JP2003525295A - １，５−二置換−３，４−ジヒドロ−１ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物およびｃｓｂｐ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は新規置換ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物およびＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての治療における治療用の組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は新規な一群の１，５−二置換−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［
４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン化合物、その製造法、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナ
ーゼ介在疾患の治療におけるその使用および該治療において使用するための医薬
組成物に関する。

【０００２】 発明の背景 細胞内シグナル形質導入は細胞が細胞外刺激に応答する手段である。細胞表面
受容体（例えば、蛋白チロシンキナーゼまたは結合した７回膜貫通Ｇ−蛋白）の
性質とは関係なく、蛋白キナーゼおよびホスファターゼは、ホスホリパーゼと共
に、シグナルをさらに細胞の内部に伝達するのに不可欠な機構である［Marshall
, J. C. Cell , 80, 179−278 (1995）]］。蛋白キナーゼは、酵素が特定のチロ
シン（複数でも可）またはセリン／スレオニン（複数でも可）残基上の基質（複
数でも可）をリン酸化するかに応じて、大きく分けてチロシンキナーゼおよびセ
リン／スレオニンキナーゼの２つの群の５つの群に分類できる［Hunter,T.、Met hods in Enzymology（Protein Kinase Classification ）p.3、Hunter,T.；Sefto
n,B.M.；eds. vol. 200, Academic Press；San Diego, 1991］。 大部分の生物学的応答に関して、複数の細胞内キナーゼが関与しており、各々
のキナーゼは１以上のシグナル化事象に関与することができる。これらのキナー
ゼは、しばしば細胞質的であり、核またはリボソームに転移することができ、こ
こでキナーゼは、各々、転写および翻訳事象に影響を与えうる。転写制御におけ
るキナーゼの関与は、現在、ＭＡＰ／ＥＲＫキナーゼを含む、シグナル変換を誘
発する成長因子についての研究により説明されるように、その翻訳についての効
果よりもずっと良く理解されている［Marshall, C. J. Cell , 80, 179 (1995）
; Herskowitz, I. Cell , 80, 187 (1995）; Hunter, T. Cell , 80, 225 (1995
）; Seger, R.,およびKrebs, E. G. FASEB J., 726−735 (1995）］。

【０００３】 多くのシグナル経路は細胞ホメオスタシスの一部であるが、多くのサイトカイ
ン（例えば、ＩＬ−１およびＴＮＦ）およびある種の他の炎症のメディエーター
（例えば、ＣＯＸ−２およびｉＮＯＳ）は、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）のような
ストレスシグナルに応答するものとして産生されるにすぎない。ＬＰＳ−誘発サ
イトカイン生合成を誘発するシグナル伝達経路が蛋白キナーゼと関与しているこ
とを示唆する最初の指摘は、Weinstein の研究[Weinsteinら、 J. Immunol. 151
, 3829(1993）]に由来するが、関与する特定のプロテインキナーゼは同定されな
かった。同様の観点からの研究で、Han［Hanら、Science 265, 808(1994）］は
、ＬＰＳへの応答においてチロシンをリン酸化するキナーゼとしてネズミｐ３８
を同定した。プロ炎症性サイトカイン生合成の開始を誘発するＬＰＳ刺激シグナ
ル伝達経路におけるｐ３８キナーゼの関与を決定付ける証拠が、Lee［Leeら、Na ture , 372, 739(1994）］により新規な一群の抗炎症剤に対する分子標的として
ｐ３８キナーゼを別個に見い出したことにより得られた。ｐ３８（LeeによりＣ
ＳＢＰ１および２と称された）の発見により、ＳＫ＆Ｆ８６００２がプロトタイ
プ例である、一連の抗炎症性化合物の作用機構が得られた。これらの化合物は、
低濃度であるμＭの範囲でヒト単球においてＩＬ−１およびＴＮＦ合成を阻害し
［Leeら、Int. J. Immunopharmac. 10(7）, 835(1988）］、シクロオキシゲナー
ゼ阻害剤に対して耐性である動物実験において活性を示した［Leeら、Annals N. Y. Acad. Sci ., 696, 149(1993）］。

【０００４】 現在、ＣＳＢＰ／ｐ３８がストレス応答シグナルの伝達経路に関与する数種類
のキナーゼのうちの１つであり、類似するミトゲン活性化蛋白キナーゼ（ＭＡＰ
）キナーゼカスケードに似ており、ほとんど無関係であることが確固として確立
されている。ＬＰＳ、プロ炎症性サイトカイン、オキシダント、ＵＶ光および浸
透ストレスを含む、ストレスシグナルはＣＳＢＰ／ｐ３８の上流のキナーゼを活
性化し、順に、ＣＳＢＰ／ｐ３８をトレオニン１８０およびチロシン１８２でリ
ン酸化し、ＣＳＢＰ／ｐ３８の活性化が生じる。ＭＡＰＫＡＰキナーゼ−２およ
びＭＡＰＫＡＰキナーゼ−３はＣＳＢＰ／ｐ３８の下流の基質として同定され、
順に加熱ショック蛋白Ｈｓｐ２７をリン酸化する（図１）。ｐ３８によりリン酸
化されることが公知である付加的な下流の基質は、キナーゼ（Ｍｎｋ１／２、Ｍ
ＳＫ１／２およびＰＲＡＫ）および転写因子（ＣＨＯＰ、ＭＥＦ２、ＡＴＦ２お
よびＣＲＥＢ）を含む。サイトカイン生合成を必要とする多くのシグナル経路は
未だ知られていないが、上記のｐ３８に対する基質の多くを含むことは明らかで
ある［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353−361(1997）およびLee, J. C. et al
, Pharmacol. Ther. vol. 82, nos. 2−3, pp. 389−397, 1999］。

【０００５】 しかしながら、ＩＬ−１およびＴＮＦを阻害することに加えて、ＣＳＢＰ／ｐ
３８キナーゼ阻害剤（ＳＫ＆Ｆ８６００２およびＳＢ２０３５８０）が、ＩＬ−
６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦおよびＣＯＸ−２を含む広範囲のプロ炎症性蛋白の
合成が減少させることも公知のことである。また、ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの
阻害剤は、内皮細胞上でのＶＣＡＭ−１のＴＮＦ誘発発現、細胞質ＰＬＡ２のＴ
ＮＦ誘発リン酸化および活性化、ならびにコラゲナーゼおよびストロメライシン
のＩＬ−１刺激合成を抑制することも示された。これらおよび付加的なデータは
、ＣＳＢＰ／ｐ３８がサイトカイン合成だけでなく、サイトカインのシグナルに
も関与していることを証明する［Cohen, P. Trends Cell Biol., 353−361(1997
）に記載のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ］。

【０００６】 インターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫瘍壞死因子（ＴＮＦ）は単球また
はマクロファージのような種々の細胞により産生される生物学的物質である。Ｉ
Ｌ−１は免疫調節および炎症のような他の生理学的症状において重要であると考
えられる種々の生物学的活性を媒介することが証明されている［例えば、Dinare
llo ら、 Rev. Infect.Disease, 6, 51 (1984）参照］。ＩＬ−１の無数の公知
の生物学的活性は、Ｔヘルパー細胞の活性化、発熱惹起、プロスタグランジンま
たはコラゲナーゼ産生の刺激、好中球走化性、急性期蛋白の惹起および血漿鉄濃
度の抑制を含む。

【０００７】 過剰または未調節のＩＬ−１産生が、疾患の悪化および／または発生に関与す
る多くの病状がある。これらは、リウマチ様関節炎、変形性関節症、内毒素血症
および／または毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または
炎症性腸疾患のような他の急性または慢性炎症性病状；結核、アテローム性動脈
硬化症、筋変性、カヘキシー、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節
炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を含む。最近の証拠は、
ＩＬ−１活性を糖尿病および膵臓β細胞に関連付けている［ＩＬ−１に起因する
生物学的活性の概説、Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5）, 287−297
(1985）］。

【０００８】 過剰または未調節のＴＮＦ産生は、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変
形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状；敗血症、敗血症性ショック
、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候
群、脳性マラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅
流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、インフルエンザのような感染症
による発熱および筋肉痛、感染または悪性腫瘍に対する第２のカヘキシー、後天
性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に対する第２のカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＳ（
ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸
炎または熱病を含む、多くの疾患を媒介または悪化することに関与している。

【０００９】 インターロイキン−８（ＩＬ−８）は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞およ
びケラチノサイトを含む、いくらかの細胞により産生される走化性因子である。
その内皮細胞からの産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦまたはリポ多糖（ＬＰＳ）により
誘発される。ＩＬ−８はインビトロでの多くの機能を刺激する。好中球、Ｔリン
パ球および好塩基球に関する化学誘引特性を有することが示されている。加えて
、正常およびアトピー性の両方の個体からの好塩基球からのヒスタミン放出、な
らびに好中球からのリソチーム酵素放出および呼吸バーストを誘発する。また、
ＩＬ−８は新たな蛋白を合成することなしに、好中球上でＭａｃ−１（ＣＤ１１
ｂ／ＣＤ１８）の表面発現を増加させ、これが原因で好中球の血管内皮細胞への
付着を増加させうることが知られている。多くの疾患が大規模な好中球浸潤によ
り特徴付けられる。ＩＬ−８産生の増加に関する症状（好中球の炎症部位への走
化性に関する）は、ＩＬ−８産生を抑制する化合物が有用であろう。

【００１０】 ＩＬ−１およびＴＮＦは多種の細胞および組織に影響を与え、これらのサイト
カインならびに他のサイトカイン由来の白血球は、多種の病状および症状の重要
および重大な炎症性伝達物質である。これらのサイトカインの阻害は、これらの
病状の多くを制御、軽減および緩和するために有用である。 上記のＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８に加えて、いくらかの付加的なプロ炎
症性蛋白（すなわち、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよ
びストロメライシン）の合成および／または作用にも必要とされる、ＣＳＢＰ／
ｐ３８を介するシグナル伝達を阻害することは、免疫系の過剰および破壊的な活
性化を調節する非常に効果的な機構であることが期待される。この期待はＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８キナーゼ阻害剤に関して記載された強力および多様的な抗炎症活性に
より支持される［Badgerら、J. Pharm. Exp. Thera. 279 (3）: 1453−1461.(19
96）；Griswoldら、Pharmacol. Comm. 7, 323−229 (1996）］。 ｐ３８介在疾患の治療に有用である化合物を開示している特許および特許出願
の分野が、ここ数年急速に拡大している。ほとんどの事例において、中心核分子
は、イミダゾール、オキサゾールまたはピラゾール誘導体であり、例えば、それ
らはＷＯ９３／１４０８１；ＷＯ９３／１４０８２；ＷＯ９５／０２５９１；Ｗ
Ｏ９５／１３０６７；ＷＯ９５／３１４５１；ＷＯ９９／５８５２３；ＷＯ９８
／５６３７７；ＷＯ９７／１６４４２；ＷＯ９９／５７１０１；ＷＯ００／３９
１１６；およびＷＯ００／３１０６３に開示されている。新しい環系は、シクロ
アルケニル、ピリミジン、ピラジンおよびトリアゾール核、例えばＷＯ００／２
５７９１；ＷＯ９８／２４７８２；ＷＯ９９／１７７７６；ＷＯ００／１０５６
３；ＷＯ００／２５７９１；およびＷＯ００／３５９１１；および複数の環系、
例えばＷＯ９９／６４４００；ＷＯ９８／２２４５７；ＷＯ００／２０４０２；
ＷＯ００／１２４９７；ＷＯ９９／６１４２６およびＷＯ９９／５８５０２を含
む。 しかし、この全てのを調査する努力にも係らず、ＣＳＢＰ／ｐ３８／ＲＫキナ
ーゼを阻害し、該キナーゼにより介される疾患の治療において有用な化合物の、
この分野における治療の必要性が残されている。

【００１１】 発明の概要 本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される新規化合物
、ならびに式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される化合物および
医薬上許容される希釈剤または担体を含んでなる医薬組成物に関する。 本発明は、ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳
類における予防を含むその治療方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）〜（
Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される化合物を投与することを特徴とする方
法に関する。

【００１２】 したがって、本発明は式（Ｉ）：

【化９】 ［式中、 Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに水素を除くこれらの基の各々
は置換されていてもよく； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
ルＣ_１−１０アルキル、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_{１−１ ０} アルキルまたはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここにそれら
の基の各々は置換されていてもよく； ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、または
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり；

【００１３】 Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ _１−４ アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれらが
結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的な
ヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイク
リック環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり；ここ
に水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
ルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

【００１４】 本発明のさらなる態様は、構造式：

【化１０】 ［式中、 Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに水素を除くこれらの基の各々
は置換されていてもよく； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
ルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイ
クリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここにこれらの基の各々は置換されていて
もよく； ＹはＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_１−２アルコ
キシまたはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルであり； ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＨ _２ ）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｎは０または１〜１０の整数であり；

【００１５】 Ｒ_４およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_{１− ４} アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれらが結合
する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリッ
ク環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり、ここに
水素を除くこれらの置換基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、
置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−４ アルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される式（ＩＩ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１６】 本発明の他の態様は構造式：

【化１１】 ［式中、 Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ _１−１０ アルキル環であり； Ｒ_２’は置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_{１ −１０} アルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_３は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； ＸはＲ_２’、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４もしく
は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である；ただしＸが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である
場合、Ｒ_４Ｒ_１４は酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよく、置換されていて
もよい環を形成しなけらばならず； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり；

【００１７】 Ｒ_４およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_{１− ４} アルキルから選択される基であるか；またはＲ_４およびＲ_１４はそれらが結合
する窒素と一緒になって、窒素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいヘテロサイクリック環を形成
し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり；ここ
に水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
ルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される式（ＩＩＩ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００１８】 本発明の他の態様は構造式：

【化１２】 ［式中、 Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここに水素を除くこれらの基の各々
は置換されていてもよく； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
ルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリー
ル、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイ
クリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここにこれらの基の各々は置換されていて
もよく； Ｙは結合、ＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素、またはＳ（Ｏ）_ｍであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_１−２アルコ
キシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルであり； ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、もしく
は（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり；

【００１９】 Ｒ_４およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキ
ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_{１− ４} アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれらが結合
する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテ
ロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリッ
ク環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり、ここ
に水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−４アル
キルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される式（ＩＶ）の新規化合物またはその医薬上許容される塩である。

【００２０】 したがって、本発明は、また式（Ｖ）：

【化１３】 ［式中、 ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４もしくは
（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ_１は置換されていてもよいアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
ロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここに水素を除くこれらの基の各々
は置換されていてもよく； Ｒ_３は置換されていてもよいアリール環であり；

【００２１】 Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４ア
ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
Ｃ_１−４アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれら
が結合する窒素と一緒になって、水素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的
なヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイ
クリック環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり；ここ
に水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
ルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

【００２２】 発明の詳細な記載 本発明は式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される新規化合物ま
たはその医薬上許容される塩：式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示
される新規化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体ま
たは希釈剤を含んでなる医薬組成物；およびＣＳＢＰ介在疾患の治療または予防
を必要とする哺乳類におけるこれら化合物の使用に関する。 容易に理解できるように、式（Ｉ）〜（Ｖ）と（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される
化合物間の相違は、ピリミジン−２−オン環の不飽和にある。各々Ｒ_１、Ｒ_２、
ＸおよびＲ_３なる用語は、１組の式、すなわち、ＩおよびＩａにおいて同意義の
基である。本明細書の態様において、式（Ｉ）に適用できる全てのものは、また
、特記しない限り、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）、式（ＩＩＩ）お
よび（ＩＩＩａ）、ならびに式（Ｖ）および（Ｖａ）にも適用できる。式（Ｉ）
、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）で示される化合物が式（ＩＶ）で示される
化合物の全ての部分集合であることは注目すべきことである。 より具体的には、本発明は式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物またはそ
の医薬上許容される塩に関する。

【００２３】 適当には、式（Ｉ）および（Ｉａ）で示される化合物に関して、Ｒ_１は置換さ
れていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり、環は１回またはそれ以
上、いずれの環においても、適当には１〜４回、好ましくは１〜２回、独立して
ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、シアノ、ニトロ
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ _１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＯＲ_８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯＲ_ａ、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ _８ 、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１１、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、またはＮＲ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ _７ により置換されていてもよい。好ましくは環はアリール環、より好ましくはフ
ェニルであり、ここに該環は非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、ハ
ロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロ、またはアルキル、好ましくはメチル
により置換される。適当には、環はフェニル環の４位で置換され、二置換の場合
、２，４位で置換される。 適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄である。

【００２４】 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ ；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリール
アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールおよ
びヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよ
いアリール−Ｃ_１−６アルキル、またはＲ_４およびＲ_１４は結合しているＮＲ_４ Ｒ_１４の窒素で一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的な
ヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイク
リック環を形成してもよい。

【００２５】 適当には、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_４Ｒ_１４、である、ただし基ＳＲ_５（ここにｍは０である）
はＳＮＲ_４Ｒ_１４であり、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５はＳＯ_２Ｈ（ここにｍは２である）で
あり、およびＳ（Ｏ）Ｒ_５はＳＯＨ（ここに、ｍは１である）であることを除く
。 適当には、Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基で
あり、ここに、各々の基は所望により置換されていてもよい。水素は置換できず
、したがって除外されることは明らかである。 適当には、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ_１−６アルキル基であり、ここにこれらの基の各々は置換さ
れていてもよい。

【００２６】 適当には、Ｒ_８は水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シ
クロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４ア
ルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_４ Ｒ_１４であり；ここにアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロア
リールおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ｔは１〜３の整数である。 適当には、Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アル
キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ _１−４ アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される基である。

【００２７】 適当には、Ｒ_１１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２− ４} アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここにアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール
およびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリー
ルＣ_１−１０アルキルまたはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、こ
こにこれらの基の各々は、所望により、独立して、１回またはそれ以上、好まし
くは１〜２回（いずれの適当な環においても）、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換
Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７ シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（
Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎ ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｎ
Ｒ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（
Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４または（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７により置換されていてもよい。

【００２８】 好ましくは、Ｒ_３は置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキルまたはアリ
ールＣ_１−１０アルキル、より好ましくは置換されていてもよいシクロヘキシル
、ベンジルまたはフェネチルである。好ましくは、環は非置換であるか、または
１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、
もしくはアルキル、例えばメチルにより置換されている。環は、好ましくはフッ
素、メチル、ジフルオロまたはジメチルにより、好ましくは２位で置換されるか
、２，６位で二置換される。 適当には、ｎは０であるか、または１〜１０の整数である。 適当には、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリック
またはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここに水素を除くこれら
の基の各々は、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、独立して（いずれの適
用される環においても）、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ _３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５− ７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ _６ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（
＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ _１０ Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７、または式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシア
ルキレン基、ここにｓは１〜３であり、好ましくはｓが２である１，３−ジオキ
シエチレン基により所望により置換されていてもよい。

【００２９】 適当には、ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_{１ ４} もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である。 適当には、ＸがＯＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサ
イクリックアルキル基である。好ましくは、Ｒ_２基がアルキルである場合、これ
は置換または非置換Ｃ_１−６アルキルである。適当には、アルキル置換基は本明
細書に定義するが、好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシまたはＮＲ_４Ｒ_１４であ
る。Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリック
アルキル環である場合、これは、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン環またはピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペ
ラジニルアルキル、またはモルホリニルアルキルである。より好ましくは、これ
はピペリジンまたはアルキル置換ピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンであ
る。

