DE102006020498A1

DE102006020498A1 - Schichtförmige Wundauflage

Info

Publication number: DE102006020498A1
Application number: DE102006020498A
Authority: DE
Inventors: Jürgen Dr.rer.nat. Wegmann; Erich Dr. Odermatt; Bernd Blender
Original assignee: Aesculap AG
Current assignee: Aesculap AG
Priority date: 2006-04-20
Filing date: 2006-04-20
Publication date: 2007-10-25
Also published as: WO2007121912A2; EP2015787A2; US20090280162A1; WO2007121912A3; JP2009534063A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichlichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere zur Verwendung als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder zur Verbindung von getrennten Körpergewebebereichen, wobei die Wundauflage einen schichtförmigen Aufbau aus mindestens einer Schicht des Trägermaterials (Trägerschicht) und mindestens einer Schicht des Polysaccharids (Polysaccharidschicht) aufweist. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Wundauflage zur Verwendung als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder als Klebemittel.

Description

Die Erfindung betrifft eine Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie die Verwendung der erfindungsgemäßen Wundauflage.
In der modernen Versorgungsmedizin spielt die Behandlung von Wunden, insbesondere die Verbindung von durchtrennten Körpergewebebereichen (Inzisionen), eine zentrale Rolle. Hierzu kommen mit Vorteil vielfältige Wundauflagen zum Einsatz. So werden beispielsweise für die blutstillende Versorgung von inneren Wunden routinemäßig Kollagenvliese eingesetzt. Beispielsweise wird ein derartiges vliesartiges Wundauflage unter der Bezeichnung Lyostypt^® kommerziell von dem Anmelder vertrieben.
Für eine erfolgreiche Wundversorgung sind in den meisten Fällen vor allem hämostatische (blutstillende) Eigenschaften des Wundauflagenmaterials sowie eine ausreichende Haftung der Wundauflage selbst auf dem zu behandelnden Wundareal erforderlich. In vielen Fällen ist eine Ausstattung der Wundauflagen mit Klebstoffzusammensetzungen erforderlich, um ein Verrutschen oder ein Ablösen der Wundauflagen auf dem zu versorgenden Wundareal zu vermeiden. Bei den Klebstoffzusammensetzungen handelt es sich häufig um Zusammensetzungen auf der Basis von Proteinen, insbesondere von Proteinen der Blutgerinnungskaskade, beispielsweise von Thrombin oder Fibrinogen.
In jüngster Zeit werden in zunehmendem Maße auch Wundauflagen auf der Basis von Polysaccharidderivaten entwickelt. Bei diesen Derivaten handelt es sich insbesondere um oxidierte, insbesondere Carboxylgruppen tragende, Polysaccharide. So kommen beispielsweise Wundauflagen auf der Basis von Carboxylgruppen tragende Cellulose in der modernen Versorgungschirurgie routinemäßig zum Einsatz. Nachteilig ist jedoch hierbei grundsätzlich der denaturierende Einfluß derartig oxidierter Polysaccharide auf mögliche Proteinbestandteile der Wundauflage.
Eine weitere Gruppe von Wundauflagen basiert auf Aldehydgruppen tragenden (polyaldehydischen) Polysacchariden. Diese Wundauflagen besitzen den Vorteil einer deutlich verbesserten Haftung auf dem zu behandelnden Körpergewebebereich. Die gegenüber anderen Wundauflagen verbesserten Haft- bzw. Klebeeigenschaften beruhen insbesondere auf der Reaktivität der Aldehydgruppen der oxidierten Polysaccharide gegenüber den Aminogruppen der Köpergewebeproteine, wodurch eine erfolgreiche Verklebung der Wundauflagen mit dem jeweiligen Körpergewebebereich zustande kommt. Beispielsweise ist eine derartige Wundauflage aus der WO 2004/091677 A1 des Anmelders bekannt. Weitere Beispiele für derartige Wundverbände können der EP 1 430 911 A2 , EP 1 378 255 A2 sowie der EP 1 424 085 A1 entnommen werden.
Problematisch ist jedoch, dass Wundauflagen auf der Basis von Polysaccharidderivaten häufig eine nur mäßige bis teilweise sogar schlechte Bioverträglichkeit besitzen. Dies kann insbesondere unerwünschte Traumatisierungen im Bereich des zu versorgenden Wundareals verursachen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, eine Wundauflage bereitzustellen, welche die aus dem Stand der Technik bekannten Probleme vermeidet. Die Wundauflage soll vorzugsweise eine hohe Bioverträglichkeit besitzen und insbesondere eine gute Haftung gegenüber dem zu versorgenden Wundareal entfalten.
Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere zur Verwendung als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder zur Verbindung von getrennten Körpergewebebereichen, wobei die Wundauflage einen schichtförmigen Aufbau aus mindestens einer Schicht des Trägermaterials (Trägerschicht) und mindestens einer Schicht des Polysaccharids (Polysaccharidschicht) aufweist.
Durch die Erfindung ist es möglich, die Resorbierbarkeit des Polysaccharids zu verbessern und insbesondere somit die Bioverträglichkeit der Wundauflage in besonderem Maße zu erhöhen. Dies wird insbesondere durch eine ganz erhebliche Verringerung der Polysaccharidmenge in der Wundauflage erreicht. Die Polysaccharidschicht kann so dünn gehalten werden, dass sie nicht mehr selbsttragend ist. Trotzdem liegt das Polysaccharid an der Oberfläche der erfindungsgemäßen Wundauflage konzentriert und insbesondere unverdünnt vor, so dass es seine volle hämostatische (blutstillende) und insbesondere haftende bzw. klebende Wirkung ausüben kann. Besonders bevorzugt wird die Resorbierbarkeit des Polysaccharids über dessen Oxidationsgrad gezielt beeinflußt, ins besondere beschleunigt. Durch die verbesserte Resorbierbarkeit des Polysaccharids, insbesondere durch die beschleunigte Resorption des Polysaccharids, wird die Bioverträglichkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage deutlich erhöht.
Unter einem schichtförmigen Aufbau im Sinne der vorliegenden Erfindung soll ein Aufbau von Schichten, d.h. von flächenhaft ausgedehnten Bereichen mit einer im Wesentlichen gleichmäßigen (homogenen) Struktur verstanden werden.
Unter einem Trägermaterial im Sinne der vorliegenden Erfindung soll ein Material verstanden werden, welches dem erfindungsgemäßen Wundauflage besonders in feuchter Umgebung eine ausreichende Stabilität, insbesondere mechanische Stabilität, bei Erhalt der Flexibilität, verleiht.
Unter dem Begriff „Bioverträglichkeit" im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Eigenschaft eines Materials, insbesondere eines Stoffes, verstanden werden, bei Kontakt mit Körperbereichen, insbesondere mit Körpergeweben, keine unerwünschten Nebenwirkungen, insbesondere keine nennenswerten Traumatisierungen, beispielsweise in Form von Nekrosen, zu verursachen.
