JP2002539210A

JP2002539210A - 置換された芳香族アミジン誘導体およびこれを含有する医薬組成物

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Publication number: JP2002539210A
Application number: JP2000605585A
Authority: JP
Inventors: アムグー，ボン; ヒョンナム，ウン; ヒーバク，チャン
Original assignee: シーアンドシーリサーチラボラトリーズ
Priority date: 1999-03-17
Filing date: 2000-03-15
Publication date: 2002-11-19
Anticipated expiration: 2020-03-15
Also published as: AU3333000A; KR20010101950A; WO2000055156A1; KR20000060566A; JP3377989B2

Abstract

(57)【要約】本発明は、経口投与で適用してもよい、強力・選択的なトロンビン抑制活性を有する新規な芳香族アミジン誘導体、その製造方法、及び活性成分として該誘導体を含有するトロンビン抑制組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明は経口投与用として特に好ましく用いられ、強力・選択的にトロンビン抑
制活性を示す下記化学式（1）の芳香族アミジン誘導体、その塩または異性体、
その製造方法、及び該化合物を活性成分として含有するトロンビン抑制組成物に
関する。

【０００２】

【化１１】（式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコ
キシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されて
もよいＣ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を示すか、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルで置換されても
よいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³は夫々独立に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、カル
バモイル、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルま
たはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または多置換されてもよいＣ₁
−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅−アルカノイルを示す。）

【０００３】

【背景技術】

血栓症は血小板の凝集や繊維素（ｆｉｂｒｉｎ）の凝塊が血管を閉塞する病変
である。従って、繊維素の形成を遮断する抗凝血剤は血栓症の予防に用いられる
。

【０００４】血液凝固システムには、多段階の酵素反応によって活性化される多数の酵素原
（ｚｙｍｏｇｅｎ）（非活性化酵素）が関与する。血液凝固過程の最後の段階は
、因子Ｘaの作用によってプロトロンビンから生成されたトロンビンによる、繊
維素源から繊維素凝塊が形成される段階である。即ち、血液凝固酵素であるトロ
ンビンは止血および血栓症における中心的な役割を果たしており、該トロンビン
の活性を抑制する物質は血小板の活性を抑制することができ、繊維素の生成及び
安定化を抑制することで、効果的な抗凝血剤として用いることができると期待さ
れる。また、トロンビン抑制剤はポジティブフィードバック（ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｆｅｅｄｂａｃｋｒｅａｃｔｉｏｎ）により因子Ｖ及び因子VIIIを活性化さ
せる。

【０００５】最近、多数のトロンビン抑制剤が効果的な血栓症の治療剤及び抗凝血剤として
開発されており、例えば、ＰＰＡＣＫ［Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＨ₂Ｃ
ｌ］（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．，１４，９６９（１９７９）），Ｄ−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ，Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ及びＤ−ＭｅＰｈ
ｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３３，１７２９（１９９
０）），ＤｕＰ−７１４［Ａｃ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ｂｏｒｏＡｒｇ−Ｏ
Ｈ］（参照：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１８２８９（１９９０）），
エフェガトラン（Ｅｆｅｇａｔｒａｎ）［Ｄ−ＭｅＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ・Ｈ₂ ＳＯ₄］（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．，６７，３２５（１９９２）
）、イノガトラン（Ｉｎｏｇａｔｒａｎ）［ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｒ）Ｃｈａ−
Ｐｉｃ−Ｎａｇ、ここでＣｈａはシクロヘキシルアミン、Ｐｉｃはピぺコリン酸
（ｐｉｐｅｃｏｌｉｃａｃｉｄ）、Ｎａｇはノルアグマチン（ｎｏｒａｇｍａ
ｔｉｎｅ）である］（参照：ＷＯ９３／１１１５２、ＢｌｏｏｄＣｏａｇ．Ｆ
ｉｂｒｉｎｏｌ．，７，６９（１９９６））及びＣＶＳ−１１２３［（ＣＨ₃Ｃ
Ｈ₂ＣＨ₂）₂−ＣＨＣＯ−Ａｓｐ（ＯＣＨ₃）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ］（参照：ＷＯ９
３／１５７５６）のようなトリペプチド誘導体及びアルガトロバン（Ａｒｇａｔ
ｏｒｂａｎ）（参照：ＵＳ４２５８１９２；Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．
，１８，１３（１９９２））及びＮＡＰＡＰ（参照：Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
，２６６，２００８５（１９９１））などのピペリジンアミド誘導体が挙げられ
る。しかし、これらの化合物は経口投与による生体内利用率、異なるセリンプロ
テアーゼに対するトロンビンの選択的抑制能、安定性、作用の持続性及び治療学
的容量で現われる毒性などの観点から、実際用いるには満足できないという短所
を有している。

【０００６】

【発明の開示】

それで、本発明者らは経口投与の可能な、トロンビンを選択的に抑制すること
で効果的に用いられるトロンビン抑制剤を開発すべく集中的な研究を行った結果
、前記で定義したような化学式（１）の化合物が経口投与においても優れたトロ
ンビン抑制活性を示していることを確認し、本発明を完成した。

【０００７】従って、本発明は改善された薬物動力学的性質に起因した経口投与用トロンビ
ン抑制剤として好適な、前記に定義の化学式（１）の芳香族アミジン誘導体、そ
の薬剤学的に許容される塩及び立体異性体を提供する。

【０００８】また、本発明は化学式（１）の化合物、その塩または立体化学式異性体の製造
方法及び該化合物を有効成分として含有することを特徴とするトロンビン抑制組
成物を提供する。

【０００９】［発明の詳細な説明］本発明は下記化学式（１）で示される新規な芳香族アミジン誘導体、その薬剤
学的に許容される塩及び立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）に関する：

【００１０】

【化１２】（式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ−
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換されてもよい
Ｃ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を示すか、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルまたはフェニルで置換されても
よいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及びＲ³は夫々独立に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、カル
バモイル、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（
Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルま
たはＣ₁−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または多置換されてもよいＣ₁
−Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅−アルカノイルを示す。）前記化学式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、Ａがメチル、エチル、フ
ルオロメチル、メトキシメチルまたはヒドロキシメチルにで置換されてもよいエ
チレン、プロピレンまたはブチレンを示す化合物である。

【００１１】また、化学式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ¹が水素原子、メチ
ル、イソプロピルまたはベンジルを示す化合物である。また、化学式（１）の化合物の中で好ましい化合物は、Ｒ²及びＲ³が夫々独立
に水素原子、メチル、エチル、３−カルボキシプロピル、カルボキシメチル、３
−アミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−カルバモイル−３−アミノ−プ
ロパノイル、４−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル、４−カルバモイル−４−
アミノ−ブチリル、３−メチルスルホニルアミノ−３−カルボキシ−プロパノイ
ル、３−ジエチルアミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−ヒドロキシ−３
−カルボキシ−プロパノイルまたは３−カルバモイル−２−アミノ−プロパノイ
ルを示す化合物である。

【００１２】本発明による化学式（１）の化合物の代表的例として、次にような化合物を挙
げることができ、これらの化合物を下記の表１に要約して示した。２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソアザ
パーヒドロエピニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチル
インドール−６−カルボキサミジン（化合物１）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物２）；２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸（化合物３）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキ
ソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（
化合物４）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸（化合物
５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル｝−
２−アミノプロパン酸（化合物６）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロ
リジニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール
−６−カルボキサミジン（化合物７）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物８）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物９）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−
オキソピロリジニル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチル
｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１０）；４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソ
プロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝
ブタン酸（化合物１１）；２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
−１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝酢酸（化
合物１２）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジル）ア
セチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール
−６−カルボキサミジン（化合物１３）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１４）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
プロパン酸（化合物１５）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）
−２−アミノプロパン酸（化合物１６）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カル
バモイル−Ｎ−エチルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル
）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−
カルボキサミジン（化合物１７）；（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物１８）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物１９）；４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
ブタン酸（化合物２０）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）−４−アミノ−４−カル
バモイルブタノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物２１）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−［（メ
チルスルホニル）アミノ］プロパン酸（化合物２２）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエ
チルアミノ）プロパン酸（化合物２３）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロパン酸（化合物２４）；（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
ブタン酸（化合物２５）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物２６）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物２７）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−３−アミノ−６−（フ
ルオロメチル）−２−オキソピペリジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エ
チル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物２８）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル
）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）；及び（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル
｝−２−アミノプロパン酸（化合物３０）。

