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JP2002527475A - フマル酸マイクロ錠剤 - Google Patents

フマル酸マイクロ錠剤

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JP2002527475A
JP2002527475A JP2000576843A JP2000576843A JP2002527475A JP 2002527475 A JP2002527475 A JP 2002527475A JP 2000576843 A JP2000576843 A JP 2000576843A JP 2000576843 A JP2000576843 A JP 2000576843A JP 2002527475 A JP2002527475 A JP 2002527475A
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Abstract

(57)【要約】 下記一般式のフマル酸モノアルキルエステルの塩の１種または数種を 【化１】 任意に下式のフマル酸ジアルキルエステル、 【化２】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ある種のフマル酸モノアルキルエステルの塩を、単独であるいはフ
マル酸ジアルキルエステルを配合して、マイクロ錠剤の形状の薬剤組成物に調製
し、乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎クローン病の治療の
ために使用する方法に関する。
【０００２】 欧州特許出願公開第０ １８８ ７４９号明細書には、乾癬の治療のためのフ
マル酸誘導体および前記誘導体を含有する薬剤組成物が既に記載されている。ま
た、フマル酸と他のフマル酸誘導体との混合物を含有する乾癬治療用の薬剤組成
物は、西独国特許出願公開第２５ ３０ ３７２号明細書から公知である。遊離
フマル酸が含有されていることがこれらの薬剤にとって必須である。
【０００３】 西独国特許出願公開第２６ ２１ ２１４号明細書には、活性成分としてフマ
ル酸モノエチルエステルおよび前記エステルの無機塩を含有する乾癬治療用の薬
物が記載されている。乾癬治療のためにフマル酸モノエチルエステルのカルシウ
ム塩、亜鉛塩、およびマグネシウム塩とフマル酸ジメチルエステルを使用するこ
とは、また刊行物「Hautarzt（皮膚科医）」１９８７、２７９〜２８５ページか
ら公知である。
【０００４】 最後に、欧州特許出願公開第０ ３１２ ６９７号明細書には、フマル酸モノ
メチルエステルのカルシウム、マグネシウム、亜鉛および鉄の塩から選ばれた１
種または数種の化合物のみを含有する、或いは好ましくは炭素数１〜５のフマル
酸アルキルエステルと混合して含有する薬剤組成物が開示されている。この実施
例４の製剤には、フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．５ｍｇ、フマ
ル酸ジメチルエステル１２０．０ｍｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウ
ム塩５．０ｍｇ、およびフマル酸モノエチルエステル亜鉛塩３．０ｍｇが含まれ
ており、これはフマル酸１６４ｍｇに相当する。この製剤は腸溶性コーティング
をされた錠剤の形であり、Fumaderm（登録商標）の登録商標のもと、ドイツにお
いて市販することが認可されている。
【０００５】 既にこの製品の第III相臨床試験の間に、および市販後の研究により、Fumader
m（登録商標）の治療の初期相の間に、患者の約６０％に下痢、胃痛および胃も
たれの形で胃腸症状が表われることが分かった。その他の副作用としては、いわ
ゆるフラッシュ、即ち顔の赤みや、発熱感である。
【０００６】 その錠剤は一般に比較的良く容認されているが、上記の症状が特に治療の始め
に生じ続ける。治療の途中では、これらの望ましくない副作用はしばしば減少す
る。しかし、Fumaderm（登録商標）の服用により激しい胃腸病を引き起こす患者
もいる。これらの胃や腸の症状は患者の承諾に影響を及ぼし、また患者にとって
あまりに不快であり、時には治療が続けられなくなる。
【０００７】 したがって本発明の目的は、同様な製薬成分を服用しても、上記の副作用、特
に胃腸病を避けることができる医療用製剤を提供することであった。
【０００８】 本発明者によってなされた試験によると、Fumaderm（登録商標）の製剤の主成
分であるフマル酸ジメチルエステルの代謝物、フマル酸メチル水素エステルがヒ
トの末梢血液の単核細胞（末梢血液単核細胞＝PBMC）および単離した単核細胞に
おいて初めに内毒素が刺激するＴＮＦ−α分泌を増加させることが分かった。繰
り返しさらされることによって、内毒素により誘発されたＴＮＦ−α分泌の増加
が減少する、即ち、適応がおこる。
【０００９】 おそらく、このＴＮＦ−αの初期の誘発が胃腸病やフラッシュの症状のような
Fumaderm（登録商標）製剤の既知の副作用の原因である。フマル酸メチル水素エ
ステルに繰り返しさらされた後に内毒素により誘発されたＴＮＦ−α分泌が減少
の傾向にあるのは、適応効果によると説明されるだろう。即ち、Fumaderm（登録
商標）の治療を続けた後は副作用は減少する。したがって、ＴＮＦ−α分泌を他
の薬品で抑制し、Fumaderm（登録商標）投薬による副作用を抑制することが、追
加試験の第一の目的であった。
【００１０】 本発明者は、驚くべきことに、また意外にも、これらの試験中に、活性成分の
処方をマイクロ錠剤の形状にすることにより胃腸症状を実質的に減少させる結果
となることを見いだした。したがって、本発明の目的は下記一般式のフマル酸モ
ノアルキルエステルの塩の１種または数種を、
