JP2002526472A

JP2002526472A - アリールスルホンアニリドウレア

Info

Publication number: JP2002526472A
Application number: JP2000574069A
Authority: JP
Inventors: ジョナサン・ビー・ハウズ
Original assignee: テュラリクインコーポレイテッド
Priority date: 1998-09-23
Filing date: 1999-09-21
Publication date: 2002-08-20
Anticipated expiration: 2019-09-21
Also published as: SK4002001A3; EA003924B1; KR20010079892A; ATE240940T1; CA2343204A1; HUP0103884A3; IL142066A0; JP3926983B2; PL346797A1; PT1115701E; US7060718B2; US20030207864A1; CA2343204C; IL142066A; CN100335461C; WO2000017159A1; SK284757B6; US6583165B2; AU6058099A; EP1115701B1

Abstract

(57)【要約】本発明は式(Ｉ)(式中、Ａｒは式(ａ)、(ｂ)、(ｃ)および(ｄ)で示される基から選ばれる基)で示されるアリールスルホンアニリド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する化合物、組成物および方法、および薬理学的活性製剤としてのその使用を提供する。組成物は、病的症状、特に癌、乾癬、血管再狭窄、細菌感染、動脈硬化症や高コレステロール血症などの疾病の治療における医薬として、またそのような医薬開発のためのリード化合物として特に有用である。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【技術分野】

本発明はアリールスルホンアニリドウレア、および血漿コレステロール値を低
下させ、また異常細胞増殖を阻害することができる薬理学的活性薬剤としてのそ
の使用に関する。

【０００２】

【背景技術】

近年、多くのアリールスルホンアミドが、異常な細胞増殖、上昇した血漿コレ
ステロール値により発生する疾病および病態の治療用に開示されている。例えば
、ＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／３０６７７およびＷＯ９８／０５３１５参照。

【０００３】異常な細胞増殖に起因する疾病の中で最も一般的なものは、統制されない成長
、分化の欠如、および局所組織への侵害、転移を特徴とする、広範囲の細胞悪性
腫瘍の一般的名称である、癌である。これらの新生物の悪性腫瘍は、様々な程度
の罹患率で、身体のあらゆる組織および器官に影響を及ぼす。多くの治療剤が種
々の型の癌の治療に、過去数十年に亘って開発されている。最も一般的に用いら
れる抗癌剤の型としては、ＤＮＡ−アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド
、イホスファミド)、代謝拮抗剤(例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗剤、およ
び５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗剤)、微細管破裂剤(例えば、ビンクリ
スチン、ビンブラスチン、パクリタキセル)、ＤＮＡ挿入剤(例えば、ドキソルビ
シン、ダウノマイシン、シスプラチン)、およびホルモン療法剤(例えば、タモキ
シフェン、フルタミド)がある。理想的な抗腫瘍剤は、非悪性腫瘍細胞へのその
毒性に対して広い治療係数を持ち、選択的に癌細胞を殺すものである。また、理
想的な抗腫瘍剤は、悪性腫瘍細胞がその薬剤に長時間曝された後でも、その効力
を保持出来るものである。生憎、現状の化学療法剤にはそのような理想的プロフ
ィールを持つものはない。それらの多くは非常に狭い治療係数を持ち、わずかな
ほとんど致死量に近い濃度の化学療法剤に曝すと、実際にはその度に、癌性細胞
はその薬剤に対して耐性を持つようになり、非常にしばしば他のいくつかの抗腫
瘍剤に対しても交叉耐性を示すようになる。

【０００４】乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾
癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮
の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば
頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に
衰弱”までその重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾
癬皮膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチ
コステロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝
拮抗剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コ
ルヒチンで治療する。

【０００５】異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する
再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細
胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移
植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感
染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(
例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物
を用いた選択的増殖統制の対象となる。

【０００６】乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾
癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮
の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば
頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に
衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮
膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコス
テロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗
剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コルヒ
チンで治療する。

【０００７】異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する
再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細
胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移
植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感
染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(
例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物
を用いた選択的増殖統制の対象となる。