【００１３】

【表１】前記の代表的な化合物の中でも、特に好ましい化合物例として、次のような
化合物を挙げることができる。

【００１４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物２）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸（化合物
５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル｝−
２−アミノプロパン酸（化合物６）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物９）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１４）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
プロパン酸（化合物１５）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）
−２−アミノプロパン酸（化合物１６）；４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
ブタン酸（化合物２０）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエ
チルアミノ）プロパン酸（化合物２３）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロパン酸（化合物２４）；（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
ブタン酸（化合物２５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル
）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）；及び（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル
｝−２−アミノプロパン酸（化合物３０）また、本発明の化学式（１）の化合物は薬剤学的に許容される塩を形成するこ
とができる。この薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容される陰イオン
を含有する無毒性の酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
、臭化水素酸、ヨード化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、
トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、
マレイン酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのスルホン酸などより形
成される酸付加塩が包含され、また、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属
との塩も包含される。その他にも、芳香族アミジン誘導体またはラクタム誘導体
の属する技術分野で公知され、使用されているその他の酸または塩基との塩も包
含される。これらは通常の転換工程により製造される。

【００１５】化学式（１）の化合物において、ピロール環の２位に位置した炭素原子は非対
称中心を成しており、その他にも置換基のＡ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の種類により追
加の非対称中心を有することができる。従って、化学式（１）の化合物はＲ異性
体、Ｓ異性体のような鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）、部分立体異性体（
ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）などの純粋異性体の状態で存在するか、ラセミ体を
含む混合物の状態で存在することができる。従って、本発明の範囲にはこれらの
立体異性体も包含される。

【００１６】前記で定義したような新規な化学式（１）の化合物は、下記に記述の方法によ
り製造でき、従って本発明は該化学式（１）の化合物の製造方法をも提供するこ
とを目的とする。

【００１７】より具体的には、化学式（１）の化合物は（ａ）下記化学式（６）

【００１８】

【化１３】の化合物を下記化学式（５）

【００１９】

【化１４】（式中、Ａ及びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、Ｐはアミノ保護基を示す
）の化合物と縮合反応させ下記化学式（４）

【００２０】

【化１５】（式中、Ａ、Ｒ¹及びＰは前に定義した通りである）の化合物を得た後、該化学
式（４）の化合物を脱保護基化させ下記化学式（３）

【００２１】

【化１６】（式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合物を生成し、該化学式（
３）の化合物のシアノ基をアミジノ基に転換させ、下記化学式（１ａ）

【００２２】

【化１７】（式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合物を生成するか；（ｂ）化学式（３）の化合物を、下記化学式（７）

【００２３】

【化１８】（式中、Ｒ^2'は請求項１で定義したＲ²と同一であり（ただし、Ｒ^2'は水素では
ない）、Ｘは反応性離脱基を示す）及び下記化学式（８）

【００２４】

【化１９】（式中、Ｒ^3'は請求項１で定義したＲ³と同一であり（ただし、Ｒ^3'は水素では
ない）、Ｘは前に定義した通りである）の化合物のうち、いずれか一方または両
方とカップリング反応させ、下記化学式（２）

【００２５】

【化２０】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2'及びＲ^3'は前に定義した通りであり、びＲ¹は請求項１
での定義と同一であり、ｍ及びｎは夫々独立に０または１の整数を示し、ｐは
２−（ｍ＋ｎ）の整数を示す。）の化合物を得た後、該化学式（２）の化合物の
シアノ基をアミジノ基に変換させ、下記化学式（１ｂ）

【００２６】

【化２１】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2'、Ｒ^3'、ｍ、ｎ及びｐは前に定義した通りである）；
又は（ｃ）必要に応じ、化学式（１ｂ）の化合物を加水分解してカルボキシ基を含
有する化学式（１）の化合物を生成することを特徴として製造することができる
。

【００２７】以下に、前記製造方法をより具体的に説明する。まず、方法（ａ）で化学式（６）の化合物を化学式（５）の化合物と縮合させ
る反応は、適宜な溶媒及び縮合剤の存在下で通常の方法により行われる。この時
、溶媒としては通常反応に悪影響を及ぼさないものが用いられ、好ましい溶媒例
としては、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどが挙げられる。また、好ましく
用いられる縮合剤としては、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボジイミド、１−（３−ジメ
チルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロライド［ＷＳＣＩ
・ＨＣｌ］、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボイミド化合
物が挙げられる。この反応は必要に応じ、反応促進剤として１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール［ＨＯＢＴ］などを、酸受容体としてＮ,Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン［ＤＩＰＥＡ］などを用いて進行させてもよい。反応は通常、冷却ま
たは加熱下で、好ましくは０℃〜２０℃で行われる。

【００２８】出発物質として用いられた化学式（５）の化合物は文献（参照：Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ，１９９６，３９，４５３１−４５３６；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９
８２，４７，１０４−１０９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，２２８
６−２２８８；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎ
ｏ．２，３２７−３３５，１９９７など）に記載の方法を参考にして製造でき、
化学式（６）の化合物は先出願の大韓民国特許願第９７−２２５６６号の明細書
に記載の内容を参考にして製造できる。

【００２９】次の段階としては、前記方法により得られた化学式（４）の化合物に存在する
アミノ保護基を除去するための脱保護基化反応を通じて化学式（３）の化合物を
製造する。アミノ保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を
用いてもよいが、この場合にはカルバメート系アミノ保護基を除去する通常の方
法、即ち、酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸な
どの有機酸、または塩酸、硫酸、リン酸などの有機酸）の存在下で加水分解させ
る方法を利用して脱保護基化を行う。脱保護基化反応は一般的に、反応に悪影響
を及ぼさない通常の溶媒の存在下で行い、好ましくはジクロロメタン、クロロホ
ルム、１,４−ジオキサンなどを用いる。この時、反応温度はそれほど重要では
なく、一般的に０℃〜３０℃の温度範囲で行う。

【００３０】最後の段階、即ち化学式（３）の化合物に存在するシアノ基をアミジノ基に転
換させ目的の化学式（１）の化合物を製造する段階では、化学式（３）の化合物
をハロゲン化水素、好ましくは塩化水素ガスの存在下で反応させた後、アンモニ
アガスを反応液中に注入し反応させる方法を用いてもよい。この反応は一般的に
溶媒、例えばエタノール、プロパノールなどのＣ₁−Ｃ₄−アルコール類、ジエチ
ルエーテルなどの脂肪族エーテル類、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類
、ベンゼンなどの非プロトン性溶媒、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドなどの極性溶媒またはそれらを混合した溶媒の中で行ってもよい。
特に好ましくはエタノールなどのＣ₁−Ｃ₄−アルコールを溶媒として用いる。反
応温度及び時間はそれほど重要ではないが、一般的には冷却または加熱下で２〜
７２時間、好ましくは０℃〜３０℃の温度で１２〜４０時間行う。

【００３１】方法（ｂ）では、前記方法（ａ）の２番目の段階で生成された化学式（３）の
化合物を出発物質として用いる。即ち、化学式（３）の化合物を化学式（７）及
び化学式（８）の化合物のうち、いずれか一方または両方とカップリング反応さ
せ化学式（２）の化合物を得た後、該化学式（２）の化合物に存在するシアノ基
をアミジノ基に転換させることにより化学式（１ｂ）の化合物を製造する。カッ
プリング反応は好ましくは不活性溶媒の存在下で行う。そうした目的で好ましく
用いられる溶媒としては、例えば、アセトン、１,４−ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合物な
どが挙げられる。また、この反応は必要に応じ、酸受容体の存在下で行ってもよ
く、そうした目的で好ましく用いられる酸受容体としては、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、
炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭
酸塩または炭酸水素塩などの無機塩基またはトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基などが挙げ
られる。特に好ましい酸受容体としては、例えば、トリエチルアミン、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる
。また、この反応は必要に応じ縮合剤の存在下で行ってもよく、そうした目的で
好ましく用いられる縮合剤としては、例えば、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルボジイミド
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ
ライド、Ｎ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボイミド化合物な
どが挙げられる。縮合剤を用いる場合は、その反応促進剤として１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールなどを、酸受容体としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミンなどを用いてもよい。反応温度及び時間はそれほど重要ではないが、一般
的に冷却乃至加熱下で２〜２４時間、好ましくは０℃〜７０℃の温度で２〜１８
時間行う。