【００３０】 好ましくは、ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２基である場合、Ｒ_２は置換または非置換アル
キル、アリールまたはアリールアルキルである。 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４基である場合、ｎは、好ましくは
、０または１、より好ましくは０である。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_１４基が環
化する場合、環は置換されていてもよい５または６員環、例えばピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジンまたはモルホリン含有環である。好ましくは、Ｒ_４または
Ｒ_１４が置換されていてもよいＣ_１−６アルキルである場合、この鎖は直鎖また
は分枝鎖であってもよく、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、好ましくは
１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ _１−１０ アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アル
キル、ここにｍは０、１または２であり；ＮＲ_４Ｒ_１４、例えばアミノまたは一
または二置換Ｃ_１−６アルキル、またはここにＲ_４Ｒ_１４がそれらが結合する窒
素と環化して一緒になって、Ｃ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含
んでいてもよい５〜７員環を形成し；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_３−７シクロ
アルキルＣ_１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、例えばＣＦ_２Ｃ
Ｆ_２Ｈ、またはＣＦ_３；置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、また
は置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルまたはフェネチル；
およびここにアリールまたはアリールアルキル基はそれら自体１〜２回、ハロゲ
ン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍ Ｃ_１−４アルキル；アミノ、一および二置換Ｃ_１−６アルキルアミノ、例えばＮ
Ｒ_４Ｒ_１４基において；Ｃ_１−４アルキル、またはＣＦ_３により置換されていて
もよい。 好ましくは、アルキル鎖は分枝鎖、例えばｔ−ブチルまたはイソプロピルであ
る。より好ましくは、アルキル鎖は１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノ、またはモノもしくはジＣ_１−４アルキル置換アミノに置換
される。

【００３１】 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４基である場合、ｎは好ましくは０ま
たは１、より好ましくは０である。Ｒ_２基は、好ましくは、水素、置換または非
置換アルキル、置換または非置換ヘテロサイクリック、置換または非置換ヘテロ
サイクリックアルキル、置換または非置換ヘテロアリールもしくは置換または非
置換ヘテロアリールアルキルである。該基は、好ましくは、イミダゾール、テト
ラゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジニルア
ルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアル
キルを含む。 好ましくは、ＸがＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいヘテロアリール、例えばイミダゾールまたはテトラゾールもしくは置換され
ていてもよいヘテロサイクリック環、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ンまたはモルホリン環である。

【００３２】 本発明の他の態様は式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物に関する。 適当には、式（ＩＩ）および（ＩＩａ）で示される化合物に関して、Ｒ_１は置
換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である。環は１回またはそ
れ以上、いずれの環においても、適当には１〜４回、好ましくは１〜２回、独立
して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、シアノ、
ニトロ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）Ｎ
Ｒ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＯＲ_８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣＯ
Ｒ_ａ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｖ ＯＲ_８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１１、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１またはＮＲ_１０Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ_７に置換されていてもよい。好ましくは、環はアリール環、より好ましくは
フェニルであり、該環は非置換または１回またはそれ以上、ハロゲン、好ましく
はクロロまたはフルオロ、またはアルキル、好ましくはメチルにより置換されて
いてもよい。適当には、環はフェニル環の４位で置換され、二置換される場合、
２，４位で置換される。 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄である。

【００３３】 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここにシクロアルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリールま
たはヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよ
いアリール−Ｃ_１−６アルキルから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそ
れらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付
加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよいヘテロサイクリッ
ク環を形成する。 適当には、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_４Ｒ_１４である、ただし、ＳＲ_５基（ここにｍは０である）
がＳＮＲ_４Ｒ_１４であり、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５がＳＯ_２Ｈ（ここにｍは２である）で
あり、およびＳ（Ｏ）Ｒ_５がＳＯＨ（ここにｍは１である）であることを除く。 適当には、Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基で
あり、ここにこれらの基の各々は置換されていてもよい（水素を除く）。

【００３４】 適当には、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり；ここにこれらの基の各々は置換され
ていてもよい。 適当には、Ｒ_８は水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シ
クロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４ア
ルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_４Ｒ _１４ であり；ここにアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキルヘテロアリー
ルおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ｔは１〜３の整数である。

【００３５】 適当には、Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アル
キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ _１−４ アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される基である。 適当には、Ｒ_１１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２− ４} アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_{１ ４} もしくは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である。 適当には、ＹはＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍである
。 適当には、Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_{１ −２} アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルである。 適当には、Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルである。 適当には、Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルである。

【００３６】 適当には、Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シ
クロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたは
ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに、これらの基の各々は、
独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、好ましくは１〜２回、（い
ずれの適用できる環においても）Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０ア
ルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキ
ル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、
Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_{１ ０} Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_{１ ４} 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７により置換されていてもよい。

【００３７】 好ましくは、Ｒ_３は置換されていてもよいＣ_３−７シクロアルキル、アリール
またはアリールＣ_１−１０アルキル、より好ましくは置換されていてもよいシク
ロヘキシル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルである。好ましくは、環は非
置換であるか、または１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、より好ましく
はフッ素または塩素もしくはアルキル、例えばメチルにより置換される。環は、
好ましくは、フッ素、メチル、ジフルオロまたはジメチルにより２位で置換され
るか、または２，６位で二置換される。 適当には、ｎは０、または１〜１０の整数である。 適当には、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリック
またはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここに、水素を除くこれ
らの基の各々は、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、独立して（いずれの
適用できる環においても）、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、
Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_{５ −７} シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯ
Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ
（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮ
Ｒ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７または式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシア
ルキレン基により置換されていてもよく、ここにｓは１〜３であり、好ましくは
ｓは２であり１，３−ジオキシエチレン基である。

【００３８】 適当には、ＸはＯＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサ
イクリックアルキル基である。好ましくは、Ｒ_２基がアルキルである場合、これ
は上記の置換または非置換Ｃ_１−６アルキル基である。好ましくは、アルキル置
換基は、独立して、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６または（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４から選択される基である。 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックア
ルキル環である場合、これは好ましくはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンま
たはモルホリン環であるか、またはピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキ
ル、ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアルキル環である。より好ましく
は、これはピペリジンまたはアルキル置換ピペリジン、例えばＮ−メチルピペリ
ジンである。 好ましい置換基はハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６および（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６を含む。 好ましくは、ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である場合、Ｒ_２は置換または非置換Ｃ_{１− １０} アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。

【００３９】 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４基である場合、ｎは、好ましくは
０または１、より好ましくは０である。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_１４基が環化
する場合、環は置換されていてもよい５または６員環、例えばピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、またはモルホリンである。好ましくは、Ｒ_４またはＲ_１４ が置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここに鎖は直鎖または分枝鎖
であってもよい場合、これは１回またはそれ以上、適当には１〜４回、好ましく
は１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルキル；
Ｃ_１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４ア
ルキル、ここにｍは０、１または２であり；ＮＲ_４Ｒ_１４、例えばアミノ、また
は一もしくは二置換Ｃ_１−６アルキルにより置換されていてもよく、またはここ
にＲ_４Ｒ_１４はそれらが結合する窒素と環化して一緒になって、Ｏ／Ｎ／Ｓから
選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；Ｃ_{３− ７} シクロアルキル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ _１−１０ アルキル、例えばＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＣＦ_３；置換されていてもよい
アリール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例
えばベンジルまたはフェネチル；ここにこれらのアリールまたはアリールアルキ
ル基は、それ自体、１〜２回ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；
Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル；アミノ、一および二置換
Ｃ_１−６アルキルアミノ、例えばＮＲ_４Ｒ_１４基において；Ｃ_１−４アルキル、
またはＣＦ_３により置換されていてもよい。

【００４０】 好ましくは、アルキル鎖は分枝鎖、例えばｔ−ブチルまたはイソプロピルであ
る。より好ましくは、アルキル鎖は１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノまたはモノもしくはジＣ_１−４アルキル置換アミノで置換さ
れている。 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４基である場合、ｎは、好ましくは、
０または１、より好ましくは０である。Ｒ_２基は、好ましくは、水素、置換また
は非置換アルキル、置換または非置換ヘテロサイクリック、置換または非置換ヘ
テロサイクリックアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、または置換また
は非置換ヘテロアリールアルキルにより置換されていてもよい。このような基は
、好ましくは、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリンおよび２−、３−または４−ピリジル、ピロリジニルアルキル
、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアルキルを
含む。 好ましくは、ＸがＲ_２である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていてもよ
いヘテロアリール、例えばイミダゾールまたはテトラゾール、もしくは置換され
ていてもよいヘテロサイクリック環、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ンまたはモルホリン環である。 本発明の他の態様は式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で示される新規化合物で
ある。 適当には、式（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）で示される化合物に関して、Ｒ_１ は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である。環は１回また
はそれ以上、いずれの環においても、適当には１〜４回、好ましくは１〜２回、
独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、シア
ノ、ニトロ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＯＲ_８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖ ＣＯＲ_ａ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｖＯＲ_８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１１、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、またはＮＲ_１０Ｓ
（Ｏ）_２Ｒ_７により置換されていてもよい。好ましくは、環はアリール環であり
、より好ましくはフェニルであり、該環は非置換であるか、または１回またはそ
れ以上、ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロ、またはアルキル、好まし
くはメチルにより置換されている。適当には、環はフェニル環の４位で置換され
、二置換される場合、２，４位で置換される。

【００４１】 適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリー
ル、およびヘテロアリールアルキル基により置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
アリール−Ｃ_１−６アルキルから選択される基であるか；またはＲ_４およびＲ_{１ ４} はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択さ
れる付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員の
ヘテロサイクリック環を形成する。

【００４２】 適当には、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_４Ｒ_１４である、ただし、ＳＲ_５基（ここに、ｍは０である
）がＳＮＲ_４Ｒ_１４であり、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５がＳＯ_２Ｈ（ここに、ｍは２である
）であり、およびＳ（Ｏ）Ｒ_５がＳＯＨ（ここに、ｍは１である）であることを
除く。 適当には、Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基で
あり；ここに、水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ_１−６アルキル基であり；ここに、これらの基の各々は置換
されていてもよい。 適当には、Ｒ_８は水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シ
クロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４ア
ルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_４Ｒ _１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロア
リールおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。

【００４３】 適当には、ｔは１〜３の整数である。 適当には、Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アル
キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ _１−４ アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される基である。 適当には、Ｒ_１１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２− ４} アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ＸはＲ_２’、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ _１４ 、もしくはまたは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である；ただし、Ｘが（ＣＨ_２） _ｎ ＮＲ_４Ｒ_１４である場合、Ｒ_４Ｒ_１４は本明細書に定義した酸素、硫黄または
窒素を含んでいてもよく、置換されていてもよい環を形成する。

【００４４】 適当には、Ｒ_３は置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよ
いヘテロアリール基である。Ｒ_３基は、１回またはそれ以上、独立して、Ｃ_{１− １０} アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− １０} アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０ アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０ア
ルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ _７ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（
Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（
Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７により置
換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ_３は置換されていてもよいアリール、より好ましくは置換され
ていてもよいフェニルである。好ましくは、環は非置換であるか、または１回ま
たはそれ以上、独立して、ハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、または
アルキル、例えばメチルにより置換されていてもよい。環は、好ましくは、フッ
素、メチル、ジフルオロまたはジメチルにより２位で置換されるか、または２，
６位で置換される。

【００４５】 適当には、ｎは０または１〜１０の整数である。 適当には、Ｒ_２はヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ_１−１０アル
キル環であり、ここに環または環（複数）は、１回またはそれ以上、適当には１
〜４回、独立して、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{２ −１０} アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７ シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シク
ロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ _１０ ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ
（Ｚ）ＯＲ_７または式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシアルキレン
基により置換されていてもよく、ここにｓは１〜３であり、好ましくはｓは２で
あり１，３−ジオキシエチレン基である。

【００４６】 適当には、Ｒ_２’はヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール環であり、ここに、環または環（複数）は、
１回またはそれ以上、適当には１〜４回、いずれの環においても、独立して、Ｃ _１−１０ アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ _２−１０ アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_{１− １０} アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_{１−１ ０} アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ
Ｈ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０ Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０ Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７または式
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシアルキレン基により置換されてい
てもよく、ここにｓは１〜３であり、好ましくはｓは２でありジオキシエチレン
基である。

【００４７】 適当には、置換されていてもよいＲ_２またはＲ_２’ヘテロサイクリック環はピ
ロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環もしくはピロリジニルア
ルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアル
キルである。より好ましくは、ピペリジンまたはアルキル置換ピペリジン、例え
ばＮ−メチルピペリジンである。 適当には、Ｒ_２’が置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環で
ある場合、該環は置換されていてもよいフェニル、イミダゾールまたはテトラゾ
ール環である。 本発明の他の態様は式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される新規化合物である
。 適当には、式（ＩＶ）および（ＩＶａ）で示される化合物に関して、Ｒ_１は置
換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環である。環は、１回または
それ以上、いずれの環においても、適当には、１〜４回、好ましくは１〜２回、
独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキル、シア
ノ、ニトロ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＯＲ_８、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖ ＣＯＲ_ａ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｖＯＲ_８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１１、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、またはＮＲ_１０Ｓ
（Ｏ）_２Ｒ_７により置換されていてもよい。好ましくは、環はアリール環、より
好ましくは、フェニルであり、該環は非置換であるか、または１回またはそれ以
上、ハロゲン、好ましくはクロロまたはフルオロまたはアルキル、好ましくはメ
チルにより置換されていてもよい。適当には、環はフェニル環の４位で置換され
、二置換される場合、２，４位で置換される。最も好ましくは、Ｒ_１は２−メチ
ル−４−フルオロフェニルである。

【００４８】 適当には、ｍは０または１もしくは２の整数である。 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり、ここにアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリール
およびヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
アリール−Ｃ_１−６アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_{１ ４} 基はそれらが結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択
される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員
のヘテロサイクリック環を形成する。

【００４９】 適当には、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_４Ｒ_１４である、ただしＳＲ_５基（ここに、ｍは０である）
がＳＮＲ_４Ｒ_１４であり、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５がＳＯ_２Ｈ（ここに、ｍは２である）
であり、およびＳ（Ｏ）Ｒ_５がＳＯＨ（ここに、ｍは１である）ことを除く。 適当には、Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであ
り；ここに水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり；ここに、これらの基の各々は置換さ
れていてもよい。

【００５０】 適当には、Ｒ_８は水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シ
クロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４ア
ルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_４Ｒ _１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロア
リールおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ｔは１〜３の整数である。 適当には、Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アル
キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ _１−４ アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される基である。

【００５１】 適当には、Ｒ_１１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２− ４} アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロアリールアルキルは置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_３は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリック
またはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれ
らの基の各々は、独立して、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、好ましく
は１〜２回、いずれの適用できる環においても、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置
換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_{３− ７} シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シク
ロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ
（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ
（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（
Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（
Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４または
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７により置換されていてもよい。

【００５２】 好ましくは、Ｒ_３は置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、アリール、ア
リールＣ_１−１０アルキルまたはシクロアルキル基であり、より好ましくは置換
されていてもよいＣ_１−５アルキル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジルまた
はフェネチルである。好ましくは、環は非置換であるか、または１回またはそれ
以上、独立して、ハロゲン、より好ましくはフッ素または塩素、もしくはアルキ
ル、例えばメチルにより置換される。環は、フッ素、メチル、ジフルオロなたは
ジメチルにより、好ましくは２位で置換されるか、または２，６位で二置換され
る。 適当には、ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ま
たは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である。

【００５３】 適当には、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリック
またはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれ
らの基の各々は、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、独立して、いずれの
環においても、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_{２−１ ０} アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シク
ロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ Ｃ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０ ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ
）ＯＲ_７または式−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシアルキレンによ
り置換されていてもよく、ここにｓは１〜３であり、好ましくは２でありジオキ
シエチレン基である。 適当には、ｎは０、または１〜１０の整数である。

【００５４】 適当には、ＸはＯＲ_２基であり、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていてもよい
Ｃ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイク
リックアルキル基である。好ましくは、Ｒ_２基がアルキルである場合、置換また
は非置換Ｃ_１−６アルキルである。適当には、アルキル置換基は、ハロゲン、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎ Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０ ）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ） _２ ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯ
Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ
（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ
（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４また
は（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７である。 好ましくは、アルキル置換基はハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６または
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である。 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックア
ルキル環である場合、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたは
モルホリン環であるか、またはピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、
ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアルキル環である。より好ましくは、
ピペリジンまたはアルキル置換ピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンである
。 好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、およ
び（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６を含む。

【００５５】 好ましくは、ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２基である場合、Ｒ_２は置換または非置換Ｃ_{１ −１０} アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。Ｘ基が式（ＩＶ）の
化合物において、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２基である場合、この化合物はまた本明細書のス
キームＩに見られるような式（ＩＶ）で示される他の化合物の製造法における重
要な中間体である。好ましくは、この使用に対して、ｍは０であり、Ｒ_２は短鎖
アルキル、例えばメチルである。 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４基である場合、ｎは、好ましくは
、０または１であり、より好ましくは０である。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_１４ 基が環化する場合、環は置換されていてもよい５または６員環、例えば環を含む
ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリンである。好ましくは、
Ｒ_４またはＲ_１４は置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、該鎖は直鎖
または分枝鎖であってもよく、１回またはそれ以上、独立して、適当には１〜４
回、好ましくは１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_{１−１ ０} アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ） _ｍ Ｃ_１−４アルキル、ここにｍは０、１または２であり；ＮＲ_４Ｒ_１４、例えば
アミノまたは一または二置換Ｃ_１−４アルキルにより置換され、またはここにＲ _４ Ｒ_１４はそれらが結合する窒素と一緒になって環化でき、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択
される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；Ｃ_３−７シ
クロアルキル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ_{１− １０} アルキル、例えばＣＦ_２ＣＦ_２Ｈ、またはＣＦ_３；置換されていてもよいア
リール、例えばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例え
ばベンジルまたはフェネチル；ここに、これらのアリールまたはアリールアルキ
ル基はまた、それ自体１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキ
ル；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル；アミノ、一および二
置換Ｃ_１−４アルキルアミノ、例えばＮＲ_４Ｒ_１４基において；Ｃ_１−４アルキ
ル、またはＣＦ_３により置換される。

【００５６】 好ましくは、アルキル鎖は分枝鎖、例えばｔ−ブチルまたはイソプロピルであ
る。より好ましくは、アルキル鎖は１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノまたは一もしくは二置換ジＣ_１−４アルキル置換アミノによ
り置換される。 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４基である場合、ｎは好ましくは０ま
たは１であり、より好ましくは０である。好ましくは、Ｒ_２またはＲ_４の１つは
水素であり、他方は置換されていてもよい基である。Ｒ_２基は、好ましくは、水
素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロサイクリック、置換ま
たは非置換ヘテロサイクリックアルキル、置換または非置換ヘテロアリール、も
しくは置換または非置換ヘテロアリールアルキルである。Ｒ_２が置換されていて
もよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル、またはヘテロアリー
ル基である場合、該基は、好ましくは、イミダゾール、テトラゾール、ピロリジ
ン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンおよび２−、３−または４−ピリジル
；ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアルキル、ピペラジニルアルキルまたは
モルホリニルアルキルである。 Ｒ_２基が置換されていてもよいＣ_１−１０アルキルである場合、該鎖は直鎖ま
たは分枝鎖であってもよく、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、独立して
、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ _６ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０ Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｎ
Ｒ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７または式−Ｏ−（Ｃ
Ｈ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシアルキレンにより置換され、ここに、ｓは１
〜３であり、好ましくは、ｓは２であり１，３−ジオキシエチル基である。