【００１１】
【化３】 任意に下式のフマル酸ジアルキルエステル、
【００１２】
【化４】 （ここで、ＡはＣａ、Ｍｇ、Ｚｎ、及びＦｅからなる群の二価のカチオン、また
はＬｉ、Ｎａ、及びＫの群からの一価のカチオンであり、ｎはカチオンの種類に
より１または２を表わす。） および、通常の薬剤賦形剤および賦形薬と混合し、マイクロ錠剤またはマイクロ
丸薬の形状としたものを乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎
クローン病（enteritis regionalis Crohn）用治療薬として用いることにより達
成される。
【００１３】 好ましくは、マイクロ丸薬またはマイクロ錠剤各々のサイズまたは平均直径は
３００〜２，０００μｍの範囲であり、さらに５００〜１，５００μｍの範囲が
好ましく、最も好ましくは１，０００μｍである。
【００１４】 マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬は、カプセルや小袋に詰められていても良く
、そのままの形状で投薬されてもよい。さらに、マイクロ錠剤やカプセルに公知
の方法により腸溶性コーティングを施してもよい。カプセルは硬いゼラチンカプ
セルであっても、軟らかいゼラチンカプセルであってもよい。
【００１５】 本発明によれば、好ましい組成物は、フマル酸モノメチルエステルのカルシウ
ム塩および／またはフマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩を、任意にフマ
ル酸ジメチルエステルと混合して含む。活性成分の総重量は１０〜３００ｍｇで
ある。好ましくは、マイクロ錠剤の形状の組成物は、フマル酸モノアルキルエス
テル（カルシウム塩）１０〜２９０重量部と、フマル酸ジメチルエステル２９０
〜１０重量部を含む。他の態様によれば、上記の組成物はまたフマル酸モノアル
キルエステル亜鉛塩１〜５０重量部を含んでいてもよい。
【００１６】 マイクロ錠剤としての他の好ましい態様としては、フマル酸モノアルキルエス
テル（カルシウム塩）１〜２５０重量部、フマル酸ジメチルエステル２５０〜１
０重量部、フマル酸モノアルキルエステル（マグネシウム塩）１〜５０重量部、
およびフマル酸モノアルキルエステル（亜鉛塩）１〜５０重量部を含み、活性成
分の総重量が３０〜３００ｍｇのものである。
【００１７】 各段階の治療終期（投与量を減らしていく）ばかりでなく全身治療の開始のた
めにも服用量は低い方が有利である。そのような服用量としては、例えばフマル
酸ジメチルエステル３０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステル（カルシウム塩）
２０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステルまたはフマル酸モノメチルエステル（
亜鉛塩）３ｍｇを含んでいてもよい。初期相後の治療のための服用量は、例えば
フマル酸ジメチルエステル２０ｍｇと、フマル酸モノエチルエステル（カルシウ
ム塩）８７ｍｇと、フマル酸モノエチルエステルまたはフマル酸モノメチルエス
テル（亜鉛塩）３．０ｍｇを含んでいてもよい。
【００１８】 例えば、本発明に用いられるフマル酸誘導体は、欧州特許第０ ３１２ ６９
７号明細書に記載の方法に従って得ることができる。
【００１９】 厳密な理論が存在しなくても、胃腸の症状はＴＮＦ−α分泌を誘発する腸の上
皮細胞の局所的な刺激によって生じると言っても差し支えない。通常の錠剤の服
用で、これら錠剤の成分は腸で非常に高濃度で放出され、腸の粘膜に局所的な刺
激を生じさせる。この局所的な刺激の結果として、非常に高濃度のＴＮＦ−αが
おそらく短時間に放出され胃腸の副作用を引き起こすと言える。一方、カプセル
内包の腸溶性マイクロ錠剤を用いた場合、腸の上皮細胞上の活性成分は局部的に
低濃度となる。胃の蠕動運動により、マイクロ錠剤は、活性成分が良く拡散され
ながらしだいに小腸へ移動する。
【００２０】 言い換えれば、同じ服用量の腸溶性マイクロ錠剤は胃ですでに分散され、分割
されて（丸い小塊として）腸へ送られる。分割されると、活性成分はより少量で
放出されることになる。その結果、腸の上皮細胞の局所的な刺激とＴＮＦ−αの
放出が回避される。このことにより、通常の錠剤と比べて胃腸系においてマイク
ロ錠剤が高く評価されることを説明できる。しかし、ガレン式（galenics）のほ
んの小さな変化でこのような副作用の大幅な減少を引き起こすとは予想もできな
かった。
【００２１】 下記の実施例は本発明によるマイクロ錠剤の製造法および作用を示す。 実施例１ フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．０ｍｇ、フマル酸ジメチルエ
ステル１２０．０ｍｇおよびフマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩５．
０ｍｇを含む（総量でフマル酸１６４ｍｇに相当する）、カプセル内包の腸溶性
コーティングマイクロ錠剤の調製 必要な予防的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエ
チルエステルカルシウム塩８．７００ｋｇ、フマル酸ジメチルエステル１２．０
００ｋｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩０．５００ｋｇおよびフ
マル酸モノエチルエステル亜鉛塩０．３０ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ
８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：澱粉誘
導体（ＳＴＡ−ＲＸ（登録商標） １５００）１８．００ｋｇ、微結晶セルロー