【００３２】前記方法によって得られた化学式（２）の化合物に存在するシアノ基をアミジ
ノ基に転換させて化学式（１ｂ）の化合物を生成する方法は、前記方法（ａ）で
の説明を参考にして行ってもよい。

【００３３】一方、前記方法（ｃ）で説明したように、方法（ｂ）で得られた化学式（１ｂ
）の化合物において、Ｒ^2'及びＲ^3'のうち、いずれか一方または両方がカルバ
モイルまたはエステルの形態である場合は、これを加水分解してエステルまたは
カルバモイルがカルボキシに転換された化学式（１）の化合物を製造することが
できる。加水分解反応は水、アルコール類及びテトラヒドロフランより選択され
た１種以上の溶媒の中で、アルカリ金属の水酸化物などの塩基、または無機酸の
存在下で行ってもよい。特に好ましい溶媒としては、水とアルコールよりなる混
合溶媒が、塩基としては水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウ
ムが無機酸としては塩酸が挙げられる。反応温度及び時間はそれほど重要ではな
いが、一般的に冷却または加熱下で２〜７２時間、好ましくは０℃〜３０℃の温
度で１２〜２４時間行う。

【００３４】以上で説明された製造方法は後述の実施例でより具体的に説明される。一方、本発明の化学式（１）の化合物は上述したように、優れた選択的トロン
ビン抑制活性を有しており、従って、本発明は活性成分として有効量の化学式（
１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体、及び薬剤学的に
許容される担体を含有するトロンビン抑制組成物に関する。

【００３５】本発明の組成物は強力なトロンビン抑制活性を示すため、血栓症の予防及び治
療剤として有用に用いられる。本発明の化学式（１）の化合物は、とりわけ経口
投与により強力な効果を示すため、こうした目的に有用に用いられると期待され
る。

【００３６】本発明の化合物は臨床的な目的で投与する場合、１日有効量は一般的に、体重
１ｋｇ当り０．１〜５０ｍｇ、好ましくは０．５〜２０ｍｇの範囲であるが、夫
々の患者に適合した投与用量は、投与される特定化合物、患者の体重、姓、健康
状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、併用薬剤の種類及び疾患の重症度な
どに応じて、専門家により決定され得る。

【００３７】本発明の化合物は目的に合わせて経口用製剤及び注射用製剤として投与しても
よい。経口投与用固体製剤の形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤とす
ることが可能であり、その中でも特にカプセル剤及び錠剤が有用である。錠剤及
び丸剤は腸溶性製剤として製造することが望ましい。固体製剤の形態は本発明の
化学式（１）の活性化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどのような一
つ以上の不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、崩解剤、結
合剤などのような担体と混合することにより製造することができる。

【００３８】上述したとおり、本発明の化学式（１）の化合物を含有する組成物は、経口投
与用製剤として剤形化して用いる場合、優れた薬効を示すという特徴を有してお
り、該事実はマウス及びイヌを実験動物として薬物動力学的実験を行った結果、
本発明の薬剤学的組成物が経口投与された場合、薬物が血中に長く維持される特
性を確認することにより立証された。

【００３９】従って、本発明の化合物は以前に開発されたトロンビン抑制剤のどれよりも経
口型製剤としてより効果的に使用できると期待される。また、化学式（１）の化合物を含有する組成物は当業界に公知の技術により適
宜な分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を用いて注射用製剤、例えば滅菌注射用の水
性または油性懸濁液の形態で製造してもよい。この時、用いてもよい水性溶媒と
しては水、リンガー液または等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定オイルは通常
溶媒または懸濁媒質として用いられる。モノ−（ｍｏｎｏ−）、ジ−（ｄｉ−）
グリセリドを含め、無刺激性固定オイルのどれもこの目的で用いることができ、
またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に用いることができる。

【００４０】また、実験結果では、化学式（１）の化合物はマウス及びイヌのような哺乳類
に対し急性毒性を示さないまま、目的とする強力なトロンビン抑制効果を示すこ
とが確認された。

【００４１】本発明を以下の実施例及び実験例を以って更に具体的に説明するが、これらの
実施例及び実験例は単なる例示に過ぎないものであり、本発明はこれらにより何
ら限定されるものではない。

【００４２】

【発明を実施するための最良の態様】

【００４３】

【実施例１】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソアザ
パーヒドロエピニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチル
インドール−６−カルボキサミジン（化合物１）の合成ａ）２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オ
キソアザパーヒドロエピニル｝酢酸の合成Ｎ−（３Ｓ）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル（ｔ−ブトキシ）
カルボキサミド（１．０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶かした後、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミドの１．０ＭＴＨＦ溶液（５．２６ｍｌ）を滴下し
室温で３０分間攪拌した。該反応液を氷浴下で冷却しブロモ酢酸エチル（０．６
４ｍｌ）を滴下した後、さらに２時間攪拌した。その後、反応液に水を加え塩化
メチレンで抽出してから有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、濾
過してから減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（ｖ／ｖ）］で精製して、浅黄色のオイルを
得た。該オイルを水（１０ｍｌ）とメタノールとの混合溶媒に溶解し、水酸化カ
リウム（８５％；７５６ｍｇ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。その後、減
圧濃縮してから１０％クエン酸溶液を用いて酸性化（ｐＨ４）させた後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧
濃縮し、真空乾燥させ、白色泡状の標題の化合物（１．６８ｇ）を得た。

【００４４】

【化２２】ｂ）Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル］
−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミ
ドの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（４００ｍｇ、参照：韓国特許出願第９７−２２５６
６号）及び前記ａ）で得た化合物（５１５ｍｇ）を塩化メチレン（２０ｍｌ）に
溶解した後、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍｌ）、ＨＯＢＴ（２３８ｍｌ）及びＷＳＣ
Ｉ・ＨＣｌ（３７３ｍｇ）を順次に加え室温で３時間攪拌した。該反応液に水を
加え、塩化メチレンで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
次いで、濾過した後、減圧濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色
泡状の標題の化合物（５９０ｍｇ）を得た。

【００４５】

【化２３】ｃ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソアザパーヒドロエピニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−
エチルインドール−６−カルボキサミジンの合成前記ｂ）で得た化合物（１００ｍｇ）をＨＣｌガスで飽和されたエタノール（
５ｍｌ）に溶解した後、室温で１８時間攪拌した。該反応液を減圧濃縮してから
真空乾燥させ、その残留物をアンモニアガスで飽和されたエタノールに溶解して
から室温で２日間攪拌した。該反応液を減圧濃縮し残留物をＮＨ−シリカカラム
クロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチル：メタノール＝３：１（ｖ／ｖ）］で
精製し、浅黄色固体状の標題の化合物（１５ｍｇ）を得た。

【００４６】

【化２４】

【００４７】

【実施例２】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物２）の合
成ａ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソアザパーヒドロエピニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−
エチルインドール−６−カルボニトリルの合成実施例１−ｂ）で得た化合物（４８０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶
解した後、氷冷下でトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下してから３時間攪拌した
。その後、減圧下で溶媒を濃縮除去してから飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えてｐＨを９に調整した後、塩化メチレンで抽出した。次いで、有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］
で精製して、浅黄色泡状の標題の化合物（３２０ｍｇ）を得た。

【００４８】

【化２５】ｂ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸エチルの合
成前記ａ）で得た化合物（１８０ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶かし
てから、ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍｌ）及び４−ブロモブタン
酸エチル（０．０７２ｍｌ）を加え、還流温度下で３時間攪拌した。該反応液を
減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレ
ン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製して、白色泡状の標題の化合物（
１１０ｍｇ）を得た。

