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CN1235578C - 富马酸微型片剂 - Google Patents

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CN1235578C CNB998120073A CN99812007A CN1235578C CN 1235578 C CN1235578 C CN 1235578C CN B998120073 A CNB998120073 A CN B998120073A CN 99812007 A CN99812007 A CN 99812007A CN 1235578 C CN1235578 C CN 1235578C
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Abstract

本发明涉及一种或多种以下通式(I)的烷基氢富马酸酯，任选地与以下式(II)的二烷基富马酸酯，其中A是选自于Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者是选自于Li、Na或K的单价阳离子，而n根据阳离子的类型代表1或2，以及任选的常规药物学上可接受的赋形剂和载体混合，在制备微型片剂或者微型丸剂形式的、用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎和Crohn局限性肠炎的药物组合物中的应用。

Description

富马酸微型片剂
本发明涉及某些富马酸单烷基酯盐在单独或者与富马酸二烷基酯组合时在制备微型片剂中的应用，该微型片剂可用于治疗牛皮癣性关节炎、神经性皮炎、牛皮癣、和Crohn局限性肠炎。
EP-A-0 188 749已描述了用于治疗牛皮癣的富马酸衍生物和包含该衍生物的药物组合物。同样，从DE-A-25 30 372中可知包含富马酸和其他富马酸衍生物之混合物的药物组合物，该组合物可用于治疗牛皮癣。游离富马酸的含量是强制性的。
DE-A-26 21 214描述了用于治疗牛皮癣的药物，该药物包含富马酸单乙基酯及其矿物盐作为活性成分。富马酸单乙基酯的钙、锌和镁盐以及富马酸二甲基酯在治疗牛皮癣中的应用从出版物“Hautarzt”(1987，279-285)中是已知的。
最后，EP-A-0 312 697公开了包含选自于富马酸单甲基酯之钙、镁、锌和铁盐中的一种或多种化合物的药物组合物，这些化合物可单独使用或者优选与C1-5烷基富马酸酯混合使用。根据该文献之实施例4的制剂包含87.5mg富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯、5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐、以及3.0mg的富马酸单乙基酯锌盐，这相当于164mg的富马酸。该制剂为肠溶片剂，而且已被批准在德国市场上销售，其商标为Fumaderm。
早在该产品的3期临床试验以及销售后的研究中发现，在Fumaderm的初始治疗期间，约60％的患者产生胃肠道症状，其形式为腹泻、胃痛和胀气。其他副作用是所谓的潮红，即、脸红，以及对热敏感。
即使通常情况下可较好地耐受片剂，但是上述症状仍然发生，特别是在治疗开始时。在治疗过程中，这些不令人希望的副作用经常减少。但是，服用Fumaderm在一些患者中导致严重的胃肠道不适。这些胃肠道中的症状影响患者的适应性，而且对于患者是非常不愉快的，以致于有时中断治疗。
因此，本发明的目的是提供一种药物制剂，该药物制剂在给药相同的药物成分时可避免上述副作用、特别是胃肠道不适。
本发明的申请人所进行的实验表明，构成Fumaderm制剂之主要成分的富马酸二甲酯的代谢物是甲基氢富马酸酯，其开始时增加人周边血单核细胞(周边血单核细胞＝PBMC)以及经分离的单核细胞中的内毒素刺激的TNF-α分泌。在多次重复接触时，内毒素诱导的TNF-α分泌增加被降低，即、产生适应性。
有可能的情况是，初始诱导产生TNF-α是Fumaderm制剂之已知副作用的原因，所述副作用例如是胃肠道不适或潮红症状。重复接触甲基氢富马酸酯后减少内毒素诱导的TNF-α分泌的趋势可用于解释适应性作用，即、持续的Fumaderm治疗后副作用减少。因此，其他实验的首要目的是用其他药物抑制TNF-α分泌，并由此控制给药Fumaderm的副作用。