Unter dem Begriff „Resorbierbarkeit" im Sinne der vorliegenden Erfindung soll die Resorptionsgeschwindigkeit eines Stoffes, d.h. die Geschwindigkeit seines Abbaus, innerhalb und außerhalb des menschlichen und/oder tierischen Körpers verstanden werden. Insbesondere soll unter dem Begriff „Resorbierbarkeit" die Aufnahme eines Stoffes in den Blutkreislauf und die anschließende Ausscheidung des Stoffes über die Ausscheidungsorgane verstanden werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Wundauflage weisen die Träger- und Polysaccharidschicht eine gemeinsame Grenzfläche auf, wobei vorzugsweise sich gegenüberliegende Oberflächen der Träger- und Polysaccharidschicht berühren.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die Wundauflage mehrschichtig aufgebaut. So ist es erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt, dass die Wundauflage dreischichtig aufgebaut ist. So kann die erfindungsgemäße Wundauflage dreischichtig aufgebaut sein, wobei sich die Trägerschicht bevorzugt zwischen zwei Polysaccharidschichten befindet. Auf diese Weise ist mit besonderem Vorteil eine Verbindung, insbesondere eine Verklebung, von getrennten Körpergewebebereichen, vorzugsweise von Organen, möglich.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Wundauflage zweischichtig aufgebaut. Vorzugsweise ist die erfindungsgemäße Wundauflage aus einer Trägerschicht und einer Polysaccharidschicht aufgebaut.
Bevorzugt sind die Träger- und Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage miteinander verbunden. Besonders bevorzugt besteht die Verbindung zwischen der Träger- und Polysaccharidschicht über eine gemeinsame Berührungsfläche. Die Verbindung zwischen der Träger- und Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage beruht im Wesentlichen auf nicht kovalenten Bindungen, insbesondere auf Van-der-Waals-Kräften, Wasserstoffbrückenbindungen sowie elektrostatischen Wechselwirkungen. Auf diese Weise wird mit besonderem Vorteil der Zusammenhalt des schichtförmigen Aufbaus der erfindungsgemäßen Wundauflage gewährleistet. Insbesondere wird eine Ablösung oder ein Verrutschen einzelner Schichten der erfindungsgemäßen Wundauflage vermieden.
Die erfindungsgemäße Wundauflage kann insbesondere in einer vliesartigen Form vorliegen. Vorzugsweise besitzt die erfindungsgemäße Wundauflage einen schichtförmigen Aufbau mit einer faservliesartigen Trägerschicht und einer faservliesartigen Polysaccharidschicht. Eine derartige Wundauflage kann insbesondere durch Nadeln und Walzen der Fasern gebildet sein. Weiterhin kann die Trägerschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage eine poröse und/oder faserartige Struktur und die Polysaccharidschicht eine hiervon abweichende Struktur, insbesondere eine blattartige Struktur, aufweisen.
In einer weitergehenden Ausführungsform der Erfindung liegen die Träger- und Polysaccharidschicht der Wundauflage als im Wesentlichen voneinander getrennt ausgebildete Schichten vor. Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet „im Wesentlichen voneinander getrennt ausgebildet", dass im Bereich zwischen der Träger- und Polysaccharidschicht, insbesondere über einer gemeinsamen Grenzfläche, geringfügige Überlappungen zwischen der Träger- und Polysaccharidschicht vorliegen können. Vorzugsweise liegen die Träger- und Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage als vollständig voneinander getrennt ausgebildete Schichten jedoch mit gemeinsamer Grenzfläche vor. Somit ist mit besonderem Vorteil eine unerwünschte, insbesondere funktionale, Beeinträchtigung der einzelnen Schichten der erfindungsgemäßen Wundauflage ausgeschlossen.
Die Trägerschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage ist vorzugsweise frei von dem Polysaccharid der Polysaccharidschicht. Somit werden insbesondere die stabilisierenden Eigenschaften der Trägerschicht nicht beeinträchtigt. Dies erhöht mit besonderem Vorteil die Stabilität, insbesondere die mechanische Stabilität, der erfindungsgemäßen Wundauflage.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Polysaccharidschicht der Wundauflage frei von dem Trägermaterial der Trägermaterialschicht. Somit liegt das Polysaccharid vorzugsweise un verdünnt, d.h. konzentriert, in der Polysaccharidschicht vor. Somit kommen in besonders vorteilhafter Weise die blutstillenden und insbesondere klebenden Eigenschaften des Polysaccharids zur Geltung.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Wundauflage ist die Polysaccharidschicht als flächige Auflage für eine Wunde ausgebildet. Dies ist besonders vorteilhaft, da das Polysaccharid der Polysaccharidschicht im Vergleich zum Trägermaterial vorzugsweise die besseren blutstillenden Eigenschaften und insbesondere die besseren Haft- bzw. Klebeigenschaften besitzt.
In einer weitergehenden und insbesondere bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage um ein polymeres Trägermaterial. Besonders bevorzugt ist das Trägermaterial resorbierbar. Dies ist in besonderem Maße bevorzugt, da auf diese Weise die Bioverträglichkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage insgesamt erhöht wird.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Trägermaterial aus mindestens einem Protein, insbesondere aus mindestens einem rekombinanten Protein, gebildet. Vorzugsweise ist das Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage aus mindestens einem Protein tierischen Ursprungs gebildet. Besonders bevorzugt ist das Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage Kollagen. Kollagen ist ein natürlich vorkommendes, faserartiges und sehr widerstandsfähiges Strukturprotein, weshalb Kollagen als Trägermaterial für die erfindungsgemäße Wundauflage besonders bevorzugt ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem Trägermaterial der Wundauflage um teilweise denaturiertes Kollagen, vorzugsweise um Gelatine. Bei dem Kollagen kann es sich um Kollagen vom Typ I, II, III und/oder IV, vorzugsweise vom Typ I, handeln.
Vorzugsweise ist das Protein der erfindungsgemäßen Wundauflage bovinen, porcinen und/oder equinen Ursprungs. Besonders bevorzugt ist das Protein der erfindungsgemäßen Wundauflage equinen Ursprungs. Proteine equinen Ursprungs verursachen ein im Vergleich zu Proteinen aus anderen tierischen Quellen geringes Risiko für eine Übertragung von Krankheitserregern auf einen Empfängerorganismus.
Das Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage kann insbesondere ein Polysaccharid, beispielsweise Cellulose, oder ein Polysaccharidderivat sein. Mit Vorteil ist das Polysaccharid oxidiert. Bevorzugt handelt es sich bei dem Polysaccharid um oxidierte Cellulose, insbesondere um Carboxymethylcellulose (CMC).
In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage um ein synthetisches Polymer. Beispielsweise kann es sich bei dem Polymer um Polyvinylalkohol (PVA) oder Polyethylenglykol (PEG) handeln. Bevorzugt ist das Polymer der erfindungsgemäßen Wundauflage ein Co- oder Terpolymer, vorzugsweise auf der Basis von Lactid, Glykolid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und/oder p-Dioxanon.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Polysaccharid der erfindungsgemäßen Wundauflage um mindestens ein Polysaccharid aus der Gruppe Dextran, Stärke, Amylose, Amylopektin, Chitosan, Cellulose, Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Alginat und deren Derivate. Bevorzugt handelt es sich bei dem Polysaccharid der erfindungsgemäßen Wundauflage um mindestens ein Polysaccharid aus der Gruppe Dextran, Stärke und Chitosan. Chitosan ist wegen seiner wundheilenden und insbesondere antimikrobiellen Eigenschaften bevorzugt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei dem Polysaccharid der Wundauflage um Dextran. Dextran ist wegen seiner guten Resorbierbarkeit und insbesondere wegen seiner hohen Bioverträglichkeit als Material für die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage besonders bevorzugt. Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus den guten Haft- bzw. Klebeeigenschaften von Dextran gegenüber Körpergewebebereichen.