【００４９】

【化２６】ｃ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸の合成前記ｂ）で得た化合物（１４０ｍｇ）をＨＣｌガスで飽和されたエタノール（
１０ｍｌ）に溶解した後、室温で１８時間攪拌した。該反応液を減圧濃縮してか
ら真空乾燥させ、その残留物をアンモニアガスで飽和されたエタノール（１０ｍ
ｌ）に溶解してから室温で２日間攪拌した。その後、減圧濃縮し残留物を水（３
ｍｌ）とエタノール（６ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、８５％水酸化カリウム（
２７ｍｇ）を加えてから、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒を減圧濃縮して
取り除き、残留物をＮＨ−シリカカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチ
ル：メタノール＝１：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色固体状の標題の化合物（４
０ｍｇ）を得た。

【００５０】

【化２７】

【００５１】

【実施例３】２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸（化合物３）の合成ａ）２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸エチルの合成実施例２−ａ）で得た化合物（１４０ｍｇ）を塩化メチレン（７ｍｌ）に溶解
した後、トリエチルアミン（０．０５９ｍｌ）及びブロモ酢酸エチル（０．０４
３ｍｌ）を加えてから、室温で２時間攪拌した。該反応液を還流温度下で更に３
時間攪拌した。その後、溶媒を減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製し
、浅黄色泡状の標題の化合物（１３０ｍｇ）を得た。

【００５２】

【化２８】ｂ）２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸の合成前記ａ）で得た化合物（１２０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、白色固体状の標題の化合物（３５ｍｇ）を得た。

【００５３】

【化２９】

【００５４】

【実施例４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソ
エチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化
合物４）の合成ａ）２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オ
キソアザパーヒドロエピニル｝プロパン酸の合成Ｎ−（３Ｓ）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル（ｔ−ブトキシ）カ
ルボキサミド（１ｇ）と２−ブロモプロパン酸エチル（０．７４ｍｌ）を、実施
例１−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（８６９ｍｇ）を
得た。

【００５５】

【化３０】ｂ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソアザパーヒドロエピニル）プロパノイル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−
１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（７００ｍｇ）と前記ａ）で得た化合物（８３７ｍｇ
）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル状のＮ−｛（３Ｓ
）−１−［２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキソエチル］−２−オ
キソアザパーヒドロエピン−３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドを得た
。更に、該生成物を実施例２−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の
化合物（６２８ｍｇ）を得た。

【００５６】

【化３１】ｃ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２
−オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタ
ン酸の合成前記ｂ）で得た化合物（４１７ｍｇ）を実施例２−ｂ）と同様の方法で反応さ
せ、白色泡状の４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル
−２−オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝
ブタン酸エチルを得た。更に、該生成物を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色固体状の標題の化合物（１３０ｍｇ）を得た。

【００５７】

【化３２】

【００５８】

【実施例５】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸（化合物５
）の合成ａ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸エチ
ルの合成実施例２−ｂ）で得た化合物（１６０ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かした後
、炭酸カリウム（１６２ｍｇ）及びヨウ化エチル（０．０４７ｍｌ）を加えてか
ら、室温で１８時間攪拌した。該反応液に水を加えてから塩化メチレンで抽出し
た後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その後、濾過してから減圧濃
縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メ
タノール＝４０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、浅黄色オイル状の標題の化合物（１
００ｍｇ）を得た。

【００５９】

【化３３】ｂ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸の
合成前記ａ）で得た化合物（１４５ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、白色固体状の標題の化合物（６０ｍｇ）を得た。

【００６０】

【化３４】

【００６１】

【実施例６】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル｝−２
−アミノプロパン酸（化合物６）の合成ａ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２
−オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル
｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン酸ベンジルの合成実施例２−ａ）で得た化合物（１５０ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶
かした後、氷冷下で（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３
−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（１３４ｍｇ）、ＨＯＢＴ（５６ｍ
ｇ）、ＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ）及びＷＳＣＩ・ＨＣｌ（９９ｍｇ）を順次に加え
てから３時間攪拌した。該反応液に水を加え塩化メチレンで抽出した後、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過してから減圧濃縮し残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝
３０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色泡状の標題の化合物（２４２ｍｇ）を得た
。

【００６２】

【化３５】ｂ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイ
ル｝−２−アミノプロパン酸の合成前記ａ）で得た化合物（２４２ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、白色固体状の標題の化合物（７２ｍｇ）を得た。

【００６３】

【化３６】

【００６４】

【実施例７】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロリ
ジニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボキサミジン（化合物７）の合成ａ）Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル］
−２−オキソピロリジン−３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（５００ｍｇ）と２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニル｝酢酸（４８３ｍｇ、参照
：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１０４−１０９）を、実施例１−ｂ
）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（６００ｍｇ）を得た。

【００６５】

【化３７】ｂ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソピロリジニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボニトリルの合成前記ａ）で得た化合物（６００ｍｇ）を実施例２−ａ）と同様の方法で反応さ
せ白色泡状の標題の化合物（４２０ｍｇ）を得た。

【００６６】

【化３８】ｃ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキ
ソピロリジニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボキサミジンの合成前記ｂ）で得た化合物（１５０ｍｇ）を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色固体状の標題の化合物（９４ｍｇ）を得た。

【００６７】

【化３９】

【００６８】

【実施例８】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物８）の合成ａ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸エチルの合成実施例７−ｂ）で得た化合物（２４ｍｇ）を実施例２−ｂ）と同様の方法で反
応させ、浅黄色泡状の標題の化合物（２８０ｍｇ）を得た。

【００６９】

【化４０】ｂ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸の合成前記ａ）で得た化合物（２７０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色固体状の標題の化合物（３０ｍｇ）を得た。

【００７０】

【化４１】

【００７１】

【実施例９】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノプ
ロパン酸（化合物９）の合成ａ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２
−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−［
（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン酸ベンジルの合成実施例７−ｂ）で得た化合物（５０５ｍｇ）を実施例６−ａ）と同様の方法で
反応させ、白色泡状の標題の化合物（６６９ｍｇ）を得た。

【００７２】

【化４２】ｂ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−
アミノプロパン酸の合成前記ａ）で得た化合物（３６９ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色固体状の標題の化合物（１２７ｍｇ）を得た。

【００７３】

【化４３】

【００７４】

【実施例１０】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オ
キソピロリジニル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチル｝
−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１０）の合成ａ）Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イ
ソプロピル）−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝（ｔ−
ブトキシ）カルボキサミドの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（３１０ｍｇ）と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［
（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニル｝−３−メチル
ブタン酸（３７０ｍｇ、参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１０４
−１０９）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色泡状の標題の化
合物（５００ｍｇ）を得た。

【００７５】

【化４４】ｂ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−オキソピロリジニル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成前記ａ）で得た化合物（６００ｍｇ）を実施例２−ａ）と同様の方法で反応さ
せ、白色泡状の標題の化合物（３１５ｍｇ）を得た。

【００７６】

【化４５】ｃ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−オキソピロリジニル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジンの合成前記ｂ）で得た化合物（４９ｍｇ）を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ
、浅黄色固体状の標題の化合物（４０ｍｇ）を得た。

【００７７】

【化４６】

【００７８】

【実施例１１】４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジ
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソプ
ロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブ
タン酸（化合物１１）の合成ａ）４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６
−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（
イソプロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミ
ノ｝ブタン酸エチルの合成実施例１０−ｂ）で得た化合物（２６５ｍｇ）を実施例２−ｂ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の標題の化合物（１９０ｍｇ）を得た。

【００７９】

【化４７】ｂ）４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−
（イソプロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］ア
ミノ｝ブタン酸の合成前記ａ）で得た化合物（１９０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、白色固体状の標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。

【００８０】

【化４８】

【００８１】

【実施例１２】２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジ
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−
１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝酢酸（化合
物１２）の合成ａ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ
−２−オキソピロリジニル）−３−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（５００ｍｇ）と（２Ｒ）−２−｛（３Ｓ）−３−［
（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オキソピロリジニル｝−３−フェニ
ルプロパン酸（６９４ｍｇ、参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４７，１
０４−１０９）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル状の
Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ−１
−ベンジルエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝（ｔ−ブトキシ）カル
ボキサミドを得た。更に、該生成物を実施例２−ａ）と同様の方法で反応させ、
浅黄色泡状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【００８２】