令人惊奇而且出乎意料的是，在这些实验的过程中发现微型片剂形式的活性成分制剂显著减少胃肠道症状。因此，本发明的目的可通过使用以下通式的一种或多种富马酸单烷基酯盐制备用于治疗牛皮癣性关节炎、神经性皮炎、牛皮癣、和Crohn局限性肠炎的微型片剂或微型丸剂形式的药物组合物来实现，
Figure C9981200700071
该富马酸单烷基酯盐任选地与以下通式的富马酸二烷基酯混合，
Figure C9981200700072
其中A是选自于Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者是选自于Li、Na或K的单价阳离子，而n根据阳离子的类型代表1或2，该组合物还可任选地包含药物学上可接受的赋形剂和载体。
微型片剂或者微型丸剂的尺寸或者平均直径优选为300-2000μm，更优选为500-1500μm，并最优选为1000μm。
微型片剂或微型丸剂可填在胶囊或扁囊(sachet)中，并以此形式给药。另外，微型片剂本身或者胶囊可具有用常规方法包敷的肠溶包衣。胶囊可以是硬明胶或软明胶胶囊。
根据本发明的优选组合物包含富马酸单甲酯钙盐和/或富马酸单乙酯钙盐，并任选地混合富马酸二甲酯。活性成分的总重量为10-300mg。优选的是，微型片剂形式的组合物包含10-290重量份的富马酸单烷基酯(钙盐)和290-10重量份的富马酸二甲酯。根据另一个实施方案，该组合物还可包含1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐。
微型片剂形式的另一个优选实施方案包含1-250重量份的富马酸单烷基酯(钙盐)、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯(镁盐)以及1-50重量份的富马酸单烷基酯(锌盐)，而活性成分的总重量为30-300mg。
全身初始治疗以及治疗终止(降低剂量)时，低剂量是有利的。此等剂量例如可包括30mg的富马酸二甲酯、20mg的富马酸单乙酯(钙盐)以及3mg的富马酸单乙酯或富马酸单甲酯(锌盐)。初始期后的治疗剂量可例如包括20mg的富马酸二甲酯、87mg的富马酸单乙酯(钙盐)以及3.0mg的富马酸单乙酯或富马酸单甲酯(锌盐)。
例如，本发明中所用的富马酸衍生物可根据EP 0 312 697中所述的方法来制得。
不希望囿于任何理论，假设胃肠道症状是由于局部刺激肠的上皮细胞而产生的，这诱导TNF-α分泌。在给药常规片剂时，这些片剂的成分在肠道中释放的浓度过高，对肠粘膜产生局部刺激作用。该局部刺激作用的结果是，在短时间内释放非常高浓度的TNF-α，这有可能对胃肠道的副作用负责。另一方面，当给药在胶囊中的肠溶包衣的微型片剂时，活性成分在肠上皮细胞处的浓度较低。由于胃的蠕动作用，微型片剂逐渐地被移至小肠中，增加了活性成分的分布。
换言之，相同剂量的肠溶包衣的微型片剂分散在胃中，并分批地进入肠道，其中活性成分以更小的剂量被释放。其结果是，避免了肠道上皮细胞的局部刺激以及TNF-α的释放。这是与常规片剂相比微型片剂的耐受性增强的一种可能的解释。但是，没有想到制剂方面的小变化可导致副作用如此巨大地减少。
以下实施例将说明根据本发明之微型片剂的制备和作用。
实施例1
制备在胶囊中的肠溶包衣微型片剂，其包含87.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯和5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐，这相当于总共164mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎8.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、12.000kg的富马酸二甲酯、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.30kg的富马酸单乙基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。