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JP2002537268A - 結合組織の軟化 - Google Patents

結合組織の軟化

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Publication number
JP2002537268A
JP2002537268A JP2000599407A JP2000599407A JP2002537268A JP 2002537268 A JP2002537268 A JP 2002537268A JP 2000599407 A JP2000599407 A JP 2000599407A JP 2000599407 A JP2000599407 A JP 2000599407A JP 2002537268 A JP2002537268 A JP 2002537268A
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JP
Japan
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mmp
inhibitor
connective tissue
medicament
softening
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Pending
Application number
JP2000599407A
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English (en)
Inventor
マーク・ウィリアム・ジェイムズ・ファーガソン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Renovo Ltd
Original Assignee
Renovo Ltd
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Publication date
Application filed by Renovo Ltd filed Critical Renovo Ltd
Publication of JP2002537268A publication Critical patent/JP2002537268A/ja
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Abstract

(57)【要約】 結合組織の軟化を予防および治療するため、および該結合組織の縫合を保持するための、マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の使用。結合組織は腱、靭帯、軟骨などである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、結合組織の軟化の予防および治療に関する。
【０００２】 腱、靭帯、軟骨などの結合組織の損傷は様々な原因で起きる。例えば、腱が固
着している関節における急激なねじれや引っ張りで、腱が破損または切断される
。結合組織の損傷は組織の押圧損傷や事故傷害などの重い障害によっても生じる
。あるいは、結合組織の損傷は組織の反復性傷害の結果としても起きる（例えば
、反復緊張性損傷が呼吸ドリルの長期間の使用で起きる）。
【０００３】 ヒトや動物の手足の結合組織損傷（例えば、指、手首、脚の腱損傷）が特に問
題である。
【０００４】 結合組織を修復するには、その組織領域（例えば、いくつかの腱の断裂端）を
密接して保持し、次いで損傷されていない組織の間をつなぐ組織を代替的につく
る。この領域を密接せしめるには、組織の固定化または外科的手術（例えば、断
裂した組織の縫合）を行う。
【０００５】 しかし、損傷後の最初の数日間に（通常７日まで、１４日以上のこともある）
、「軟化」として知られる状態が生じ、組織の修復に非常に悪い影響を及ぼす。
軟化は、損傷結合組織の末端における細胞外マトリックスの液化を含む。
【０００６】 この液化は、いくつかの理由で問題を生じる。第１に、軟化された組織は、非