【化４９】ｂ）２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６
−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソ−１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝酢酸
エチルの合成前記ａ）で得た化合物（１００ｍｇ）を実施例３−ａ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色オイル状の標題の化合物（７０ｍｇ）を得た。

【００８３】

【化５０】ｃ）２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−
オキソ−１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝酢
酸の合成前記ｂ）で得た化合物（７０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ
、浅黄色固体状の標題の化合物（２５ｍｇ）を得た。

【００８４】

【化５１】

【００８５】

【実施例１３】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジル）アセ
チル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−
６−カルボキサミジン（化合物１３）の合成ａ）（２Ｓ）−５−アミノ−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ペ
ンタン酸の合成容量５００ｍｌのフラスコに、（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニル
アミノ］−５−［（ベンジルオキシ）カルボニルアミノ］ペンタン酸（６．０ｇ
）を入れ、メタノール（１００ｍｌ）で溶かした後、パラジウム／活性化炭素（
９００ｍｇ、１５ｗ／ｗ％）を加え、水素雰囲気下で１４時間攪拌した。反応が
完了した後、その反応液をセライトで濾過してから減圧下で溶媒を濃縮し、白色
固体状の標題の化合物（３．８０ｇ）を得た。

【００８６】

【化５２】ｂ）Ｎ−［（３Ｓ）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］（ｔ−ブトキシ）
カルボキサミドの合成容量５００ｍｌのフラスコに、前記ａ）で得た化合物（３．８ｇ）を入れ、室
温下でＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（９０ｍｌ／９ｍｌ）で溶かした。次いで、この溶液に
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６．３ｇ）及びＨＯＢＴ（４．４ｇ）を加えて攪拌しながら
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．４ｍｌ）を滴下した後、ヨウ化ｔ
ｅｒｔ−ｎ−ブチルアンモニウム（触媒量）を加えた。次いで、この反応液を室
温で１４時間攪拌して反応を完了させた後、該反応液を水で希釈し、酢酸エチル
で３回抽出した。その後、有機性抽出物を混合してから減圧濃縮し、白色泡状の
標題の化合物（２．８３ｇ）を得た。

【００８７】

【化５３】ｃ）２−｛（３Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−オ
キソピペリジル｝酢酸の合成容量２５０ｍｌのフラスコに、前記ｂ）で得た化合物（３．１ｇ）を入れ、実
施例１−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（３．９９ｇ）
を得た。

【００８８】

【化５４】ｄ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジ
ル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボニトリルの合成容量５００ｍｌのフラスコに、２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル
）エチル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（２．５９ｇ）及び前
記ｃ）で得た化合物（２．１２ｇ）を入れ、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応
させ浅黄色泡状の化合物を得た。更に、該化合物を実施例２−ａ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の標題の化合物（１．１４ｇ）を得た。

【００８９】

【化５５】ｅ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジ
ル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボキサミジンの合成前記ｄ）で得た化合物（２００ｍｇ）を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、白色泡状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【００９０】

【化５６】

【００９１】

【実施例１４】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−エ
チルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−２
−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１４）の合成ａ）４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチ
ル）−２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（６３０ｍｇ）を実施例２−ｂ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の化合物（６００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例
２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（２００ｍｇ）を得
た。

【００９２】

【化５７】

【００９３】

【実施例１５】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノプ
ロパン酸（化合物１５）の合成ａ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
アミノプロパン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（４６６ｍｇ）を実施例６−ａ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の化合物（５４６ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例
２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（１２０ｍｇ）を得
た。

【００９４】

【化５８】

【００９５】

【実施例１６】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）−
２−アミノプロパン酸（化合物１６）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−
３−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイル−Ｎ−エチルプロパノイルアミ
ノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１７）の合成ａ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（ジプロプ−２−エニルアミ
ノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］
エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成容量２５０ｍｌのフラスコに、実施例１３−ｄ）で得た化合物（５２１ｍｇ）
を入れ、ＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１、ｖ／ｖ、１００ｍｌ）で溶かした。その後、
室温で炭酸水素ナトリウム（２２９ｍｇ）とヨウ化ナトリウム（触媒量）を加え
た後、臭化アリル（０．４３ｍｌ）をゆっくり滴下した。４時間ほど攪拌、還流
して反応が完了した後、水を加え反応を終結させてから塩化メチレンで３回抽出
した。次いで、有機性抽出物を混合し、減圧下で溶媒を留去した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ
／ｖ）］で精製した。その後、生成物が含有された分画を合わせて濃縮し、黄色
オイル状の標題の化合物（４１１ｍｇ）を得た。

【００９６】

【化５９】ｂ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−２−オキソ−３−（プロプ−２−
エニルアミノ）ピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エ
チル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成容量１００ｍｌのフラスコに、前記ａ）で得た化合物（４００ｍｇ）を入れ、
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）で溶かした後、ここにＰｄ₂（ジベンジリデンアセトン
；ｄｂａ）₃・ＣＨＣｌ₃（３７ｍｇ）、ｄｐｐｂ（１,４−ビス（ジフェニルホ
スフィノブタン））（６４ｍｇ）及び２−メルカプト安息香酸（１２０ｍｇ）を
加え、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後、水を加え反応を終結させてか
ら、該反応液を酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機性抽出物を混合、減圧
濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチル：エ
タノール＝３：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物を含有する分画を合
わせて溶媒を留去し、浅褐色泡状の標題の化合物（２８３ｍｇ）を得た。

【００９７】

【化６０】ｃ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（エチルプロプ−２−エニル
アミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イ
ル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成容量１００ｍｌのフラスコに、前記ｂ）で得た化合物（２８２ｍｇ）を入れ、
ＴＨＦ／ＤＭＦ（４／１、ｖ／ｖ、５０ｍｌ）で溶かした後、室温で炭酸水素ナ
トリウム（１０３ｍｇ）を加えた。該反応液を１０分程度攪拌した後、ヨウ化エ
チル（０．２ｍｌ）をゆっくり滴下してから４時間ほど攪拌、還流した。反応が
完了した後、水を加え反応を終結させてから酢酸エチルで３回抽出し、有機性抽
出物を混合し減圧濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤；酢酸エチル：エタノール＝４：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その
後、生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留去し、黄色オイル状の標題の化合
物（２９９ｍｇ）を得た。

【００９８】

【化６１】ｄ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（エチルアミノ）−２−オキ
ソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−
エチルインドール−６−カルボニトリルの合成容量２５０ｍｌのフラスコに、前記ｃ）で得た化合物（１．３４ｇ）を入れ、
無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）で溶かした後、Ｐｄ₂（ジベンジリデンアセトン；ｄｂ
ａ）₃・ＣＨＣｌ₃（７９ｍｇ）、ｄｐｐｂ（１,４−ビス（ジフェニルホスフィ
ノブタン））（２３３ｍｇ）及び２−メルカプト安息香酸（４６５ｍｇ）を加え
、室温で２時間攪拌した。反応が完了した後、水を加え反応を終結させてから、
該反応液を酢酸エチルで３回抽出した。次いで、有機性抽出物を混合し減圧化で
溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチ
ル：エタノール＝３：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物を含有する分
画を合わせて溶媒を留去し、浅褐色泡状の標題の化合物（６０８ｍｇ）を得た。

【００９９】

【化６２】ｅ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（
２Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル（ａ）及び２−｛２−［１−（２−（（３
Ｒ）−３−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイル−Ｎ−エチルプロパノイ
ルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−
イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１７）
の合成前記ｄ）で得た化合物（３２２ｍｇ）を、実施例６−ａ）と同様の方法で反応
させ、白色泡状の化合物（２５７ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ
）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（ａ）（１４０ｍｇ）及び化合物
１７（４５ｍｇ）を得た。

【０１００】化合物（ａ）；

【０１０１】

【化６３】化合物１７；

【０１０２】

【化６４】ｆ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（
２Ｓ）−２−アミノプロパン酸エチル（化合物１６）の合成前記ｅ）で得た化合物（ａ）（１４０ｍｇ）を、水（１ｍｌ）とエタノール（
２ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、該溶液に８５％水酸化カリウム（３５ｍｇ）を
加えた後、室温で１日間攪拌した。その後、減圧化で溶媒を留去し残留物をＮＨ
−シリカカラムクロマトグラフィー［溶出剤；酢酸エチル：メタノール＝１：１
（ｖ／ｖ）］で精製し、白色固体状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【０１０３】