In einer weitergehenden und insbesondere bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Polysaccharidschicht der Wundauflage körpergewebereaktive Gruppen, insbesondere Carboxyl-, Aldehyd- und/oder Alkoholgruppen, vorzugsweise Aldehydgruppen, auf. Die Anwesenheit von körpergewebereaktiven Gruppen in der Polysaccharidschicht tragen in vorteilhafter Weise zu einer Verbesserung der Haft- bzw. Klebeeigenschaften der Polysaccharidschicht und damit der erfindungsgemäßen Wundauflage bei. Vorzugsweise sind die körpergewebereaktiven Gruppen der Polysaccharidschicht nur an ihrer Oberfläche vorhanden. Somit liegen die körpergewebereaktiven Gruppen mit besonderem Vorteil in konzentrierter und insbesondere unverdünnter Form vor. Dies bewirkt mit Vorteil eine Verbesserung der blutstillenden Eigenschaften und insbesondere der Haft- bzw. Klebeeigenschaften der erfindungsgemäßen Wundauflage.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Polysaccharid der Polysaccharidschicht oxidiert. Das Polysaccharid ist vorzugsweise ein Carboxyl- und/oder Aldehydgruppen tragendes Polysaccharid, vorzugsweise ein ausschließlich Aldehydgruppen tragendes Polysacharid (ausschließlich polyaldehydisches Polysaccharid). Das Polysaccharid kann beispielsweise durch Behandlung mit Periodsäure oder einem Salz der Periodsäure, insbesondere Natriumperiodat, oxidiert sein. Vorzugsweise weisen die im Polysaccharid vorhandene Monosaccharideinheiten jeweils zwei Aldehydgruppen auf.
In einer weitergehenden bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist das oxidierte Polysaccharid der Wundauflage einen niedrigen Oxidationsgrad auf. Dies ist in besonderem Maße vorteilhaft, da die Resorbierbarkeit entscheidend von dem Oxidationsgrad des oxidierten Polysaccharids abhängig ist. Je niedriger der Oxidationsgrad des oxidierten Polysaccharids ist, desto schneller verläuft die Resorption des Polysaccharids. Erfindungsgemäß ist es insbesondere bevorzugt, dass die Polysaccharidschicht aus einem oxidierten Polysaccharid mit einem niedrigen Oxidationsgrad besteht. Ein niedriger Oxidationsgrad des oxidierten Polysaccharids trägt somit in besonders vorteilhafter Weise zu einer Erhöhung der Bioverträglichkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage bei.
Unter dem Oxidationsgrad des oxidierten Polysaccharids im Sinne der vorliegenden Erfindung soll der Anteil an oxidiert vorliegenden Monosaccharideinheiten im oxidierten Polysaccharid verstanden werden.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Wundauflage liegen 10 bis 90%, insbesondere 10 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 30%, der im Polysaccharid vorhandenen Monosaccharideinheiten oxidiert vor. Besonders bevorzugt liegen ca. 25% der im Polysaccharidderivat vorhandenen Monosaccharide oxidiert vor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Polysaccharidschicht der Wundauflage zusätzlich zu dem Polysaccharid ein Polysaccharidderivat, vorzugsweise ein von dem Polysaccharid abgeleitetes Derivat, auf. Vorzugsweise besteht die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage neben dem Polysaccharid aus einem Polysaccharidderivat, vorzugsweise aus einem von dem Polysaccharid abgeleiteten Derivat. Bevorzugt handelt es sich bei dem Polysaccharidderivat um ein Carboxylgruppen tragendes Polysaccharid. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Polysaccharidderivat um ein Aldehydgruppen tragendes Polysaccharid. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Polysaccharidderivat um ein ausschließlich Aldehydgruppen tragendes Polysaccharid (ausschließlich polyaldehydisches Polysaccharid). Dies bewirkt insbesondere eine Verringerung der Menge an Polysaccharidderivat, insbesondere an langsam resorbierbarem Polysaccharidderivat, in der Polysaccharidschicht. Auf diese Weise wird besonders wirkungsvoll die Resorptionsgeschwindigkeit der Polysaccharidschicht erhöht.
Vorzugsweise liegen Polysaccharid und Polysaccharidderivat in der Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage als Mischung vor. Bevorzugt liegt die Mischung als eine Art feste Dispersion vor, wobei das Polysaccharid vorzugsweise das feste Dispersionsmittel bildet, in welchem das Polysaccharidderivat insbesondere dispergiert vorliegt. Durch die dispergierte Verteilung des Polysaccharidderivats in der Polysaccharidschicht ist mit besonderem Vorteil eine Verringerung der Menge an Polysaccharidderivat in der Polysaccharidschicht und damit insgesamt in der erfindungsgemäßen Wundauflage möglich.
In einer anderen insbesondere bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Polysaccharidschicht selbst einen schichtförmigen Aufbau aus sogenannten Unterschichten auf. Vorzugsweise handelt es sich bei den Unterschichten um eine Unterschicht eines Polysaccharids und um eine Unterschicht eines Polysaccharidderivats. Vorzugsweise liegen die Unterschichten der Polysaccharidschicht als im Wesentlichen voneinander getrennt ausgebildete Unterschichten vor. Besonders bevorzugt befindet sich die Unterschicht des Polysaccharidderivats an der Oberfläche der Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage. Dies ist wegen der besonderen blutstillenden Eigenschaften und insbesondere wegen der Haft- bzw. Klebeeigenschaften des Polysaccharidderivats, insbesondere im Falle eines Aldehydgruppen tragenden Polysaccharids, besonders bevorzugt. Bezüglich weiterer Merkmale der Unterschichten der Polysaccharidschicht wird auf die bisherige Be schreibung bezüglich des schichtförmigen Aufbaus der erfindungsgemäßen Wundauflage Bezug genommen.
Erfindungsgemäß ist es weiterhin bevorzugt, dass das Polysaccharid und das Polysaccharidderivat in der Polysaccharidschicht in unterschiedlichen Mengenverhältnissen zueinander vorliegen. Mit Vorteil ist das Mengenverhältnis so gewählt, dass die Menge an Polysaccharid größer ist als die Menge an Polysaccharidderivat. Somit ist die Resorption der Polysaccharidschicht mit besonderem Vorteil erhöht. Vorzugsweise liegt das Mengenverhältnis von Polysaccharid zu Polysaccharidderivat in der Polysaccharidschicht in einem Bereich von 50 Gew.-% Polysaccharid zu 50 Gew.-% Polysaccharidderivat bis 90 Gew.-% Polysaccharid zu 10 Gew.-% Polysaccharidderivat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Polysaccharidschicht der erfindungemäßen Wundauflage.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Polysaccharidschicht der Wundauflage Dextran und/oder Dextranaldehyd auf. Vorzugsweise weist die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage Dextran und Dextranaldehyd auf. Besonders bevorzugt besteht die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage aus Dextran und/oder Dextranaldehyd, vorzugsweise aus Dextran und Dextranaldehyd. Wie bereits erwähnt, ist Dextran als Material für die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage insbesondere wegen seiner hohen Bioverträglichkeit besonders bevorzugt. Dextranaldehyd ist insbesondere wegen seiner blutstillenden und wundverklebenden Eigenschaften bevorzugt.
In einer weiteren Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Wundauflage Wirkstoffe. Die Wirkstoffe können in der Trägerschicht und/oder in der Polysaccharidschicht vorliegen. Vorzugsweise handelt es sich bei den Wirkstoffen um antimikrobielle Wirkstoffe, insbesondere um Polyhexamethylenbiguanid (PHMB), Thymol, Chlorhexidin-Salze, Furanonderivate, Triclosan, Chitosan und/oder Antibiotika. Mit Vorteil liegt PHMB als Salz, vorzugsweise als Hydrochlorid, vor. Bei den Chlorhexidinsalzen kann es sich beispielsweise um Chlorhexidin-diacetat, Chlorhexidin-digluconat und/oder Chlorhexidin-dihydrochlorid handeln. Als Antibiotika sind insbesondere Gentamycin und/oder Rifampicin bevorzugt. Weiterhin kann es sich bei den antimikrobiellen Wirkstoffen um bioverträgliche Metalle, vorzugsweise Silber, oder um bioverträgliche Metallverbindungen, insbesondere Silberacetat, handeln. Bevorzugt liegen die Metalle als Nanopartikel vor. Weiterhin können die Metalle in einem kolloidalen Zustand vorliegen.