常に弱く、容易に断裂されて再損傷を起こし、回復不能となることすらある。こ
のことは、損傷した脚の腱のように結合組織に重力がかかる場合に特に問題であ
る。さらに、軟化による虚弱のために、結合組織の張力強度が損傷直後よりもさ
らに弱くなることがある。例えば、指の腱の縫合後５日で、腱は、処置直後の張
力強度の１０−２０％、非損傷腱の張力強度の約１％しか強度がない。
【０００７】 さらに、手術する場合、軟化組織を互いに密接して保持するのが難しいとの問
題もある。縫合を液化組織について行うからであり、断裂端が分離して修復を妨
げる。
【０００８】 挫傷（頻度の高い「再損傷」を伴う）の場合、腱や靭帯などの結合組織は慢性
的な「軟化」状態になることがある。その場合、組織は外側の周りに外見上は正
常な結合組織を有し、内側の核に液化された組織を含む。外側周りに対する損傷
は結合組織機能の深刻な影響を与えて組織を分断する。
【０００９】 結合組織の軟化はヒトおよび動物（特に、ウマおよびペット）における結合組
織の治癒の際に大きい問題であり、結合組織の軟化を防ぐ医薬を提供する必要が
ある。
【００１０】 本発明の第１態様において、結合組織の軟化の予防および治療のための医薬の
製造におけるマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００１１】 本発明の第２態様において、処置を必要とする対象に医療上有効量のマトリッ
クス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を投与することを含む、結合組織の軟化を予
防および治療するための方法を提供する。
【００１２】 本発明者は、マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ)阻害剤が結合組
織の軟化を阻害または防止するのに効果的であることを発見した。すなわち、こ
の阻害剤は、ヒトおよび動物における腱、靭帯、軟骨などの結合組織に対する損
傷の治癒を促進するのに使用できる。例えば、指に断裂腱のある者に対してＭＭ
Ｐ阻害剤の投与が有効である。続く軟化の減少よって断裂腱の端の相互編み上が
りが非処置腱に比して迅速で強くなるからである。ＭＭＰ阻害剤は、結合組織の
軟化、特に脚腱の損傷を治療および予防するために動物（イヌまたはウマなど、
特に価値の高い競争またはショウ用の動物）へ投与するにも非常に適している。
本発明のＭＭＰ阻害剤でウマを処置して、結合組織（例えば、腱の）の損傷後に
動物の脚が不自由になる可能性を無くすか、顕著に低下せしめ得る。このように
、本発明のＭＭＰの使用は、高価な動物が損傷後にだめになる可能性を少なくす
る。
【００１３】 ＭＭＰ阻害剤は、結合組織での縫合を保持するのに（例えば、腱の治癒）特に
有用である。本発明の第３態様において、結合組織の縫合を保持するための医薬
の製造におけるマトリックス・メタロプロテイアーゼ阻害剤の使用を提供する。
【００１４】 本発明の第４態様において、処置を必要とする対象に医療上有効量のマトリッ
クス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を投与することを含む、結合組織の縫合を保
持するための方法を提供する。
【００１５】 本発明者は、ＭＭＰ阻害剤が組織軟化を減少し、それによって必要な部位で縫
合を保持するのに役立つことを発見した。好ましくは、ＭＭＰ阻害剤を本発明の
第３および第４態様にしたがって用い、腱の治癒における縫合を保持する。こう
して、重症の腱の端を治癒するのを改善できる。縫合が、非常に密接して重症の
腱端を保持できるからである。
【００１６】 マトリックス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、Ｚｎ＋＋依存性天然型メ
タロエンドペプチダーゼのファミリーである。系統発生学的には、このものは、
ＨＥＸＧＨＸＸＧＸＸＨＳ亜鉛結合モチーフを有するメタロペプチダーゼのＭＢ
族群のファミリーＭ１０のマトリキシン・サブファミリーに由来する。２つの保
存ヒスチジン残基および１つのグルタメートが亜鉛イオンを活性部位で固定する
。少なくとも１１種の異なる型のＭＭＰが知られており、ＭＭＰ１−１３、ＭＴ
−１ＭＭＰ、ＰＵＭＰ１と呼ばれている。