【化６５】

【０１０４】

【実施例１７】（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノプ
ロパン酸（化合物１８）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ
）−３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジ
ル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイン
ドール−６−カルボキサミジン（化合物１９）の合成ａ）（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−
アミノプロパン酸エチル（ａ）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（
（３Ｒ）−３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピ
ペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチ
ルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１９）の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）及び（３Ｒ）−３−［（ｔ−ブ
トキシ）カルボニルアミノ］−３−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（
３５０ｍｇ）を実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（４
００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、
白色泡状の化合物（ａ）（１２０ｍｇ）及び化合物１９（２０ｍｇ）を得た。

【０１０５】化合物（ａ）；

【０１０６】

【化６６】化合物１９；

【０１０７】

【化６７】ｂ）（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−
アミノプロパン酸（化合物１８）の合成前記ａ）で得た化合物（ａ）（１２０ｍｇ）を実施例１６−ｆ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の標題の化合物（８０ｍｇ）を得た。

【０１０８】

【化６８】

【０１０９】

【実施例１８】４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノブ
タン酸（化合物２０）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）
−４−アミノ−４−カルバモイルブタノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）
アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドー
ル−６−カルボキサミジン（化合物２１）の合成ａ）４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
アミノブタン酸エチル（ａ）及び２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（
４Ｓ）−４−アミノ−４−カルバモイルブタノイルアミノ）−２−オキソピペリ
ジル）アセチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルイ
ンドール−６−カルボキサミジン（化合物２１）の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４Ｓ）−４−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−４−［ベンジルオキシカルボニル］ブタン酸（３３
０ｍｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（４５
０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、白
色泡状の化合物（ａ）（２００ｍｇ）及び化合物２１（４０ｍｇ）を得た。

【０１１０】化合物（ａ）；

【０１１１】

【化６９】化合物２１；

【０１１２】

【化７０】ｂ）４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
アミノブタン酸（化合物２０）の合成前記ａ）で得た化合物（ａ）（２００ｍｇ）を実施例１６−ｆ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の標題の化合物（１５０ｍｇ）を得た。

【０１１３】

【化７１】

【０１１４】

【実施例１９】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−［（メチ
ルスルホニル）アミノ］プロパン酸（化合物２２）の合成ａ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
［（メチルスルホニル）アミノ］プロパン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（５００ｍｇ）を実施例６−ａ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の化合物（６００ｍｇ）を得た。該化合物（６００ｍｇ）
を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした後、該溶液にトリエチルアミン（０．３
ｍｌ）及びメタンスルホニルクロライド（１．５ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温
で１時間攪拌した。反応が完了した後、水を加え反応を終結させてから、塩化メ
チレンで３回抽出した。次いで、有機性抽出物を混合し、減圧化で溶媒を留去し
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノ
ール＝１０：１（ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物を含有する分画を合わ
せて溶媒を留去し、白色泡状の化合物（７００ｍｇ）を得た。更に、該化合物を
実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（２２０ｍｇ
）を得た。

【０１１５】

【化７２】

【０１１６】

【実施例２０】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエチ
ルアミノ）プロパン酸（化合物２３）の合成ａ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
（ジエチルアミノ）プロパン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（５００ｍｇ）を実施例６−ａ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の化合物（６２０ｍｇ）を得た。該化合物（６２０ｍｇ）
を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶かした後、該溶液にトリエチルアミン（０．３
ｍｌ）及びヨウ化エチル（１．３ｍｌ）をゆっくり滴下し、室温で１時間攪拌し
た。反応が完了した後、水を加え反応を終結させてから、塩化メチレンで３回抽
出した。次いで、有機性抽出物を混合し減圧化で溶媒を留去し残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１０：１（
ｖ／ｖ）］で精製した。その後、生成物を含有する分画を合わせて溶媒を留去し
、白色泡状の化合物（２５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例２−ｃ）と
同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（８０ｍｇ）を得た。

【０１１７】

【化７３】

【０１１８】

【実施例２１】３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロキ
シプロパン酸（化合物２４）の合成ａ）３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−
ヒドロキシプロパン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４Ｓ）−２,２−ジメチル
−５−オキソ−１,３−ジオキソラン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ）を、実施
例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（２８０ｍｇ）を得た。
更に、該化合物（２８０ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白色
泡状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【０１１９】

【化７４】

【０１２０】

【実施例２２】（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキ
ソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノブ
タン酸（化合物２５）の合成ａ）（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−
２−オキソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−
アミノブタン酸の合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（４Ｒ）−４−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−４−［ベンジルオキシカルボニル］ブタン酸（３３
０ｍｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（４５
０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、白
色泡状の標題の化合物（２００ｍｇ）を得た。

【０１２１】

【化７５】

【０１２２】

【実施例２３】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−カルバ
モイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物２６）の合成ａ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３
−カルバモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（
２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボ
キサミジンの合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−３−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（３
３０ｍｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（３
５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、
白色泡状の標題の化合物（１００ｍｇ）を得た。

【０１２３】

【化７６】

【０１２４】

【実施例２４】２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−カルバ
モイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物２７）の合成ａ）２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３
−カルバモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（
２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボ
キサミジンの合成実施例１３−ｄ）で得た化合物（３００ｍｇ）と（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−３−［ベンジルオキシカルボニル］プロパン酸（３
３０ｍｇ）を、実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（３
５０ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ、
白色泡状の標題の化合物（１２０ｍｇ）を得た。

【０１２５】

【化７７】

【０１２６】

【実施例２５】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−３−アミノ−６−（フル
オロメチル）−２−オキソピペリジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物２８）の合成ａ）（２Ｓ、５Ｓ）−５−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−６−オ
キソピペリジン−２−カルボン酸メチルの合成ジメチル（２Ｓ，５Ｓ）−２,５−ジアミノヘキサン−１,６−ジオエートジヒ
ドロクロライド（５００ｍｇ，参照：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９８４，４９，
２２８６−２２８８）を、エタノールと水（５ｍｌ／５ｍｌ）との混合溶媒に溶
かした後、酸化銀（Ｉ）（４６４ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。その
後、不溶性固体をセライトを用いて濾過し取り除いた。濾液を減圧濃縮し残留物
を塩化メチレン（２０ｍｌ）に溶かした後、氷冷下でトリエチルアミン（０．３
８ｍｌ）及びｔ−ブチルジカーボネート（５１６ｍｇ）を加え室温で１８時間攪
拌した。該反応液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［
溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、浅黄色泡
状の標題の化合物（３５０ｍｇ）を得た。

【０１２７】

【化７８】ｂ）Ｎ−［（３Ｓ、６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−（３
−ピペリジル）］（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成前記ａ）で得た化合物（４５０ｍｇ）を、無水ＴＨＦとジエチルエーテル（３
ｍｌ／１０ｍｌ）との混合溶媒に溶解した後、該溶液にリチウムボロヒドリド（
２．０ＭｉｎＴＨＦ／０．８３ｍｌ）及びリチウムトリエチルボロヒドリド（
１．０ＭｉｎＴＨＦ／０．１７ｍｌ）をゆっくり滴下してから室温で２時間攪
拌した。次いで、氷冷下でメタノール（２ｍｌ）をゆっくり滴下してから１０分
間攪拌した。該反応液を減圧濃縮し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝１０：１（ｖ／ｖ）］で精製し、白色
泡状の標題の化合物（１６０ｍｇ）を得た。

【０１２８】

【化７９】ｃ）Ｎ−［（３Ｓ、６Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−
ピペリジル）］（ｔ−ブトキシ）カルボキサミドの合成前記ｂ）で得た化合物（１６０ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に溶かした後
、氷冷下で（ジエチルアミノ）スルファトリフルオライド（０．０９６ｍｌ）を
加え、室温で２４時間攪拌した。該反応液を冷却された飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（１０ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、濾過してから減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ
／ｖ）］で精製し、褐色オイル状の標題の化合物（５０ｍｇ）を得た。