In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei den Wirkstoffen um entzündungshemmende Wirkstoffe, insbesondere um Allatoin, Saponin, Riboflavin, Flavonoide, Tocopherol, Beta-Sitosterol, Soledum-Cineol, Dexpanthenol und/oder Bromalain. Bei den Flavonoiden kann es sich insbesondere um Nobiletin, Rutin und/oder Hesperedin handeln.
In einer weitergehenden Ausführungsform der Erfindung ist die Wundauflage lyophilisiert. Die Lyophilisierung ermöglicht mit besonderem Vorteil eine dauerhafte Formgebung der erfindungsgemäßen Wundauflage. Bevorzugt besitzt die Wundauflage ein Flächengewicht von 55 bis 180 g/m², insbesondere von 100 bis 170 g/m², vorzugsweise von 120 bis 140 g/m².
Erfindungsgemäß ist es insbesondere bevorzugt, dass die Trägerschicht der Wundauflage ein Flächengewicht von 50 bis 140 g/m², vorzugsweise von 80 bis 120 g/m², besitzt. Erfindungsgemäß ist es weiterhin besonders bevorzugt, dass die Polysaccharidschicht der Wundauflage ein Flächengewicht von 5 bis 40 g/m², vorzugsweise von 5 bis 20 g/m², besitzt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung besitzt das Trägermaterial der Wundauflage eine größere Schichtdicke als die Polysaccharidschicht. Die größere Dicke der Trägerschicht im Vergleich zur Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage bewirkt insbesondere eine Verbesserung der Stabilität, insbesondere der mechanischen Stabilität, der erfindungsgemäßen Wundauflage. Bevorzugt weist das Trägermaterial der erfindungsgemäßen Wundauflage eine Schichtdicke von 0,5 bis 8 mm, insbesondere von 1 bis 5 mm, vorzugsweise von 2 bis 4 mm, auf.
Die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage weist mit besonderem Vorteil eine Schichtdicke von 0,07 bis 5 mm, insbesondere von 0,07 bis 1 mm, vorzugsweise von 0,07 bis 0,5 mm, auf. Die im Vergleich zur Schichtdicke des Trägermaterials deutlich geringere Schichtdicke der Polysaccharidschicht trägt insbesondere zu einer Verbesserung der Bioverträglichkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage bei.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Wundauflage resorbierbar. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Wundauflage innerhalb von 6 bis 12 Wochen resorbierbar. Dies ist besonders vorteilhaft, da auf diese Weise das zu behandelnde Wundareal nicht über einen längeren Zeitraum den Wundauflagenmaterialien ausgesetzt ist. Dies verringert insbesondere das Risiko einer Traumatisierung der zu behandelnden Körperregionen und erhöht in besonders wirkungsvoller Weise insgesamt die Bioverträglichkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage.
Weiterhin ist es erfindungsgemäß bevorzugt, dass die Wundauflage saugfähig ist. Die Saugfähigkeit der erfindungsgemäßen Wundauflage bewirkt mit besonderem Vorteil einerseits die Aufnahme von Gewebeflüssigkeit im Bereich des zu behandelnden Wundareals und fördert auf diese Weise eine erfolgreiche Behandlung der Wunde. Außerdem bewirken die saugfähigen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Wundauflage die Aufnahme von Wundwasser (Exsudat). Auf diese Weise wird eine Ansammlung von Wundwasser im Bereich des Wundareals verhindert und insbesondere die Gefahr einer Infektion deutlich reduziert.
Erfindungsgemäß ist es besonders bevorzugt, dass die Wundauflage über eine ausreichende Nassstabilität verfügt. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Wundauflage in wäßrigen Flüssigkeiten, vorzugsweise in physiologischen Flüssigkeiten, quellbar. Mit besonderem Vorteil kann die erfindungsgemäße Wundauflage Flüssigkeiten in einer Menge aufnehmen, die ein mehrfaches des Eigengewichtes der Wundauflage entspricht. Auf diese Weise wird eine ausreichende Stabilität der erfindungsgemäßen Wundauflage bei Kontakt mit Flüssigkeiten, insbesondere mit Körperflüssigkeiten, gewährleistet.
In einer weitergehenden Ausführungsform der Erfindung ist die Wundauflage biegsam. Auf diese Weise kann die erfindungsgemäße Wundauflage mit besonderem Vorteil auch auf nicht ebene Wundflächen, insbesondere auf gewölbte Wundflächen, aufgebracht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weist die Wundauflage mindestens eine, bevorzugt eine, gefärbte Schicht auf. Vorzugsweise ist die Polysaccharidschicht der erfindungsgemäßen Wundauflage gefärbt. Die Schicht der Wundauflage ist insbesondere mit bioverträglichen Farbstoffen gefärbt. Die Schicht der erfindungsgemäßen Wundauflage kann beispielsweise mit sogenannten D & C Farbstoffen (Drug & Cosmetic Farbstoffen) gefärbt sein. Die Schichtfärbung der erfindungsgemäßen Wundauflage dient insbesondere der verbesserten Erkennbarkeit der Schichten und insbesondere der vereinfachten Unterscheidung der Trägerschicht von der vorzugsweise als Auflagefläche für eine Wunde vorgesehenen Polysaccharidschicht.
Weiterhin liegt die erfindungsgemäße Wundauflage vorzugsweise in sterilisierter und/oder aseptisch abgefüllter Form vor.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere einer Wundauflage nach einer der vorhergehenden Ausführungsformen, umfassend die Schritte:

– Bereitstellung mindestens einer Dispersion des Trägermaterials in einem flüssigen Dispersionsmittel,
– Abkühlung und Verfestigung (Einfrierung) der Dispersion unter Ausbildung mindestens einer festen Schicht des Trägermaterials (Trägerschicht),
– Aufbringung des Polysaccharids auf die feste Trägerschicht,
– Abkühlung und Verfestigung (Einfrierung) des aufgebrachten Polysaccharids unter Ausbildung mindestens einer festen Schicht des Polysaccharids auf der Trägerschicht,
– Entfernung des Dispersionsmittels unter Verbindung der Schichten miteinander.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung soll unter einer Dispersion auch ausdrücklich eine Lösung verstanden werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens handelt es sich bei dem Dispersionsmittel um eine wäßrige Flüssigkeit. Besonders bevorzugt wird als Dispersionsmittel Wasser oder Gemische aus Wasser und wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln, insbesondere Alkoholen, vorzugsweise Isopropanol, verwendet. Bevorzugt wird als Dispersionsmittel eine Mischung aus Wasser und Isopropanol verwendet. Vorzugsweise wird ein Dispersionsmittelgemisch aus Wasser und Isopropanol in einem Verhältnis von 70 Gew.-% Wasser zu 30 Gew.-% Isopropanol, insbesondere von 95 Gew.-% Wasser zu 5 Gew.-% Isopropanol bis 80 Gew.-% Wasser zu 20 Gew.-% Isopropanol, vorzugsweise von 87,5 Gew.-% Wasser zu 12,5 Gew.-% Isopropanol, bezogen auf das Gesamtgewicht des Dispersionsmittelgemisches, verwendet. Die Verwendung von Isopropanol als Bestandteil eines Dispersionsmittelgemisches ist zur Herstellung einer homogenen Dispersion des Trägermaterials besonders bevorzugt. So kann mit besonderem Vorteil eine homogene Dispersion eines Proteins tierischen Ursprungs, vorzugsweise von Kollagen, durch Verwendung eines Gemisches aus Wasser und Isopropanol hergestellt werden. In anderen Fällen kann die Verwendung eines Dispersionsmittels, vorzugsweise von Wasser, ausreichend sein, um eine homogene Dispersion, insbesondere des Trägermaterials, herzustellen. So kann insbesondere unter Verwendung von Wasser als Dispersionsmittel eine homogene Dispersion von Gelatine hergestellt werden.