ス（Avicel（登録商標） ＰＨ１０１）０．３０ｋｇ、ポリビニルピロリドン（
ＰＶＰ、Kollidon（登録商標） １２０）０．７５ｋｇ、Primogel（登録商標）
４．００ｋｇ、コロイドケイ酸（Aerosil（登録商標））０．２５ｋｇ。上記全
ての粉体混合物を活性成分混合物中に加え、シーブ２００により均質にし、通常
の方法によりポリビニルピロリドン（Kollidon（登録商標） Ｋ２５）の２％水
溶液で処理してバインダー顆粒とし、乾燥状態で、ステアリン酸マグネシウム０
．５０ｋｇとタルク１．５０ｋｇからなる外部相と混合する。次に、粉末状混合
物を通常の方法で総重量１０．０ｍｇ、直径が２．０ｍｍの凸状のマイクロ錠剤
に圧縮する。この標準的な錠剤成形方法の代わりに、直接成形や、溶融方法によ
って固体分散体をつくる方法およびスプレー乾燥による方法のような錠剤を成形
する他の方法をまた用いてもよい。
【００２２】 耐胃酸性コーティングは、標準的なコーティング皿において注ぐか、スプレー
するか、または、流動床装置において適用してもよい。胃酸に対する抵抗性を得
るために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ、Phar
macoat（登録商標）ＨＰ ５０）２．２５０ｋｇの溶液の一部を、下記溶媒の混
合物中に溶解する：アセトン １３．００Ｌ、エタノール（２％ケトンで変性さ
せた９４重量％のもの）１３．５０Ｌおよび脱塩水１．５０Ｌ。ひまし油０．２
４０ｋｇを軟化剤として最終溶液に加え、一部を通常の方法により錠剤のコアに
適用する。
【００２３】 完全に乾燥した後、下記の組成の懸濁液を同じ装置でフィルム−コートとして
適用する：タルク０．３４０ｋｇ、酸化チタン（VI）Cronus ＲＮ ５６を０．
４００ｋｇ、着色ラッカーＬ赤色ラッカー８６８３７を０．３２４ｋｇ、１２．
５％ Eudragit Ｅを４．８００ｋｇおよびポリエチレングリコール６０００
ｐＨ１１ XI ０．１２０ｋｇを下記の溶媒混合物中に懸濁した液：２−プロパ
ノール８．１７０ｋｇ、脱塩水０．２００ｋｇおよびグリセリントリアセテート
（Triacetin）０．６００ｋｇ。 次に腸溶性コーティングマイクロ錠剤を正味重量５００．０ｍｇとなるように
硬ゼラチンカプセルに充填し密閉する。
【００２４】 実施例２ フマル酸モノエチルエステルカルシウム塩８７．０ｍｇ、フマル酸ジメチルエ
ステル１２０．０ｍｇおよびフマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩５．０
ｍｇを含む（総量でフマル酸１６４ｍｇに相当する）カプセル内包の腸溶性コー
ティングマイクロ錠剤の調製 必要な予防的措置（呼吸マスク、手袋、保護衣等）を講じて、フマル酸モノエ
チルエステルカルシウム塩８．７００ｋｇ、フマル酸ジメチルエステル１２．０
００ｋｇ、フマル酸モノエチルエステルマグネシウム塩０．５００ｋｇおよびフ
マル酸モノエチルエステル亜鉛塩０．３０ｋｇを粉砕し、激しく混合し、シーブ
８００により均質にする。次に、下記の組成の賦形剤混合物を調製する：微結晶
セルロース（Avicel（登録商標） ＰＨ２００）２４．７０ｋｇ、croscarmellos
e sodium（ＡＣ−Ｄｉ−ＳＯＬ−ＳＤ−７１１）３．００ｋｇ、タルク２．５
０ｋｇ、無水シリカ（Aerosil（登録商標）２００）０．１０ｋｇおよびステア
リン酸マグネシウム１．００ｋｇ。これら賦形剤混合物全てを活性成分混合物中
に加え均質にする。次に、この粉末状混合物を総重量が１０．０ｍｇで、直径が
２．０ｍｍの凸状のマイクロ錠剤に直接錠剤成形法により圧縮する。この標準的
な錠剤成形方法の代わりに、溶融方法による固体分散の方法、スプレー乾燥方法
、またはバインダー顆粒の錠剤形成方法のような他の方法をまた用いてもよい。
【００２５】 耐胃酸性コーティングは、標準的なコーティング皿で注ぐか、スプレーするか
、または、流動床装置において適用してよい。例えば、Eudragit（登録商標）Ｌ
０．９４ｋｇのイソプロパノール溶液を調製する。これはまた、フタル酸ジブチ
ルエステル０．０７ｋｇを含む。この溶液を錠剤のコアに噴霧する。
【００２６】 その後、Eudragit（登録商標）ＬＤ−５５を１７．３２ｋｇ、微小タルク２．
８０ｋｇ、Macrogol ６０００ ２．００ｋｇおよびジメチカンの混合物０．０
７ｋｇの水の分散液を調製し、錠剤のコアに噴霧する。 次に腸溶性コーティングマイクロ錠剤を正味重量７６０．０ｍｇとなるように
硬ゼラチンカプセルに充填し密閉する。
【００２７】 治療例 商品Fumaderm（登録商標）と同様な４種の活性成分を同量な組成で含むマイク
ロ錠剤を上記の実施例にしたがって調製した。腸溶性コーティングされたFumade
rm（登録商標）錠剤１錠は同じ組成の腸溶性コーティングマイクロ錠剤約１０２
個に相当する。製造実施例で述べたように、これらのマイクロ錠剤はさらに投薬
を便利にするためカプセルに充填する。カプセル２つがFumaderm（登録商標）１
錠に相当する。
【００２８】 容易に比較できるよう、Fumaderm（登録商標）錠剤で治療中に激しい胃腸症状
になった２人の患者を本発明の腸溶性コーティングマイクロ錠剤で治療した。こ
のマイクロ錠剤の投薬後、患者らは驚くべきことに従来の錠剤の投薬中にみられ
た胃腸症状についてもう苦痛を訴えなかった。乾癬も先行技術のFumaderm（登録
商標）錠剤を用いたときと同様に良くなることが観察された。特定の状況のもと
では、マイクロ錠剤を投与すると、より少量の投与量であっても効果的に治療が
行える可能性が十分である。
【００２９】 治療の結果を下記表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】 表に示すように、マイクロ錠剤の投与を増加したときでさえ（１日９カプセル
）副作用は全くないか軽いものであり、一方、市販品Fumaderm（登録商標）はよ