【００５７】 好ましくは、ＸがＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいヘテロアリール、例えばイミダゾールまたはテトラゾール、もしくは置換さ
れていてもよいヘテロサイクリック環、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジンまたはモルホリン環である。 適当には、Ｙは結合、ＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍ である。好ましくは、Ｙは結合である。 適当には、Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_{１ −２} アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルである。 適当には、Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルである。 適当には、Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルである。 適当には、ｍは０または１もしくは２である。 本発明の他の態様は、式（Ｖ）および（Ｖａ）で示される新規化合物である。

【００５８】 適当には、式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物に関して、Ｒ_１は置換されていて
もよいアリール環、好ましくはフェニル環である。フェニルまたはナフチル環ま
たは環（複数）は、１回またはそれ以上、いずれの環においても、好ましくは１
〜４回、独立して、ハロゲン、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換−Ｃ_１−４アルキ
ル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｖ Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｚ）ＯＲ_８、（ＣＲ_１０Ｒ _２０ ）_ｖＣＯＲ_ａ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＣ（Ｏ）Ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_５、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＯＲ_８、ＺＣ（Ｚ）Ｒ_１１、ＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_１１、またはＮ
Ｒ_１０Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７から選択される置換基により置換されていてもよい。好ま
しくは、環は非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、ハロゲン、好まし
くはクロロまたはフルオロまたはアルキル、好ましくはメチルにより置換されて
いてもよい。適当には、環は、フェニル環の４位で置換され、二置換される場合
、２，４位で置換される。 適当には、ｖは０または１もしくは２の整数である。 適当には、Ｚは酸素または硫黄である。 適当には、Ｒ_ａはＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロア
ルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキル
、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｖＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリー
ルおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。

【００５９】 適当には、Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよい
Ｃ_１−６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい
アリール−Ｃ_１−６アルキルから選択される基であるか、またはそれらが結合す
る窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ
原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック
環を形成する。 適当には、Ｒ_５は水素、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−４ア
ルキニルまたはＮＲ_４Ｒ_１４である、ただし、ＳＲ_５（ここに、ｍは０である）
基がＳＮＲ_４Ｒ_１４であり、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５はＳＯ_２Ｈ（ここに、ｍが２である
）であり、およびＳ（Ｏ）Ｒ_５がＳＯＨ（ここに、ｍは１である）である場合を
除く。 適当には、Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテ
ロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_{１ −１０} アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであ
り；ここに、水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよい。 適当には、Ｒ_７はＣ_１−６アルキル、アリール、アリールＣ_１−６アルキル、
ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリルＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールＣ_１−６アルキルであり；ここに、これらの基の各々は置換さ
れていてもよい。 適当には、Ｒ_８は水素、Ｃ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ _２−４ アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シ
クロアルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４ア
ルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＲ_４Ｒ _１４ であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール
、アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロア
リールおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。

【００６０】 適当には、ｔは１〜３の整数である。 適当には、Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アル
キル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ _１−４ アルキルである。 適当には、Ｒ_１０およびＲ_２０は、各々独立して、水素またはＣ_１−４アルキ
ルから選択される基である。 適当には、Ｒ_１１はＣ_１−４アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_{２− ４} アルケニル、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、アリール、アリールＣ_１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロア
リールＣ_１−４アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルＣ_１−４アルキ
ル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＯＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｔＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｔＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｖＮＲ_４Ｒ_{１ ４} であり；ここに、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルアルキル、ヘテロアリ
ールおよびヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。 適当には、ｍは０または１もしくは２である。

【００６１】 適当には、Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_{３ −７} シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリック
またはヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり、ここに、水素を除くこれ
らの基の各々は、１回またはそれ以上、独立して、好ましくは１〜２回、Ｃ_{１− １０} アルキル、ハロ−置換Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_{２− １０} アルキニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０ アルキル、Ｃ_５−７シクロアルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０ア
ルキル、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ _７ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_{１ ０} Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（
Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（Ｃ
Ｒ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（
Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７、または式−
Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−Ｏ−で示されるジオキシアルキレンにより置換されていても
よく、ｓは１〜３であり、好ましくはｓは２であり１，３−ジオキシエチレン基
である。

【００６２】 適当には、Ｒ_３は置換されていてもよいアリール環であり、該環は１回または
それ以上、独立して、いずれの環においても、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ−置換
Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_２−１０アルケニル、Ｃ_２−１０アルキニル、Ｃ_３−７ シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル、Ｃ_５−７シクロ
アルケニル、Ｃ_５−７シクロアルケニルＣ_１−１０アルキル、ハロゲン、（ＣＲ _１０ Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳＨ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（
Ｏ）_ｍＲ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ_７、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎ ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣＮ、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｎ
Ｒ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（
Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、（ＣＲ_１０Ｒ_{２ ０} ）_ｎＮＲ_１０Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＣ（Ｚ
）ＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＮＲ_４Ｒ_１４または（
ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_１０Ｃ（Ｚ）ＯＲ_７により置換されていてもよい。 好ましくは、Ｒ_３は置換されていてもよいフェニルである。好ましくは、環は
非置換であるか、または１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、より好まし
くはフッ素または塩素、もしくはアルキル、例えばメチルにより置換されていて
もよい。環は、好ましくはフッ素、メチル、ジフルオロまたはジメチルにより、
２位で置換されるか、または２，６位で二置換される。 適当には、ｎは０、または１〜１０の整数である。 適当には、ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２、（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ま
たは（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である。

【００６３】 適当には、ＸがＯＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいＣ_１−１０アルキル、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサ
イクリックアルキル基である。好ましくは、Ｒ_２基がアルキルである場合、これ
は置換または非置換Ｃ_１−６アルキル基である。好ましくは、アルキル置換基は
、独立して、ハロゲン、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０） _ｎ ＮＲ_４Ｒ_１４から選択される基である。 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックア
ルキル環である場合、これは、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、またはモルホリン環、もしくは、ピロリジニルアルキル、ピペリジニルアル
キル、ピペラジニルアルキルまたはモルホリニルアルキル環である。より好まし
くは、これはピペリジンまたはアルキル置換ピペリジン、例えばＮ−メチルピペ
リジンである。 好ましい置換基は、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アル
キル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６および
（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６基を含む。 好ましくは、ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２基である場合、Ｒ_２は置換または非置換Ｃ_{１ −１０} アルキル、アリールまたはアリールアルキルである。

【００６４】 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である場合、ｎは、好ましくは、
０または１であり、より好ましくは０である。好ましくは、Ｒ_４およびＲ_１４基
は環化して置換されていてもよい５〜６員環、例えばピロリジン、ピペリジン、
ピペラジンまたはモルホリンを形成する。好ましくは、Ｒ_４またはＲ_１４が置換
されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、これの鎖が直鎖または分枝鎖である
ことができる場合、これは、１回またはそれ以上、適当には１〜４回、好ましく
は１または２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換Ｃ_１−１０アルキル；
Ｃ_１−１０アルコキシ；ハロ置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４ア
ルキル、ここにｍは０、１または２であり；ＮＲ_４Ｒ_１４、例えばアミンまたは
一もしくは二置換Ｃ_１−６アルキルにより置換され、または、ここにＲ_４Ｒ_１４ はそれらが結合する窒素と一緒になって環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加
的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員環を形成し；Ｃ_３−７シクロアルキ
ル；Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基；ハロ置換Ｃ_１−１０アルキ
ル、例えばＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＣＦ_３；置換されていてもよいアリール、例え
ばフェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えばベンジルま
たはフェネチル；およびここに、これらのアリールまたはアリールアルキル基は
、また、それ自体、１〜２回、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル
；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−４アルキル；アミノ、一および二置
換アルキルアミノ、例えばＮＲ_４Ｒ_１４基において；Ｃ_１−４アルキル、または
ＣＦ_３により置換されていてもよい。 好ましくは、アルキル鎖は分枝鎖、例えばｔ−ブチルまたはイソプロピルであ
る。より好ましくは、アルキル鎖は１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、
ヒドロキシ、アミノまたはモノもしくはジＣ_１−４アルキル置換アミノにより置
換される。

【００６５】 好ましくは、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４基である場合、ｎは、好ましくは、
０または１、より好ましくは、０である。Ｒ_２基は、好ましくは、水素、置換ま
たは非置換アルキル、置換または非置換アルキルヘテロサイクリック、置換また
は非置換アルキルヘテロサイクリックアルキル、置換または非置換アルキルヘテ
ロアリール、または置換または非置換アルキルヘテロアリールアルキルである。
該基は、好ましくは、モルホリノエチル、ピロールエチル、ピペリジンエチル、
ピリジルエチルまたはピペリジンを含む。 好ましくは、ＸがＲ_２基である場合、Ｒ_２は、好ましくは、置換されていても
よいヘテロアリール、例えばイミダゾールまたはテトラゾール、もしくは置換さ
れていてもよいヘテロサイクリック環、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、またはモルホリン環である。

【００６６】 本明細書で使用される「置換されていてもよい」なる用語は、特記しない限り
、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキ
シ置換Ｃ_１−１０アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエ
トキシ；ハロゲン置換Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ(Ｏ）_ｍアルキル、ここにｍは
０、１または２であり、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチル
スルホニル；ＮＲ_４Ｒ_１４、例えば、アミノ、またはモノまたはジ−置換Ｃ_{１− ４} アルキルであるか、またはＲ_４Ｒ_１４がそれらが結合する窒素と一緒になって
環化し、Ｏ／Ｎ／Ｓから選択される付加的なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜
７員環を形成するすることができる；Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアル
キルまたはＣ_３−７シクロアルキルＣ_１−１０アルキル基、例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなど、またはシクロプロピルメチル
；ハロゲン置換Ｃ_１−１０アルキル、例えば、ＣＦ_２ＣＦ_２ＨまたはＣＦ_３；置
換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよい
アリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル、で置換されていてもよ
いことを意味する；ここで、これらのアリールまたはアリールアルキル基はまた
、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ_１−１０アルコキシ；Ｓ
(Ｏ）_ｍアルキル；アミノ、モノおよびジ−置換Ｃ_１−４アルキルアミノ、例え
ば、ＮＲ_７Ｒ_１７；Ｃ_１−４アルキルまたはＣＦ_３で１〜２回置換されていても
よい。

【００６７】 適当な医薬上許容される塩は、当業者に公知のものであり、塩酸、臭化水素酸
、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酢酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、安息香酸、
サリチル酸、フェニル酢酸およびマンデル酸などの無機および有機酸の塩基性塩
を含む。 加えて、式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示される化合物の医薬上許容される塩も、例え
ば、置換基がカルボキシ基を含む場合、医薬上許容されるカチオンとから形成で
きる。適当な医薬上許容されるカチオンは当業者に公知のものであり、アルカリ
、アルカリ土類、アンモニウムおよび４級アンモニウムカチオンを包む。

【００６８】 本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」なる用語は、ハロゲン、ク
ロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。 本明細書で使用される「Ｃ_１−１０アルキル」または「アルキル」または「ア
ルキル_１−１０」なる用語は、鎖長が特記されていない限り、炭素数１〜１０の
直鎖および分枝鎖基の両方を意味し、限定するものではないが、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル
、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を含む。 本明細書で使用される「シクロアルキル」なる用語は、好ましくは３〜８個の
炭素原子の環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル等を含む。

【００６９】 本明細書で使用される「シクロアルケニル」なる用語は、好ましくは５〜８個
の炭素原子の、少なくとも１つの二重結合を有する環状基を意味し、限定するも
のではないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を含む。 本明細書で使用される「アルケニル」なる用語は、全ての場合で、鎖長が限定
されない限り、炭素数２〜１０の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するもので
はないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含む。 本明細書で使用される「アリール」なる用語は、フェニルおよびナフチルを意
味する。 本明細書で使用される「ヘテロアリール」（それ自体で、または、例えば「ヘ
テロアリールオキシ」もしくは「ヘテロアリールアルキル」の組合せで）なる用
語は、１個またはそれ以上の環がＮ、ＯまたはＳから成る群から選択される１個
またはそれ以上のへテロ原子を含む５〜１０員の芳香族環系、例えば、限定する
ものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソ
キノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾール、
チアジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、イミダゾールまたはベンズイミ
ダゾールを意味する。

【００７０】 本明細書で使用される「ヘテロサイクリック」（それ自体で、または、例えば
「ヘテロサイクリルアルキル」との組合せで）なる用語は、１個またはそれ以上
の環がＮ、ＯまたはＳから成る群から選択される１個またはそれ以上のへテロ原
子を含む、飽和または部分的に不飽和の４〜１０員の環系を意味し、限定するも
のではないがピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロ
ピランまたはイミダゾリジンを含む。 本明細書で使用される「アラルキル」または「ヘテロアリールアルキル」また
は「ヘテロサイクリックアルキル」または「シクロアルキルアルキル」または「
シクロアルケニルアルキル」なる用語は、特記しない限り、各々上記のアリール
、ヘテロアリール、ヘテロサイクリック、シクロアルキルまたはシクロアルケニ
ル基に結合した上記のＣ_１−４アルキル鎖を意味する。 本明細書で使用される「スルフィニル」なる用語は、対応するスルフィドのオ
キシドＳ(Ｏ）を意味し、「チオ」なる用語はスルフィドを意味し、「スルホニ
ル」なる用語は完全に酸化されたＳ(Ｏ）_２基を意味する。

【００７１】 本明細書で使用される「アロイル」なる用語は、Ｃ(Ｏ）Ａｒを意味し、ここ
にＡｒはフェニル、ナフチルまたは上記のアリールアルキル誘導体、例えば、限
定するものではないが、ベンジルまたはフェネチルを含む。 本明細書で使用される「アルカノイル」なる用語は、Ｃ(Ｏ）Ｃ_１−１０アル
キルを意味し、ここにアルキル鎖は上記と同意義である。 本発明の化合物は立体異性体、位置異性体またはジアステレオマーとして存在
できることは理解できるだろう。これらの化合物は１個またはそれ以上の不斉炭
素原子を含んでいてもよく、ラセミ体または光学活性形態で存在してもよい。こ
れらの全ての化合物は本発明の範囲内に含まれる。

【００７２】 式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される化合物の代表的な化合
物は、合成例に示されるもの、および以下に記されるもの、ならびにその医薬上
許容される塩を含む。 式（Ｉ）で示される代表的な化合物は： ７−メチルスルファニル−５−フェニル−１−（１−フェニルエチル）−３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（Ｉａ）で示される代表的な化合物は： ７−メチルスルファニル−５−フェニル−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−
ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（ＩＩ）で示される代表的な化合物は： ５−ベンジル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１−フェ
ニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン
を含む。 式（ＩＩａ）で示される代表的な化合物は： ５−ベンジル−７−（３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（ＩＩＩ）で示される代表的な化合物は： ７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，５−ジフェニル−３，４−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（ＩＩＩａ）で示される代表的な化合物は： ７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピリ
ミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（ＩＶ）で示される代表的な化合物は、限定するものではないが： １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−
ｄ］ピリミジン−２−オンを含む。 式（ＩＶａ）で示される代表的な化合物は： ７−メチルスルファニル−１，５−ジフェニル−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］
ピリミジン−２−オンを含む。

【００７３】 式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物は
本明細書に記載の合成法を適用することにより得ることができる。この合成は、
本明細書で説明する反応との互換性を得るために、適当に保護された任意の置換
基を使用して、反応する種々の異なるＲ_１、Ｒ_２、Ｙ、ＸおよびＲ_３基を有する
式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物の生成に適用できる。これらの場合、その後
脱保護して一般的に開示されている性質の化合物を得る。 いったん核が確立されると、式（Ｉ）で示されるさらなる化合物は、当該分野
で公知の、官能基の変換に対する標準的な方法を使用して調製できる。例えば：
Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１４はＣＯ_２ＣＨ_３からＣＨ_３ＯＨ中で、触媒金属シアニド、
例えばＮａＣＮと共に、または無しで、およびＨＮＲ_４Ｒ_１４と加熱することに
より；ＯＣ（Ｏ）Ｒ_３はＯＨから、例えばピリジン中、ＣｌＣ（Ｏ）Ｒ_３を使用
して；ＮＲ_１０−Ｃ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_１４はＮＨＲ_１０からアルキルイソチオシア
ネートまたはチオシアン酸を使用して；ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７はＮＨＲ_１０か
らアルキルクロロホルメートを使用して；ＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_１４はＮＨ
Ｒ_１０からイソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝ＯまたはＲ_１０Ｎ＝Ｃ＝Ｏで処理
して；ＮＲ_１０−Ｃ（Ｏ）Ｒ_７はＮＨＲ_１０から、ピリジン中、Ｃｌ−Ｃ（Ｏ）
Ｒ_７で処理して；Ｃ（＝ＮＲ_１０）ＮＲ_４Ｒ_１４はＣ（ＮＲ_４Ｒ_１４）ＳＲ_３か
らＨ_３ＮＲ_３＋ＯＡｃ−と共にアルコール中で加熱することにより；Ｃ（ＮＲ_４ Ｒ_１４）ＳＲ_３はＣ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_１４から、Ｒ_６−Ｉと共に不活性溶媒、例え
ばアセトン中で加熱することにより；Ｃ（Ｓ）ＮＲ_４Ｒ_１４（ここに、Ｒ_４また
はＲ_１４は水素ではない）はＣ（Ｓ）ＮＨ_２からＣ（＝ＮＲ_４Ｒ_１４）−ＳＲ_３ からＮＨ_２ＣＮと共に無水アルコール中で加熱することによるＨＮＲ_４Ｒ_１４−
Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ_４Ｒ_１４を使用して、別法として、Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ_４ Ｒ_１４からＥｔＯＨ中のＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔで処理することにより；ＮＲ _１０ ＳＯ_２Ｒ_３はＮＨＲ_１０からピリジン中で加熱することによりＣｌＳＯ_２Ｒ _３ で処理することにより；ＮＲ_１０Ｃ（Ｓ）Ｒ_６をＮＲ_１０Ｃ（Ｏ）Ｒ_６から、
ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ）試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル
）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理す
ることにより；ＮＲ_１０ＳＯ_２ＣＦ_３はＮＨＲ_６から三フッ化無水物および塩基
を使用して製造でき、ここに、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１０、Ｒ_４およびＲ_１４は
本明細書の式（ＩＶ）と同意義である。