【００１７】 ＭＭＰは、信号ペプチドの開裂後に不活性チモーゲンの形態で分泌される。つ
いで、これはタンパク質分解開裂を受けて細胞外環境で活性となる。ＭＭＰの活
性化は多くの機構を経て起こり得る。それには、カオトロピック(chaotropic)物
質(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、低いｐＨ、スルフィドリル基を酸化し
得る化学物(例えば、N-メチルマレイミド)、酵素タンパク質分解などがある。イ
ンビボで、活性化の第１段階はセリン・プロテイナーゼ、例えば、トリプシン、
プラスミン、カテプシンＧ、カリクレインまたは他のＭＭＰによって仲介される
ようである。これらのプロテアーゼは、不活性形態で活性領域の中心で亜鉛原子
にスルフィドリル結合により共有結合しているシステイン残基のＮ-アミノ側で
１０ｋＤａプロペプチドの部分を除去する。したがって、この結合は不安定とな
り、プロペプチド領域の残り部分が自動的に開裂して活性酵素を生じる。
【００１８】 インビトロ基質特性は、ＭＭＰの型の相違によって異なるが、すべてのＭＭＰ
が少なくとも１つの細胞外マトリックス成分（例えば、コラーゲン）を変性し得
る。異なるＭＭＰが同じ基質を分解し得るが、特定の基質についてＭＭＰ間で親
和性および反応速度の相違は明白である。各ＭＭＰは多様なＭＭＰを分解できる
が、いくつかの基質があきらかに優れている（参照、表１）。ＭＭＰの基質との
結合は部位特異的であり、ＭＭＰは基質分子の特定の部分と結合し、酵素のＮま
たはＣ末端を含む。これは特異的ＭＭＰ依存性事象である。神経網におけるＭＭ
Ｐ−８およびＭＭＰ−９は例外であるが、ＭＭＰは細胞の保存顆粒に隔離されて
見つかっていない。ＭＭＰは細胞信号に応答して合成され、その産生は転写レベ
ルで調整される。
【００１９】 表１ マトリックス・メタロプロテイナーゼおよびインビトロ基質の特性
【表１】
【００２０】 ＭＭＰの活性は種々に調節される。インビボ活性は転写レベルと細胞外空間の
両方でしっかりと調節される。
【００２１】 転写調節は多くの成長因子に感受性である。この因子には、ＩＬ−１α、ＩＬ
−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、血小板誘導成長因子（ＰＤＧＦ）、塩基性線維芽
細胞成長因子（ＦＧＦ−２）、ＴＧＦ−α、ＴＧＦ−βが含まれる。調節経路の
大部分はＭＭＰ遺伝子のＡＰ−１プロモーター領域に収斂する（通常構成的に発
現されるＭＭＰ−２の領域は例外）。他のプロモーター配列はＰＥＡ３およびＴ
ＲＥを含む。経路収斂はｃ−ｆｏｓおよびｃ−ｊｕｎ翻訳のレベルである。
【００２２】 ＪｕｎおよびＦｏｓタンパク質は、ＭＭＰのプロモーター領域でＡＰ−１と結
合するヘテロダイマーを形成し、それによって転写を促進する。デキサメサト゛ン などのステロイドホルモンがこの経路をＪｕｎタンパク質との結合により破壊す
る。プロスタグランジンはＭＭＰ合成を促進し、一方、レチノイン酸はｃ−ｊｕ
ｎを介してＭＭＰ合成を抑制する。線維芽細胞の種々のテナシン／フィブロネク
チン・リガンドとの結合は、インテグリン依存性機構を介して、フォーカル接着
キナーゼ（ＦＡＫ）の喪失を示し、Ｆｏｓ／ＡＰ−１活性化を通してＭＭＰ−１
発現も調節する。したがって、非常に興味があるのは、サイトスケルトン（ＣＳ
Ｋ）の破壊を起こす細胞形態の変化がＴＧＦ−β１およびＭＭＰ−１の発現をひ
きおこすのが示されたことであり、これはインビボ事象が細胞形態およびインテ
グリン信号伝達により仲介され、ＴＧＦ−β１がＭＭＰ−１産生を抑制すること
を示唆する。信号伝達刺激に対する細胞の接触は個々のＭＭＰの合成に対し開散
作用を有し、ＭＭＰ−２を逆に促進するＴＧＦ−βによってＭＭＰ−１および３
が抑制される。
【００２３】 ＭＭＰ活性は、細胞外の空間および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）においてき
っちりと調整される。潜在性チモーゲンの活性化はセリンプロテアーゼの阻害剤
により調整される。この１例はプラスミノーゲン・アクチベーター阻害剤−１（
ＰＡＩ−１）である。発現はプラスミノーゲン活性化の阻害およびプラスミン活
性化の阻害を介して間接的にＭＭＰの活性化に影響を与える。