り少量の投与でもすでに激しい胃腸症状が生じた。
【００３２】 この治療の結果はまた、乾癬を治療するためのマイクロ錠剤有効性はその市販
品の有効性より良いとは言えないが、少なくとも等価であることを示している。
概して、マイクロ錠剤の形状のフマル酸誘導体の処方は従来の錠剤の治療と比べ
て大幅に改善されたことをを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 17/00 17/00 17/06 17/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA36 AA38 AA67 BB01 EE13 EE31 EE38 FF04 FF31 FF67 GG21 4C206 AA01 DB29 MA02 MA55 MA58 MA72 NA06 NA12 ZA66 ZA89 ZB11

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式のフマル酸モノアルキルエステルの塩の１種また
    は数種を 【化１】 任意に下式のフマル酸ジアルキルエステル、 【化２】 （式中、ＡはＣａ、Ｍｇ、Ｚｎ、及びＦｅからなる群の二価のカチオン、或いは
    Ｌｉ、Ｎａ、及びＫの群からの一価のカチオンであり、ｎはカチオンの種類によ
    り１または２の数を表わす。） および、通常の薬剤賦形剤および賦形薬と混合し、マイクロ錠剤またはマイクロ
    丸薬の形状としたものの乾癬性関節炎、神経皮膚炎、乾癬および限局所性回腸炎
    クローン病（enteritis regionalis Crohn）用治療薬としての使用。
  2. 【請求項２】 上記フマル酸モノアルキルエステルの塩がフマル酸モノエチ
    ルエステルのカルシウム塩またはフマル酸モノメチルエステルのカルシウム塩で
    あることを特徴とする請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩をフマル酸ジ
    メチルエステルと混合して用いることを特徴とする請求項１または２に記載の使
    用。
  4. 【請求項４】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩および亜鉛塩
    を、フマル酸ジメチルエステルと混合して用いることを特徴とする請求項１に記
    載の使用。
  5. 【請求項５】 フマル酸モノエチルエステルのカルシウム塩、マグネシウム
    塩および亜鉛塩を、フマル酸ジメチルエステルと混合して用いることを特徴とす
    る請求項１に記載の使用。
  6. 【請求項６】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩を１０〜３０
    ０ｍｇの量で用い、活性成分の総重量が１０〜３００ｍｇであることを特徴とす
    る請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
  7. 【請求項７】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２９０
    重量部およびフマル酸ジメチルエステル２９０〜１０重量部を用い、活性成分の
    総重量が２０〜３００ｍｇであることを特徴とする請求項３に記載の使用。
  8. 【請求項８】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０
    重量部、フマル酸ジメチルエステル１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキ
    ルエステルの亜鉛塩１〜５０重量部を用い、活性成分の総重量が２０〜３００ｍ
    ｇであることを特徴とする請求項４に記載の使用。
  9. 【請求項９】 フマル酸モノアルキルエステルのカルシウム塩１０〜２５０
    重量部、フマル酸ジメチルエステル２５０〜１０重量部、フマル酸モノアルキル
    エステルのマグネシウム塩１〜５０重量部、およびフマル酸モノアルキルエステ
    ルの亜鉛塩１〜５０重量部を用い、前記活性成分の総重量が３０〜３００ｍｇで
    あることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
  10. 【請求項１０】 マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬が腸溶性のコーティング
    （耐胃酸コーティング）を施されていることを特徴とする請求項１〜９のいずれ
    かに記載の使用。
  11. 【請求項１１】 マイクロ錠剤またはマイクロ丸薬がカプセルまたは小袋に
    充填されていることを特徴とする請求項１から１０のいずれかに記載の使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515822A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 アディテック・ファルマ・アクチボラゲット フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
JP2015527372A (ja) * 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19853487A1 (de) * 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
US20020044962A1 (en) * 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