【００７４】 さらに、本明細書の種々の置換基の他の前駆体は、この官能基変換に対する標
準的な方法を使用することにより変換できる式（Ｉ）〜（Ｖ）で示される化合物
の他の群であってもよい。例えば、適当な求核剤により酸化および置換される式
（ＩＶ）で示される化合物中のＸに対するＳ−アルキル中間体を使用して、式（
ＩＶ）で示される最終生成物を得る。例えば、基がハロ置換Ｃ_１−１０アルキル
である場合、これは適当なアジド塩と反応させることにより、対応するＣ_{１−１ ０} アルキルＮ_３誘導体に変換でき、したがって、望ましい場合、対応するＣ_{１− １０} アルキルＮＨ_２化合物に還元でき、ついで、これはＲ_７Ｓ（Ｏ）_２Ｘ、ここ
に、Ｘはハロ（例えば、クロロ）と反応でき、対応するＣ_１−１０アルキルＮＨ
Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_７化合物を得ることができる。 別法として、基がハロ置換Ｃ_１−１０−アルキルである場合、これはアミンＲ _４ Ｒ_１４ＮＨと反応し、対応するＣ_１−１０−アルキルＮＲ_４Ｒ_１４化合物を得
ることができるか、またはＲ_７ＸＨのアルカリ金属塩と反応して、対応するＣ_{１ −１０} アルキルＳＲ_７化合物を得ることができる。 ヒドロキシル基および窒素原子に使用する適当な保護基は、当該分野でよく知
られており、多くの参考文献、例えば「有機合成における保護基」（Protecting
Groups in Organic Synthesis） Greene T W, Wiley−Interscience, ニューヨ
ーク, 1981に記載されている。ヒドロキシル保護基の適当な例は、シリルエーテ
ル、例えばｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニル、およびアルキルエ
ーテル、例えば可変連結アルキル鎖、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎにより連結されるメ
チルを含む。 式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される化合物の医薬上許容さ
れる酸付加塩は、公知の方法、例えば適当な溶媒存在下、適量の酸とのその処理
により得ることができる。

【００７５】 スキーム１

【化１４】 本明細書のスキームＩおよびＩＩにおいて、Ｘ_１はＣ_１−１０アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリール基であり、Ｙ−Ｒ_１は式（ＩＶ）の化合物についての
記載と同意義である。 市販の４，６−ジヒドロキシ−２−メチルメルカプトピリミジン（１）（これ
は、文献記載の方法により調製でき、Ｓ−メチル以外のＳ−アルキルまたはＳ−
アリールを用いる化合物も以下に記載のように利用できる）を、文献の方法によ
りニトリル（３）に変換した[Santilliら、J.Heterocycl.Chem.1971,8,445−453
参照](スキーム１）。化合物３を１当量のアミンと関連する化合物に対する記載
と類似の方法により反応させ、２−メチルスルファニル−４−クロロ−６−アミ
ノ−ピリミジン−５−カルボニトリル（４）[Tumkevicius,S.LiebigsAnn.1995,1
703−1705参照]を得た。 パラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）触媒を使用する４とアリールボロン酸とのスズキ反応は、良いないし優れた
収率で進行する。別法として、（４）のビ−アリールカップリング反応は、ビ−
アリール架橋カップリング生成物を得ることが知られている、アリールまたはヘ
テロアリール有機亜鉛、有機銅、有機スズ、または他の有機金属試薬を使用して
行うことができる[例えば、 Solberg, J.; Undheim, K. Acta Chemica Scandina
via 1989, ６２−６８参照］。４の塩素の置換もまた、窒素求核基で行うことが
できる［アミノ化に関する、米国特許第３，６３１，０４５号および３，９１０
，９１３号参照］。４の塩素の置換は、Ｓ求核基[Tumkevicius, S. Liebigs An
n. 1995, 1703−1705参照]またはＯ、またはアルキル求核基でも行うことができ
る。

【００７６】 ７−メチルスルファニル−１，５−二置換−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
ド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン（７）は、好ましくはヒドリド還元剤、
例えば水素化アルミニウムリチウムまたはＮａＢ_２Ｈ_７を使用して、好ましくは
エーテル溶媒、例えばＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、グライムまたはジオキサン中で、ニト
リル（５）を還元し、ジ−アミン（６）を生成することにより調製される。官能
性がより反応性の高いヒドリド還元剤と不適合な場合、別の選択的なニトリルの
還元方法は、Ｈ_３ＰＯ_４中の二ヨウ化サマリウム、ラネーＮｉ触媒水素添加、ま
たはホウ水素化ナトリウム−コバルト塩化物を含む。得られたジアミン６をカル
ボニルジイミダゾールで、または混合無水物、例えばエチルクロロホルメートを
使用して、もしくはより反応性の低いジアミンに対しては、ホスゲンまたはトリ
ホスゲンおよび適当な３級アミン塩基を使用して−７８℃〜１００℃で（７）に
環化できる。 スルフィド（７）を酸化剤、例えば、１または２当量のメタ−クロロ過酸化安
息香酸またはオキソン（登録商標）との酸化に付し、スルホキシドまたはスルホ
ンのいずれかを得る。スルフィドのスルホンへの酸化は、ＯｓＯ_４および触媒三
級アミンＮ−オキシドにより行うことができる。スルフィドの酸化の他の方法は
、過酸化水素、他の過酸、酸素、オゾン、有機過酸化物、過マンガン酸カリウム
および過マンガン酸亜鉛、過硫酸カリウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの使用を
含む。

【００７７】 ＸがＳＯ−アルキルまたはＳＯ_２−アルキルである式（ＩＶ）で示される化合
物に関する、２−ピリミジニニルスルホンおよびスルホキシドの両方は、多種の
求核剤により置換されることが文献に報告されている。したがって、Ｘがアルキ
ルスルホンまたはスルホキシドである式（ＩＶ）で示される化合物の類似物は、
一級および二級アルキルアミンにより、塩基触媒の添加なしに、好ましくは極性
非プロトン性溶媒、例えば、限定するものではないが、Ｎ−メチルピロリジン−
２−オン（ＮＭＰ）中、アミンの求核性に応じて種々の温度で置換できる。例え
ば、ＮＭＰ中でのエタノールアミンを使用する、式（ＩＶ）で示される化合物の
類似物のスルホンの置換は、約６５℃で３０分で起こり、ヒンダードアミン、例
えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンは、高温を必要とし、長い反応
時間を要する（例えば、約８０℃で約２４時間の反応時間）。また、スルホンは
、高温で置換アリールアミンまたはヘテロアリ−ルアミンで置換することもでき
るか、時に、ＤＭＳＯ中、水素化ナトリウムまたは他の適当な塩基を使用するア
リールまたはヘテロアリ−ルアミンアニオンの形成を必要とする。加えて、式（
ＩＶ）の化合物のスルホキシド類似物は、特許文献（ＷＯ９９３２１２１）に記
載のように、アリールまたはヘテロアリールアミンのアルミニウム塩で容易に置
換できる。

【００７８】 同様に、式（ＩＶ）で示されるスルホンおよびスルホキシド類似物は、アリー
ルまたはヘテロアリールまたはアルキルチオールあるいはアルキルまたはアリー
ルまたはヘテロアリールアルコールで置換できる。例えば、Ｘ置換基がアルコー
ル中のアルコキシドナトリウムまたは代わりに活性アルコキシドもしくはフェノ
キシド求核剤で置換できるようなスルホンを含むＩＶの類似物は、アルコールま
たはフェノールから、適当な塩基、例えば極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＳ
Ｏ中のＮａＨまたはビス−トリメチルシリルアミドで生成できる。 同様に、式（ＩＶ）に関する２−ピリミジニルスルホンは、求核炭素、例えば
アリールまたはアルキルグリニャール試薬、または適当な有機金属、例えば有機
リチウム、亜鉛、スズまたはホウ素で置換できる。これらの反応は、いくらかの
場合に、遷移金属触媒、例えばＰｄまたはＮｉ触媒を必要とする。関連する２−
ピリミジンスルホンのシアニド、マロン酸アニオン、非活性エノラート、または
ヘテロサイクリックＣ求核基、例えば１−メチルイミダゾールアニオンを使用し
て、ＴＨＦ中のＮａＨまたは他の適当な塩基でアニオンを生成させることによる
置換もまた前例がある（例えば、Chem Pharm Bull. 1987, 4972−4976参照）。
例えば、Ｘがアルキルスルホンである化合物（ＩＶ）の類似物は、１−メチルイ
ミダゾールをＴＨＦ中、約−７８℃で処理して生じるｎ−ブチルリチウムで１−
メチルイミダゾールのアニオンを使用して置換でき、イミダゾールＣ−２に置換
したＣ−アルキル化生成物を得る。 ７−位が非置換である３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリ
ミジン−２−オン（９）（スキーム１）は、ＳＭｅ化合物（７）をラネーＮｉ水
素化分解に付すことにより、ならびにＳアルキル置換基を欠く１（スキーム１中
）の類似物から直接合成することにより得ることができる。 酸化された一連の式（ＩＶａ）化合物の類似物は、適当なヒドリド還元剤、例
えばジイソブチルアルミニウムヒドリドを使用して、好ましくは低温で、加水分
解条件を避けてニトリルを部分還元することにより５から調製でき、イミン（ス
キーム２）を得ることができる。イミンをホスゲンまたはホスゲンの低活性等価
物、例えばカルボニルジイミダゾールで環化することにより１ａ（スキーム２）
を得る。

【００７９】 スキーム２

【化１５】 アリール置換基での３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
ジン−２−オンの置換は、２−アリールピリミジンを以下のスキーム３に記載の
ように予備形成することにより容易に行うことができる。スキームはアリール基
としてのＲ_１およびＸを示しているが、これは単に本明細書の目的を説明するた
めのものである。

【００８０】 スキーム３

【化１６】

【００８１】 本発明の他の態様は式（Ａ）：

【化１７】 （Ａ） ［式中、Ｙ−Ｒ_１およびＲ_３は、本明細書の式（ＩＶ）と同意義であり；Ｘ_１は
Ｃ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］ で示される中間体化合物である。好ましくは、Ｘ_１はＣ_１−１０アルキル、より
好ましくはメチルまたはプロピルである。 本発明の他の態様は式（Ｃ）：

【化１８】 （Ｃ） ［式中、Ｙ−Ｒ_１およびＲ_３は本明細書の式（ＩＶ）と同意義であり；Ｘ_１はＣ _１−１０ アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］ で示される中間体化合物である。好ましくは、Ｘ_１はＣ_１−１０アルキル、より
好ましくは、メチルまたはプロピルである。

【００８２】 治療方法 式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示される化合物またはその医薬
上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳類における、該哺乳類の細胞、例えば限
定するものではないが、単球および／またはマクロファージによる過剰または未
調節サイトカイン産生によるか、またはＣＳＢＰ蛋白の過剰または未調節産生の
悪化により、悪化するか、または生じる病状を予防的または治療的に治療するた
めの医薬の製造に使用することができる。 本明細書の目的に関して、式（Ｉ）〜（Ｖ）および（Ｉａ）〜（Ｖａ）で示さ
れる化合物は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物として見なす。 式（Ｉ）の化合物は、プロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６、
ＩＬ−８およびＴＮＦを阻害することができ、したがって、治療において使用す
ることができる。ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦは、広範囲の細胞
および組織に影響を与え、これらのサイトカインならびに他の白血球由来サイト
カインは、広範囲の病状および症状の重要および重大な炎症メディエーターであ
る。これらのプロ炎症性サイトカインの阻害は、多くのこれらの病状の制御、軽
減および緩和において有用である。 したがって、本発明はサイトカイン介在疾患の治療方法であって、有効なサイ
トカイン干渉量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投
与することを特徴とする方法を提供する。

【００８３】 式（Ｉ）で示される化合物は、多くの他の名称、例えばプロスタグランジンエ
ンドベルオキシドシンターゼ−２（ＰＧＨＳ−２）とも称される、ＣＯＸ−２の
ような誘発性プロ炎症性蛋白の阻害能を有し、したがって、治療において用いる
ことができる。これらのシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）経路のプロ炎症性脂質メ
ディエーターは、誘発性ＣＯＸ−２酵素により産生される。したがって、種々の
細胞および組織に影響するプロスタグランジンなどのアラキドン酸から由来のこ
れらの生成物に関するＣＯＸ−２の調節は、種々の病状および症状の重要および
重大な炎症性メディエーターである。ＣＯＸ−１の発現は式（Ｉ）の化合物によ
り影響されない。ＣＯＸ−２のこの選択的阻害は、ＣＯＸ−１の阻害に関する潰
瘍誘発傷害を緩和または防止し、したがって、細胞防御作用硬化に必須であるプ
ロスタグランジンを阻害する。したがって、これらのプロ炎症性メディエーター
の阻害は、多くの病状の調節、軽減および緩和に有効である。最も明白には、こ
れらの炎症性メディエーター、特にプロスタグランジンは痛み、例えば痛み受容
体の感作または浮腫に関与している。したがって、痛みを統御するこの態様は神
経痛、頭痛、癌の痛みおよび関節痛の治療を含む。式（Ｉ）で示される化合物ま
たはその医薬上許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳類における、ＣＯＸ−２酵
素の合成の阻害により予防または治療に使用される。

【００８４】 したがって、本発明はＣＯＸ−２の合成の阻害方法であって、有効量の式（Ｉ
）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする
方法を提供する。また、本発明は、ＣＯＸ−２酵素の合成の阻害による、ヒトま
たは他の哺乳類における予防的処理方法を提供する。 特に、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩は、限定する
ものではないが、単求および／またはマクロファージのような哺乳類の細胞によ
る過剰または未調節なＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ産生により悪
化するか、または生じる、ヒトまたは他の哺乳類におけるいずれの病状の予防ま
たは治療においても有用である。 したがって、他の態様において、本発明はＩＬ−１の産生の阻害を必要とする
哺乳類における、その阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示され
る化合物またはその医薬上許容される担体を投与することを特徴とする方法に関
する。

【００８５】 過剰または未調節のＩＬ−１産生が疾患の悪化および／または発生に関与する
多くの病状がある。これらはリウマチ様関節炎、変形性関節症、髄膜炎、鬱血性
および出血性発作、神経性外傷／閉鎖頭部損傷、発作、内毒素血症および／また
は毒性ショック症候群、内毒素により誘発される炎症性反応または炎症性腸疾患
のような他の急性または慢性炎症病状、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性
、多発性硬化症、カヘキシー、骨吸収、乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマ
チ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎および急性滑膜炎を含む。最近、
ＩＬ−１活性が糖尿病、膵臓β細胞疾患およびアルツハイマー病に関連すること
も明らかにとなった。 ＣＳＢＰ介在病状の治療に対するＣＳＡＩＤの使用は、限定するものではない
が、アルツハイマー病（上記）、パーキンソン病および多発性硬化症等のような
神経変性疾患を含む。

【００８６】 さらなる態様において、本発明はＴＮＦの産生の阻害を必要とする哺乳類にお
けるその阻害方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物また
はその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または未調節のＴＮＦ産生は、多くの疾患の媒介または悪化に関与してお
り、該疾患はリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節
炎および他の関節炎症状；敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム
陰性敗血症、毒性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎および慢性閉
塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、例えば骨粗鬆症、心臓
、脳および腎臓の再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染症、
例えばインフルエンザによる発熱および筋肉痛、脳炎（ＨＩＶ誘発形態を含む）
を含む脳感染症、脳性マラリア、髄膜炎、鬱血性および出血性発作、感染症また
は悪性腫瘍に対する二次的なカヘキシー、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に
対して二次的なカヘキシー、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイ
ド形成、瘢痕組織形成、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎および熱病を
含む。

【００８７】 また、式（Ｉ）で示される化合物は、ウイルス感染症の治療において有用であ
り、該ウイルスはＴＮＦによるアップレギュレーションに感受性であるか、また
はインビボでＴＮＦ産生を惹起する。本明細書において治療に関連するウイルス
は、感染の結果としてＴＮＦを産生するか、または式（Ｉ）で示されるＴＮＦ阻
害化合物により、直接または間接的に複製が減少されるように、阻害に感受性で
ある。該ウイルスは、限定するものでないが、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２およびＨ
ＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス
およびヘルペス群のウイルス、例えば限定するものではないが帯状ヘルペスおよ
び単純ヘルペスを含む。したがって、さらなる態様において、本発明はヒト免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）に苦しんでいる哺乳類の治療方法であって、該哺乳類に
有効なＴＮＦ阻害量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を投与することを特徴とする方法に関する。

【００８８】 ＩＬ−６およびＩＬ−８両方はライノウイルス（ＨＲＶ）感染症の間に産生さ
れ、一般的な風邪およびＨＲＶ感染症に伴う喘息の悪化の原因であると認識され
ている（Turner ら、 (1998）, Clin. Infec. Dis., Vol 26, p 840; Terenら、
(1997）, Am J Respir Crit Care Med vol 155, p1362; Grunberg ら、(1997）
, Am J Respir Crit Care Med 156:609およびZhu ら、 J Clin Invest (1996）,
97:421）。また、肺外皮細胞がＨＲＶに感染した結果ＩＬ−６およびＩＬ−８
の産生が生じることが、インビトロで証明されている（Subausteら、 J. Clin.
Invest. 1995, 96:549）。外皮細胞はＨＲＶの感染の主な部位であることが示さ
れている。したがって、本発明の他の態様は、ウイルス自体に直接的な作用を必
要としない、ライノウイルス感染症に伴う炎症を減少させるための治療方法であ
る。

【００８９】 式（Ｉ）で示される化合物は、ＴＮＦ産生の阻害を必要とするヒト以外の哺乳
類の獣医学的治療に関して使用できる。哺乳類において治療的または予防的に処
理されるＴＮＦ介在疾患は、上記のような病状を含むが、特にはウイルス感染症
である。このようなウイルスの例は、限定するものではないが、ウマ感染性貧血
ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイルスまたはマエディウイルスのよう
なレンチウイルス感染症、あるいは、限定するものではないが、ネコ免疫不全ウ
イルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルスのような
レトロウイルス感染症または他のレトロウイルス感染症を含む。

【００９０】 式（Ｉ）で示される化合物は、例えば各々ＩＬ−１またはＴＮＦによる過剰サ
イトカイン産生により媒介されるか、または悪化する局所的病状、例えば、炎症
した関節、湿疹、乾癬および日焼けのような他の炎症性皮膚症状；結膜炎を含む
眼の炎症性症状；発熱、痛みおよび他の炎症に伴う症状の治療または予防におい
て局所的に使用できる。また、歯周病もサイトカイン産生に、局所的および全身
的の両方で関与している。したがって、歯肉炎および歯周病のような口腔疾患に
おいてサイトカイン産生に関与する炎症を制御するための式（Ｉ）で示される化
合物の使用は、本発明の他の態様である。

【００９１】 また、式（Ｉ）で示される化合物は、ＩＬ−８（インターロイキン−８、ＮＡ
Ｐ）の産生を阻害することが示されている。したがって、さらなる態様において
、本発明はＩＬ−８の産生の阻害を必要とする哺乳類におけるその阻害方法であ
って、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容され
る塩を投与することを特徴とする方法に関する。 過剰または未調節のＩＬ−８産生が疾患の悪化および／または発生に関与して
いる多くの病状がある。これらの疾患は、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓、脳
および腎臓再潅流傷害、成人呼吸窮迫症候群、血栓症および糸球体腎炎のような
大規模な好中球浸潤により特徴付けられる。これらの疾患は全て、炎症部位への
好中球の走化性の原因であるＩＬ−８産生の増加に伴うものである。他の炎症性
サイトカイン（ＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−６）とは対照的に、ＩＬ−８は好
中球走化性および活性化を促進する独特な特徴を有する。したがって、ＩＬ−８
産生の阻害は、好中球浸潤において直接的な減少を導く。

