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JP2003519137A - 抗腫瘍作用を有する置換されたｎ−ベンジル−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体 - Google Patents

抗腫瘍作用を有する置換されたｎ−ベンジル−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体

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JP2003519137A
JP2003519137A JP2001549383A JP2001549383A JP2003519137A JP 2003519137 A JP2003519137 A JP 2003519137A JP 2001549383 A JP2001549383 A JP 2001549383A JP 2001549383 A JP2001549383 A JP 2001549383A JP 2003519137 A JP2003519137 A JP 2003519137A
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amino
alkyl
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バッハー ゲラルト
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Abstract

(57)【要約】 本発明は式１の新規の置換されたＮ−ベンジル−インドール−３−イル−グリオキシル酸誘導体ならびに腫瘍疾患の治療のためのその使用に関する。更に本発明の対象はその生理学的に認容性の酸付加塩及び可能であればそのＮ−オキシドである。更に本発明は少なくとも１種の前記の式の化合物又は、生理学的に認容性の無機酸もしくは有機酸との塩もしくはＮ−オキシド及び、場合により医薬品に使用可能な賦形剤及び／又は希釈剤もしくは助剤の含量を有する医薬品調剤並びに前記の式の少なくとも１種の化合物又はその塩の含量を錠剤、糖剤、カプセル剤、輸液又はアンプルのための液剤、坐剤、膏剤、吸入で使用できる粉末調剤、懸濁液、クリーム剤及び軟膏剤の形で含有する適用形に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 インドール−３−グリオキシルアミドは薬力学的に活性の化合物として、かつ
製剤化学における合成成分として多岐にわたる使用が可能である。
【０００２】 オランダ特許出願第６５０２４８１号において、抗炎症性及び解熱性の作用プ
ロフィール及び鎮痛活性を有する化合物が記載されている。
【０００３】 英国出願ＧＢ−ＰＳ１０２８８１２号において、インドリル−３−グリオキシ
ル酸の誘導体及びそのアミドが鎮痛性、鎮痙性及びβ−アドレナリン作動性の作
用を有する化合物として記載されている。
【０００４】 Ｇ．ドムシュケ（G. Domschke）他（Ber. 94, 2353(1961)）は薬理学的に特徴
付けされていない３−インドリル−グリオキシルアミドを記載している。
【０００５】 Ｅ．ワルトン（E. Walton）はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１１，１２５２（１９
６８）において、グリセロホスフェート−デヒドロゲナーゼ及びラクテート−デ
ヒドロゲナーゼに対して阻害作用を有するインドリル−３−グリオキシル酸誘導
体について報告している。
【０００６】 欧州特許文献ＥＰ６７５１１０号において、ｓＰＬＡ２−インヒビターとして
特徴付けされ、かつ敗血症性ショックの治療において、膵炎において、アレルギ
ー性鼻炎及びリウマチ様関節炎の治療において使用される１Ｈ−インドール−３
−グリオキシル酸アミドが記載される。
【０００７】 更にドイツ国特許出願第１９８１４８３８．０号において既にＤＥ−ＯＳ１９
６３６１５０号Ａ１による化合物は抗腫瘍剤として使用することが提案されてい
る。
【０００８】 本発明の目的は、一般式１：
【０００９】
【化４】
【００１０】 ［式中のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは以下の意味を有する： Ｒはニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ
−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシル
アミノ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロア
ロイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンア
ミド、マレインイミド、スクシンイミド、フタルイミド、ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ（Ｚ−アミノ）、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ＢＯＣ−アミノ）
、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｆｍｏｃ−アミノ）、トリフェ
ニルメチルアミノ（Ｔｒ−アミノ）、２−（４′−ピリジル）−エトキシカルボ
ニルアミノ（Ｐｙｏｃ−アミノ）、ジフェニルメチルシリル−アミノ（ＤＰＭＳ
−アミノ）であり、その際、Ｒのための基は選択的にフェニル環の２、３及び４
位のＣ原子で置換されていてよく、 Ｒは更に、Ｒ１＝水素、メチル−又はフェニルメチル基並びにベンジルオキシカ
ルボニル基（Ｚ−基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）及びアセチル
基である場合に関しては以下の基： −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；（ＣＨ３）２ ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ ３ ）−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＯＨ２Ｃ−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；フェニ
ル−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ（
ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＮＨ）−
ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯ
ＯＨを意味してよく、 Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、その際、アルキル基はフェニル
環によって一置換又は多置換されていてよく、かつこのフェニル環はハロゲン、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルによって、カルボ
キシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリ
フルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
基並びにフェニル部で（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、ハロゲン原子又はトリフル
オロメチル基で一置換又は多置換されたベンジル基によって一置換又は多置換さ
れていてよく、 Ｒ１は更にベンジルオキシカルボニル基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル
基（Ｂｏｃ−基）、更にアセチル基を表し、 Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−ア
ミノ及びカルボキシル基もしくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化され
たカルボキシル基で置換されているフェニル環又は式２：
【００１１】
【化５】
【００１２】 のピリジン骨格及びピリジン骨格が選択的に環炭素原子２、３及び４で結合して
おり、かつ置換基Ｒ５及びＲ６によって置換されていてよいそのＮ−オキシドを
意味してよい。これらのＲ５及びＲ６は同一又は異なってよく、かつ（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキル並びに（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アル
コキシ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの意味
を有し、かつ更にエトキシカルボニルアミノ基並びにアルキル基が１〜４個のＣ
原子を有してよいカルボキシアルキルオキシ基を表し、 Ｒ２は更に２−もしくは４−ピリミジニル−複素環であってよく、その際、２−
ピリミジニル環はメチル基によって一置換又は多置換されていてよく、更に（Ｃ １ 〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキルアミノ基で置換された２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−キノ
リル骨格を意味し、２−、３−及び４−キノリルメチル基を表し、その際、キノ
リル基のピリジルメチル基及びキノリルメチル基の環炭素は（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
ルコキシカルボニルアミノによって置換されていてよく、 Ｒ２は更に、Ｒ１＝水素、メチル−又はベンジル基並びにベンジルオキシカルボ
ニル基（Ｚ−基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）及びアセチル基を
表す場合には、以下の基： −ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；（ＣＨ３）２ＣＨ−（ＣＨ２ ）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ３Ｃ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＯＯＨ
）−；ＨＯ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ
）−；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２ ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（
ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＯＯＣ−（ＣＨ ２ ）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）− を意味し、 Ｒ２は更に、Ｒ１が水素、Ｚ−基、ＢＯＣ−基、アセチル基又はベンジル基を意
味する場合には、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸の酸基であってよく、例えば
α−グリシル−、α−サルコシル−、α−アラニル−、α−ロイシル−、α−イ
ソ−ロイシル−、α−セリル−、α−フェニルアラニル−、α−ヒスチジル−、
α−プロリル−、α−アルギニル−、α−リシル−、α−アスパラギル−及びα
−グルタミル基を表してよく、その際、それぞれのアミノ酸のアミノ基は非保護
で存在するか、又は保護されていてよい。アミノ官能基の保護基としては、カル
ボベンズオキシ基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）並び
にアセチル基が該当する。Ｒ２のために要求されるアスパラギル−及びグルタミ
ル基の場合には、第２の結合していないカルボキシル基は遊離カルボキシル基と
して、又はＣ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基の形で
、例えばメチルエステル、エチルエステルもしくはｔ−ブチルエステルとして存
在する。更にＲ２はアリルアミノカルボニル−２−メチル−プロピ−１−イル基
を意味してよい。Ｒ１及びＲ２は更に結合している窒素原子と一緒になって式３
：
【００１３】
【化６】
【００１４】 のピペラジン環又は、Ｒ２がアミノアルキレン基を表す場合にはホモピペラジン
環を形成し、その際、Ｒ７はアルキル基を表し、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（
Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ官能基及び（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキルアミノ基で一置換又は多置換されていてよいフェニル環を意味す