DE10101307A1 (de) * 2001-01-12 2002-08-01 Fumapharm Ag Muri Fumarsäurederivate als NF-kappaB-Inhibitor
WO2002055063A2 (de) * 2001-01-12 2002-07-18 Fumapharm Ag Fumarsäureamide
US6613800B1 (en) * 2001-12-03 2003-09-02 Steven A. Smith Method and compositions for treating psoriasis, eczema, seborrhea and arthritis
DE10217314A1 (de) * 2002-04-18 2003-11-13 Fumapharm Ag Muri Carbocyclische und Oxacarboncyclische Fumarsäure-Oligomere
AU2004269903B2 (en) * 2003-09-09 2010-09-02 Biogen International Gmbh The use of fumaric acid derivatives for treating cardiac insufficiency, and asthma
US20080004344A1 (en) * 2004-11-10 2008-01-03 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
WO2007006307A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
US20100144651A1 (en) * 2005-07-07 2010-06-10 Aditech Pharma Ab Novel glucopyranose esters and glucofuranose esters of alkyl- fumarates and their pharmaceutical use
EP1762231B1 (de) * 2005-08-19 2010-10-27 Verla-Pharm Arzneimittelfabrik Apotheker H.J. von Ehrlich GmbH & Co. KG Magnesium-Mikrotabletten mit verzögerter Freisetzung
EP1951206A1 (en) * 2005-10-07 2008-08-06 Aditech Pharma AB Controlled release pharmaceutical compositions comprising a fumaric acid ester
EP1940382A2 (en) * 2005-10-07 2008-07-09 Aditech Pharma AB Combination therapy with fumaric acid esters for the treatment of autoimmune and/or inflammatory disorders
DE13169139T1 (de) 2007-02-08 2022-07-14 Biogen MA Inc. Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Behandlung von Multipler Sklerose
PT2139467T (pt) * 2007-02-08 2016-12-16 Biogen Ma Inc Neuroproteção em doenças desmielinizantes
EP2334378B1 (en) 2008-08-19 2014-04-09 XenoPort, Inc. Prodrugs of methyl hydrogen fumarate, pharmaceutical compositions thereof, and methods of use
PT2379063E (pt) 2009-01-09 2013-05-03 Forward Pharma As Formulação farmacêutica compreendendo um ou mais ésteres de ácido fumárico numa matriz de erosão
RS56972B1 (sr) 2011-06-08 2018-05-31 Biogen Ma Inc Postupak za pripremu visoko-čistog i kristalnog dimetil fumarata
RU2014125430A (ru) 2011-11-24 2015-12-27 Синтон Бв Контролируемое высвобождение частиц, содержащих диметилфумарат
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
JP5918395B2 (ja) 2012-02-07 2016-05-18 ゼノポート，インコーポレイティド モルホリノアルキルフマレート化合物、医薬組成物及び使用方法
PE20150092A1 (es) * 2012-02-07 2015-02-06 Biogen Idec Inc Composiciones farmaceuticas que contienen fumarato de dimetilo
CA2882727A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Xenoport, Inc. Oral dosage forms of methyl hydrogen fumarate and prodrugs thereof