【０００８】乾燥した鱗片と斑(プラーク)の存在を特徴とする一般的な慢性皮膚病である乾
癬は、異常な細胞増殖によるものだと一般的に考えられている。この疾病は表皮
の過増殖とケラチン生成細胞の不完全な分化によるものである。乾癬はしばしば
頭皮、肘、膝、背中、臀部、爪、眉、生殖部位に発病し、“軽度”から“非常に
衰弱”まで重篤度をランク付けされ、乾癬関節炎、膿疱乾癬、および剥離乾癬皮
膚病となる。乾癬の治療法はない。軽度のケースでは、しばしば局所コルチコス
テロイドで治療するが、もっと重篤なケースは抗細胞増殖剤、たとえば代謝拮抗
剤メトトレキサート、ＤＮＡ合成阻害剤オキシ尿素、および微細管破裂剤コルヒ
チンで治療する。

【０００９】異常に高レベルの細胞増殖を伴う他の疾病として、血管平滑筋細胞が関与する
再狭窄、内皮細胞、炎症細胞および腎糸球体細胞が関与する炎症性疾病、心筋細
胞が関与する心筋梗塞、腎臓細胞が関与する糸球体腎炎、内皮細胞が関与する移
植拒絶反応、ある種の免疫細胞および／または他の感染細胞が関与するＨＩＶ感
染やマラリアなどの感染症、等が挙げられる。感染源および寄生虫源そのもの(
例えばバクテリア、トリパノソーマ、真菌など)もまた本組成物および本化合物
を用いた選択的増殖統制の対象となる。

【００１０】従って、本発明の目的は、活性分裂細胞に対して直接的あるは間接的に毒性を
示し、癌、ウィルス性および細菌感染症、血管再狭窄、炎症性疾患、自己免疫疾
患、および乾癬の治療に有用な化合物を提供することである。本発明のさらなる目的は、ここで述べる該病状の治療の為の治療用組成物を提
供することである。

【００１１】もうひとつの目的は、癌細胞、細菌性細胞、上皮細胞などの活性増殖細胞を殺
し、およびすべての型の癌、感染症、炎症疾患および一般的な細胞増殖状態を治
療する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、乾癬や他の皮膚疾
患などの、急速に増殖する細胞の存在を特徴とする他の医学的症状を治療する方
法を提供することである。本発明のさらなる目的、特徴および利点は下記の明細書および請求の範囲から
当業者に明らかになるであろう。

【００１２】発明の概要本発明は新規なアリールスルホンアニリド化合物、新規アリールスルホンアニ
リドウレアに関する方法および組成物、および薬理学的活性製剤としてのその使
用に関する。本発明の化合物および組成物は、疾病、特に高コレステロール血症
、動脈硬化症、癌、細菌感染、および乾癬の治療用医薬品として有用であり、あ
るいはそのような薬剤の開発のためのリード化合物として有用である。本発明の
化合物は以下の式の化合物またはその薬理学的に許容される塩である。

【化１３】

【００１３】上記式中、Ｘは酸素原子、イオウ原子またはＮＨを意味し、好ましくは酸素原
子である。

【００１４】記号Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアル
キル、アリール、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、およびヘテロアリール(Ｃ_１
−Ｃ_４)ヘテロアルキルから選ばれる基であり、あるいはＲ^３と結合して、芳香
族または非芳香族の５員、６員または７員複素環を形成してもよい。

【００１５】記号Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アル
キルまたは(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルである。さらに、上記のように、Ｒ^３の
或る態様においては、Ｙと隣接する窒素原子と結合して複素環を形成する。

【００１６】記号Ｒ^４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロ
アルキル、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１および−ＮＲ^１１Ｒ^１２(Ｒ^１１およびＲ^１
^２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘ
テロアルキル)から選ばれる基である。

【００１７】記号Ａｒは式：

【化１４】 (式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである) から選ばれる置換アリール基である。

【００１８】本発明の方法は上記一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を、癌、細菌感染
症、乾癬、高コレステロール血症、動脈硬化症、膵臓炎、および高リポプロテイ
ン血症などの病状の治療に用いる。簡単には、本発明は本組成物の１つあるいは
複数の効果的処方を患者に投与することを含む。