る。Ｒ７は更にベンズヒドリル基及びビス−ｐ−フルオロベンズヒドリル基を意
味する。
【００１５】 Ｒ３及びＲ４は同一又は異なってよく、かつ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル
、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１〜
Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを意味してよい。更にＲ３及
びＲ４はニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）−モノ−又はジアルキル置換され
たアミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ官能基又は（Ｃ １ 〜Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル官能基を
意味し、 ＺはＯ及びＳを表す］で表される一連のインドール−３−イル−グリオキシル酸
からなる、良好な抗腫瘍活性作用を有し、かつ抗腫瘍剤の製造のために使用でき
る新規化合物を提供することである。
【００１６】 アルキル基、アルカノール基、アルコキシ基又はアルキルアミノ基とは、基Ｒ
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７に関しては一般に“直鎖状”及び
“分枝鎖状”のいずれのアルキル基を意味してもよく、その際、“直鎖状のアル
キル基”は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシルのような基を意味してよく、かつ“分枝鎖状のアルキル基”は例え
ばイソプロピル又はｔ−ブチルのような基を示す。“シクロアルキル”とは、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシク
ロヘプチルのような基を意味してよい。名称“ハロゲン”はフッ素、塩素、臭素
又はヨウ素を表す。名称“アルコキシ基”は、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ又はペントキシのような基を
表す。アシルアミノ基のアシルという表現は、基ホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、バレリル及びイソバレリルを意味するべきである。アロイルア
ミノ基のアロイルという名称はベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、フタロイ
ル及びヘテロアロイルアミノ基のヘテロアロイルという基はニコチノイル、イソ
ニコチノイル、テノイル及びフロイルを表す。アリールスルホンアミド基のアリ
ールという名称はフェニル、トリル及びナフチルを意味する。
【００１７】 これらの化合物は酸付加塩として、例えば鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸の
塩として、有機酸、例えば酢酸、乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グル
コン酸、グルクロン酸、クエン酸、アスコルビン酸、エンボン酸、メタンスルホ
ン酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコ
チン酸及びｐ−トルエン−スルホン酸の塩として使用できる。式Ｉの化合物及び
その塩のいずれも生物学的に活性である。式１の化合物は遊離形又は生理学的に
認容性の酸との塩として適用することができる。適用は、経口、非経口、静脈内
、経皮又は吸入によって行うことができる。
【００１８】 更に本発明は式１の化合物の少なくとも１種又はその生理学的に認容性の無機
酸もしくは有機酸との塩並びに場合により医薬品に使用可能な賦形剤及び／又は
希釈剤もしくは助剤の含量を有する医薬品調剤に関する。適用形としては、例え
ば錠剤、糖剤、カプセル剤、輸液又はアンプルのための液剤、坐剤、膏剤、吸入
で使用できる粉末調剤、懸濁液、クリーム剤及び軟膏剤が適当である。
【００１９】 本発明による化合物の製造方法は以下の反応式１及び２（段階１〜３）に記載
されており、かつ一般に処方を記載している。全ての化合物は、記載されるよう
に又は同様に製造できる。ＺがＯであり、ＲがＮＯ２及びＮＨ２であり、Ｒ２が
アリール、アラルキル及びヘテロアリールである一般式１の化合物は以下の反応
式１によって得られる。
【００２０】 反応式１
【００２１】
【化７】
【００２２】 第１段階 非置換又はＣ２又はフェニル骨格中で一置換又は多置換されていてよいインド
ール誘導体をプロトン性、二極性の非プロトン性又は非極性の有機溶剤、例えば
イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエ
ン又は塩化メチレン中に溶解させ、かつ３つ口フラスコ中でＮ２雰囲気下に準備
された１モル又は過剰に使用される塩基、例えばナトリウムヒドリド、粉末水酸
化カリウム、カリウム−ｔ−ブチレート、ジメチルアミノピリジン又はナトリウ
ムアミドの適当な溶剤中の懸濁液に滴加する。次いで例えば所望のアルキル−、
アラルキル−もしくはヘテロアラルキルハロゲン化物を場合により触媒、例えば
銅を添加しながら添加し、かつ少しの時間、例えば３０分間ないし１２時間の間
、後反応させ、０℃〜１２０℃、有利には３０℃〜８０℃、特に５０℃〜６５℃
の範囲内の温度を保持する。反応の完了後に反応混合物を水中に添加し、該溶液
を、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、メチル−ｔ−ブ
チルエーテル又はテトラヒドロフランで抽出し、それぞれ得られる有機相を無水
硫酸ナトリウムを使用して乾燥させる。有機相を真空中で濃縮させ、残留する残
留物を擦ることによって結晶化させ、又は油状の残留物を再結晶化、蒸留又はシ
リカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマトグラフィーもしくはフラッ
シュクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としては、例えばジクロロメ
タン及びジエチルエーテルからなる８：２（容量／容量）の比の混合物又はジク
ロロメタン及びエタノールからなる９：１（容量／容量）の比の混合物が用いら