【００２４】 ＭＭＰのタンパク質分解作用には活性４級配座のためにＣａ＋＋の存在を必要
とし、その結果、カルシウムイオンキレートＥＤＴＡがＭＭＰを不活性化する。
【００２５】 ＥＣＭにおけるＭＭＰの調整の重要な型は、メタロプロテイナーゼの組織阻害
剤（ＴＩＭＰ）として知られるＭＭＰの特殊な阻害剤の活性を介する。少なくと
も３種の脊椎動物ＴＩＭＰが知られる（ＴＩＭＰ−１、２、３）。これらは８Ｔ
ＩＭＰのファミリーであって、６つのジスルフィド結合を含む高度に保存された
二次的構造で定義される。ＴＩＭＰはＭＭＰに１：１化学量で結合し、酵素を不
活性化する。これらのものはＭＭＰをつくる同じ細胞で生産され、ＴＩＭＰ−Ｍ
ＭＰ結合が固くなるにつれて、等モル濃度をつくってもＥＣＭ変性に対する作用
を導かない。このように、いずれかの細胞外濃度の微妙な乱れがＥＣＭ変性に大
きい影響を与える。
【００２６】 ＴＩＭＰ−１は誘導性、糖鎖形成、Ｘ−結合であり、一方、ＴＩＭＰ−２は構
成的発現され、非糖鎖形成、常染色体のようである。ＴＩＭＰ−１は多くのＭＭ
ＰのようにＡＰ−１プロモーター領域を上流に有する。これでＭＭＰとＴＩＭＰ
−１の協調的発現が説明できる。しかし、ＴＧＦ−β、レチノイン酸、女性ホル
モンは、ＴＩＭＰ−１を促進し、いくつかのＭＭＰの発現を抑制する。ＴＧＦ−
βはＭＭＰ−２および９を特異的に促進し、ＴＩＭＰ−１はＭＭＰ−１および３
を抑制する。このことは、ＭＭＰ−１と２の両方を抑制しＴＩＭＰに対する効果
のないＩＬ−４の作用と対照的であり、さらに、ＭＭＰ−１およびＴＩＭＰ−１
を促進する効果を有するＦＧＦ−２と対照的である。これにより、成長因子の複
合カクテルが組織変性に対する非常に微妙な影響を有するようになる。
【００２７】 すべてのＴＩＭＰがすべての活性ＭＭＰに結合して、親和度が異なるがＭＭＰ
を阻害する。ＮおよびＣ両方の末端ドメインが結合のためにＴＩＭＰで重要なよ
うであるが、ＴＩＭＰの活性ＭＭＰとの結合は種々の機構を含むようである。Ｔ
ＩＭＰ−２はプロＭＭＰ−２と結合し、ＴＩＭＰ−１はプロＭＭＰ−９と結合す
る。この両酵素は低レベルでも次の活性化を起し、ＴＩＭＰの存在がさらなる開
裂による活性の次の喪失を防ぐようである。ＴＩＭＰ−３は、ＴＩＭＰ−１およ
び２と同様に、成長因子様性質、広範な鎖内ジスルフィド結合、分子量２４ｋＤ
ａを有し、線維芽細胞内で合成される。ＥＣＭにおけるＴＩＭＰ濃度は、セリン
プロテアーゼによるタンパク質分解に対するその感受性でおそらく調整される。
この機構はＥＣＭにおける局所濃度を調整する。
【００２８】 ＭＭＰはα２−マクログロブリンによっても不活化される。これは、ＥＣＭお
よび血漿の両方におけるＭＭＰ活性の調整のための機構であろう。活性ＭＭＰの
、自己触媒作用または他のＥＣＭプロテイナーゼの触媒作用による触媒性開裂の
調整は、ＥＣＭにおけるＭＭＰ活性も制御する。
【００２９】 いかなる仮説に拘束されることを望むものでないが、本発明者は、結合組織の
軟化が、結合組織でのＭＭＰの発現の促進により、および損傷部位での炎症細胞
から引き起こされると考える。この促進が細胞外マトリックス成分の消化および
続く液化（すなわち、軟化）をもたらすと考える。ＭＭＰ阻害剤は、このＭＭＰ
活性の増加に拮抗して、軟化を防止するのに有効である。
【００３０】 用語「ＭＭＰ阻害剤」は、ＭＭＰがその生理的作用を有するのを低下、制限、
防止する物質または化合物を意味するもの（すなわち、阻害剤はＭＭＰによる細
胞外マトリックス分子の酵素的消化を低下、制限、防止する）として本明細書で
使用する。「ＭＭＰ阻害剤」はまた、ＭＭＰの産生または分泌を防止または低下
し、ＭＭＰを変性し、ＭＭＰを局在させる物質または化合物、あるいは上記した
ＭＭＰ活性の負の調節物質を意味する。
【００３１】 好ましいＭＭＰ阻害剤は細胞によるＭＭＰ産生を防止する。例えば、阻害剤は
、ＭＭＰ遺伝子の転写を防止し、ＭＭＰｍＲＮＡからＭＭＰの翻訳を防止し、Ｍ
ＭＰの翻訳後の改変を壊し、ＭＭＰが発現した細胞からのＭＭＰの分泌をなくし
、あるいはチモーゲンからの活性ＭＭＰの形成を防止する。あるいは、阻害剤は
、タンパク質分解酵素など、ＭＭＰの変性を増加する物質であり得る。同様に、