【００９２】 式（Ｉ）で示される化合物は、サイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ
−８またはＴＮＦ産生を阻害して、サイトカイン産生を正常なレベルに、または
場合によって正常以下のレベルにダウンレギュレーションして、病状を改善また
は予防するのに十分な量で哺乳類に投与される。例えば本発明に関連するＩＬ−
８、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦの異常なレベルは、（ｉ）１ピコグラム／
ｍｌ以上または当量の遊離（細胞結合していない）ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦのレベル；（ii）いずれかの細胞と結合したＩＬ−１、ＩＬ−６
、ＩＬ−８またはＴＮＦ；または（iii）各々ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８ま
たはＴＮＦを産生する細胞または組織における基底レベル以上のＩＬ−１、ＩＬ
−６、ＩＬ−８またはＴＮＦｍＲＮＡの存在；を構成する。 式（Ｉ）で示される化合物はサイトカイン、特にＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８およびＴＮＦの阻害剤であることの知見は、式（Ｉ）で示される化合物の本明
細書に記載されるインビトロアッセイにおけるＩＬ−１、ＩＬ−８およびＴＮＦ
の産生における効果に基づいている。 本明細書で使用される「ＩＬ−１（ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の阻害
」なる用語は、以下のことを意味する： ａ）限定するものではないが単球またはマクロファージを含む、全ての細胞に
よるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦ）の放出の阻害
による、ヒトにおけるサイトカインの過剰なインビボレベルを正常または正常以
下のレベルに減少させること； ｂ）ゲノムレベルでの、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、Ｉ
Ｌ−８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを、正常または正常以下のレベル
にダウンレギュレーションすること； ｃ）翻訳後事象としてのサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８または
ＴＮＦ）の直接合成を阻害することによりダウンレギュレーションすること；ま
たは ｄ）翻訳レベルで、ヒトにおけるサイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−
８またはＴＮＦ）の過剰なインビボレベルを正常または正常以下のレベルにダウ
ンレギュレーションすること。

【００９３】 本明細書で使用される「ＴＮＦ介在疾患または病状」なる用語は、ＴＮＦがＴ
ＮＦ自体の産生によるか、または限定するものではないがＩＬ−１、ＩＬ−６ま
たはＩＬ−８のような放出される他のモノカインを発生するＴＮＦのいずれかに
より役割を果たす、いずれかのおよび全ての病状を意味する。例えば、ＩＬ−１
が主な成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化するか、または
分泌される病状はＴＮＦにより介される病状であるとみなされる。

【００９４】 本明細書で使用される「サイトカイン」なる用語は、細胞の機能に影響を与え
、免疫、炎症または造血応答における細胞間の相互作用を調節する分子である分
泌ペプチドを意味する。サイトカインは、細胞が産生するかに係らず、限定する
ものではないが、モノカインおよびリンホカインを含む。例えば、モノカインは
、一般的には、マクロファージおよび／または単求のような単核細胞により産生
され、分泌されるものを意味する。しかしながら、多くの他の細胞、例えばナチ
ュラルキラー細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨
髄基質細胞、表皮性ケラチノサイトおよびＢ−リンパ球もまたモノカインを産生
する。リンホカインは、一般的には、リンパ球細胞により産生されるものを意味
する。サイトカインの例は、限定するものではないが、インターロイキン−１（
ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ
−８）、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）および腫瘍壊死因子−ベータ（
ＴＮＦ−β）を含む。

【００９５】 本明細書で使用される「サイトカイン干渉」または「サイトカイン抑制量」な
る用語は、過剰または未調節のサイトカイン産生により悪化するか、または発生
する病状を予防または治療するために患者に投与した場合、サイトカインのイン
ビボレベルを正常または正常以下のレベルに減少させる、式（Ｉ）で示される化
合物の有効量を意味する。 サイトカインは、本明細書で使用される「ＨＩＶ感染ヒトの治療において使用
するためのサイトカインの阻害」なる表現において、（ａ）Ｔ細胞活性化の開始
および／または維持および／または活性化Ｔ細胞介在ＨＩＶ遺伝子発現および／
または複製、および／または（ｂ）サイトカイン介在疾患に伴う問題、例えばカ
ヘキシーまたは筋変性に関与するサイトカインを意味する。

【００９６】 ＴＮＦ−β（また、リンホトキシンとしても知られている）は、ＴＮＦ−α（
また、カヘクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有し、各々は同
様の生物学的応答を誘発し、同様の細胞受容体に結合するので、ＴＮＦ−αおよ
びＴＮＦ−βの両方は本発明の化合物により阻害され、したがって、本明細書に
おいて、特記しない限り、総称して「ＴＮＦ」と称する。 ＣＳＢＰ、ｐ３８またはＲＫとも称されるＭＡＰキナーゼファミリーの一員は
、独立して、いくつかの研究所により同定されている。二重リン酸化を介するこ
の新規蛋白キナーゼの活性化は、多種の刺激、例えば物理化学的ストレス、リポ
多糖類またはプロ炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン−１および腫瘍
壊死因子での処理により刺激される異なる細胞系において観察されている。本発
明のサイトカイン生合成阻害剤、式（Ｉ）で示される化合物は、ＣＳＢＰ／ｐ３
８／ＲＫキナーゼ活性の強力および選択的な阻害剤であることが決定されている
。これらの阻害剤は炎症性応答に関連するシグナル経路の決定において有用であ
る。特に、最初に、決定的シグナル形質導入経路は、マクロファージにおけるサ
イトカイン産生でのリポ多糖類の作用に対して規定できる。すでに記載したこれ
らの疾患に加えて、発作、神経外傷、心臓および腎臓再潅流障害、鬱血性心不全
、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、慢性腎不全、血管形成および関連工程
、例えば癌、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病および膵臓β細胞、多発性硬化症、筋
変性、湿疹、乾癬、日焼けおよび結腸炎の治療もまた含まれる。

【００９７】 ＣＳＢＰ阻害剤は多くの動物系において抗炎症活性に関して連続的に試験され
た。系はサイトカイン抑制剤の独特な活性を明らかにするために、シクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に対して比較的感受性がないものを選択した。阻害剤は多くのイ
ンビボ研究において十分な活性を示した。最も目立ったものはコラーゲン誘発関
節炎系における有効性および内毒素性ショック系におけるＴＮＦ産生である。後
者の研究において、ＴＮＦの血漿中の濃度の減少は、内毒素性ショックに関する
死亡からの生存率および防御と相互関係にあった。非常に重要なことはラット胎
児長骨器官培養系での骨吸収阻害における化合物の有効性である。Griswold ら
、(1988） Arthritis Rheum. 31:1406−1412; Badgerら、(1989） Circ. Shock
27, 51−61; Vottaら、(1994）in vitro. Bone 15, 533−538; Leeら、 (1993）
. B Ann. N. Y. Acad. Sci. 696, 149−170。

【００９８】 不適切な血管新生成分を有する慢性疾患は、種々の眼の新生血管形成、例えば
糖尿病性網膜症および黄斑変性である。血管の過剰または増加した増殖を有する
他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化症およびある種の
関節炎の症状である。したがって、ＣＳＢＰキナーゼ阻害剤は、これらの疾患部
位の血管新生成分の遮断に有用であろう。 本明細書で使用される「血管の不適切な血管新生の過剰または増加した増殖」
なる用語は、限定するものではないが、血管腫および眼の疾患により特徴付けら
れる。 本明細書に使用される「不適切な血管新生」なる用語は、限定するものではな
いが、例えば癌、転移、関節炎およびアテローム性動脈硬化症で生じるような組
織増殖を伴う小嚢増殖により特徴付けられる疾患を含む。 本発明の他の態様は、一般的な風邪または呼吸ウイルス感染症の治療を必要と
するヒトにおける、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他の腸内ウイルス、コロナ
ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞
体ウイルスまたはアデノウイルスにより生じる、一般的な風邪または呼吸ウイル
ス感染症の治療方法であって、該ヒトに有効量のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤を投与
することを特徴とする方法である。 本発明の他の態様は、インフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療を必要とする
ヒトにおけるインフルエンザ誘発肺炎の予防を含む治療方法であって、該ヒトに
有効量のＣＳＢＰ／ｐ３８阻害剤を投与することを特徴とする方法である。

【００９９】 本発明はまた、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他の腸内ウイルス、コロナウ
イルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体
ウイルスまたはアデノウイルスのウイルス感染症に付随する炎症予防を含む治療
のためのＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤の使用に関する。 特に、本発明はヒトライノウイルス（ＨＲＶ）、他の腸内ウイルス、コロナウ
イルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体
ウイルスまたはアデノウイルスにより生じるヒトにおけるウイルス感染症の治療
に関する。特に、本発明は喘息（該感染症により誘発される）、慢性気管支炎、
慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および副鼻腔炎を悪化させる呼吸ウイルス感染症に関
する。ＩＬ−８または他のサイトカインを阻害することはライノウイルスの治療
において有益であることは公知であるが、ＨＲＶまたは一般的な風邪を生じる他
の呼吸ウイルス感染症の治療用のｐ３８キナーゼの阻害剤の使用は新規であると
考えられる。 本発明で治療される呼吸ウイルス感染症はまた、二次的な細菌感染症、例えば
中耳炎、副鼻腔炎または肺炎を伴う可能性がある。 本発明の使用に関して、治療は該感染症に感受的な治療群において使用するた
めの予防を含む。また、患者の徴候を減少すること、徴候を改善すること、重度
を減少すること、死亡率を減少すること、または治療結果を改善する、症状にお
ける他のいずれの変化も含む。

【０１００】 本明細書における治療はウイルスの生体自体の除去または処理に関するもので
はないが、喘息（呼吸ウイルス感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性
閉塞性肺疾患、中耳炎および副鼻腔炎のような他の疾患または疾患の徴候を悪化
させる呼吸ウイルス感染症の治療に関する。 本発明で治療される好ましいウイルスは、ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）また
は呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）である。 本発明の他の態様において、吸入煙誘発気道炎症、肺ケモカイン産生およびサ
イトカイン産生の治療に関する。本発明は他の呼吸障害、例えば喘息（ウイルス
感染症により誘発される）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎および副
鼻腔炎を悪化させるウイルス感染症に二次的な気道誘発炎症の治療に関する。煙
に関する気道炎症に関する、治療される呼吸ウイルス感染症はまた、中耳炎、副
鼻腔炎または肺炎のような二次的な細菌感染症に付随する可能性がある。

【０１０１】 炎症は好中球活性化および他の白血球ならびに血管および気道内皮細胞活性化
からのサイトカインおよびケモカイン放出に原因がありうることが注目される。 本明細書での使用に関して、治療は該気道炎症に感受的でありうる治療群にお
ける使用するための予防を含む。また、患者の徴候を減少すること、徴候を改善
すること、重度を減少すること、死亡率を減少すること、または治療結果を改善
する、症状におけるいずれの変化をも含む。 予防的に有益でありうる適当な患者の集団は、日常的に煙を吸引する消防士；
軍における使用者よび戦時下の一般人でありうる。 上記のように、天然に生じる煙、例えば植物の抽出物、天然の植物生産物、合
成物質、化学的に処理された天然物質または天然生産物、例えばオイルおよびガ
スまたは他の化石燃料の煙は、本発明の範囲内で治療できる。適当には、予防を
含む治療は喫煙または合成／複合体、例えばビルまたは家の燃焼に伴う火事にお
いて生じる煙に関連付けられる。

【０１０２】 本発明の他の態様は、治療を必要とする哺乳類における気道炎症および／また
は咳に伴う過度の咳活性の予防を含む治療用のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤
の使用に関する。 また、本発明は治療を必要とする哺乳類における、炎症により増加した咳に関
する障害の予防を含む治療用のＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼの使用に関する。 また、本発明は好酸球性気管支炎および咳変性喘息における式（Ｉ）で示され
る化合物の使用に関する。 また、式（Ｉ）で示される化合物は、気道における好酸球性炎症および咳の予
防を含む治療に使用できる。予防を含む治療は、好酸球性気管支炎（喘息とは異
なる）および咳変性喘息の予防を含む治療に適している。これらの障害は、喘息
（ウイルス感染症により誘発する）、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、中耳炎
および副鼻腔炎を悪化させるウイルス疾患のような他の呼吸障害に二次的な気道
誘発炎症の治療に関する。煙関連気道炎症に関連する治療される気道ウイルス感
染症は、二次的な細菌感染症、例えば中耳炎、副鼻腔炎または肺炎を伴う可能性
がある。 過度の咳または炎症により増加する咳に関する疾患は、好酸球活性の直接的な
結果であるか、または該活性に付随するかのいずれかである。また、これらの現
象を媒介できるある種のサイトカインの産生を遮断した結果であるか、またはそ
れに付随しているかもしれない。

【０１０３】 本明細書で用いる場合、治療はそのような気道炎症および／または咳に感受的
でありうる処理群での使用のための予防を含みうる。また、患者の徴候を減少さ
せること、徴候を改善すること、重度を減少させること、発生率を減少させるこ
とまたは治療結果を改善する、症状における他のいずれの変化を含みうる。 臨床的には、好酸球性気管支炎は、慢性咳および唾液好酸球増加症として存在
するが、喘息において見られる気道機能の異常性はない。唾液好酸球増加症がな
い患者の咳とは対照的に、咳は抗炎症性治療、例えば吸入コルチコステロイドに
応答する（Niimi ら、 Eosinophilic inflammation in cough variant asthma,
European Respiratory Journal. 11(5）:1064−9, (1998））。 咳変性喘息を患っている患者は、以下の特徴を有する：（１）以前に喘息持ち
として診断されたことがない；（２）少なくとも３週間持続した咳の苦痛を訴え
る；（３）喘鳴、息切れまたは胸部緊張の苦痛を訴えていない；（４）肉体的試
験の結果が正常である；（５）肺活量測定の結果が正常または正常に近い；（６
）気管支刺激攻撃試験の間、気管支の過度応答性が明らかである；および（７）
喘息の医療に対して好ましく応答する（Irwinら、メタコリン吸入攻撃の陽性結
果の説明および咳変性喘息の診断および治療における１週間の吸入気管支拡張剤
使用 (Archives of Internal Medicine. 157(17）:1981−1987, (1997））。

【０１０４】 慣用的な抗咳剤、例えばコデインまたはデキストロメトルファンと異なり、ｐ
３８キナーゼ阻害剤は、直接的な抗咳活性を有しておらず、気道好酸球を減少さ
せ過度の咳部位を正常化することが明らかである。したがって、ｐ３８阻害剤の
使用は、付加的な咳または過度の咳状態を減少させ、慣用的な薬剤および／また
は適当な治療で適当に治療できる正常なレベルに戻すだろう。ｐ３８阻害剤の使
用は、他の根本的な障害または治療のために、高咳応答性、特に乾性咳を患って
いる患者の管理を可能にするだろう。この高咳応答性は、この革新的抗炎症治療
の使用により調節できるか、または減少できる。 したがって、本発明はＣＳＢＰキナーゼ介在疾患の治療を必要とする哺乳類、
好ましくはヒトにおけるその治療方法であって、該哺乳類に有効量の式（Ｉ）で
示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法
を提供する。 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を使用するために、
通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方する。したがって、本発明はま
た、有効で非毒性量の式（Ｉ）で示される化合物および医薬上許容される担体ま
たは希釈剤を含んで成る医薬組成物に関する。

【０１０５】 式（Ｉ）で示される化合物、その医薬上許容される塩およびそれらを含む医薬
組成物は、有利には、薬剤投与に慣用的に使用されるいずれかの経路、例えば経
口、局所、非経口により投与できる。式（Ｉ）で示される化合物は式（Ｉ）で示
される化合物と標準的な医薬担体とを従来の操作に従って組み合わせることによ
り調製される従来の剤形で投与できる。また、式（Ｉ）で示される化合物は公知
である第二の治療的に活性な化合物と組み合わせた従来の剤形で投与できる。こ
れらの操作は望ましい調製物に適当なように、成分を混合、顆粒化および圧搾ま
たは溶解することを含む。医薬上許容される担体または希釈剤の形態および特徴
は、組み合わせる活性成分の量、投与経路および他のよく知られた変数により決
定されることは明らかであろう。担体（複数でも可）は、処方の他の成分に適合
し、その受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。 使用される医薬担体は、例えば固体または液体であってもよい。固体担体の例
は、ラクトース、テラ・アルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等である。液体担体の
例は、シロップ、ピーナッツオイル、オリーブオイル、Ｈ_２Ｏ等である。同様に
担体または希釈剤は、当該分野で公知の時間遅延性物質、例えばグリセリルモノ
ステアラートまたはグリセリルジステアラートを、単独またはワックスと共に含
んでいてもよい。 多種の医薬形態が使用できる。したがって、固体担体を使用する場合、調製物
は錠剤化するか、ハードゼラチンカプセル中に粉末またはペレットの形態で入れ
るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態にすることもできる。固体担体の
量は、広範囲に変化するが、好ましくは約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体
を使用する場合、調製物は、シロップ、乳濁液、ソフトゼラチンカプセル、滅菌
注射液、例えばアンプルまたは非水性液体懸濁液の形態であろう。

【０１０６】 式（Ｉ）で示される化合物は、局所的に投与でき、これは非全身性投与による
。これは式（Ｉ）で示される化合物が血流に有意に入らないように、該化合物の
表皮または口腔への外面的な適用および該化合物の耳、目および鼻への吸入を含
む。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を意味す
る。 局所投与に適当な処方は、皮膚を介して炎症部位に浸透するのに適した液体ま
たは半液体調製物、例えばリニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペー
ストおよび耳、目または鼻への投与に適した滴剤を含む。活性成分は、局所等に
関して、処方の０．００１％〜１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％〜２重量％で含ま
れていてもよい。しかしながら、活性成分は、処方のほとんど１０％ｗ／ｗであ
ってもよいが、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％〜１％ｗ／
ｗで含まれる。 本発明記載のローションは、皮膚または目への適用に適しているものを含む。
眼ローションは、所望により殺菌剤を含んでいてもよい滅菌水溶液であってもよ
く、滴剤の調製物と同様の方法により調製できる。皮膚に適用するためのローシ
ョンまたはリニメントはまた、皮膚を急速に乾燥し、冷却するための薬剤、例え
ばアルコールまたはアセトン、および／または湿剤、例えばグリセロールまたは
オイル、例えばヒマシ油もしくはラッカセイ油を含んでいてもよい。

【０１０７】 本発明記載のクリーム、軟膏またはペーストは、外部適用のための活性成分の
半固体処方である。これらは活性成分を、単特で微細または粉末形態に、または
水性もしくは非水性流体中の溶液または懸濁液に、適当な機械的補助を得て、グ
リースまたは非グリース基剤と混合することにより調製できる。 基剤は炭化水素、例えばハード、ソフトまたは流動パラフィン、グリセロール
、ベースワックス、金属石鹸；粘液；天然に存在する油、例えばアーモンド、ト
ウモロコシ、ラッカセイ、ヒマシまたはオリーブ油；羊毛脂またはその誘導体も
しくはアルコール、例えばプロピレングリコールまたはマクロゲルと一緒に脂肪
酸、例えばステアリン酸またはオレイン酸を含んでいてもよい。処方はいずれか
の適当な界面活性剤、例えばアニオン性、カチオン性または非イオン性界面活性
剤、例えばソルビタンエステルまたはそのポリオキシエチレン誘導体を含んでい
てもよい。懸濁化剤、例えば天然ガム、セルロース誘導体または無機物質、例え
ばシリカ様シリカおよび他の成分、例えばラノリンをもまた含んでいもよい。