れる。
【００２３】 第２段階 前記の第１段階により得られたＮ−置換されたインドールを窒素雰囲気下に非
プロトン性又は非極性の有機溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、塩化メチ
レン又はクロロホルム中に溶解させ、かつ窒素雰囲気下に調製された非プロトン
性又は非極性の溶剤、例えばジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、塩化メチレン中の６０
％までの過剰量の１モルのオキサリルクロリドの溶液に添加し、その際、温度を
−５℃〜２０℃に保持する。次いで該反応溶液を１０℃〜１３０℃の温度、有利
には２０℃〜８０℃の温度、特に３０℃〜５０℃の温度において３０分間ないし
５時間の間、加熱し、かつ引き続き溶剤を蒸発させる。前記のように形成された
“インドリル−３−グリオキシル酸塩化物”の残留した残留物を非プロトン性溶
剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン又は
二極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド又はジメチルスルホキシド中に溶解させ、１０℃〜１５℃、有利には−５℃〜
０℃に冷却し、酸掃去剤の存在下に希釈剤中の第１級アミン又は第２級アミンの
溶液を混合する。希釈剤としては前記のインドリル−３−グリオキシル酸塩化物
の溶解のために使用される溶剤が該当する。酸掃去剤としては、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、塩基性のイオン交換体、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、粉末水酸化カリウム並びに反応のために使用される過剰の第
１級アミン又は第２級アミンが使用される。反応は０℃〜１２０℃、有利には２
０℃〜８０℃、特に４０℃〜６０℃の温度で実施する。１〜３時間の反応時間及
び２４時間の室温での静置の後に、酸掃去剤の塩酸を濾過し、該濾液を真空中で
濃縮し、残留物を有機溶剤から再結晶させるか、又はシリカゲル又は酸化アルミ
ニウム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としては、例
えばジクロロメタン及びエタノール（９５：５、容量／容量）からなる混合物が
使用される。
【００２４】 第３段階 前記の処方（第２段階）によって得られるＮ−ニトロベンジル置換された“イ
ンドールグリオキシル酸アミド”をプロトン性溶剤、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノール又は非極性溶剤、例
えばテトラヒドロフラン、ジオキサン又はグリコールジメチルエーテル又は二極
性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン中に溶解させ、かつ該溶液
を窒素雰囲気下及び撹拌下に水素添加触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム
／カーボン又は白金と混合する。該懸濁液中で水素を１〜１５バール、有利には
２〜１０バール、特に４〜６バールの気圧において適度な振盪下に供給し、かつ
温度を約２０℃〜８０℃、有利には３０℃〜６０℃、特に４５℃〜５５℃に高め
る。場合により約１時間後に、もう一度触媒量を添加し、かつ水素添加を継続さ
せる。４〜１０時間の反応時間後に、水素添加を終了させた。窒素雰囲気下に触
媒を濾過し、溶剤を真空中に乾燥させて濃縮し、かつ真空中で４０℃において、
無色ないし帯黄色の残留物を乾燥させた。
【００２５】 実施例 前記の段階１〜３に関する合成反応式１に基づく一般的処方によって以下の化
合物を合成した。これらの化合物はそれぞれの化学的名称の記載でもって以下の
一覧から明らかである： 例１ Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル）−インドール−３
−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３８） 第１段階 １−（４−ニトロベンジル）−インドール ２００ｍｌのジメチルスルホキシド中の５．２８ｇのナトリウムヒドリド（０
．２２モル、鉱油懸濁液）の混合物を１００ｍｌのジメチルスルホキシド中の２
３．４ｇ（０．２モル）のインドールと混合する。６５℃で１時間加熱し、次い
で冷却させ、次いで３７．７ｇ（０．２２モル）の４−ニトロベンジルクロリド
を滴加する。該溶液を６０℃に加温し、室温で１４時間貯蔵し、次いで撹拌下に
７００ｍｌの水中に注入する。全体で３００ｍｌの塩化メチレンで分けて抽出し
、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、かつ真空中で濾液を濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラム上で濃縮する（Kieselgel 60. Fa Merck AG, Dar
mstadt;溶離剤 塩化メチレン／エタノール９：１，Ｖ／Ｖ）。
【００２６】 収量：４３．９ｇ（８７％理論） ＭＳ：ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋Ｈ） 第２段階 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−ニトロベンジル）−インドール−
３−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３６） ５０ｍｌのエーテル中の４．５０ｍｌのオキサリルクロリドの溶液に０℃でか
つ窒素雰囲気下に５０ｍｌのエーテル中の１０．０９ｇ（０．０４モル）の１−
（４−ニトロベンジル）−インドールの溶液を滴加する。還流温度で２時間加熱
し、引き続き溶剤を蒸発させる。残留物に１００ｍｌのテトラヒドロフランを添
加し、−５℃に冷却し、かつ４００ｍｌのテトラヒドロフラン中の９．３２ｇ（
０．０９９モル）の４−アミノピリジンの溶液を滴加する。３時間加熱して還流
させ、かつ室温で一晩静置する。４−アミノピリジン塩酸を吸引し、沈殿物をテ
トラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、かつ残留物を酢酸から再結
晶させる。