US20140171504A1 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Georgia Regents Research Institute, Inc. Methods of Treating Sickle Cell Disease and Related Disorders Using Fumaric Acid Esters
AR094277A1 (es) 2012-12-21 2015-07-22 Biogen Idec Inc Derivados de fumarato sustituidos con deuterio
CA3081513C (en) 2013-03-14 2022-06-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US10179118B2 (en) 2013-03-24 2019-01-15 Arbor Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of dimethyl fumarate
US9302977B2 (en) 2013-06-07 2016-04-05 Xenoport, Inc. Method of making monomethyl fumarate
WO2014205392A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 Xenoport, Inc. Cocrystals of dimethyl fumarate
WO2015028473A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Forward Pharma A/S Pharmaceutical composition containing dimethyl fumarate for administration at a low daily dose
EP3041467A1 (en) 2013-09-06 2016-07-13 XenoPort, Inc. Crystalline forms of (n,n-diethylcarbamoyl)methyl methyl (2e)but-2-ene-1,4-dioate, methods of synthesis and use
US20150079180A1 (en) 2013-09-18 2015-03-19 Xenoport, Inc. Nanoparticle compositions of dimethyl fumarate
WO2015086467A1 (en) 2013-12-12 2015-06-18 Almirall, S.A. Pharmaceutical compositions comprising dimethyl fumarate
US9604922B2 (en) 2014-02-24 2017-03-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9326947B1 (en) 2014-02-28 2016-05-03 Banner Life Sciences Llc Controlled release fumarate esters
CA2939990C (en) 2014-02-28 2018-07-10 Banner Life Sciences Llc Controlled release enteric soft capsules of fumarate esters
US9636318B2 (en) 2015-08-31 2017-05-02 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms
US10098863B2 (en) 2014-02-28 2018-10-16 Banner Life Sciences Llc Fumarate esters
US9999672B2 (en) 2014-03-24 2018-06-19 Xenoport, Inc. Pharmaceutical compositions of fumaric acid esters
WO2016061393A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Xenoport, Inc. Fumarate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of use
CN104490849A (zh) * 2014-11-24 2015-04-08 广东东阳光药业有限公司 一种高密度的富马酸二甲酯肠溶颗粒及其制备方法
US10213411B2 (en) 2015-08-27 2019-02-26 Vijaykumar Rajasekhar Use of prodrugs of fumarates in treating heart failure diseases
WO2017060420A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Neurovive Pharmaceutical Ab Protected fumaric acid-based metabolites for the treatment of autoimmune diseases
US10463642B2 (en) 2016-02-01 2019-11-05 Vijaykumar Rajasekhar Methods of treating heart failure diseases using prodrugs of methyl hydrogen fumarate
WO2020094767A1 (en) 2018-11-08 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of nrf2 activators for the treatment of staphylococcus aureus infections