阻害剤は、ＭＭＰに対する中和抗体やＭＭＰに対するアプタマー(aptamer)など
、ＭＭＰの基質との結合を防止する物質であり得る。阻害剤は、ＭＭＰｍＲＮＡ
またはＭＭＰ遺伝子に対するアンチセンス・オリゴヌクレオチドまたはリボチー
ムでもあり得る。
【００３２】 最も好ましい阻害剤は、ＭＭＰとの結合によりＭＭＰの酵素作用を選択的に阻
害する化合物である。この阻害剤は、競合的阻害剤（すなわち、ＭＭＰの活性部
位に競合する物質）または非競合的阻害剤（ＭＭＰの活性部位を共有結合的に改
変する分子変容阻害剤）であり得る。
【００３３】 天然および合成の両方のＭＭＰ阻害剤は知られており、本発明で使用できる。
自然界で生じるＭＭＰの例には、α２−マクログロブリン（血中に存在するコラ
ゲナーゼ阻害剤）やＭＭＰの組織阻害剤（ＴＩＭＰ、上記参照）がある。
【００３４】 好ましい合成ＭＭＰ阻害剤には、ＧＭ６００１(商標名 ガラルジン Galardin)
やバチマスタット(ＢＢ−９４）がある。最も好ましいＭＭＰ阻害剤はヒドロキ
サミン酸を基にした有機分子である。
【００３５】 ＭＭＰ阻害剤は当分野でよく知られている。例えば、WO 90/05716、WO 90/057
19、WO 92/13831、EP-A-126,974、EP-A-159,396、US 4,599,361、US 4,743,587
に開示されている阻害剤は、本発明で使用できる。これらの阻害剤についての開
示を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３６】 カルシウム・キレート(例えば、ＥＤＴＡ)、ステロイド(デキサメタゾンなど)
、レチノイン酸およびその誘導体も、ＭＭＰ活性を低下せしめることにより結合
組織の軟化の予防または治療に使用できる。
【００３７】 本発明者は、コラーゲンのＭＭＰ仲介再モデル作成が結合組織の軟化に特に意
味のあることを発見した。従って、ＭＭＰ阻害剤がコラゲナーゼ阻害剤であるこ
とは好ましい。例えば、ＭＭＰ１およびＭＭＰ８の阻害剤は結合組織の軟化の防
止に特に有用である。
【００３８】 本発明は、WO 95/24921 からの教示の驚くべき発展を示す。WO 95/24921 は、
組織（瘢痕組織など）の収縮を防止するためのＭＭＰ阻害剤の使用に関する。組
織収縮が長時間の期間で生じやすい（瘢痕の成長など）のに対し、組織の軟化は
損傷後の最初の７日（１４日まで）に起きるという別個の過程である。さらに、
組織の収縮は組織が固く密になりやすい（瘢痕の線維性組織が収縮したときに見
られるように）。これからすると、WO 95/24921 はＭＭＰ阻害剤を密集瘢痕の「
軟化する」のに使用し得ることを教示しているとも言えよう。したがって、本発
明によって、ＭＭＰ阻害剤を結合組織の軟化を防止するのに使用できることは、
驚くべきことである。
【００３９】 本発明の医薬は多くの異なる形態を取り得る。特に、組成物が使用される方法
に依存して異なる形態を取り得る。この医薬は、粉末、錠剤、カプセル、液体、
軟膏、クリーム、ゲル、水性ゲル、エアゾル、スプレー、ミセル、リポソームな
どの適当な形態で、ヒトまたは動物に投与できる。
【００４０】 この医薬は通常、少なくともＭＭＰ阻害剤および薬学的に許容される賦形薬を
含む。賦形薬は、その投与される対象がよい耐性を有するものであり、かつＭＭ
Ｐ阻害剤を標的の結合組織に運び得るものである。賦形薬は、理想的にはバイオ
和合性、バイオ分解性、バイオ吸収性、非炎症性である。
【００４１】 この医薬は種々の方法で使用できる。例えば、結合組織の軟化を防止または低
下するためのＭＭＰ阻害剤の好ましい投与手段は、局所適用である。この場合、
リポソーム、ミセル、クリーム、軟膏、ゲル、液剤を使用できる。本発明の医薬
は（例えば、軟膏やクリームの形態で）、開口傷（事故による損傷または選択手
術により生じる）を通して腱に適用できる。あるいは、ＭＭＰ阻害剤をミセルや
リポソームに組込み、スプレーやエアゾルとして標的組織に運搬できる。
【００４２】 結合組織の軟化が損傷後の最初の数日間（通常７日までだが、１４日までのこ
ともある）で起きるので、この期間内に処置を要する対象にＭＭＰ阻害剤を与え
るのが望ましい。しかし、処置を異なる期間で行うこともできる（例えば、上記
したように、１４日よりも長い期間、または外科手術前などに予防的に）。慢性