【００２７】 収量：１３．５ｇ（８４％理論） ＭＳ：ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ） 第３段階 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル）−インドール−
３−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３８） ５０ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇのラネーニッケルからの混合物を１５０
ｍｌのジオキサン及び２０ｍｌのイソプロパノールの溶剤混合物中の３２０ｍｇ
（０．８ミリモル）のＮ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−ニトロベンジ
ル）インドール−３−イル］−グリオキシル酸アミドの懸濁液と混合する。該懸
濁液中に撹拌下に水素を５バールの気圧において供給し、温度を３０℃〜３５℃
に保持する。約３時間後に、もう一度４００ｍｇのラネーニッケルを添加し、か
つ激しい振盪下に３５℃及び５バールにおいてもう一度８時間水素添加を継続さ
せる。触媒をＮ２雰囲気下に濾過し、濾液を真空中で乾燥して濃縮させ、かつ４
０℃で真空中で残留物を乾燥させる。
【００２８】 収量：２７３ｍｇ（９２％理論） ＭＳ：ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ） 更にＺがＯであり、ＲがＮＯ２及びＮＨ２であり、Ｒ２がアリール、アラルキ
ル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル及びアリルアミノカルボニル−２−メチ
ルプロピ−１−イル基である一般式１の化合物を反応式２の合成経路に従って合
成できる。
【００２９】 反応式２
【００３０】
【化８】
【００３１】 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル）インドール−３
−イル］グリオキシル酸アミド 第１段階 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−（インドール−３−イル）グリオキシル酸アミ
ド １００ｍｌの無水エーテル中の９ｍｌのオキサリルクロリドの溶液に０℃で１
００ｍｌのエーテル中の１０ｇ（８５．４ミリモル）のインドールの溶液を滴加
する。該混合物を還流下に３時間保持する。次いで−５℃において５００ｍｌの
テトラヒドロフラン中の１２ｇ（１２７．９ミリモル）の４−アミノ−ピリジン
の懸濁液を滴加し、該反応混合物を撹拌下に３時間還流温度に加熱し、かつ室温
で一晩静置する。濾過し、沈殿物を水で処理し、かつ乾燥された化合物を溶離剤
の塩化メチレン／エタノール（１０：１,v/v）を使用してシリカゲル（Kieselge
l 60, Fa. Merck AG, Darmstadt）上で精製する。
【００３２】 収量：９．８ｇ（４３．３％理論） ＭＳ：ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ） 第２段階 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−ニトロベンジル）−インドール−
３−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３６） 第１段階（反応式２）によって得られるＮ−（ピリジン−４−イル）−インド
ール−３−イル））グリオキシル酸アミドを“ベンジル化工程”（５頁）に従っ
て４−ニトロベンジル塩化物と反応させ、かつ得られた化合物Ｎ−（ピリジン−
４−イル）−［１−（４−ニトロベンジル）インドール−３−イル］グリオキシ
ル酸アミドを単離する。
【００３３】 収量：６４％理論 ＭＳ：ｍ／ｅ４０１（Ｍ＋Ｈ） 第３段階 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル）インドール−３
−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３８） 第２段階（反応式２）によって得られるＮ−（ピリジン−４−イル）−［１−
（４−ニトロベンジル）−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミドを“水
素添加工程”（７頁）に従って触媒的に水素添加し、得られた化合物Ｎ−（ピリ
ジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル）インドール−３−イル］グリ
オキシル酸アミドを単離する 収量：９４％理論 ＭＳ：ｍ／ｅ３７１（Ｍ＋Ｈ） 反応式２による一般式１の化合物の製造のための一般的処方 第１工程： 窒素雰囲気下に調製された、非プロトン性又は非極性の溶剤、例えばジエチル
エーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン又は
ジクロロメタン中の６０％までの過剰量の１モルのオキサリルクロリドの溶液に
−５℃から＋５℃の温度において、例えば前記のオキサリルクロリドのために添
加された溶剤中に溶解された非置換又はＣ−２で又はフェニル環において置換さ
れていてよいインドール誘導体を滴加する。次いで該反応溶液を１０℃〜１２０
℃、有利には２０℃〜８０℃、特に３０℃〜６０℃の温度で１〜５時間加熱し、
引き続き溶剤を蒸発させる。残留した（インドール−３−イル）グリオキシル酸
塩化物の残留物を非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジエチルエーテル、トルエン又は二極性の非プロトン性溶剤、例えばジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシド中に溶解もしくは
懸濁させ、−１０℃〜＋１０℃の温度、有利には−５℃〜０℃の温度に冷却し、
かつ酸掃去剤の存在下に希釈剤中の第１級アミン又は第２級アミンの溶液を混合
する。希釈剤として、“インドリル−３−グリオキシル酸塩化物”の溶解のため
に使用された溶剤が該当する。酸掃去剤としては、トリエチルアミン、ピリジン
、ジメチルアミノピリジン、塩基性のイオン交換体、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、粉末水酸化カリウム並びに反応のために使用される過剰の第１級アミン又
は第２級アミンが使用される。反応は０℃〜１２０℃、有利には２０℃〜８０℃
、特に４０℃〜６０℃の温度で実施する。１〜４時間の反応時間及び室温での２
４時間の静置の後に濾過し、沈殿物を水で解し、吸引し、かつ真空中で乾燥させ