制备如下组成的赋形剂混合物：18.00kg的淀粉衍生物(STA-RX1500)、0.30kg的微晶纤维素(AvicelPH 101)、0.75kg的PVP(Kollidon120)、4.00kg的Primogel、0.25kg的胶体硅酸(Aerosil)。将整个粉末混合物添加至活性成分混合物中，用200筛网使其均化，然后用2％聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)的水溶液按常规方法处理成粘合颗粒，接着再在干燥状态下与外相混合，所述外相由0.50kg的硬脂酸镁和1.50kg的滑石组成。然后用常规方法将该粉末混合物压制成凸形微型片剂，其重量为10.0mg，直径为2.0mm。除该典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。
将耐胃酸的包衣倾倒或喷雾在典型的包衣锅中或者在合适的流化床中施用。为实现耐胃酸性，将2.250kg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP，PharmacoatHP 50)的溶液部分地溶解在由13.00升丙酮、13.50升乙醇(94重量％，已用2％酮变性)和1.50升去离子水组成的溶剂混合物中。在上述溶液中添加0.240kg的蓖麻油作为软化剂，然后按照常规方法部分地涂敷在片剂芯上。
完成干燥后，在相同的装置中涂敷以下组成的悬浮液作为薄膜包衣：滑石0.340kg、氧化钛(VI)Cronus RN 56 0.400kg、着色漆L红漆868370.324kg、Eudragit E 12.5％4.800kg、和聚乙二醇6000 pH 11 XI 0.120kg，它们在由8.170kg的2-丙醇、0.200kg的去离子水和0.600kg的甘油三乙酸酯(Triacetin)组成的溶剂混合物中。
然后将耐胃酸的微型片剂填充在硬明胶胶囊中，至其净重为500.0mg，然后密封。
实施例2
制备在胶囊中的肠溶包衣微型片剂，其包含87.0mg的富马酸单乙基酯钙盐、120.0mg的富马酸二甲酯和5.0mg的富马酸单乙基酯镁盐，这相当于总共164mg的富马酸
采取必要的防范措施(呼吸面罩、手套、保护衣等)，粉碎8.700kg的富马酸单乙基酯钙盐、12.000kg的富马酸二甲酯、0.500kg的富马酸单乙基酯镁盐和0.30kg的富马酸单乙基酯锌盐，然后充分混合并用800筛网均化。制备如下组成的赋形剂混合物：24.70kg的微晶纤维素(AvicelPH 200)、3.00kg的羧甲基纤维素钠(AC-Di-SOL-SD-711)、2.50kg的滑石、0.10kg的无水二氧化硅(Aerosil200)、和1.00kg的硬脂酸镁。将整个赋形剂混合物添加至活性成分混合物中，然后使其均化。用直接压片法将该混合物压制成凸形微型片剂，其重量为10.0mg，直径为2.0mm。除该典型的压片法外，也可使用其他方法来制备片剂，如直接压片或根据熔化和喷雾干燥法的固体分散法。
将耐胃酸的包衣倾倒或喷雾在典型的包衣锅中或者在合适的流化床中施用。例如，制备0.94kg的EudragitL在异丙醇中的溶液，该溶液还包含0.07kg的邻苯二甲酸二丁酯。将该溶液喷雾在片剂芯上。
之后，制备17.32kg的EudragitLD-55与2.80kg微细滑石、2.00kg的Macrogol 6000及0.07kg的Dimetican在水中的分散液，然后喷雾在片剂芯上。
然后将肠溶包衣的微型片剂填充在硬明胶胶囊中，至其净重为760.0mg，然后密封。
治疗例
根据上述制备实施例制备四种活性成分以及它们的量都与市售产品Fumaderm相同的微型片剂。Fumaderm片剂的肠溶包衣约相当于102片相同组成的肠溶包衣微型片剂。如上述制备实施例所述，这些微型片剂填入胶囊中，以更方便给药。两个胶囊相当于一片Fumaderm。
为便于比较，两位在用Fumaderm片剂治疗期间产生严重胃肠道症状的患者用根据本发明的肠溶包衣微型片剂治疗。在给药这些微型片剂后，令人惊奇地发现这些患者不再有用常规片剂治疗时观察到的胃肠道不适。对于牛皮癣，观察到了与现有技术中Fumaderm片剂相同的改善。在某些情况下，当给药微型片剂时，更小的剂量就足以实现临床成功。
上述治疗的结果列于下表中：
  患者1   患者2   产品
  初始   M.M.   W.F.