Vorzugsweise wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die Dispersion des Trägermaterials, insbesondere zur Entfernung des Dispersionsmittel, in eine formgebende Umgebung, vorzugsweise in eine Lyophilisationsschale, überführt.
In einer weitergehenden Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Dispersion des Trägermaterials, vorzugsweise eines Proteins tierischen Ursprungs, mit einer Konzentration des Trägermaterials von 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion, bereitgestellt. Die Dispersion des Trägermaterials wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt als Suspension hergestellt.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polysaccharid in fester Form, insbesondere als Pulver, auf die feste Trägerschicht aufgebracht.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polysaccharid für die Aufbringung auf die feste Trägerschicht als Dispersion in einem flüssigen Dispersionsmittel bereitgestellt. Bezüglich des Dispersionsmittel wird auf die bisherige Beschreibung Bezug genommen, wobei Wasser als Dispersionsmittel bevorzugt ist. Vorzugsweise wird die Polysacchariddispersion mit einer Konzentration des Polysaccharids von 1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1,5 bis 3,5 Gew.-%, vorzugsweise von ca. 2 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Polysacchariddispersion, bereitgestellt. Bevorzugt wird die Polysacchariddispersion in Form einer Polysaccharidlösung bereitgestellt.
In einer weitergehenden bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Polysacchariddispersion auf die Trägerschicht gesprüht. Auf diese Weise kann mit besonderem Vorteil eine besonders dünne Polysaccharidschicht, vorzugsweise eine Schicht eines ausschließlich Aldehydgruppen tragenden Polysaccharids, auf die Oberfläche der Trägerschicht aufgebracht werden. Dies ist in Bezug auf die bioverträglichen Eigenschaften der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Wundauflage besonders bevorzugt. In einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Polysacchariddispersion auf die Trägerschicht gegossen.
In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Abkühlung und Verfestigung, d.h. die Einfrierung, der Dispersion des Trägermaterials und insbesondere des Polysaccharids, vorzugsweise der Polysacchariddispersion, in ei nem Temperaturbereich zwischen –10°C und –50°C, insbesondere zwischen –20°C und –40°C, bevorzugt bei ca. –30°C, vorgenommen.
Mit besonderem Vorteil wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren das Dispersionsmittel durch Lyophilisation entfernt. Für den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Fall, dass das Polysaccharid als Dispersion in einem flüssigen Dispersionsmittel bereitgestellt wird, werden das Dispersionsmittel der Trägerschicht- und der Polysacchariddispersion entfernt, wobei die Träger- und Polysaccharidschicht miteinander verbunden werden. Bevorzugt wird für die Lyophilisation ein Temperaturgradient angewendet. Vorzugsweise wird die Lyophilisation in einem Temperaturbereich zwischen –30°C und +30°C durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch eine Wundauflage, welche nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt bzw. herstellbar ist.
Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung der Wundauflage als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder als Klebemittel. Vorzugsweise wird die erfindungsgemäße Wundauflage zur Verbindung von getrennten Körpergewebebereichen verwendet. Mit Vorteil kann die erfindungsgemäße Wundauflage nach Art eines Gewebekopplers ausgebildet und eingesetzt werden. Bevorzugt wird die erfindungsgemäße Wundauflage zur Behandlung von menschlichen und/oder tierischen Wunden, vorzugsweise von inneren Wunden, besonders bevorzugt von inneren blutenden Wunden, verwendet. Bei den zu behandelnden Wunden kann es sich insbesondere um Wunden nach einer Körpergeweberesektion, -läsion, -biopsie und/oder -ruptur handeln. Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße Wundauflage zur Behandlung von Wunden von Körperorganen, insbesondere der Leber, eingesetzt. Mit besonderem Vorteil wird die erfindungsgemäße Wundauflage zur Behandlung von Leckagen, insbesondere von Lungenleckagen, verwendet.
Die erfindungsgemäße Wundauflage zeichnet sich mit besonderem Vorteil durch eine deutlich erhöhte Bioverträglichkeit aus. Dies wird insbesondere dadurch erreicht, dass die erfindungsgemäße Wundauflage im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Wundauflagen mit deutlich geringeren Mengen an Polysacchariden, insbesondere an langsam resorbierbaren Polysacharidderivaten, auskommt. Dies verbessert in besonders vorteilhafter Weise die Resorbierbarkeit der Polysaccharidschicht. Weiterhin wird die Resorbierbarkeit der Polysaccharide erfindungsgemäß besonders bevorzugt durch einen niedrigen Oxidationsgrad der Polysaccharide verbessert. Somit wird das Risiko von Traumatisierungen im Bereich des Wundareals nach Applikation der Wundauflage deutlich verringert bzw. ganz vermieden. Durch den schichtförmigen Aufbau der erfindungsgemäßen Wundauflage werden die Polysaccharide, insbesondere Polysaccharidderivate, weiterhin in konzentrierter Form bereitgestellt, wodurch sich ihre blutstillenden und insbesondere wundversiegelnden Eigenschaften optimal entfalten können. Dies trägt mit Vorteil zu einer erfolgreichen und insbesondere risikoarmen Wundversorgung bei.
Weitere Einzelheiten und Merkmale der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen in Kombination mit den Figuren, Beispielen und Unteransprüchen. In diesen Ausführungsformen können einzelne Merkmale der Erfindung allein oder in Kombination mit anderen Merkmalen verwirklicht sein. Sämtliche Figuren werden hiermit durch ausdrückliche Bezugnahme zum Inhalt dieser Beschreibung gemacht.
In den Figuren ist Folgendes gezeigt:
1: Sörensen-Aufnahmekapazität von beschichteten Wundauflagen,
2: Abbaukurven von Dextran- und Dextranaldehydlösungen
3a: Seitenansicht einer zweischichtigen Wundauflage aus einer Kollagenschicht und einer Polysaccharidschicht aus Dextran und Dextranaldehyd,
3b: zweischichtige Wundauflage aus einer Kollagenschicht und einer Polysaccharidschicht aus Dextran und Dextranaldehyd,
4: Seitenansicht einer dreischichtigen Wundauflage aus zwei Polysaccharidschichten, welche jeweils aus Dextran und Dextranaldehyd bestehen, und einer dazwischen liegenden Kollagenschicht,
5: REM-Aufnahme einer Dextranaldehydschicht einer erfindungsgemäßen Wundauflage,
6: REM-Aufnahme einer erfindungsgemäßen Wundauflage im Querschnitts,
7: REM-Aufnahme einer Kollagenschicht einer erfindungsgemäßen Wundauflage.