の組織軟化を含む反復性の挫傷などの場合、ＭＭＰ阻害剤の投与は、軟化の減少
または消失が医師の満足を得るまで行うべきである。
【００４３】 腱または靭帯を損傷後に縫合する必要があるときは、手術前（理想的には損傷
後すぐに、または選択手術の場合に腱/靭帯の切開の前もしくはその時に）およ
び少なくとも手術後の７日間（１４日以上が必要かもしれない）ＭＭＰ阻害剤を
対象に与えるのが好都合である。あるいは、医師は、縫合の除去または吸収まで
、さらにその後も、ＭＭＰ阻害剤の投与を選択できる。
【００４４】 結合組織に到達せしめ得るとき、ＭＭＰ阻害剤を好ましくは局所的に投与する
。あるいは、好ましい処置法として液体の医薬を損傷部位に注射する（例えば、
膝の腱、靭帯、軟骨に損傷を受けた対象の膝に直接的に注射する）。このような
注射は数回繰り返す必要もあるので、別の好ましい使用法として、ＭＭＰ阻害剤
を所望の期間に徐々に放出するディバイスすなわち供与体の利用がある。
【００４５】 全身的投与を必要とすることもある。この場合、ＭＭＰ阻害剤は、例えば錠剤
、カプセル、液体の形態をとる組成物中に、または血中や筋肉への注射用の液体
である組成物中に含有され得る。全身投与は深いか重い損傷に特に適している。
【００４６】 ペプチドＭＭＰ阻害剤（例えば、ペプチド偽基質）を本発明で使用できる。そ
のような場合、このペプチド阻害剤は遺伝子療法で提供できる。この遺伝子療法
は、活性ＭＭＰ阻害剤の持続性レベルを、多くの通常の治療法で可能である期間
よりも長く維持するのに非常に適している。ペプチドが損傷部位での細胞から継
続的に発現され得る。この細胞はペプチドＭＭＰ阻害剤をコードするＤＮＡ分子
で形質転換されている。したがって、ペプチドがインビボで非常に短い半減期を
有していても、治療的に有効量の阻害剤が処置された組織から継続的に発現され
る。結合組織軟化の処置のための遺伝子療法によって提供されるＤＮＡ分子は、
（対象に投与されたときに）発現されて、結合組織軟化の処置のための活性を直
接的または間接的に有するタンパク質またはペプチドを作り得るべきものである
。「直接的」とは、遺伝子発現の産物自体が必要なＭＭＰ阻害活性を有すること
を意味する。「間接的」とは、遺伝子発現の産物がＭＭＰ阻害剤（ペプチドであ
ったり、なかったりする）を提供するための少なくとも１つのさらなる反応を進
行さすか仲介する（例えば、酵素）ことを意味する。
【００４７】 ペプチドＭＭＰ阻害剤をコードするＤＮＡ分子は、適当なベクター中に含有さ
れて、組換えベクターを形成し得る。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミ
ド、ファージである。このような組換えベクターは、遺伝子療法技術においてＤ
ＮＡ分子で細胞を形質転換するのに非常に有用である。さらに、この組換えベク
ターはＭＭＰ阻害剤の工業的生産に有用である。この工業的生産は、バイオ技術
による手段であり、形質転換細胞を発酵器中で用いて阻害剤をつくる。あるいは
、ＤＮＡ分子を使用して生物を遺伝子的に操作しトランスジェニック生物をつく
る（理想的には、トランスジェニック胎盤哺乳動物）。この生物により発現され
たＭＭＰ阻害剤を収集する。
【００４８】 上記したＭＭＰ阻害剤は損傷した組織の治療に非常に適しているが、本発明に
よる阻害剤は予防的にも使用できることに留意すべきである。例えば、腱や靭帯
を縫い合わせることを含む選択的手術の前に、軟化の減少または軟化の無形成で
腱や靭帯が治癒するために、無傷の腱や靭帯に適用できる。
【００４９】 医薬中に組込まれるＭＭＰ阻害剤の量は多くの因子に依存することに留意すべ
きである。それには、下記の事項が含まれる。
【００５０】 Ａ）使用する阻害剤の効力 Ｂ）処置する結合組織の損傷の程度 Ｃ）投与経路（損傷組織の体内における場所によって選択できる） Ｄ）投与された対象における阻害剤の半減期
【００５１】 実施例として、濃度４ｎｇ／ｍｌから４０ｍｇ／ｍｌのガラルジンを含有する
クリーム、軟膏またはゲルがある。好ましくは、これらのクリーム、軟膏または
ゲルは濃度０.４μｇ／ｍｌから４００μｇ／ｍｌを有する。
【００５２】 必要なクリーム、軟膏またはゲルの量は、処置する具体的な条件に依存する。