  年龄   63   54
  性别   女性   男性
  剂量   1998.1.1-4.1，Fumaderm初始   1985：3片Fumaderm/天   Fumaderm初始/Fumaderm
  GI症状   痉挛，疼痛   上腹区疼痛   ″
  GI症状的严重程度   严重   严重   ″
  牛皮癣的临床评估   满意   满意   ″
  治疗中断   无   1985-1988.5.12   ″
  剂量   1998.4.1-6：3个胶囊/天1998.4.7-5.10：9个胶囊/天1998.5.11-8.31：3个胶囊/天   1998.5.13-20：3个胶囊/天1998.5.21-7.1：6个胶囊/天   FumadermP mikro
  GI症状   无   1998.5.15-18肠气   ″
  症状的严重程度   -   轻   ″
  牛皮癣的临床评估   非常好   好   ″
*Fumaderm片剂相当于两个Fumaderm P mikro胶囊
GI＝胃肠道
这些片剂表明，即使增加微型片剂的剂量(每日9个胶囊)，仍没有或者仅有非常轻微的副作用，而低剂量的市售产品Fumaderm在更低的剂量时就已产生严重的胃肠道症状。
该治疗的结果还表明，微型片剂对牛皮癣的治疗效果，即使不优于市售产品，至少也是相同的。总之，微型片剂形式的富马酸衍生物制剂比常规制剂具有明显的治疗改善作用。

Claims (11)

1、一种或多种以下通式的富马酸烷基酯盐
任选地与以下式的二烷基富马酸酯
其中A是选自于Ca、Mg、Zn或Fe的二价阳离子或者是选自于Li、Na或K的单价阳离子，而n根据阳离子的类型代表1或2，以及任选的常规药物学上可接受的赋形剂和载体混合，在制备微型片剂或者微型丸剂形式的、用于治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎和Crohn局限性肠炎的药物组合物中的应用。
2、如权利要求1所述的应用，其特征在于使用富马酸单乙酯或单甲酯的钙盐。
3、如权利要求1所述的应用，其特征在于使用富马酸单烷基酯钙盐和富马酸二甲基酯的混合物。
4、如权利要求1所述的应用，其特征在于使用富马酸单烷基酯钙盐和锌盐与富马酸二甲基酯的混合物。
5、如权利要求1所述的应用，其特征在于使用富马酸单乙基酯钙盐、镁盐和锌盐与富马酸二甲基酯的混合物。
6、如权利要求1-5之一所述的应用，其特征在于富马酸单烷基酯钙盐的用量为10-300mg，而活性成分的总重量为10-300mg。
7、如权利要求3所述的应用，其特征在于使用10-290重量份的富马酸单烷基酯钙盐和290-10重量份的富马酸二甲酯，而活性成分的总重量为20-300mg。
8、如权利要求4所述的应用，其特征在于使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、1-50重量份的富马酸二甲酯以及1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为20-300mg。
9、如权利要求5所述的应用，其特征在于使用10-250重量份的富马酸单烷基酯钙盐、250-10重量份的富马酸二甲酯、1-50重量份的富马酸单烷基酯镁盐以及1-50重量份的富马酸单烷基酯锌盐，而活性成分的总重量为30-300mg。
10、如任一前述权利要求所述的应用，其特征在于所述微型片剂或者微型丸剂具有肠溶包衣。
11、如任一前述权利要求所述的应用，其特征在于所述微型片剂或者微型丸剂填入在胶囊或扁囊中。
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