る。所望の化合物を、有機溶剤中での再結晶又はシリカゲル又は酸化アルミニウ
ム上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としては、例えば
ジクロロメタン及びエタノール（１０：１，容量／容量）からなる混合物が使用
される。
【００３４】 第２段階 前記の第１段階の処方によって得られる“インドール−３−イル−グリオキシ
ル酸アミド”をプロトン性、二極性の非プロトン性又は非極性の有機溶剤、例え
ばイソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トル
エン又は塩化メチレン中に溶解させ、３つ口フラスコ中でＮ２雰囲気下に調製さ
れた、適当な溶剤中の塩基、例えば水酸化ナトリウム、粉末水酸化カリウム、カ
リウム−ｔ−ブチレート、ジメチルアミノピリジン又はナトリウムアミドの１モ
ル又は過剰に使用される懸濁液に滴加する。次いで所望のアルキル−、アラルキ
ル−もしくはヘテロアラルキルハロゲン化物を希釈しないか、又は希釈剤、例え
ば“インドール−３−イル−グリオキシル酸アミド”の溶液のために使用された
希釈剤中に、場合により触媒、例えば銅の添加下に添加し、少しの時間、例えば
３０分間ないし１２時間の間、反応させ、かつ０℃〜１２０℃、有利には３０℃
〜８０℃、特に５０℃〜７０℃の温度範囲内に保持する。反応の完了後に反応混
合物を水に添加し、溶液を、例えばジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはｎ−ブタノ
ールで抽出し、かつそれぞれ得られた有機相を無水の硫酸ナトリウムを使用して
乾燥させる。有機相を真空中で濃縮し、残留した残留物を擦ることによって結晶
化させ、もしくは蒸留又はシリカゲル又は酸化アルミニウム上でのカラムクロマ
トグラフィーもしくはフラッシュクロマトグラフィーによって油状の残留物を精
製する。溶離剤としては、例えば塩化メチレン及びジエチルエーテルからなる８
：２の比（容量／容量）の混合物又は塩化メチレン及びエタノールからなる９：
１（V/V）の比の混合物が用いられる。
【００３５】 第３段階 前記の処方（第２段階）によって得られるＮ−ニトロベンジル置換された“イ
ンドール−グリオキシル酸アミド”をプロトン性溶剤、例えばメタノール、エタ
ノール、プロパノールもしくはブタノール中又は非極性溶剤、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン又はグリコールジメチルエーテル中又は二極性の非プロト
ン性溶剤、例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミドもしくはＮ−メチルピロリドン中に溶解させ、かつ該溶液を窒素雰囲気
下及び撹拌下に水素添加触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム／カーボン又
は白金を混合する。該懸濁液中に、水素を適度な振盪下に１〜１５バール、有利
には２〜１０バール、特に４〜６バールの気圧において供給し、かつ約２０℃〜
８０℃、有利には３０℃〜６０℃、特に４５℃〜５５℃の温度に高める。場合に
より約１時間後にもう一度、触媒量を添加し、かつ水素添加を継続させる。４か
ら６時間の反応時間後に、水素添加を終了させる。窒素雰囲気下に触媒を濾過し
、溶剤を乾燥させて濃縮し、かつ４０℃で真空中に無色ないし帯黄色の残留物を
乾燥させる。
【００３６】 合成反応式２に基づく段階１〜３のための一般処方により、反応式１の合成経
路により確かに製造できる化合物Ｄ−６８８３６及びＤ−６８８３８が合成され
た。
【００３７】 チューブリン重合アッセイにおいて、本願の化合物の活性を示すことができた
。特に、Ｄ−６８８３８はチューブリンの重合を阻害し、ひいては微小管もしく
は有糸分裂紡錘体に対する不安定化作用を及ぼすことが立証された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 9/20 9/20 9/48 9/48 31/4439 31/4439 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｒ，ＵＡ，ＵＺ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ディートマー ライヒェルト ドイツ連邦共和国 エッシャウ エルザフ ァシュトラーセ 79 (72)発明者 ギヨーム ルボー フランス国 サン−セバスティアン リュ ド ラ ボジェリー ５ (72)発明者 ギヨーム ルボー フランス国 サン−セバスティアン リュ ドゥ ラ ボジェリー ５ (72)発明者 ベルント ニッケル ドイツ連邦共和国 ミュールタール アレ ーシュトラーセ 35 (72)発明者 ゲラルト バッハー ドイツ連邦共和国 ゲルメリング クリー ガーシュトラーセ 62 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC12 DD06 EE01 4C076 AA01 AA06 AA11 AA22 AA24 AA37 AA43 AA53 BB01 BB13 BB16 BB17 BB25 BB27 BB29 BB31 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 GA07 GA08 MA01 MA04 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA31 MA35 MA36 MA37 MA41 MA43 MA52 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZB26

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式１： 【化１】 ［式中のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＺは以下の意味を有する： Ｒはニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、モノ
    −もしくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アシル
    アミノ、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、アロイルアミノ、ヘテロア
    ロイルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルスルホンアミド、アリールスルホンア