【０１０８】 本明細書に記載の滴剤は、滅菌水性または油性溶液または懸濁液を含んでいて
もよく、活性成分を、殺菌剤および／または滅菌剤および／または他の適当な保
存剤の適当な水溶液中に溶解することにより調製でき、好ましくは界面活性剤を
含む。ついで、得られた溶液を濾過滅菌し、適当な容器に移し、ついでシールし
、高圧蒸気殺菌法または９８〜１００℃に１時間半維持して殺菌する。別法とし
て、溶液は濾過により滅菌し、無菌法により容器に移してもよい。滴剤に含まれ
るのに適当な殺菌剤および滅菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．０
０２％）、塩化ベンズアルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン
（０．０１％）である。油性溶液の調製物に適した溶媒はグリセロール、希釈ア
ルコールおよびプロピレングリコールを含む。 式（Ｉ）で示される化合物は、非経口で投与でき、非経口投与は、静脈内、筋
肉内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内または腹腔内投与による。非経口投与の皮下
および筋肉内形態が一般的には好ましい。このような投与に適した剤形は慣用的
な方法により調製できる。また、式（Ｉ）で示される化合物は、吸入により投与
でき、吸入投与は鼻腔内および経口吸入投与による。このような投与に適した剤
形、例えばエアロゾル処方または計量吸入器は、慣用的な方法により調製できる
。

【０１０９】 式（Ｉ）で示される化合物に関する本明細書に開示される使用の全ての方法に
関して、１日当たりの投与量は、好ましくは、体重で約０．１〜約８０ｍｇ／ｋ
ｇ、好ましくは約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ〜１５
ｍｇである。１日当たりの非経口投与量は、体重で約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ
、好ましくは約０．２〜約３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５〜１５ｍｇ／
ｋｇである。１日当たりの局所投与量は、好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇで
あり、１日１〜４回、好ましくは２または３回投与される。１日当たりの吸入投
与量は、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。
また、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩の各々の投与の
最適量および間隔は、治療される症状の性質および重度、投与形態、経路および
部位、および治療される患者により決定され、これらは慣用的な方法により決定
できることは当業者により理解されるだろう。また、治療の最適法、すなわち所
定の日数の間、１日当たりに与えられる式（Ｉ）で示される化合物またはその医
薬上許容される塩の投与回数は、慣用的な治療法決定試験を使用して当業者によ
り確認できることも当業者により理解されるだろう。 式（Ｉ）で示される新規化合物はまた、ＣＳＢＰ／ｐ３８の阻害またはサイト
カイン阻害または産生を必要とする、ヒト以外の哺乳類の獣医学的治療と関連し
て使用できる。特に、哺乳類において治療的または予防的処理するためのＣＳＢ
Ｐ／ｐ３８介在疾患は、本明細書の治療法の項、特にウイルス感染症に記載され
ている病状を含む。該ウイルスの例は、限定するものではないが、レンチウイル
ス感染症、例えばウマ感染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナウイル
スまたはマエディウイルスまたはレトロウイルス感染症、例えば限定するもので
はないが、ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ
免疫不全ウイルスまたは他のレトロウイルス感染症を含む。 本発明は、以下の生物学的実施例を参照して記載されるが、それは単なる例示
であって本発明の範囲を限定するものではない。

【０１１０】 生物学的実施例 本発明の化合物のサイトカイン阻害効果を以下のインビトロアッセイにより測
定した： インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（Ｌ−８）および
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）に関するアッセイは、当該技術分野においてよく知られ
ており、多くの刊行物および特許において見ることができる。本発明で用いるに
適する代表的なアッセイは、Adamsら、米国特許第５,５９３,９９２号に記載さ
れており、これを完全に出典明示して本明細書に組み入れる。

【０１１１】 インターロイキン−１（ＩＬ−１） Colottaら、 J Immunol, 132, 936 (1984)の方法に従って、ボランティアドナ
ーの新鮮な血液調製物または血液銀行のバフィーコートから、ヒト末梢血管単球
を単離して精製した。これらの単球（１×１０^６）を２４−ウェルプレートにウ
ェル当たり１００万〜２００万／ｍｌの濃度で播く。細胞を２時間付着させ、そ
の後、付着していない細胞を穏やかに洗浄することにより除去する。ついでリポ
多糖類（５０ｎｇ／ｍｌ）を添加する１時間前に、試験化合物を該細胞に加え、
その培養物を３７℃でさらに２４時間インキュベートする。この期間の終わりに
、培養上澄を除去し、細胞とすべての残骸を分類する。ついで、Simonらの方法
、J. Immunol. Methods, 84, 85, (1985)（Ａ２３１８７イオノホールとの関係
で、インターロイキン２産生細胞系（ＥＬ−４）を刺激し、ＩＬ−２を分泌する
、ＩＬ‐１の能力に基づく）またはLeeらの方法、J. ImmunoTherapy, 6 (1), 1-
12 (1990)（ＥＬＩＳＡアッセイ）のいずれかにより、培養上澄をＩＬ‐１生物
学的活性について直ちにアッセイする。

【０１１２】 インビボＴＮＦアッセイ： （１）Griswoldら、Drugs Under Exp. and Clinical Res.,XIX (6), 243-248
(1993)；または （２）Boehmら、 Journal Of Medicinal Chemistry 39, 3929-3937 (1996) これらの開示は出典明示して本明細書に組み入れる。

【０１１３】 マウスおよびラットにおけるＬＰＳ−誘発ＴＮＦα産生 齧歯動物におけるＬＰＳ−誘発ＴＮＦα産生のインビボでの阻害を評価するた
めに、マウスおよびラットの両方にＬＰＳを注射する。

【０１１４】 マウス法 チャールス・リバー（Charles River）研究所から由来の雄のＢａｌｂ／ｃマ
ウスを化合物またはビヒクルで予備処理（３０分）する。３０分間の予備処理時
間後、マウスにＬＰＳ（ミズリー州、セントルイス、Sigma Chemical Co.、エシ
ェリヒア・コリ血清型０５５〜８５のリポ多糖）を、２５μｌのリン酸緩衝生理
食塩水（ｐＨ７.０）中２５μｇ／マウスにて腹腔内投与する。２時間後、マウ
スをＣＯ_２吸入により殺し、血液試料をヘパリン処理した採血管中に放血させて
採取し、氷上で貯蔵する。血液試料を遠心分離に付し、血漿を集め、ＥＬＩＳＡ
でＴＮＦαについてアッセイするまで−２０℃で貯蔵する。

【０１１５】 ラット法 チャールス・リバー研究所からの雄のルイス（Lewis）ラットを化合物または
ビヒクルで回数を変えて予備処理する。所定の予備処理時間経過後、ラットにＬ
ＰＳ（ミズリー州、セントルイス、Sigma Chemical Co.、エシェリヒア・コリ血
清型０５５〜８５のリポ多糖）を、３.０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。ＬＰＳ
を注射した９０分後、ラットをＣＯ_２吸入により殺し、心臓を刺して各ラットか
らヘパリン処理した全血を採取する。血液試料を遠心分離に付し、ＥＬＩＳＡに
よりＴＮＦα濃度を分析するのために血漿を集める。

【０１１６】 ＥＬＩＳＡ法 Oliveraら、 Circ. Shock, 37, 301-306, (1992)（出典明示により本明細書の
一部とする）に記載されているように、捕獲抗体としてハムスターモノクローナ
ル抗ネズミＴＮＦα（マサチューセッツ州、ボストン、ジンザイム（Genzyme）
）および第２抗体としてポリクローナルウサギ抗ネズミＴＮＦα（ジンザイム）
を用いる、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いてＴＮＦαレベルを測定した。検出の
ため、ペルオキシダーゼ複合ヤギ抗ウサギ抗体（イリノイ州、ロックホード、ピ
アース（Pierce））を加え、ついで、ペルオキシダーゼに対する基質（過酸化尿
素を１％含む１ｍｇ／ｍｌのオルトフェニレンジアミン）を加えた。各動物から
の血漿試料中のＴＮＦαレベルを、組換えネズミＴＮＦα（ジンザイム）を用い
て作成した標準曲線から計算した。

【０１１７】 ヒト全血中のＬＰＳ−刺激サイトカイン産生 アッセイ： 試験化合物の濃縮物を１０Ｘ濃度で調製し、ＬＰＳを１μｇ／ｍ
ｌ（５０ｎｇ／ｍｌの最終濃度のＬＰＳ）で調製し、５０μＬの容量で１.５ｍ
Ｌのエッペンドルフ（eppendorf）管に加えた。ヘパリン処理したヒト全血を健
康なボランティアから得、化合物およびＬＰＳを含むエッペンドルフ管中に０.
４ｍＬで供給し、その管を３７℃でインキュベートした。４時間インキュベート
した後、該管を５０００ｒｐｍで５分間ＴＯＭＹ遠心機を使用して遠心分離し、
血漿を回収し、−８０℃で貯蔵した。

【０１１８】 サイトカイン測定： 標準的ＥＬＩＳＡ法を用いてＩＬ−１および／またはＴ
ＮＦを定量した。イン−ハウスＥＬＩＳＡキットを用いてヒトＩＬ−１およびＴ
ＮＦを検出した。ＩＬ−１またはＴＮＦの濃度を適当なサイトカインの標準曲線
から測定し、試験化合物のＩＣ５０値（５０％のＬＰＳ−刺激のサイトカイン産
生を阻害した濃度）を線形回帰分析により計算した。

【０１１９】 ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼアッセイ： このアッセイは、［ａ−^３２Ｐ］ＡＴＰから、以下の配列：ＫＲＥＬＶＥＰＬ Ｔ ＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ（６６１−６８１残基）を有する上皮細胞増殖因子
受容体（ＥＧＦＲ）−由来ペプチド（Ｔ６６９）中のスレオニン残基への^３２Ｐ
のＣＳＢＰ／ｐ３８−触媒移動を測定する。（Gallagherら、「ピリジニルイミ
ダゾールによるストレス誘発サイトカイン酸性の調節:ＣＳＢＰキナーゼの阻害
」, BioOrganic & Medicinal Chemistry, 1997, 5, 49-64を参照）。

【０１２０】 反応を３０ｍｌの容量の丸底９６ウェルプレート（コーニング（Corning））
で行った。反応物（最終濃度）は：２５ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）；８ｍ
ＭのＭgＣl_２；０.１７ｍＭのＡＴＰ（ｐ３８のＫｍ_{［ＡＴＰ］}（Leeら、Nature
300, n72 pg. 639-746（１９９４年１２月）参照））；２.５μＣｉの［ｇ−３
２Ｐ］ＡＴＰ；０.２５ｍＭのオルトバナジン酸ナトリウム；１ｍＭのＤＴＴ；
０.１％のＢＳＡ；１０％のグリセロール；０.６７ｍＭのＴ６６９ペプチド；お
よび２〜４ｎＭの酵母発現、活性化、精製したｐ３８を含む。［ガンマ−３２Ｐ
］Ｍg／ＡＴＰを添加して反応を開始し、３７℃で２５分間インキュベートした
。阻害剤（ＤＭＳＯに溶解させた）を反応混合物と氷上で３０分間インキュベー
トし、ついで３２Ｐ−ＡＴＰを添加した。最終ＤＭＳＯ濃度は０.１６％であっ
た。１０μｌの０.３Ｍリン酸を添加することで反応を停止させ、ｐ８１ホスホ
セルロースフィルター上にリン酸化ペプチドを捕獲させることで反応物から単離
した。フィルターを７５ｍＭリン酸で洗浄し、取り込まれた３２Ｐをベータシン
チレーション計数器を用いて定量した。これらの条件下、ｐ３８の比活性は４０
０〜４５０ｐｍｏｌ／ｐｍｏｌ酵素であり、その活性は、インキュベーション２
時間まで、直線的であった。基質の非存在下で得られた値を引いてキナーゼ活性
値を得、それは全値の１０〜１５％であった。 式（Ｉ）で示される代表的な化合物、実施例１〜１６７の化合物は、この結合
アッセイにおいて正の阻害活性、すなわち、そのすべての化合物がこのアッセイ
において、＜１００μＭのＩＣ_５０を有する。

【０１２１】 外傷性脳傷害アッセイにおけるＴＮＦ−α 本アッセイは、ラットにおける実験的誘発側液打診法外傷性脳障害（ＴＢＩ）
に続く特定の脳領域における腫瘍壊死因子ｍＲＮＡの発現を試験する方法を提供
する。ＴＮＦ−αは神経成長因子（ＮＧＦ）を誘発することができ、活性化星状
細胞からの他のサイトカインの放出を刺激するので、ＴＮＦ−αの遺伝子発現に
おいて外傷後の変化はＣＮＳ外傷に対する急性および再発性応答の両方において
重要な役割を果たす。適当なアッセイはＷＯ ９７／３５８５６に記載されてお
り、これは出典明示して本明細書に組み入れる。

【０１２２】 ＩＬ−βｍＲＮＡに関するＣＮＳ傷害モデル 本アッセイは、ラットにおいて実験的誘発側液打診法外傷性脳障害（ＴＢＩ）
につづく特定の脳領域におけるインターロイキン−１β（ＩＬ−１β）ｍＲＮＡ
の局所的発現を特徴付ける。これらのアッセイからの結果は、ＴＢＩにつづいて
、ＩＬ−１βｍＲＮＡの一時的発現が特定の脳領域において局所的に刺激される
ことを示す。ＩＬ−１βのようなサイトカインにおけるこれらの局所的変化は脳
傷害の外傷後病理学的または再発性続発症において役割を果たす。適当なアッセ
イはＷＯ ９７／３５８５６に記載されており、これを出典明示して本明細書に
組み入れる。

【０１２３】 血管新生アッセイ サイトカイン阻害が過剰または不適当な血管増殖の組織破壊を防止するであろ
うことを示すために用いることができる炎症性血管新生を測定するアッセイがＷ
Ｏ ９７／３５８５６に記載されており、これは出典明示して本明細書に組み入
れる。

【０１２４】 喫煙曝露モデル 白血球輸送および肺ケモカインならびにサイトカイン生産の関係を検討するた
めに、喫煙吸入のネズミ実験を開発した。Ｂａｌｂ／ｃマウスを市販のフィルタ
ーがないタバコから発生した煙に所定の時間曝露し、曝露後の種々の時間に試料
を得る。該実験を当該分野で公知の他の煙抽出実験と対照的に、下記に示すよう
により詳細に表す。

【０１２５】 ６匹のマウスを同時に、取り入れ口が市販のフィルターがないタバコ（Lucky
Strike（登録商標））のホルダーに連結している蠕動ポンプを取りつけた小動物
プレキシガラス（plexiglass）投与チャンバー中に置くところのマウスにおける
喫煙曝露実験を確立する。タバコが消費されるまで（約５分）煙を新鮮な空気と
共にチャンバー内に送り込む。タバコの本数を変え（１日に２〜４、２〜３時間
間隔を空ける）連続的に１〜３日間使用した。動物を最終曝露の約１８時間後に
、ペントバルビタールを過剰投与して殺す。リン酸緩衝化生理食塩水での気管支
肺胞の洗浄を炎症性細胞の計数のために行い、ＢＡＬアリコートおよび肺をサイ
トカイン分析のために冷凍する。煙曝露は、気道好中球および肺ケモカイン（Ｋ
Ｃ）ならびにサイトカイン（ＩＬ−６）含有量において、時間およびタバコの本
数に比例して増加をもたらす。

【０１２６】 該炎症性応答におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の役割を評価するために、
マウスをｐ３８キナーゼ阻害剤、式（Ｉ）で示される化合物で約３０ｍｇ／ｋｇ
で経口的に１日に２回処理する。肺ＫＣにおける減少（ＩＬ−８のネズミ相同物
）レベルを曝露の１日後（好中球増加症より前）に評価し、弱化した気道好中球
および肺ＩＬ−６レベルをタバコ曝露の３日後に評価する。

【０１２７】 過剰咳発生実験 過剰咳障害または炎症性増加咳の治療におけるｐ３８阻害剤の有用性の測定方
法の例を下記する。 問題の化合物の管理された抗咳活性を、腹腔内注射では１０〜３０分の前処理
期間または経口投与では１時間の前処理期間に付してまず評価した。ついで、動
物（モルモット）を吸入クエン酸誘発咳攻撃に付す。クエン酸誘発咳実験を図２
に示す。

【０１２８】 ついで、化合物の効果を、抗原に対するエアロゾル曝露またはＬＴＤ４曝露後
７２時間に生じる過剰咳応答について評価する。動物の処理は、抗原またはＬＴ
Ｄ４攻撃の前および／または後に薬剤で行うが、クエン酸攻撃の日には行わない
。抗原またはＬＴＤ４誘発過剰な咳実験を図３に示す。

【０１２９】 公知の抗咳剤、デキストロメトルファンおよびコデインのモルモットにおける
クエン酸誘発咳での効果を図４に示す。 クエン酸の吸入（ＣＡ；１分間に０．４％）は、曝露および１２分モニター観
察の間、意識のあるモルモットにおいて、１１〜１５回の咳を誘発する。吸入さ
れるオボアルブミンへの感作動物の曝露は、数日間、過剰咳状態を与え（ＣＡ誘
発咳発生率において５０〜８０％増加）、気管支肺胞洗浄により測定された気道
好酸球増加症と正の相関があった。 同様に、ＬＴＤ４の吸入（１分間で１０μｇ／ｍｌ）は、曝露後７２時間で咳
発生率および気道好酸球を増加させる。さらなる説明および詳細は、２０００年
９月１５日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ００／２５３８６に見ることができ、この
開示を出典明示して本明細書に組み入れる。

【０１３０】 合成例 本発明を以下の実施例により記載する。実施例は単に説明するものであって、
本発明の範囲を限定するものではない。全ての温度は摂氏であり、全ての溶媒は
入手できる最も高純度のものであり、全ての反応は無水条件下、必要な場合アル
ゴン雰囲気下で行う。 質量スペクトルはエレクトロスプレーイオン化法を使用する開放アクセスＬＣ
−ＭＳ系で行った。ＬＣ条件：０．４分保持および１．４分再平衡で、３．２分
間で４．５％から９０％のＣＨ_３ＣＮ（０．０２％ＴＦＡ）；ＭＳ、２１４での
ＵＶおよび光散乱検出器（ＥＬＳ）により検出する。カラム：１×４０ｍｍのＡ
ｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）、１Ｈ−ＮＭＲ（以後、「ＮＭＲ」と称する）スペクト
ルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＭ４００分光計またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ４０
０を使用して４００ＭＨｚで記録した。多重度は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブ
レット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレットで示し、ｂｒ
はブロードなシグナルを示す。分取（ｐｒｅｐ）ｈｐｌｃ；最終生成物の約５０
ｍｇを５０×２０ｍｍのＩ．Ｄ．ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａカラ
ム上の５００μＬのＤＭＳＯ中に、２０ｍＬ／分で注入し、水（０．１％ＴＦＡ
）中の１０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）〜９０％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＲＦ
Ａ）で１０分勾配し、２分保持した。フラッシュクロマトグラフィーはメルクシ
リカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。

【０１３１】 公認の省略形を、ＡＣＳ Ｓｔｙｌｅ Ｇｕｉｄｅ（The ACS Style Guide.
A Manual for Authors; Dodd, J. A., Ed.; American Chemical Society: Washi
ngton, DC, 1986; pp 47−69.）に記載のように使用する。加えて、以下の略語
を使用する： ＢＯＣはｔ−ブトキシカルボニルである。 ｅｑは主試薬に対する試薬のモル当量の割合を示す。 ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンである。 ｓａｔｄは飽和を意味する。 Ｒｔはｈｐｌｃの保持時間を意味する。