Figurenbeschreibung
1:
Es wird die Quellfähigkeit (Nassstabilität) von verschieden hergestellten Wundauflagen mit einer Kollagenschicht als Trägerschicht dargestellt. Der linke Balken gibt die Quellfähigkeit einer erfindungsgemäßen Wundauflage wieder, deren Polysaccharidschicht ausschließlich aus Dextranaldehyd mit einem Oxidationsgrad von 100% (alle im Dextranaldehyd vorliegenden Monosaccharideinheiten sind oxidiert) besteht. Der zweite Balken von links gibt die Quellfähigkeit einer erfindungsgemäßen Wundauflage wieder, deren Polysaccharidschicht ausschließlich aus Dextranaldehyd mit einem Oxidationsgrad von 50% (die Hälfte der im Dextranaldehyd vorliegenden Monosaccharideinheiten sind oxidiert) besteht. Der zweite Balken von rechts gibt die Quellfähigkeit einer erfindungsgemäßen Wundauflage wieder, deren Polysaccharidschicht ausschließlich aus Dextran besteht. Der rechte Pfeil gibt die Quellfähigkeit einer nach Beispiel 3 hergestellten Wundauflage wieder. Der Pfeil soll andeuten, dass eine Bestimmung der Quellfähigkeit bzw. Nassstabilität der nach Beispiel 3 hergestellten Wundauflage nicht möglich ist. Die erfindungsgemäßen Wundauflagen, deren Quellfähigkeit in 1 abgebildet sind, wurden gemäß Beispiel 4 hergestellt. Somit geht aus 1 eindeutig hervor, dass die erfindungsgemäßen Wundauflagen im Gegensatz zu der nach Beispiel 3 hergestellten Wundauflage eine bestimmbare und gleichzeitig außerordentlich hohe Nassstabilität aufweisen.
2:
Es wird der Abbau von Dextran und Dextranaldehyd (DA) mit unterschiedlichen Oxidationsgraden (DA 25%, DA 50% und DA 100%) bei Inkubation mit dem Enzym Dextranase graphisch wiedergebeben. Auf der Ordinate der Graphik ist die kinematische Viskosität v (mm²] und auf der Abszisse die Zeit t [min] aufgetragen. Es wurden 3%ige (w/v) wäßri ge Polysaccharidlösungen (Reinstwasser) hergestellt und bei 37°C gelagert. Die Lösungen wurden mit Dextranase versetzt (4,17 Units pro g Substrat). Anschließend wurde der Viskositätsabfall [η = f (MW)] mittels Kapillarviskosimetrie zu unterschiedlichen Zeiten überprüft. Der Graphik kann deutlich entnommen werden, dass die Resorptionsgeschwindigkeit von Dextranaldehyd mit sinkendem Oxidationsgrad steigt.
In der Graphik wird von oben nach unten Folgendes wiedergegeben: Die oberste Kurve (schwarze Dreiecke) beschreibt das Abbauverhalten von Dextranaldehyd mit einem Oxidationsgrad von 100%. Die zweite Kurve von oben (mittelgraue Dreiecke) beschreibt das Abbauverhalten von Dextranaldehyd mit einem Oxidationsgrad von 50%. Die dritte Kurve von oben (hellgraue Dreiecke) beschreibt das Abbauverhalten von Dextranaldehyd mit einem Oxidationsgrad von 25%. Die zweite Kurve von unten (dunkelgraue Dreiecke) beschreibt das Abbauverhalten von reinem Dextran (gepuffert, pH = 3,7). Die unterste Kurve (schwarze Kreise) entspricht dem Enzym Dextranase.
3a:
Es wird eine erfindungsgemäße zweischichtige Wundauflage 1 abgebildet, deren Trägerschicht 2 aus Kollagen besteht und eine Schichtdicke 3 von ca. 3 mm aufweist. Die Kollagenschicht 3 ist auf einer Seite an ihrer Oberfläche mit einer Polysaccharidschicht 4 aus Dextran und Dextranaldehyd beschichtet, wobei die Kollagenschicht 2 und die Polysaccharidschicht 4 als vollständig voneinander getrennte Schichten vorliegen. Die Polysaccharidschicht 4 der erfindungsgemäßen Wundauflage 1 weist eine Schichtdicke 5 von ca. 0,2 mm auf.
3b:
Es wird eine erfindungsgemäße zweischichtige Wundauflage 1 abgebildet, deren Trägerschicht 2 aus Kollagen besteht und eine Schichtdicke 3 von ca. 3 mm aufweist. Die kollagene Trägerschicht 2 ist auf einer Seite an ihrer Oberfläche mit einer Polysaccharidschicht 4 aus Dextran und Dextranaldehyd beschichtet. Die Schichtdicke 5 der Polysaccharidschicht 4 der erfindungsgemäßen Wundauflage 1 beträgt ca. 0,2 mm. Die durch die Polysaccharidschicht 4 gebildete Oberfläche der erfindungsgemäßen Wundauflage 1 eignet sich mit besonderem Vorteil als Auflagefläche für ein Wundareal.
4:
Es wird eine erfindungsgemäße dreischichtige Wundauflage 1 abgebildet, deren Trägerschicht 2 aus Kollagen besteht und eine Schichtdicke 3 von ca. 4 mm aufweist. Die kollagene Trägerschicht 3 ist auf zwei Seiten an ihrer Oberfläche mit einer Polysaccharidschicht 4 aus Dextran und Dextranaldehyd beschichtet, wobei die kollagene Trägerschicht 2 und die Polysaccharidschichten 4 als voneinander vollständig getrennte Schichten vorliegen. Die Polysaccharidschicht 4 der erfindungsgemäßen Wundauflage 1 weist eine Schichtdicke 5 von ca. 0,2 mm auf. Die erfindungsgemäße Wundauflage 1 eignet sich in besonderer Weise zur Verbindung von sich gegenüber liegenden und insbesondere durchtrennten Körpergewebebereichen.
5:
Es ist die REM-Aufnahme einer Dextranaldehydschicht einer erfindungsgemäßen Wundauflage gezeigt. Die REM-Aufnahme läßt eine blattartige Struktur der Dextranaldehydschicht erkennen.
6:
Es ist die REM-Aufnahme einer erfindungsgemäßen Wundauflage aus einer Kollagen- und Dextranaldehydschicht im Querschnitts gezeigt. Die REM-Aufnahme läßt deutlich einen schichtförmigen Aufbau der Wundauflage aus einer Kollagen- und einer Dextranaldehydschicht erkennen, wobei die Schichten voneinander getrennt ausgebildet jedoch über eine gemeinsame Grenzfläche vorliegen. Im Falle der oberen Schicht der abgebildeten Wundauflage handelt es sich um die Dextranaldehydschicht. Im Falle der unteren Schicht der abgebildeten Wundauflage handelt es sich um die Kollagenschicht.
7:
Es ist die REM-Aufnahme einer kollagenen Trägerschicht einer erfindungsgemäßen Wundauflage gezeigt. Die REM-Aufnahme läßt eine faserartige Struktur der kollagenen Trägerschicht erkennen.
Beispiel 1: Besprühen von Kollagenvliesen
Lyostypt^®-Vliese (5 × 5 cm²) wurden mittels eines Sprühflakons mit jeweils 2 ml einer 2%igen (w/v) Dextranaldehydlösung (Oxidationsgrad 50%) besprüht. Anschließend wurde ein Teil der Vliese im Trockenschrank bei ca. 37°C getrocknet, während der andere Teil der Vliese eingefroren und lyophilisiert wurde. Die getrockneten Vliese schrumpften unabhängig vom Trocknungsvorgang und waren insgesamt sehr spröde.
Beispiel 2: Tauchen von Kollagenvliesen
Lyostypt^®-Vliese (5 × 5 cm²) wurden während 10, 20 und 30 Sekunden in eine 2%ige (w/v) Dextranaldehydlösung (Oxidationsgrad 50%) getaucht. Anschließend wurde ein Teil der Vliese im Trockenschrank bei ca. 37°C getrocknet, während der andere Teil der Vliese eingefroren und lyophilisiert wurde. Die getrockneten Vliese schrumpften unabhängig vom Trocknungsvorgang und waren insgesamt sehr spröde.