【０１２９】

【化８０】ｄ）２−｛（３Ｓ、６Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
６−（フルオロメチル）−２−オキソピペリジル）｝酢酸の合成前記ｃ）で得た化合物（５０ｍｇ）を実施例１−ａ）と同様の方法で反応させ
、浅黄色泡状の標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。

【０１３０】

【化８１】ｅ）Ｎ−｛１−［２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル−（３Ｓ，６
Ｓ）−６−（フルオロメチル）］−２−オキソ−（３−ピペリジル）｝（ｔ−ブ
トキシ）カルボキサミドの合成２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル）エチル］−１−エチルインド
ール−６−カルボニトリル（１９ｍｇ）と前記ｄ）で得た化合物（２０ｍｇ）を
実施例１−ｂ）と同様の方法で反応させ、浅黄色オイル状の標題の化合物（２５
ｍｇ）を得た。

【０１３１】

【化８２】ｆ）２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−３−アミノ−６
−（フルオロメチル）−２−オキソピペリジル）アセチル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジンの合成前記ｅ）で得た化合物（２５ｍｇ）を実施例１−ｃ）と同様の方法で反応させ
、浅黄色固体状の標題の化合物（３ｍｇ）を得た。

【０１３２】

【化８３】

【０１３３】

【実施例２６】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）
］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）の合成ａ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペ
リジル）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸の合成実施例２５−ｅ）で得た化合物（４０ｍｇ）を、実施例２−ａ）と同様の方法
で反応させ、白色泡状の化合物（１５ｍｇ）を得た。更に、該化合物を実施例６
−ａ）と同様の方法で反応させ、白色泡状の化合物（１５ｍｇ）を得た。尚、該
化合物（１５ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応させ、浅黄色固体状の
標題の化合物（３ｍｇ）を得た。

【０１３４】

【化８４】

【０１３５】

【実施例２７】（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）
−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝
−２−アミノプロパン酸（化合物３０）の合成ａ）（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３
−ピペリジル）］カルボキサミドの合成（ｔ−ブトキシ）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−（３−ピ
ペリジル）］カルボキサミド（４７０ｍｇ，参照：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａ
ｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．２，３２７−３３５，１９９７）をアセ
トニトリル（２ｍｌ）に溶かし、氷冷下で酸化銀（Ｉ）（０．５ｇ）及びヨウ化
メチル（１．５ｍｌ）を加えた後、室温で一日間攪拌した。その後、不溶性物質
を濾過して取り除き、その濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶出剤；塩化メチレン：メタノール＝２０：１（ｖ／ｖ）］で
精製し、褐色オイル状の標題の化合物（４７０ｍｇ）を得た。

【０１３６】

【化８５】ｂ）２−｛３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−６−（メトキシメ
チル）−２−オキソピペリジル｝酢酸の合成前記ａ）で得た化合物（４７０ｍｇ）を実施例１−ａ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色泡状の標題の化合物（３８２ｍｇ）を得た。

【０１３７】

【化８６】ｃ）Ｎ−１−［２−（２Ｓ）−２−（２−（６−シアノ−１−エチルインド
ール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル−６−（メトキシ
メチル）］−２−オキソ−（３−ピペリジル））−（ｔ−ブトキシ）カルボキサ
ミドの合成前記ｂ）で得た化合物（３８２ｍｇ）と２−［２−（（２Ｓ）−ピロリジン−
２−イル）エチル］−１−エチルインドール−６−カルボニトリル（３２４ｍｇ
）を実施例１−ｂ）とを同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（３７
１ｍｇ）を得た。

【０１３８】

【化８７】ｄ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−シア
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエ
チル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモ
イル｝−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン酸ベンジルの合成前記ｃ）で得た化合物（３７１ｍｇ）を実施例２−ａ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色泡状の化合物（１９０ｍｇ）を得た後、更に該化合物を実施例６−ａ
）と同様の方法で反応させ、白色泡状の標題の化合物（３０３ｍｇ）を得た。

【０１３９】

【化８８】ｅ）（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
エチル）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバ
モイル｝−２−アミノプロパン酸の合成前記ｄ）で得た化合物（３０３ｍｇ）を実施例２−ｃ）と同様の方法で反応さ
せ、浅黄色固体状の標題の化合物（９０ｍｇ）を得た。

【０１４０】

【化８９】

【０１４１】

【実験例１】トロンビン及びトリプシンに対する抑制活性本発明の化合物を５０％メタノールに溶解して多様な濃度にした後、その２０
μｌずつをマイクロプレートウエルに分注した後、１２５ｍＭＮａＣｌ、５０
ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）及び２ｍＭ合成基質（Ｎ−ベンゾイル−Ｐ
ｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド，ＳｉｇｍａＢ−７６３２）を含
む反応媒質１６０μｌを添加した。その後、各ウエルに０．１％ウシ血清アルブ
ミンを含むヒトトロンビン溶液（５ units／ｍｌ、ＳｉｇｍａＴ−６７５９，
ＳｉｇｍａＣｏ．製造）２０μｌを加え常温で反応を開始してから２０分後に
、４０５ｎｍでの吸光度を測定して基質の加水分解の程度を確認した。化合物を
添加していない時の吸光度の変化に対し１／２の吸光度変化を示した化合物の濃
度をＩＣ₅₀値として表し、トロンビン抑制活性を示した。

【０１４２】本発明による化合物のトロンビン抑制活性を表２に示した。

【０１４３】

【実験例２】ラットの血漿でのトロンビン時間（ｔｈｒｏｍｂｉｎｔｉｍｅ：ＴＴ）の測定一晩絶食させた２２０±２０ｇ（６〜７週齢）のＳ．Ｄ．系雄ラットを用い、
薬物投与直前に心臓より採血した後、５０％ＰＥＧ４００に溶かした本発明の
化合物を経口投与し、３０、６０、１２０、２４０分後に採血を行った。該血液
に、０．１０８Ｍクエン酸ナトリウムを９：１の容量比で混合し、４℃で５分間
遠心分離（１５，０００ｒｐｍ）を行ってから血漿のみを分離し、ＴＴ測定を行
う前まで−２０℃で保管した。ＴＴ測定法は次の通りである。

【０１４４】血漿５０μｌにオーレン緩衝液（Ｏｗｒｅｎ'ｓｂｕｆｆｅｒ）２００μｌを
加えた後、該希釈血漿を血液凝固測定用ガラス瓶に１００μｌずつ分注し、３７
℃で２分間培養した。次いで、該ガラス瓶に前培養した２０Ｕ／ｍｌのトロンビ
ン１００μｌを加え、凝血が起こるまでの時間（ＴＴ）を測定した。薬物投与後
のラット血漿のＴＴと薬物投与前のラット血漿のＴＴとの比を求め、下記の表２
に示した。

【０１４５】

【表２】

【０１４６】

【実験例３】薬物動力学的試験試験方法：体重２２０±２０ｇのＳＤ系雄ラットを２４時間絶食させた後、エーテルで麻
酔し、大腿部静脈及び動脈に挿管（ｃａｎｎｕｌａｔｉｏｎ）した後、生理食塩
水に溶解した実施例２の化合物を静脈注射及び経口で投与した。その後、各時間
ごどに採血した血液に直ちにメタノールを加え、遠心分離（１５,０００ｒｐｍ
，５分，４℃）を行った後、その上層を定量的に採り、２５４ｎｍでＤＡＤ検出
器（ＤｉｏｄｅＡｒｒａｙＤｅｔｅｃｔｏｒ）を用い、ＨＰＬＣで血液中の薬
物濃度を分析した。試験結果：実施例２の化合物を静脈及び経口で投与した後、分析された各時間ごとの血中
濃度を表３及び４に夫々示し、薬物動力学的パラメータを表５に示した。これら
の表に記載の結果より分かるように、実施例２の化合物は静脈内に投与された時
、血中から体内に速やかに分布し、ゆっくりと消失した。また、ラットにおける
血中消失半減期（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）は１４分、生
物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は５３．６％で、非常に優れ
た結果を示していた。