例えば、指の腱の小さい断裂は数ｍｌの医薬での処置を必要とするのみであるの
に対し、脚に広範な損傷を有する者は１００ｍｌ以上のクレーム、軟膏、ゲルを
必要とすることがある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 NA14 ZA96 ZC20 4C086 AA01 AA02 BB02 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZC20

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 結合組織の軟化の予防および治療のための医薬の製造におけ
    るマトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の使用。
  2. 【請求項２】 結合組織が腱、靭帯または軟骨である、請求項１の使用。
  3. 【請求項３】 阻害剤がコラゲナーゼ阻害剤である、請求項１または２の使
    用。
  4. 【請求項４】 阻害剤がＭＭＰ１またはＭＭＰ８の阻害剤である、請求項１
    −３の使用。
  5. 【請求項５】 阻害剤がバチマスタットである、請求項１−４の使用。
  6. 【請求項６】 阻害剤がガラルジンである、請求項１−４の使用。
  7. 【請求項７】 医薬が局所適用のために製剤される、請求項１−６の使用。
  8. 【請求項８】 医薬が注射可能である、請求項１−６の使用。
  9. 【請求項９】 医薬が徐放出ディバイスによって投与される、請求項１−６
    の使用。
  10. 【請求項１０】 マトリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤がペプチドで
    ある、請求項１−４の使用。
  11. 【請求項１１】 医薬が損傷後の最初１４日間での使用のためである、請求
    項１−１０の使用。
  12. 【請求項１２】 医薬が予防としての使用のためである、請求項１−１０の
    使用。
  13. 【請求項１３】 結合組織での縫合を保持するための医薬の製造におけるマ
    トリックス・メタロプロテイナーゼ阻害剤の使用。
  14. 【請求項１４】 医薬が請求項２−１２で定義される、請求項１３の使用。
  15. 【請求項１５】 処置を必要とする対象に医療上有効量のマトリックス・メ
    タロプロテイナーゼ阻害剤を投与することを含む、結合組織の軟化を予防および
    治療するための方法。
  16. 【請求項１６】 処置を必要とする対象に医療上有効量のマトリックス・メ
    タロプロテイナーゼ阻害剤を投与することを含む、結合組織での縫合を保持する
    ための方法。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
CA2511521C (en) 2002-12-30 2012-02-07 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US20070259030A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-08 Drapeau Susan J Methods, systems and reagents for tendon and ligament therapy
JP5960944B2 (ja) 2006-11-15 2016-08-02 コーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド 創傷治癒のための改善された方法および組成物
US8323642B2 (en) * 2006-12-13 2012-12-04 Depuy Mitek, Inc. Tissue fusion method using collagenase for repair of soft tissue
US9035037B2 (en) 2007-12-21 2015-05-19 Coda Therapeutics, Inc. Medical devices