Beispiel 3: Herstellung einer Wundauflage durch Mischen einer Kollagensuspension und einer Polysaccharidlösung
Es wurden 66 g Kollagen in 850 ml Reinstwasser (MilliQ-Wasser, Fa. Millipore, Germany) gequollen. Zu 685 ml Wasser wurden 500 ml einer wäßrigen 2%igen (w/v) Dextranaldehydlösung (Oxidationsgrad 50%) hinzugegeben. Anschließend wurde das in Reinstwasser gequollene Kollagen zu der wässrigen Dextranaldehydlösung aus Wasser hinzugegeben und während 20 Minuten darin suspendiert. Danach wurden jeweils 65 g der Suspension auf Lyophilisationsschalen mit einer Grundfläche von ca. 165 cm² gegossen, eingefroren und anschließend lyophilisiert. Es wurde eine Wundauflage mit fehlendem schichtförmigen Aufbau sowie fehlender Nassstabilität erhalten.
Beispiel 4: Herstellung einer erfindungsgemäßen zweischichtigen Wundauflage
Es wurden 66 g Kollagen in 850 ml Reinstwasser (MilliQ-Wasser, Firma Millipore, Germany) gequollen. Anschließend wurde das gequollene Kollagen während 2 Minuten in 1.150 ml Reinstwasser suspendiert. Danach wurden jeweils 65 g der Suspension auf Lyophilisationsschalen mit einer Grundfläche von ca. 165 cm² gegossen und bei –30°C während 60 Minuten tief gefroren. Auf die gefrorene Kollagensuspension wurden anschließend 25 g einer 2%igen (w/v) wässrigen Polysaccharidlösung (mit Mischungsvariationen gemäß Tabelle 1) homogen gegossen. Unmittelbar nach der Verteilung der Polysaccharidlösung auf der gefrorenen Kollagensuspension wurde der Schaleninhalt wieder bei –30°C eingefroren und anschließend lyophilisiert. Auf diese Weise konnte eine Wundauflage mit einem schichtförmigen Aufbau erhalten werden, wobei die Protein- und Polysaccharidschicht im Wesentlichen getrennt voneinander vorliegen und eine gemeinsame Berührungsfläche aufweisen.
Tabelle 1: Mögliche Mischungsverhältnisse von Dextranaldehyd und Dextran und möglicher Oxidationsgrad von Dextranaldehyd zur Herstellung einer Dextranaldehyd/Dextran-Lösung gemäß Beispiel 4 sowie Abkürzungen für die Menge und den Oxidationsgrad von Dextranaldehyd (a Ox. b, wobei a die Menge von Dextranaldehyd [100 mg] und b den Oxidationsgrad von Dextranaldehyd [%] angibt)
Beispiel 5: Herstellung einer erfindungsgemäßen zweischichtigen Wundauflage
Es wurden 66 g Kollagen in 850 ml Reinstwasser (MilliQ-Wasser, Fa. Millipore, Germany) gequollen. Anschließend wurde das gequollene Kollagen während 20 Minuten in 1.150 ml Reinstwasser suspendiert. Danach wurden jeweils 65 g der Suspension auf Lyophilisationsschalen mit einer Grundfläche von ca. 165 cm² gegossen und bei –30°C während 60 Minuten tiefgefroren. Auf die gefrorene Kollagensuspension wurden anschließend 10 g einer 2%igen (w/v) wässrigen Polysaccharidlösung mittels eines Sprühflakons homogen verteilt. Unmittelbar nach der Verteilung der Polysaccharidlösung auf der gefrorenen Kollagensuspension wurden die Schalen erneut bei –30°C eingefroren und lyophilisiert. Es wurde eine zweischichtige Wundauflage erhalten, welche eine besonders dünne und homogene Schicht des Polysaccharids auf der Kollagenschicht aufwies.
Beispiel 6: Quellfähigkeit und Aufnahmekapazität in einer Sörensenpufferlösung
Die aus Beispiel 4 und 5 erhaltenen Wundauflagen wurden auf 2 × 2 cm² große Stücke zugeschnitten. Anschließend wurde ihr Trockengewicht W_tr bestimmt. Danach wurden die Wundauflagen mittels einer Aspirationskanüle in ca. 20 ml einer Sörensenpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 während 30 Sekunden getaucht. Danach wurde das Nassgewicht W_naß bestimmt und der Quellungsgrad X mit Hilfe der folgenden Gleichung berechnet:
Tabelle 2: Vergleich Quellungsgrad in einer Sörensenpufferlösung unterschiedlicher Wundauflagen, welche gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellt wurden.
Beispiel 7: Quellfähigkeit und Aufnahmekapazität in einer Hämoglobinlösung
Die Wundauflagen wurden auf 2 × 2 cm² große Stücke zugeschnitten und ihr Trockengewicht W_tr bestimmt. Anschließend wurden die Wundauflagen in ca. 20 ml einer 15%igen (w/v) Hämoglobinlösung während 4 Stunden eingelegt. Danach wurde das Nassgewicht W_Nass bestimmt und der Quellungsgrad X mit Hilfe der folgenden Gleichung berechnet:
Im Anschluss wurden die Wundauflagen in einem Trockenschrank bei 37°C bis zur Gewichtskonstanz W_HG getrocknet und die Hämoglobinaufnahmekapazität nach der folgenden Gleichung berechnet:
Tabelle 3: Vergleich Quellungsgrad in Hämoglobinlösung und Hämoglobinaufnahmekapazität unterschiedlicher Wundauflagen, welche gemäß den Beispielen 3 und 4 hergestellt wurden.
Beispiel 8: Leberteilresektion bei Kaninchen
An narkotisierten Kaninchen wurde ein Bauchschnitt durchgeführt und die Leber der Tiere freigelegt. Zur Induktion einer Parenchymblutung wurde eine standardisierte Teilresektion an einem der Leberlappen durchgeführt. Die Größe der Wundauflagen wurde auf die Wundfläche angepasst, so dass eine ausreichende Abdeckung der Wundränder gewährleistet war. Nach Applikation der Wundauflagen wurde während 30 Sekunden ein leichter manueller Druck auf die Wunde ausgeübt. Jedes der eingesetzten Wundauflagen (Wundauflage mit der Abkürzung 20 Ox 100, Wundauflage mit der Abkürzung 10 Ox 25, Wundauflage mit der Abkürzung 2 Ox 25, Dextran/Kollagen-Wundauflage, vgl. Tabelle 1) wurde an 5 Tieren getestet. Die Blutungen waren innerhalb von 30 bis 50 Sekunden gestillt. Die Wundauflagen zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich ihrer Effizienz. Parallel hierzu wurde eine herkömmliche OP-Kompresse ebenfalls mit leichtem manuellem Druck auf die Wunde gedrückt und nach ca. 180 Sekunden konnte keine ausreichende Blutstillung erreicht werden. Die Tiere wurden nach 28 Tagen getötet. Während von den drei Wundauflagen – Dextran/Kollagen-Wundauflage, Wundauflage mit der Abkürzung 10 Ox 25 und Wundauflage mit der Abkürzung 2 Ox 25 (vgl. Tabelle 1) – keine Rückstände auf der Wunde zu sehen waren, konnten im Falle der Wundauflagen mit der Abkürzung 20 Ox 100 (vgl. Tabelle 1) noch Rückstände mikroskopisch gefunden werden.