【０１３２】 実施例１ １，５−ジフェニル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ リミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンの調製 ａ）４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−フェニルアミノ−ピリミジン
−５−カルボニトリル ＥｔＯＨ（２ミリリットル（以後、「ｍＬ」と称する））およびＥｔ_２Ｏ（１
ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カル
ボニトリル［Santilliら、Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445-453］（０．２２２
グラム（以後、「ｇ」と称する）、１．０ミリモル（以後、「ｍｍｏｌ」と称す
る））をＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のアニリン（１８４マイクロリットル（以後、「
μＬ」と称する））で処理した。最初に透明な溶液を形成するが、すぐに重い沈
殿を形成する。混合物を３０分撹拌し、濾過し、固体を１：１のＥｔ_２Ｏ、Ｅｔ
ＯＨついでＥｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥して白色固体として１６２ミリグラム（以後
「ｍｇ」と称する）（５９％）の標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｅ＝２７
７（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．３２分

【０１３３】 ｂ）２−メチルスルファニル−４−フェニル−６−フェニルアミノ−ピリミジ
ン−５−カルボニトリル 前の実施例の生成物（１６２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（
３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、
ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）を合し、アルゴンを３０分間
混合物に通気し、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）_３］（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を１．５時間８５℃に加熱し、ついで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２５ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（６×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏで洗浄
し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮し、シリカ（Ｖａｒｉｅｎ ｂｏｎｄ ｅｌ
ｕｔｅ（登録商標））１０ｇのプラグを通してＣＨ_２Ｃｌ_２で濾過して白色固体
１８５ｍｇ（９７％）として標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｅ＝３１９（
ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．５９分

【０１３４】 ｃ）（５−アミノメチル−２−メチルスルファニル−６−フェニル−ピリミジ
ン−４−イル）−フェニルアミン 前の実施例の生成物（１５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を温ジオキサン（６ｍ
Ｌ）中に溶解し、２３℃に冷却し、１ＭのＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中の
ＬＡＨを加え、得られた溶液を１．５時間５５℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍ
Ｌ）で希釈し、ついで１０％のＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、さらにＥｔ
ＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合したＥｔＯＡｃをＨ_２Ｏ、ついで飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して黄色固体として標題
化合物を得た。１５３ｍｇ（１００％）。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｅ＝３２３（ＭＨ ^＋ ）、Ｒｔ＝１．４９分

【０１３５】 ｄ）１，５−ジフェニル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ
−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 前の実施例の生成物（１５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）
およびピリジン（２ｍＬ）中に溶解した。トルエン（２ｍＬ）中のＣＯＣｌ_２の
２０％溶液を加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ
）で希釈し、１０％のＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５×２０ｍＬ
）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をクロマトロンクロマトグラフィー（０〜２％
のＣＨ_２Ｃｌ_２中のＭｅＯＨ）により精製し、ついで得られたほとんど純粋な黄
色の固体をさらに分取ｈｐｌｃにより精製した。得られた白色泡沫体を減圧下で
乾燥し、Ｈ_２Ｏでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して白色粉末として
３３ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｅ＝３４９（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝
２．１２分

【０１３６】 実施例２ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５ −ｄ］ピリミジン−２−オン ａ）４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−フェニルアミノ）−２−メチル
スルファニル−ピリミジン−５−カルボニトリル ２，６−ジ−フルオロアニリン（２．６６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（
１２ｍＬ）およびＮａＨ（０．９１２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を２３℃で合した
。泡沫体が消滅して、クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カル
ボニトリル［Santilliら、 J. Heterocycl. Chem. 1971, 8, 445−453]（５．０
ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１２ｍＬ）に加えた。反応は発熱し、温
度を冷Ｈ_２Ｏ浴で調節し、ついで２３℃で３時間撹した。反応をＥｔＯＡｃ（３
００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（４×）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄
した。乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して６．２１ｇ（８２％）の黄褐色泡沫体
を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．３７分

【０１３７】 ｂ）４−（２，６−ジフルオロフェニルアミノ）−６−（４−フルオロ−２−
メチルフェニル）−２−メチルスルファニルピリミジン−５−カルボニトリル 前の実施例の生成物（４．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２−メチル−４−フル
オロフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（５．９１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ
）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４．０４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１００ｍＬ
）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を合し、アルゴン流を１５分間混合物に通気した。
Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）_３］４（Ａｌｄｒｉｃｈ）（４００ｍｇ）を加え、混合物を６
時間８５℃に加熱した。ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）を加え、有機相をＨ_２Ｏ（１
００ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合
した有機相をさらにＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２でのフラッ
シュクロマトグラフィーに付した。望ましいフラクションを集め、減圧下で濃縮
して４．１６ｇ（８４％）の黄褐色泡沫体を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７
（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．５２分

【０１３８】 ｃ）５−アミノメチル−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メ
チルスルファニルピリミジン−４−イル］−（２，６−ジフルオロフェニル）ア
ミン 前の実施例の生成物（４．２４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（２００ｍ
Ｌ）中に溶解し、１ＭのＥｔ_２Ｏ（２２ｍＬ）中のＬＡＨを滴下した。添加後、
混合物を１．５時間Ｅｔ_２Ｏについて加熱還流し、４℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１．
１ｍＬ）ついで１０％ＮａＯＨ水溶液（５．５ｍＬ）ついでさらにＨ_２Ｏ（５．
５ｍＬ）を添加してクエンチし、１０分間撹拌し、ついでＣＨ_２Ｃｌ_２（４００
ｍＬ）中の２．５％ＣＨ_３ＯＨを加えた。１５分間撹拌し、有機層をデカントし
、残渣を付加的な２．５％のメタノール性ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で洗浄し
た。合した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_２）し、濃縮して４．０２ｇ（９４％）の
黄色泡沫性固体を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３９１（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．６
２分

【０１３９】 ｄ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチル
フェニル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４
，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 前の実施例の化合物（４．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ
）中に溶解し、カルボニルジイミダゾール（２．２３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を
加えた。得られた混合物を１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、Ｈ_２ Ｏ（４×１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥
（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、褐色泡沫体に濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０〜２％ＣＨ_３ＯＨでフラッシュクロマトグラフィーに付し、
灰白色固体として２．９７ｇ（６９％）の標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／
ｚ＝４１７（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．２７分

【０１４０】 実施例３ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５− ｄ］ピリミジン−２−オン 前の実施例の生成物、実施例２（２．１４ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２（１００ｍＬ）およびメタ−クロロペルオキシベンゼン酸（５７〜８５％）
（５７％の場合、３．１０２ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を一緒に溶解した。１６
時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、５％のＮａ_２ＣＯ_３水溶
液（６×５０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_２で乾燥し、濃縮して白色固体として２．３ｇ（１００
％）の標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．
９４分

【０１４１】 実施例４ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ ミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 ａ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチル
フェニル）−７−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル
アミノ）−３，４−ジヒドロ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 前の実施例の生成物、実施例３（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍ
Ｌ）および４−アミノ−１−ＢＯＣ−ピペリジン（Ａｓｔａｔｅｃｈ）（２００
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を油浴で１６時間６５℃に加熱した。反応物を２３℃に
冷却し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（２×）、
Ｈ_２Ｏおよび飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮して
１１２ｍｇの白色固体を得た。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．１４分

【０１４２】 ｂ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチル
フェニル）−７−（ピペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 前の実施例の生成物をＴＦＡ（５ｍＬ）中に溶解し、１５分間静置し、濃縮し
、分取ｈｐｌｃにより精製し、５６．８ｍｇ（６１％）の白色固体を得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝４６９（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．３５分

【０１４３】 実施例５ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 実施例３の生成物（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解
し、ジメチルアミノエチルアミン（１１０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得ら
れた褐色溶液を６５℃に加熱した油浴で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ
）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（３×）および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ ＳＯ_４）し、濃縮し、分取ｈｐｌｃにより精製して６８ｍｇ（７５％）を得た。
ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５７（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．３９分

【０１４４】 実施例６ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ）−３，４−ジヒ ドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例３の生成物（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中に溶解
し、セリノール（９１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６５℃に４８時
間加熱し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液（２×）
、Ｈ_２Ｏ、および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮
し、分取ｈｐｌｃにより精製して４６ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／
ｚ＝４６０（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．３７分

【０１４５】 表１の化合物を適当なアミンを使用して、実施例５（方法Ａ）の方法または実
施例６（方法Ｂ）の方法により調製した。方法ＡおよびＢは、処理中の水性クエ
ン酸洗浄液の非存在（方法Ａ）または存在（方法Ｂ）により区別される。これら
の実施例に関して、反応時間および／または温度は実施例５および６に与えられ
たものから変化しており、変化は以下の表１中に示している。

【０１４６】 表１

【表１】

【表２】

【表３】 １．４０％のジメチルアミン水溶液を使用。２．２ＭのＴＨＦ中のメチルアミ
ンを使用。

【０１４７】 実施例３１ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−メチルスルフィニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５ −ｄ］ピリミジン−２−オン ＴＨＦ中の実施例２の生成物（２０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１
０ｍＬ）中のオキソン（登録商標）（０．３０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を滴下し
て処理した。混合物を２３℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈
し、Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、
乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を分取ｈｐｌｃにより精製して白色粉
末としてスルホキシドを得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３３（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝
１．７０分

【０１４８】 実施例３２ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 乾燥ＴＨＦ中のＮ−メチルイミダゾール（８２μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を−７
０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ）（０．３６ｍＬ、
０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌し、ついで実施例３の生成物（
４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２３℃に加温し、３０分間撹拌し
た。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、５分間撹拌し、つ
いでＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合したＥｔＯＡｃをＨ_２Ｏ（３×）飽和Ｎ
ａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。残渣を分取ｈｐｌ
ｃにより精製して白色粉末として標題化合物１１．６ｍｇ（２６％）を得た。Ｌ
Ｃ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．５５分

【０１４９】 実施例３３ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（１−ピペラジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ ド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン １−ＢＯＣ−ピペラジン（Ｆｌｕｋａ）がアミンであること以外は実施例の４
の方法により標題化合物を調製した。実施例４のように中間体ＢＯＣ保護化合物
のＴＦＡ非ブロック化および分取ｈｐｌｃにより白色粉末として標題化合物を得
た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．５５分

【０１５０】 実施例３４ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１ Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例１１の生成物（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に
溶解し、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加
え、得られた溶液を４時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に再び溶解し
、分取ｈｐｌｃにより精製して標題化合物２４．８ｍｇ（４５％）を得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝４９８（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．６４ｍ

【０１５１】 実施例３５〜３７（表２）のスルフィドを工程２ｂのボロン酸を以下の表２に
示すように変化させることを除いて実施例２の方法により調製した。

【０１５２】 表２

【表４】

【０１５３】 実施例３８〜４４（表３）の硫化物は、工程２ａのアミンを以下の表３に記載
されるように変化させる以外は実施例２の方法により調製した。 表３

【表５】

【０１５４】 表４のスルホンを基質硫化物が示した実施例の生成物であることを除いて実施
例３の方法により調製した。 表４

【表６】

【表７】 *基質は示した実施例番号の生成物である。

【０１５５】 実施例５５ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミ ジン−２−オン 実施例４５の生成物（４１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−メチルピペラジ
ン（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）を一緒に溶解し、
６５℃に１８時間加熱した。ＮＭＰを高圧下で除去し、残渣を分取ｈｐｌｃによ
り精製して１７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７（ＭＨ^＋ ）、Ｒｔ＝１．４７分

【０１５６】 実施例５６ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−ピペラジン−１− イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例４５の生成物（４１．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、および１−ＢＯＣ−
ピペラジン（Ｆｌｕｋａ）をｈｐｌｃ工程を除く実施例５５の方法により処理し
、ＢＯＣ保護中間体を得た。この生成物を実施例４ｂの方法により脱ブロック化
し、分取ｈｐｌｃにより精製して標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４２
２（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．３７分

【０１５７】 表５の化合物を適当なアミンおよび表５に示したスルホンを使用する実施例５
の方法（方法Ｃ；水性処理を含む）、または適当なアミンおよび表５に示したス
ルホンを使用する実施例５５の方法（方法Ｄ；粗反応混合物を濃縮し、ついで分
取ｈｐｌｃに付すことを含む）、または適当なスルホンを使用する実施例３３の
方法（方法Ｅ；クエン酸での水性処理、脱ブロック化および分取ｈｐｌｃを含む
）または表５に示した適当なスルホンを使用する実施例５６の方法（方法Ｆ；濃
縮、脱ブロック化および分取ｈｐｌｃを含む）のいずれかにより調製した。表に
おいて、方法＊は基質が示した実施例のスルホンであることを意味する。

【０１５８】 表５

【表８】

【表９】

【０１５９】 実施例７２ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−（１−メチル−１ Ｈ−イミダゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 実施例４５の生成物を、実施例３２の方法により標的化合物に変換した。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１９（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．４２分

【０１６０】 実施例７３ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−７− （１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ）ｌ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ リミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 実施例４６の生成物を、実施例３２の方法により標的化合物に変換した。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３７（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．４４分

【０１６１】 実施例７４ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−（４−カルボキシ ピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピ リミジン−２−オントリフルオロ酢酸 実施例６０の生成物を、実施例３４の方法により標的化合物に変換した。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝２．３９分

【０１６２】 実施例７５ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−７− （４−カルボキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 実施例６７の生成物を実施例３４の方法により標的化合物に変換した。 ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．９５分

【０１６３】 実施例７６ １−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ７−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ リミジド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例５０の生成物（７５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１−イ
ルエチルアミン（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシールした管に、９０℃で２０
時間合した。濃縮および分取ｈｐｌｃにより、琥珀色の油として標題化合物を得
た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．５２分

【０１６４】 実施例７７ １−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ７−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ ミド［４，５−ｄ］ピリミジン−オン 実施例７６の方法を、アミンとして５−アミノテトラゾールと使用することを
除いて反復し、反応物を１５０℃に１０時間加熱した。濃縮および分取ｈｐｌｃ
により琥珀色の油として標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５０（ＭＨ ^＋ ）、Ｒｔ＝１．９４分

【０１６５】 表６の化合物を、適当なアミンおよび実施例に示されるスルホンを使用して実
施例７６の方法（方法Ｇ）または実施例７７の方法（方法Ｈ）により調製した。

【０１６６】 表６

【表１０】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】 *例示した実施例番号のスルホン化合物。 a. 反応物アミンは1−Boc−ピペラジンである。この場合のＢｏｃ基は反応中
に除去される。

【０１６７】 実施例１４８ １−（２−メチルフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）− ７−（１−エチルピペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ リミド［４，５−ｄ］ピリミジン−オン 実施例の５２の生成物（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−エチルピペリジ
ン−４−イルアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３
ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を合し、シールした管中で１０
時間１５０℃に加熱した。濃縮および分取ｈｐｌｃにより琥珀色の油をして標題
化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．４２分

【０１６８】 実施例１４９ １−（２−フルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル） −７−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ− ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−オン 実施例５４の生成物（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン
−４−イルアミン塩酸塩（９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３ｍｇ
、０．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）を合し、シールした管中で１０時間
９０℃に加熱した。濃縮および分取ｈｐｌｃにより琥珀色の油として標題化合物
を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５（ＭＨ^＋）、Ｒｔ＝１．４９分

【０１６９】 表７の実施例の生成物を表４に示すスルホン生成物および適当なアミン塩酸塩
を使用して、実施例１４８の方法（方法Ｉ）または実施例１４９の方法（方法Ｊ
）により調製した。 表７

【表２０】

【表２１】 * 例示した実施例番号のスルホン生成物 a.出発物質のアミンはグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルである。エステルは
反応条件下で開裂する。

【０１７０】 実施例１６１ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリ ミジン−２−オン 実施例３の生成物（０．１０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）
中に懸濁させ、アルゴン雰囲気下で撹拌した。メタノール中の１ＭのＮａＯＭｅ
溶液（０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、溶媒を減圧下で
除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ間で分配した。有機相をＨ_２Ｏ（２×）
、飽和ＮａＣｌ（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発し
て生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により白色結晶性固体とし
て標題化合物を得た。融点２１０〜２１１℃、ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ
Ｈ^＋）Ｒｔ＝２．０分

【０１７１】 実施例１６２ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリ ミジン−２−オン 実施例３の生成物（０．０６５８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍ
Ｌ）中に懸濁し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。０．５ＭのＥｔＯＨ（０．５８
７ｍＬ、０．２９４ｍｍｏｌ）中のＮａＯＥｔ溶液を加えた。１５分後、溶媒を
減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ間で分配した。有機相をＨ_２Ｏ
（２×）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、
濾過し、蒸発させて粗精製物を得た。０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出
するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色非晶質固体として
標題化合物を得た。融点１９１〜１９４℃、ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５（ＭＨ ^＋ ）Ｒｔ＝２．１５分

【０１７２】 実施例１６３ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例３の生成物（０．０６５８ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をエチレングリコ
ール（１ｍＬ）中に懸濁し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。ＮａＨを乾燥、９５
％（８．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）で加えた。３０分後、溶媒を減圧下で除去
し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ間で分配した。有機相をＨ_２Ｏ（２×）、飽
和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発
させて粗精製物を得た。０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出するシリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付し、白色非晶質固体として標題化合物
を得た。融点１７２〜７５℃、ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４３１（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１
．７分

【０１７３】 実施例１６４ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ− １Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸 ＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン（３５
．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、ＮａＨを乾燥９
５％（７．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で加えた。混合物を１５分間撹拌し、つい
で、ＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）中に溶解した実施例３の生成物（０．０６７２ｇ
、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、反応混合物をＥ
ｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ間で分配した。有機相をＨ_２Ｏ（５×）、飽和ＮａＣｌ水
溶液（１×）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発して粗生成物
を得た。分取ｈｐｌｃついで凍結乾燥により精製し、白色非晶質固体として標題
化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１．４７分

【０１７４】 実施例１６５ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ ニル）−７−［［ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ］−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ 酢酸 ＮａＨを乾燥９５％（８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）でトリエタノールアミン（２
４３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）に加え、ついでＤＭＳＯ（０．２５ｍｌ）を加えた
。混合物を２分間乾燥した後、ついで実施例３の生成物（０．０８９６ｇ、０．
２ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌した後、さらにＤＭＳＯ（０．２５ｍＬ）を
加えた。混合物を１０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ間
で分配した。有機相をＨ_２Ｏ（５×）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×）で洗浄し、
無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。分取ｈｐｌｃ
、ついで凍結乾燥により精製して白色非晶質固体として標題化合物を得た。ＬＣ
ＭＳ ｍ／ｚ＝５１８（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１．２５分

【０１７５】 実施例１６６ １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−メトキシ−３，４ −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例３の生成物の代わりに実施例４５の生成物を使用する以外は実施例の１
６１の方法に従って、白色結晶性固体として標題化合物を得た。融点２２１〜２
２４℃、ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６９（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１．９２分

【０１７６】 実施例１６７ １，５−ジフェニル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４ ，５−ｄ］ピリミジン−２−オン ａ）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−メチルスルホ ニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例２の生成物の代わりに実施例１の生成物を使用する以外は、実施例３の
方法に従って、白色固体として標題化合物を得た。ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１
（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１．７８分 ｂ）１，５−ジフェニル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン 実施例３の生成物の代わりに実施例１６７（ａ）の生成物を使用して実施例１
６１の方法に従って、白色非晶質固体として標題化合物を得た。融点２２０〜２
２℃、ＬＣ ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３（ＭＨ^＋）Ｒｔ＝１．９４分