US20220087942A1 (en) 2019-05-31 2022-03-24 Curacle Co., Ltd. Enteric tablet containing dimethyl fumarate
CN110898164A (zh) * 2019-12-19 2020-03-24 赣州安宏环保科技有限公司 根除胃肠病幽门螺杆菌感染的富马酸单乙酯钙盐及其用途
US11903918B2 (en) 2020-01-10 2024-02-20 Banner Life Sciences Llc Fumarate ester dosage forms with enhanced gastrointestinal tolerability
KR20220133807A (ko) 2021-03-25 2022-10-05 주식회사 큐라클 특정 약동학적 매개변수를 나타내는 디메틸푸마레이트를 유효성분으로 함유한 약학적 조성물
WO2024047248A1 (en) 2022-09-02 2024-03-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of nrf2 activators for the treatment of cerebral small vessel disease

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530372A1 (de) * 1975-07-08 1977-01-13 Walter Dr Schweckendiek Pharmazeutische zubereitungen zur behandlung von psoriasis
DE2621214C3 (de) * 1976-05-13 1981-11-12 Koronis Gmbh Chemisch-Pharmazeutische Praeparate, 5441 Sassen Verwendung von Stabilisatoren in Arzneimitteln mit Fumarsäuremonoäthylester und desen Mineralsalzen
US5149695A (en) * 1985-01-15 1992-09-22 Speiser Peter P Fumaric acid derivatives, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same
CH664150A5 (de) 1985-01-15 1988-02-15 Peter Paul Prof Dr Speiser Fumarsaeureprodrug, verfahren zu seiner herstellung und dieses enthaltende darreichungsformen.
US4959389A (en) * 1987-10-19 1990-09-25 Speiser Peter P Pharmaceutical preparation for the treatment of psoriatic arthritis
US5424332A (en) * 1987-10-19 1995-06-13 Speiser; Peter P. Pharmaceutical composition and process for the production thereof
DE3834794A1 (de) * 1988-10-12 1990-04-19 F Schielein Oral zu verabreichendes mittel zur behandlung von psoriasis
DE19721099C2 (de) * 1997-05-20 1999-12-02 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Fumarsäurederivaten

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515822A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 アディテック・ファルマ・アクチボラゲット フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
JP2013064007A (ja) * 2004-10-08 2013-04-11 Forward Pharma As フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
JP2015227350A (ja) * 2004-10-08 2015-12-17 フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブＦｏｒｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓ フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
JP2018087220A (ja) * 2004-10-08 2018-06-07 フォーワード・ファルマ・アクティーゼルスカブＦｏｒｗａｒｄ Ｐｈａｒｍａ Ａ／Ｓ フマル酸エステルを含む制御放出医薬組成物
JP2015527372A (ja) * 2012-08-22 2015-09-17 ゼノポート，インコーポレイティド 副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法

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