Beispiel 9: Stillung von Leberblutungen im Schwein
Nach Narkotisierung der Tiere wurde ein Bauchschnitt durchgeführt und die Leberlappen freigelegt. Zur Induktion einer Parenchymblutung wurde ein 2 × 2 cm² und 0,5 cm tiefes Leberstück entfernt. Die Größe der Wundauflagen wurde auf die Wundfläche angepasst, so dass eine ausreichende Abdeckung der Wundränder gewährleistet war. Nach Applikation der Wundauflagen wurde während 60 Sekunden ein leichter manueller Druck auf die Wunde ausgeübt. Jede Wundauflage (Wundauflage mit der Abkürzung 20 Ox 100, Wundauflage mit der Abkürzung 10 Ox 25, Wundauflage mit der Abkürzung 2 Ox 25, Dextran/Kollagen-Wundauflage, vgl. Tabelle 1) wurde in 2 Tieren an jeweils zwei unterschiedlichen Leberlappen getestet. Die Blutungen waren innerhalb von 50 bis 120 Sekunden gestillt. Die Wundauflagen zeigten keine signifikanten Unterschiede bezüglich ihrer Effizienz. Parallel hierzu wurde eine herkömmliche OP-Kompresse ebenfalls mit leichtem manuellen Druck auf die Wunde gedrückt. Nach 300 Sekunden konnte keine ausreichende Blutstillung erreicht werden. Die Tiere wurden 6 Wochen nach der OP getötet. Während wiederum in den Tieren, welche mit dem Dextran/Kollagen-Wundauflage, Wundauflage mit der Abkürzung 10 Ox 25 und dem Wundauflage mit der Abkürzung 2 Ox 25 (vgl. Tabelle 1) behandelt wurden, keine Wundauflagen-Rückstände mikroskopisch auf der Wunde zu erkennen waren, waren Rückstände der Wundauflagen mit der Abkürzung 20 Ox 100 (vgl. Tabelle 1) auf den Lebern der damit behandelten Tiere noch nachweisbar.

Claims

Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere zur Verwendung als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder zur Verbindung von getrennten Körpergewebebereichen, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage einen schichtförmigen Aufbau aus mindestens einer Schicht des Trägermaterials (Trägerschicht) und mindestens einer Schicht des Polysaccharids (Polysaccharidschicht) aufweist.
Wundauflage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger- und Polysaccharidschicht eine gemeinsame Grenzfläche aufweisen, wobei vorzugsweise sich gegenüberliegende Oberflächen der Träger- und Polysaccharidschicht berühren.
Wundauflage nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage mehrschichtig, vorzugsweise zweischichtig, aufgebaut ist.
Wundauflage nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage aus einer Trägerschicht und einer Polysaccharidschicht aufgebaut ist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Träger- und Polysaccharidschicht als voneinander getrennt ausgebildete Schichten vorliegen.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharidschicht als flächige Auflage für eine Wunde ausgebildet ist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial aus mindestens einem Protein tierischen Ursprungs, vorzugsweise aus Kollagen, gebildet ist.
Wundauflage nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Protein bovinen, porcinen und/oder equinen Ursprungs, vorzugsweise equinen Ursprungs, ist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Trägermaterial um ein synthetisches Polymer, insbesondere um ein Co- oder Terpolymer, vorzugsweise auf der Basis von Lactid, Glykolid, ε-Caprolacton, Trimethylencarbonat und/oder p-Dioxanon, handelt.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid aus der Gruppe Dextran, Stärke, Amylose, Amylopektin, Chitosan, Cellulose, Chondroitinsulfat, Hyaluronsäure, Alginat und deren Derivate ausgewählt ist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharidschicht körpergewebereaktive Gruppen, insbesondere Carboxyl- und/oder Aldehydgruppen, vorzugsweise Aldehydgruppen, aufweist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid ein oxidiertes Polysaccharid, insbesondere ein Carboxyl- und/oder Aldehydgruppen tragen des Polysaccharid, vorzugsweise ein ausschließlich Aldehydgruppen tragendes Polysaccharid, ist.
Wundauflage nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass 10 bis 90%, insbesondere 10 bis 50%, vorzugsweise 10 bis 30%, der im Polysaccharid vorhandenen Monosaccharideinheiten oxidiert vorliegen.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharidschicht Dextran und/oder Dextranaldehyd aufweist, vorzugsweise im Wesentlichen aus Dextran und/oder Dextranaldehyd besteht.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage Wirkstoffe, vorzugsweise antimikrobielle und/oder entzündungshemmende Wirkstoffe, enthält.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage lyophilisiert ist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage ein Flächengewicht von 100 bis 170 g/m², vorzugsweise von 120 bis 140 g/m², besitzt.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Trägerschicht ein Flächengewicht von 50 bis 140 g/m², vorzugsweise von 80 bis 120 g/m², besitzt.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharidschicht ein Flächengewicht von 5 bis 40 g/m², vorzugsweise von 5 bis 20 g/m², besitzt.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial eine größere Schichtdicke als die Polysaccharidschicht besitzt.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial eine Schichtdicke von 0,5 bis 8 mm, insbesondere von 1 bis 5 mm, vorzugsweise von 2 bis 4 mm, aufweist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharidschicht eine Schichtdicke von 0,07 bis 5 mm, insbesondere von 0,07 bis 1 mm, vorzugsweise von 0,07 bis 0,5 mm, aufweist.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage resorbierbar ist, bevorzugt innerhalb von 6 bis 12 Wochen.
Wundauflage nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Wundauflage in wäßrigen Flüssigkeiten quellbar ist, vorzugsweise in physiologischen Flüssigkeiten.
Verfahren zur Herstellung einer Wundauflage mit mindestens einem bioverträglichen Trägermaterial und mindestens einem Polysaccharid, insbesondere nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte: – Bereitstellung mindestens einer Dispersion des Trägermaterials in einem flüssigen Dispersionsmittel, – Abkühlung und Verfestigung (Einfrierung) der Dispersion unter Ausbildung mindestens einer festen Schicht des Trägermaterials (Trägerschicht), – Aufbringung des Polysaccharids auf die feste Trägerschicht, – Abkühlung und Verfestigung (Einfrierung) des aufgebrachten Polysaccharids unter Ausbildung mindestens einer festen Schicht des Polysaccharids auf der Trägerschicht, – Entfernung des Dispersionsmittels unter Verbindung der Schichten miteinander.
Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass eine Dispersion mit einer Konzentration des Trägermaterials von 0,5 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 4 Gew.-%, vorzugsweise von 1,5 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion, bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Polysaccharid für die Aufbringung auf die feste Trägerschicht als Dispersion in einem flüssigen Dispersionsmittel bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysacchariddispersion mit einer Konzentration des Polysaccharids von 1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 1,5 bis 3,5 Gew.-%, vorzugsweise von ca. 2 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Polysacchariddispersion, bereitgestellt wird.
Verfahren nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysacchariddispersion auf die Trägerschicht gesprüht wird.
Verfahren nach einem Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysacchariddispersion auf die Trägerschicht gegossen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Abkühlung und Verfestigung der Dispersion des Trägermaterials und insbesondere des Polysaccharids in einem Temperaturbereich zwischen –10°C und –50°C, insbesondere zwischen –20°C und –40°C, bevorzugt bei ca. –30°C, vorgenommen wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Dispersionsmittel durch Lyophilisation entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Lyophilisation in einem Temperaturbereich zwischen –30°C und +30°C durchgeführt wird.
Wundauflage, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 33.
Wundauflage, herstellbar nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 33.
Verfahren, insbesondere nach einem der Ansprüche 25 bis 33, zur Herstellung einer Wundauflage zur Verwendung als blutstillendes Mittel (Hämostyptikum) und/oder als Klebemittel.