JP2011507862A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 コーダ セラピューティクス， インコーポレイテッド 異常瘢痕または過剰瘢痕の治療のための抗コネキシン４３ポリヌクレオチドの使用
EP2238250B1 (en) * 2007-12-21 2017-07-19 CoDa Therapeutics, Inc. Use of anti-connexin 43 polynucleotides, peptides or antibodies for the treatment of orthopedic conditions
AU2015305269B2 (en) 2014-08-22 2021-12-23 Auckland Uniservices Limited Channel modulators
WO2022128057A1 (en) 2020-12-14 2022-06-23 Symrise Ag Medicament for prevention and treatment of collagen degradation in human connecting tissue

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240958A (en) * 1988-11-23 1993-08-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
JPH0665196A (ja) * 1992-06-11 1994-03-08 F Hoffmann La Roche Ag ヒドロキサム酸誘導体
JPH06511468A (ja) * 1990-11-21 1994-12-22 グライコメッド　インコーポレイテッド 改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5310759A (en) 1992-08-12 1994-05-10 Bockman Richard S Methods of protecting and preserving connective and support tissues
GB9405076D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Inst Of Ophtalmology A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors
JP4638560B2 (ja) * 1995-11-13 2011-02-23 ヘキスト・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸
DE19542189A1 (de) 1995-11-13 1997-05-15 Hoechst Ag Cyclische N-substituierte alpha-Iminohydroxamsäuren
GB9714936D0 (en) * 1997-07-17 1997-09-17 Smith & Nephew Cell culture products

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5240958A (en) * 1988-11-23 1993-08-31 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
JPH06511468A (ja) * 1990-11-21 1994-12-22 グライコメッド　インコーポレイテッド 改良したマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤
JPH0665196A (ja) * 1992-06-11 1994-03-08 F Hoffmann La Roche Ag ヒドロキサム酸誘導体
JPH08511509A (ja) * 1993-04-07 1996-12-03 グリコメド・インコーポレイテッド 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途

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