【０１７７】 限定するものではないが、特許および特許出願を含む、本明細書に引用した全
ての出版物は、各々、出版物を詳細および別個に、完全に出典明示し本明細書に
組み入れる。 上記の記載は十分に、その好ましい具体例を含む本発明を開示する。本明細書
に特に開示された具体例の修飾および改善は、請求の範囲内のものである。さら
に工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて本発明を完全に利用するこ
とができると確信する。したがって、本明細書の実施例は、単なる例示であり、
いかなる点においても本発明の範囲を制限するものではない。排他的な所有権お
よび特権が請求される本発明の具体例は請求の範囲に定義されるとおりである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ｐ３８キナーゼカスケードを示す。

【図２】 クエン酸誘発の咳発生実験を示す。

【図３】 モルモットでの抗原−またはＬＴＤ４−誘発の激しい咳発生実験
を示す。

【図４】 モルモットでのクエン酸誘発の咳に対するデキストロメトルファ
ンまたはコデインの効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 11/08 11/08 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/16 17/16 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 21/00 21/00 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/16 31/16 33/06 33/06 35/00 35/00 37/06 37/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＺ，Ｄ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ジェフリー・シー・ボーム アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、アンソニー・ロー ド248番 (72)発明者 ラルフ・エフ・ホール アメリカ合衆国19085ペンシルベニア州ビ ラノーバ、プロスペクト・ヒル・ロード 1311番 (72)発明者 ジョン・ジェイ・タガート アメリカ合衆国19027ペンシルベニア州エ ルキンズ・パーク、ウエストビュー・ロー ド412番 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB07 BB08 CC08 EE04 FF05 GG03 GG05 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB10 MA01 NA14 ZA01 ZA18 ZA33 ZA36 ZA38 ZA54 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZA97 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZB38 ZC35

Claims (69)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中： Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
   アルキルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロ
   アリール、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテ
   ロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここで、水素を除くこれらの基の各
   々は置換されていてもよく； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
   ルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリー
   ル、ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイ
   クリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここで、これらの基の各々は置換されてい
   てもよく； Ｙは結合、ＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_１−２アルコ
   キシまたはＳ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルであり； ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または（
   ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−６ア
   ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
   Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれらが結合す
   る窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ
   原子を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック
   環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
   ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
   キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり；ここ
   で、水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
   されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
   ルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
2. 【請求項２】 構造が式（ＩＶ）で示される請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ_３が置換されていてもよいアリール、アリールＣ_１−１０ アルキルまたはシクロアルキル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ_１が置換されていてもよいアリール基である請求項１記載
   の化合物。
5. 【請求項５】 基が１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、アルキル、
   ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、またはハロ置換アルキルにより置換されてい
   てもよい請求項３または４いずれか１項記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＯＲ_２である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である請求項１〜５いずれか１項記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である請求項１〜５いずれか
   １項記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２である請求項１〜５いずれか１項記
   載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＲ_２である請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
11. 【請求項１１】 ＹがＣＲ_ｂまたはＣ（Ｏ）である請求項１〜１０いずれか
    １項記載の化合物。
12. 【請求項１２】 ＹがＮ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍである請求項１〜
    １０いずれか１項記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｙが結合である請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物
    。
14. 【請求項１４】 Ｒ_２が置換されていてもよいアルキル、ヘテロアリールま
    たはヘテロサイクリックもしくはヘテロサイクリックアルキルである請求項１〜
    １３いずれか１項記載の化合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_２が置換されていてもよいイミダゾール、テトラゾール
    、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環である請求項１４記
    載の化合物。
16. 【請求項１６】 環が１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、Ｃ_{１−１ ０} アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６または（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６によ
    り置換されている請求項１５記載の化合物。
17. 【請求項１７】 ７−メチルスルファニル−１，５−ジフェニル−３，４−
    ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５
    −ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−メチルスルホニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−
    ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ピペリジン−４−イルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オントリフルオロ酢酸； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル−アミノ）−３，４
    −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； ５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−メチルスルファニル−１−
    （（Ｒ）−１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５
    −ｄ］ピリミジン−２−オン； ５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−７−メチルスルファニル−１−
    （（Ｓ）−１−フェニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５
    −ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−メチルピペラジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−メチルピペラジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル−３，４−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（イミダゾール−１イル−）３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［
    ４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチルスルファニル−５−フェニ
    ル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］−ピリミジン−２−オン
    ； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−メチルスルファニル−５−（４−
    フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
    ジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（［２−ヒドロキシエチル）−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−ピペラジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
    ド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（４−カルボキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（４−カルボエトキシピペリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル−３，４−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−ジ（エタン−２−オール−）アミノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピ
    リミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イル−アミノ）−３，４−ジヒドロ
    −１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（１−モルホリン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミ
    ド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
    １Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ピロリジン−１−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
    １Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ピペリジン−１−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
    １Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−
    ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ピリジン−３−イルエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−−ジメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［
    ４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−メチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，
    ５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルフェニル）−７−メ
    チルスルファニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジ
    ン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルフェニル）−７−（
    １−ピペラジン−４−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ
    ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−メチルフェニル）−７−（
    ２−ジエチルアミノエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，
    ５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−フェニル−７−メトキシ−３，４
    −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］−ピリミジン−２−オン； １−（２−フルオロフェニル）−７−メチルスルファニル−５−（２−メチル
    −４−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］
    ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジメチルフェニル）−７−メチルスルファニル−５−（２−メ
    チル−４−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−
    ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２−メチルフェニル）−７−メチルスルファニル−５−（２−メチル−
    ４−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン−２−オン； １−シクロヘキシル−７−メチルスルファニル−５−（２−メチル−４−フル
    オロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン
    −２−オン； １−（２−クロロフェニル）−７−メチルスルファニル−５−（２−メチル−
    ４−フルオロ）フェニル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピ
    リミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−メチル−１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イルアミノ）−
    ３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル−７−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミ
    ジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−３，４
    −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−３，４
    −ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−３，４−
    ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス−ヒドロキシ−メチル−エチルア
    ミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オ
    ン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリ
    ミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１
    Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １，５−ジフェニル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４
    ，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［
    ４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−［［ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミノ］エトキシ］−３，
    ４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン； １−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（４−フルオロ−２−メチルフェ
    ニル）−７−（２，３−ジヒドロキシプロプイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−
    １Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オン；または その医薬上許容される塩である請求項１記載の化合物。
18. 【請求項１８】 請求項１〜１７いずれか１項記載の化合物、および医薬上
    許容される担体または希釈剤を含んで成る医薬組成物。
19. 【請求項１９】 治療を必要とする哺乳類におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８
    キナーゼ介在疾患の予防を含む治療方法であって、該哺乳類に有効量の請求項１
    〜１７いずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
20. 【請求項２０】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
    炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、リウマ
    チ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎
    の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒
    性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷
    ／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患
    、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳
    および腎臓の再潅流傷害、鬱血性心不全、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手
    術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、
    移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸
    炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転
    移、血管新生疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼
    けまたは結膜炎である請求項１９記載の方法。
21. 【請求項２１】 式： 【化２】 ［式中： Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
    アルキルアルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
    ルＣ_１−１０アルキル基であり；および、水素を除くこれらの基の各々は置換さ
    れていてもよい； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
    ルＣ_１−１０アルキル、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリールＣ_{１−１ ０} アルキル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル基であり；ここで、これらの
    基は各々置換されていてもよく； ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４もしくは
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ_４およびＲ_１４は、各々独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４ア
    ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
    Ｃ_１−４アルキルから選択される基であるか、またはＲ_４およびＲ_１４はそれら
    が結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的
    なヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
    ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり；ここで
    、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
    されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−４アル
    キルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
22. 【請求項２２】 構造が式（Ｉ）で示される請求項２１記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ｒ_１および／またはＲ_３が置換されていてもよいアリール
    である請求項２２記載の化合物。
24. 【請求項２４】 アリールが１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、ア
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより置換さ
    れている請求項２３記載の方法。
25. 【請求項２５】 ＸがＲ_２、ＯＲ_２またはＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である請求項２１
    〜２４いずれか１項記載の化合物。
26. 【請求項２６】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２ Ｒ_４である請求項２１〜２４いずれか１項記載の化合物。
27. 【請求項２７】 ７−メチルスルファニル−５−フェニル−１−（１−フェ
    ニルエチル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］−ピリミジン
    −２−オン；またはその医薬上許容される塩である請求項２１記載の化合物。
28. 【請求項２８】 請求項２１〜２７いずれか１項記載の化合物、および医薬
    上許容される担体または希釈剤を含んで成る医薬組成物。
29. 【請求項２９】 治療を必要とする哺乳類におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８
    キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳類に有効量の請求項２１〜２７い
    ずれか１項記載の式（Ｉ）または（Ｉａ）で示される化合物を投与することを特
    徴とする方法。
30. 【請求項３０】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節炎、ライター症候群
    、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、リウマチ様関節炎、リウマ
    チ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎の症状、敗血症、敗
    血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、
    脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、
    喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、珪肺症、肺サルコ
    イドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓の再潅流
    傷害、鬱血性心不全、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手術、血栓症、糸球体
    腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、
    同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、神経変性疾患、
    筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転移、血管新生疾患、
    インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼けまたは結膜炎であ
    る請求項２９記載の方法。
31. 【請求項３１】 式： 【化３】 ［式中： Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
    アルキルアルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
    ルＣ_１−１０アルキル基であり；ここで、これらの基は各々置換されていてもよ
    い、ただし水素を除く； Ｒ_３はＣ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキ
    ルアルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
    アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリルＣ_{１ −１０} アルキル基であり；ここで、これらの基の各々は置換されていてもよく； ＹはＣＲ_ｂ、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｄ）、酸素またはＳ（Ｏ）_ｍであり； Ｒ_ｂは水素、Ｃ_１−２アルキル、ＮＲ_ｃ、ヒドロキシ、チオ、Ｃ_１−２アルコ
    キシ、Ｓ（Ｏ）_ｍＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｃは水素またはＣ_１−２アルキルであり； Ｒ_ｄは水素またはＣ_１−２アルキルであり ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４もしくは
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； Ｒ_４およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキ
    ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_{１ −４} アルキルから選択される基であるか、または、Ｒ_４およびＲ_１４はそれらが
    結合する窒素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的な
    ヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
    ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり；ここで
    、水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６または置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、
    置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−４ アルキルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
32. 【請求項３２】 構造が式（ＩＩ）で示される請求項３１記載の化合物。
33. 【請求項３３】 Ｒ_１および／またはＲ_３が置換されていてもよいアリール
    である請求項３１記載の化合物。
34. 【請求項３４】 アリールが１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、ア
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより置換さ
    れている請求項３３記載の化合物。
35. 【請求項３５】 ＸがＲ_２、ＯＲ_２またはＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である請求項３１
    記載の化合物。
36. 【請求項３６】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２ Ｒ_４である請求項３１記載の化合物。
37. 【請求項３７】 Ｒ_２が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテロ
    サイクリックである請求項３１〜３６いずれか１項記載の化合物。
38. 【請求項３８】 請求項３１〜３７いずれか１項記載の化合物、および医薬
    上許容される担体または希釈剤を含んで成る医薬組成物。
39. 【請求項３９】 治療を必要とする哺乳類におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８
    キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳類に有効量の請求項３１〜３７い
    ずれか１項記載の式（ＩＩ）または（ＩＩａ）で示される化合物を投与すること
    を特徴とする方法。
40. 【請求項４０】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
    炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、リウマ
    チ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎
    の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒
    性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷
    ／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患
    、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳
    および腎臓の再潅流傷害、鬱血性心不全、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手
    術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、
    移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸
    炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転
    移、血管新生疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼
    けまたは結膜炎である請求項３９記載の方法。
41. 【請求項４１】 式： 【化４】 ［式中： Ｒ_１は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_２は置換されていてもよいヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリックＣ _１−１０ アルキル環であり； Ｒ_２’は置換されていてもよいヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックＣ_{１ −１０} アルキル、アリールまたはヘテロアリール環であり； Ｒ_３は置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり； ＸはＲ_２’、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４である；ただし、Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である
    場合、Ｒ_４Ｒ_１４は酸素、硫黄または窒素を含んでいてもよく、置換されていて
    もよいサイクリック環を形成しなけらばならず； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ_４およびＲ_１４は、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４アルキ
    ル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_{１− ４} アルキルから選択されるか；または、Ｒ_４およびＲ_１４はそれらが結合する窒
    素と一緒になって、酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ原子
    を含んでいてもよく、置換されていてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を
    形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
    ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキル基であり；ここ
    で、水素を除くこれらの基は各々置換されていてもよい； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
    されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリールＣ_１−４アルキ
    ルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
42. 【請求項４２】 構造が式（ＩＩＩ）で示される請求項４１記載の化合物。
43. 【請求項４３】 Ｒ_１および／またはＲ_３が置換されていてもよいアリール
    である請求項４１記載の化合物。
44. 【請求項４４】 アリールが１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、ア
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより置換さ
    れている請求項４３記載の化合物。
45. 【請求項４５】 ＸがＯＲ_２またはＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である請求項４２記載の
    化合物。
46. 【請求項４６】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２ Ｒ_４である請求項４２記載の化合物。
47. 【請求項４７】 ＸがＲ_２である請求項４２記載の化合物。
48. 【請求項４８】 Ｒ_２’が置換されていてもよいヘテロアリールまたはヘテ
    ロサイクリック環である請求項４７項記載の化合物。
49. 【請求項４９】 環が置換されていてもよいイミダゾール、ピロリジン、ピ
    ペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環である請求項４８記載の化合物。
50. 【請求項５０】 環が１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、Ｃ_{１−１ ０} アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６および（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６によ
    り置換されている請求項４９記載の化合物。
51. 【請求項５１】 請求項４１〜５０いずれか１項記載の化合物、および医薬
    上許容される担体または希釈剤を含んで成る医薬組成物。
52. 【請求項５２】 治療を必要とする哺乳類におけるＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８
    キナーゼ介在疾患の治療方法であって、該哺乳類に有効量の請求項４１〜５０い
    ずれか１項記載の式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）で示される化合物を投与する
    ことを特徴とする方法。
53. 【請求項５３】 ＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在疾患が、乾癬性関節
    炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、リウマ
    チ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎
    の症状、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒
    性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷
    ／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患
    、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳
    および腎臓の再潅流傷害、鬱血性心不全、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）手
    術、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、
    移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸
    炎、神経変性疾患、筋肉変性、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、腫瘍成長および転
    移、血管新生疾患、インフルエンザ誘発肺炎、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼
    けまたは結膜炎である請求項５２記載の方法。
54. 【請求項５４】 式： 【化５】 ［式中： ＸはＲ_２、ＯＲ_２、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ_２または（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４もしくは
    （ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２Ｒ_４であり； ｎは０または１〜１０の整数であり； ｍは０または１もしくは２の整数であり； Ｒ_１は置換されていてもよいアリール環であり； Ｒ_２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロ
    アルキルアルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロアリール、
    ヘテロアリールＣ_１−１０アルキル、ヘテロサイクリックまたはヘテロサイクリ
    ルＣ_１−１０アルキル基であり；ここで、水素を除くこれらの基の各々は置換さ
    れていてもよく； Ｒ_３は置換されていてもよいアリール環であり； Ｒ_４およびＲ_１４は各々、独立して、水素、置換されていてもよいＣ_１−４ア
    ルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−
    Ｃ_１−４アルキルから選択されるか、または、Ｒ_４およびＲ_１４はそれらが結合
    する窒素と一緒になって酸素、硫黄またはＮＲ_９から選択される付加的なヘテロ
    原子を含んでいてもよい５〜７員のヘテロサイクリック環を形成し； Ｒ_６は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリ
    ル、ヘテロサイクリルＣ_１−１０アルキル、アリール、アリールＣ_１−１０アル
    キル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり；ここで
    、水素を除くこれらの基の各々は置換されていてもよく； Ｒ_９は水素、Ｃ（Ｚ）Ｒ_６、置換されていてもよいＣ_１−１０アルキル、置換
    されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアリール−Ｃ_１−４アル
    キルであり； Ｚは酸素または硫黄である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
55. 【請求項５５】 Ｒ_１およびＲ_３が置換されていてもよいフェニル環である
    請求項５４記載の化合物。
56. 【請求項５６】 アリールが１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、ア
    ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノまたはハロ置換アルキルにより置換さ
    れている請求項５５記載の化合物。
57. 【請求項５７】 Ｒ_３が非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、独
    立して、ハロゲンにより置換されている請求項５６記載の化合物。
58. 【請求項５８】 Ｒ_１が非置換であるか、または１回もしくはそれ以上、独
    立して、ハロゲンまたはアルキルにより置換されている請求項５５記載の化合物
    。
59. 【請求項５９】 ＸがＯＲ_２である請求項５４〜５８いずれか１項記載の化
    合物。
60. 【請求項６０】 ＸがＳ（Ｏ）_ｍＲ_２である請求項５４〜５８いずれか１項
    記載の化合物。
61. 【請求項６１】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４である請求項５４〜５８い
    ずれか１項記載の化合物。
62. 【請求項６２】 Ｘが（ＣＨ_２）_ｎＮＲ_２である５４〜５８いずれか１項記
    載の化合物。
63. 【請求項６３】 ＸがＲ_２である請求項５４〜５８いずれか１項記載の化合
    物。
64. 【請求項６４】 Ｒ_２が置換されていてもよいアルキル、ヘテロアリールま
    たはヘテロサイクリック基である請求項５４項記載の化合物。
65. 【請求項６５】 Ｒ_２が置換されていてもよいイミダゾール、ピロリジン、
    ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環である請求項６４記載の化合物。
66. 【請求項６６】 環が１回またはそれ以上、独立して、ハロゲン、Ｃ_{１−１ ０} アルキル、ハロ置換Ｃ_１−１０アルキル、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＮＲ_４Ｒ_１４ 、（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＯＲ_６および（ＣＲ_１０Ｒ_２０）_ｎＣ（Ｚ）ＯＲ_６によ
    り置換されている請求項６５記載の化合物。
67. 【請求項６７】 構造が式（Ｖ）で示される請求項５４〜６６いずれか１項
    記載の化合物。
68. 【請求項６８】 請求項１記載の式（ＩＶ）で示される化合物の製造法であ
    って、式： 【化６】 （Ａ） ［式中、Ｙ−Ｒ_１およびＲ_３は本明細書の式（ＩＶ）の記載と同意義であり；Ｘ _１ はＣ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］ で示される化合物を環化条件下で反応させ、式： 【化７】 （Ｂ） ［式中、Ｙ−Ｒ_１およびＲ_３は本明細書の式（ＩＶ）の記載と同意義であり；Ｘ _１ はＣ_１−１０アルキル、アリールまたはヘテロアリール基である］ で示される化合物を得、要すれば、式（Ｂ）のスルホキシドまたはスルホンを式
    ： Ｒ_２ＸＨ ［式中、Ｒ_２は式（ＩＶ）の記載と同意義であり；ＸはＯ／Ｎ／Ｓである］ で示される化合物により置換して式（ＩＶ）で示される化合物を得ることを含む
    方法。
69. 【請求項６９】 式（Ａ）で示される化合物を、式： 【化８】 （Ｃ） ［Ｒ_１およびＲ_３は式（ＩＶ）の記載と同意義であり；Ｘ_１はＣ_１−１０アルキ
    ル、アリールまたはヘテロアリール基である］ で示される化合物と適当な還元剤とを反応させて式（Ａ）で示される化合物を得
    ることにより製造する請求項６８記載の方法。