    ミド、マレインイミド、スクシンイミド、フタルイミド、ベンジルオキシカルボ
    ニルアミノ（Ｚ−アミノ）、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（ＢＯＣ−アミノ）
    、９−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ（Ｆｍｏｃ−アミノ）、トリフェ
    ニルメチルアミノ（Ｔｒ−アミノ）、２−（４′−ピリジル）−エトキシカルボ
    ニルアミノ（Ｐｙｏｃ−アミノ）、ジフェニルメチルシリル−アミノ（ＤＰＭＳ
    −アミノ）であり、その際、Ｒのための基は選択的にフェニル環の２、３及び４
    位のＣ原子で置換されていてよく、 Ｒは更に、Ｒ１＝水素、メチル−又はフェニルメチル基並びにベンジルオキシカ
    ルボニル基（Ｚ−基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）及びアセチル
    基である場合に関しては以下の基： −ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ；−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；（ＣＨ３）２ ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ ３ ）−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＯＨ２Ｃ−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；フェニ
    ル−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ（
    ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＮＨ）−
    ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−Ｃ
    Ｈ２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯＯＨ；ＨＯＯＣ−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＮＨ）−ＣＯ
    ＯＨを意味してよく、 Ｒ１は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルであり、その際、アルキル基はフェニル
    環によって一置換又は多置換されていてよく、かつこのフェニル環はハロゲン、
    （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキルによって、カルボ
    キシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基、トリ
    フルオロメチル基、ヒドロキシル基、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ
    基並びにフェニル部で（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、ハロゲン原子又はトリフル
    オロメチル基により一置換又は多置換されたベンジル基によって一置換又は多置
    換されていてよく、 Ｒ１は更にベンジルオキシカルボニル基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル
    基（Ｂｏｃ−基）、更にアセチル基を表し、 Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、シアノ、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノ、
    （Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシカルボニル−ア
    ミノ及びカルボキシル基もしくは、Ｃ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化され
    たカルボキシル基で一置換又は多置換されているフェニル環又は式２： 【化２】 のピリジン骨格及びそのＮ−オキシドを意味してよく、かつピリジン骨格が選択
    的に環炭素原子２、３及び４で結合されており、かつ置換基Ｒ５及びＲ６によっ
    て置換されていてよいそのＮ−オキシドを意味してよく、 式２におけるＲ５及びＲ６は同一又は異なってよく、かつ（Ｃ１〜Ｃ６）−アル
    キル並びに（Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニ
    トロ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルの意味を有し、か
    つ更にエトキシカルボニルアミノ基並びにアルキル基が１〜４個のＣ原子を有し
    てよいカルボキシアルキルオキシ基を表してよく、 Ｒ２は更に２−もしくは４−ピリミジニル−複素環であってよく、その際、２−
    ピリミジニル環はメチル基によって一置換又は多置換されていてよく、更に（Ｃ １ 〜Ｃ６）−アルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキルアミノ基で置換された２−、３−、４−、５−、６−、７−及び８−キノ
    リル骨格を意味し、２−、３−及び４−キノリルメチル基を表し、その際、キノ
    リル基のピリジルメチル基及びキノリルメチル基の環炭素は（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ニトロ、アミノ及び（Ｃ１〜Ｃ６）−ア
    ルコキシカルボニルアミノによって置換されていてよく、 Ｒ２は更に、Ｒ１＝水素、メチル−又はベンジル基並びにベンジルオキシカルボ
    ニル基（Ｚ−基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）及びアセチル基を
    表す場合には、以下の基： −ＣＨ２ＣＯＯＨ；−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯＯＨ；（ＣＨ３）２ＣＨ−（ＣＨ２ ）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ３Ｃ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＯＯＨ
    ）−；ＨＯ−Ｈ２Ｃ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ
    ）−；（４−イミダゾリル）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＮ＝Ｃ（ＮＨ２ ）−ＮＨ−（ＣＨ２）３−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−（ＣＨ２）４−ＣＨ（
    ＣＯＯＨ）−；Ｈ２Ｎ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−；ＨＯＯＣ−（ＣＨ ２ ）２−ＣＨ（ＣＯＯＨ）− を意味してよく、 Ｒ２は更に、Ｒ１が水素、Ｚ−基、ＢＯＣ−基、アセチル基又はベンジル基を意
    味する場合には、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸の酸基であり、例えばα−グ
    リシル基、α−サルコシル基、α−アラニル基、α−ロイシル基、α−イソ−ロ
    イシル基、α−セリル基、α−フェニルアラニル基、α−ヒスチジル基、α−プ
    ロリル基、α−アルギニル基、α−リシル基、α−アスパラギル基及びα−グル
    タミル基を表してよく、その際、それぞれのアミノ酸のアミノ基は非保護で存在
    するか、又は保護されていてよい。アミノ官能基の保護基としては、カルボベン
    ズオキシ基（Ｚ−基）及びｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ−基）並びにアセ
    チル基が該当する。Ｒ２のために要求されるアスパラギル−及びグルタミル基の
    場合には、第２の結合していないカルボキシル基は遊離カルボキシル基として、
    又はＣ１〜Ｃ６−アルカノールでエステル化されたカルボキシル基の形で、例え
    ばメチルエステル、エチルエステルもしくはｔ−ブチルエステルとして存在し、
    更にＲ２はアリルアミノカルボニル−２−メチル−プロピ−１−イル基を意味し
    てよく、Ｒ１及びＲ２は更に結合している窒素原子と一緒になって式３： 【化３】 のピペラジン環又は、Ｒ２がアミノアルキレン基を表す場合にはホモピペラジン
    環を形成し、その際、Ｒ７はアルキル基を表し、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、（
    Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ、ハロゲン、ニトロ基、アミノ官能基及び（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルキルアミノ基で一置換又は多置換されていてよいフェニル環を意味し
    ；Ｒ７は更にベンズヒドリル基及びビス−ｐ−フルオロベンズヒドリル基を意味
    する。 Ｒ３及びＲ４は同一又は異なってよく、かつ水素、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、
    （Ｃ３〜Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ ６ ）−アルコキシ、ハロゲン及びベンジルオキシを意味し、更にＲ３及びＲ４は
    ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ４）−モノ−又はジアルキル置換されたアミノ
    基及び（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ−カルボニルアミノ官能基又は（Ｃ１〜Ｃ６ ）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル官能基を意味し、
    ＺはＯ及びＳを表す］で表される、抗腫瘍作用を有する新規の置換されたＮ−ベ
    ンジル−インドール−３−イル−グリオキシル酸誘導体。
  2. 【請求項２】 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−アミノベンジル
    ）−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３８）。
  3. 【請求項３】 Ｎ−（ピリジン−４−イル）−［１−（４−ニトロベンジル
    ）−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（Ｄ−６８８３６）。
  4. 【請求項４】 鉱酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸の塩、有機酸、特に酢酸、
    乳酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、クエン酸
    、アスコルビン酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、コハク
    酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸及びｐ−トルエン−スルホ
    ン酸の塩としての、請求項１から３までのいずれか１項記載の一般式１の化合物
    の酸付加塩。
  5. 【請求項５】 一般式１の化合物の少なくとも１種又は生理学的に認容性の
    無機酸又は有機酸との請求項３記載のその塩及び、場合により製薬学的に使用可
    能な賦形剤及び／又は希釈剤もしくは助剤の含量を有する、請求項１から４まで
    のいずれか１項記載の一般式１の化合物の医薬品調剤。
  6. 【請求項６】 式１の化合物の少なくとも１種又は請求項３記載のその塩の
    含量を有する、錠剤、糖剤、カプセル剤、輸液又はアンプルのための液剤、坐剤
    、膏剤、吸入で使用可能な粉末調剤、懸濁液、クリーム剤及び軟膏剤の形の、請
    求項１から４までのいずれか１項記載の一般式１の化合物の適用形。
  7. 【請求項７】 抗腫瘍剤の製造のための、請求項１から４までのいずれか１
    項記載の一般式１の化合物の使用。
  8. 【請求項８】 腫瘍疾患の治療のための、請求項１から４までのいずれか１
    項記載の一般式１の化合物の使用。
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