【０１４７】

【表３】

【０１４８】

【表４】

【０１４９】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｄ 403/14 Ｃ０７Ｄ 403/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者バク，チャンヒー大韓民国 442−470 キョンギドスウォンシパルダルグヨントンドン 955− １，ファンゴルビレッジジュゴンアパート 129−1201 Ｆターム(参考） 4C063 AA03 BB03 BB04 CC06 CC10 CC19 DD03 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC31 GA07 MA01 MA04 MA05 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52 MA66 NA14 ZA36 ZA54 ZC41

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の化学式（１）【化１】（式中、ＡはＣ₁−Ｃ₄−アルキル、ハロゲノ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄−
アルコキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルで置換され
てもよいＣ₂−Ｃ₆−アルキレンを示し、Ｒ¹は水素原子を示すか、Ｃ₁−Ｃ₄−ア
ルキルまたはフェニルで置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄−アルキルを示し、Ｒ²及び
Ｒ³は夫々独立に水素原子を示すか、夫々カルボキシ、ハロゲン、カルバモイル
、アミノ、メチルスルホニルアミノ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₄ −アルキル）アミノ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄−アルコキシカルボニルまたはＣ₁
−Ｃ₄−アルコキシカルバモイルで一置換または多置換されてもよいＣ₁−Ｃ₄−
アルキルまたはＣ₁−Ｃ₅−アルカノイルを示す。）で示される化合物、その薬剤学的に許容される塩または立体異性体。
【請求項２】Ａがメチル、エチル、フルオロメチル、メトキシメチルまたはヒドロキシメチ
ルで置換されてもよいエチレン、プロピレンまたはブチレンを表す請求項１に記
載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹が水素原子、メチル、イソプロピルまたはベンジルを表す請求項１に記載
の化合物。
【請求項４】Ｒ²及びＲ³が夫々独立に水素原子、メチル、エチル、３−カルボキシプロピル
、カルボキシメチル、３−アミノ−３−カルボキシ−プロパノイル、３−カルバ
モイル−３−アミノ−プロパノイル、４−アミノ−４−カルボキシ−ブチリル、
４−カルバモイル−４−アミノ−ブチリル、３−メチルスルホニルアミノ−３−
カルボキシ−プロパノイル、３−ジエチルアミノ−３−カルボキシ−プロパノイ
ル、３−ヒドロキシ−３−カルボキシ−プロパノイルまたは３−カルバモイル−
２−アミノ−プロパノイルを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソアザ
パーヒドロエピニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチル
インドール−６−カルボキサミジン（化合物１）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物２）；２−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝酢酸（化合物３）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−メチル−２−オキ
ソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（
化合物４）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸（化合物
５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル｝−
２−アミノプロパン酸（化合物６）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピロ
リジニル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール
−６−カルボキサミジン（化合物７）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物８）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物９）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−
オキソピロリジニル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］エチル
｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物１０）；４−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−１−（イソ
プロピル）−２−オキソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝
ブタン酸（化合物１１）；２−｛［（３Ｓ）−１−（（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソ
−１−ベンジルエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］アミノ｝酢酸（化
合物１２）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−アミノ−２−オキソピペリジル）ア
セチル）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール
−６−カルボキサミジン（化合物１３）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１４）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
プロパン酸（化合物１５）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）
−２−アミノプロパン酸（化合物１６）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｓ）−３−アミノ−３−カル
バモイル−Ｎ−エチルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル
）−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−
カルボキサミジン（化合物１７）；（２Ｒ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物１８）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（３Ｒ）−３−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物１９）；４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
ブタン酸（化合物２０）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（４Ｓ）−４−アミノ−４−カル
バモイルブタノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）−
ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジ
ン（化合物２１）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−［（メ
チルスルホニル）アミノ］プロパン酸（化合物２２）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエ
チルアミノ）プロパン酸（化合物２３）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロパン酸（化合物２４）；（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
ブタン酸（化合物２５）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物２６）；２−｛２−［１−（２−（（３Ｓ）−３−（（２Ｒ）−２−アミノ−３−カル
バモイルプロパノイルアミノ）−２−オキソピペリジル）アセチル）−（２Ｓ）
−ピロリジン−２−イル］エチル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミ
ジン（化合物２７）；２−｛２−［（２Ｓ）−１−（２−（（３Ｓ、６Ｓ）−３−アミノ−６−（フ
ルオロメチル）−２−オキソピペリジル）アセチル）ピロリジン−２−イル］エ
チル｝−１−エチルインドール−６−カルボキサミジン（化合物２８）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル
）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）；及び（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル
｝−２−アミノプロパン酸（化合物３０）よりなる群から選択される請求項１に
記載の化合物。
【請求項６】４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］アミノ｝ブタン酸（化合物２）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］エチルアミノ｝ブタン酸（化合物
５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソアザパーヒドロエピン−３−イル］カルバモイル｝−
２−アミノプロパン酸（化合物６）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル］カルバモイル｝−２−アミノ
プロパン酸（化合物９）；４−｛［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル）−
２−オキソ−３−ピペリジル］アミノ｝ブタン酸（化合物１４）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
プロパン酸（化合物１５）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］−Ｎ−エチルカルバモイル｝−（２Ｓ）
−２−アミノプロパン酸（化合物１６）；４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−アミノ
ブタン酸（化合物２０）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−（ジエ
チルアミノ）プロパン酸（化合物２３）；３−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−（２Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロパン酸（化合物２４）；（２Ｒ）−４−｛Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オ
キソエチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル｝−２−アミノ
ブタン酸（化合物２５）；（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−（６Ｓ、３Ｓ）−６−（フルオロメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル
）］カルバモイル｝−２−アミノプロパン酸（化合物２９）；及び（２Ｓ）−３−｛Ｎ−［１−（２−（（２Ｓ）−２−（２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２−オキソエチル
）−６−（メトキシメチル）−２−オキソ−（３−ピペリジル）］カルバモイル
｝−２−アミノプロパン酸（化合物３０）よりなる群から選択される請求項５に
記載の化合物。
【請求項７】活性成分として請求項１に定義された有効量の化学式（１）の化合物、または
その薬剤学的に許容される塩若しくは立体異性体、及び薬剤学的に許容される担
体を含有するトロンビン抑制組成物。
【請求項８】血栓症の予防及び治療剤として有用に用いられる請求項７に記載のトロンビン
抑制組成物。
【請求項９】経口投与用に剤型化された請求項７に記載のトロンビン抑制組成物。
【請求項１０】（ａ）下記化学式（６）【化２】の化合物を下記化学式（５）【化３】（式中、Ａ及びＲ¹は請求項１での定義と同一であり、Ｐはアミノ保護基を示す
）の化合物と縮合反応させ下記化学式（４）【化４】（式中、Ａ、Ｒ¹及びＰは前に定義した通りである）の化合物を得た後、該化学
式（４）の化合物を脱保護基化させ下記化学式（３）【化５】（式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合物を生成し、該化学式（
３）の化合物のシアノ基をアミジノ基に転換させ、下記化学式（１ａ）【化６】（式中、Ａ及びＲ¹は前に定義した通りである）の化合物を生成するか；（ｂ）化学式（３）の化合物を、下記化学式（７）【化７】（式中、Ｒ^2'は請求項１で定義したＲ²と同一であり（ただし、Ｒ^2'は水素では
ない）、Ｘは反応性離脱基を示す）及び下記化学式（８）【化８】（式中、Ｒ^3'は請求項１で定義したＲ³と同一であり（ただし、Ｒ^3'は水素では
ない）、Ｘは前に定義した通りである）の化合物のうち、いずれか一方または両
方とカップリング反応させ、下記化学式（２）【化９】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2'及びＲ^3'は前に定義した通りであり、びＲ¹は請求項１
での定義と同一であり、ｍ及びｎは夫々独立に０または１の整数を示し、ｐは
２−（ｍ＋ｎ）の整数を示す。）の化合物を得た後、該化学式（２）の化合物の
シアノ基をアミジノ基に変換させ、下記化学式（１ｂ）【化１０】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ^2'、Ｒ^3'、ｍ、ｎ及びｐは前に定義した通りである）；
又は（ｃ）必要に応じ、化学式（１ｂ）の化合物を加水分解してカルボキシ基を
含有する化学式（１）の化合物を生成することを特徴とする請求項１に定義され
た化学式（１）の化合物、その薬剤学的に許容される塩および立体異性体。