【００１９】図面の詳細な説明適用外。発明の詳細な説明定義単独、あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキル」は、特に言及しな
い限り、指定の数(例えばＣ_１−Ｃ_１０は１〜１０個の炭素原子を意味する)の炭
素原子を持つ、直鎖または分岐鎖の、あるいは環状炭化水素基、あるいはそれら
の組合されたもので、完全に飽和、単飽和あるいは多飽和された、二価および多
価の基を意味する。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シク
ロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、例えば、n−ペ
ンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等の同族体および異性体など
が挙げられる。不飽和アルキル基としては、１個あるいはそれ以上の二重結合ま
たは三重結合を持つものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−
プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−(ブタジエニル)、２,４−ペ
ンタジエニル、３−(１,４−ペンタジエニル)、エチニル、１−および３−プロ
ピニル、３−ブチニル、およびその高級同族体および異性体が挙げられる。特に
言及しない限り、用語「アルキル」は、以下に「シクロアルキル」および「アル
キレン」としてさらに詳細に定義するアルキルの誘導体もまた意味する。単独、
あるいは他の置換基の一部としての用語「アルキレン」は、アルカンから誘導さ
れる二価の基、例えば−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−を意味する。一般的には、
アルキル基は１〜２４個の炭素原子を持ち、１０個あるいはそれ以下の炭素原子
のものが本発明では望ましい。「低級アルキル」あるいは「低級アルキレン」は
比較的短い鎖のアルキルあるいはアルキレン基を意味し、一般的には８あるいは
それ以下の炭素原子のものを意味する。

【００２０】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「アルコキシ」と
は、特に言及しない限り、酸素原子を介して分子の残りと結合した上記のアルキ
ル基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ
、およびその高級同族体および異性体を意味する。

【００２１】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「チオアルコキシ
」とは、特に言及しない限り、イオウ原子を介して分子の残りと結合した上記の
アルキル基を意味し、例えば、チオメトキシ(メチルチオ)、チオエトキシ(エチ
ルチオ)、１−チオプロポキシ、２−チオプロポキシ、およびその高級同族体お
よび異性体を意味する。

【００２２】単独、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「ヘテロアルキル」
は、特に言及しない限り、規定の数の炭素原子およびＯ、Ｎ、Ｓｉ、Ｓから選ば
れる１〜３個のヘテロ原子で構成される安定な直鎖または分岐鎖、あるいは環状
の炭化水素基、またはその組合されたものを意味し、完全に飽和、単飽和または
多飽和されてもので、２個あるいは多数のラジカルを含んでいてもよく、その窒
素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、窒素へテロ原子は４級化され
ていてもよい。該へテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓは、ヘテロアルキル基のどの内部位置に
あってもよい。ヘテロ原子Ｓｉは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあっても
よく、分子の残りにアルキル基が結合する位置であってもよい。例として、−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ _２ −Ｎ(ＣＨ_３)−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
Ｓ(Ｏ)−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ(Ｏ)_２−ＣＨ_３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ
Ｈ_３、−Ｓｉ(ＣＨ_３)_３、−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３、および−ＣＨ＝ＣＨ
−Ｎ(ＣＨ_３)−ＣＨ_３が挙げられる。２個までのヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ _２ −ＮＨ−ＯＣＨ_３や−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ(ＣＨ_３)_３のように連続していてもよ
い。用語「ヘテロアルキル」には「ヘテロアルキレン」および「ヘテロシクロア
ルキル」として以下に詳細に述べる基も含まれる。単独、あるいは他の置換基の
一部としての用語「ヘテロアルキレン」は、例えば−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ _２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−のような、ヘテロ
アルキルから誘導される二価の基を意味する。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ
原子がその鎖の一端あるいは両端に位置することが出来る。さらには、アルキレ
ンおよびヘテロアルキレン連結基としては、ここに述べる他のすべての連結基と
同様に、特に限定するものではない。

【００２３】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて用いられる用語「シクロアルキル
」および「ヘテロシクロアルキル」とは、特に言及しない限り、それぞれ「アル
キル」および「ヘテロアルキル」の環状形を意味する。さらに、ヘテロシクロア
ルキルでは、ヘテロ原子はヘテロ環基が分子の残りと結合している位置を占める
ことができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル
、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられ
、ヘテロシクロアルキルの例としては、１−(１,２,５,６−テトラヒドロピリジ
ル)、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリ
ニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン
−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、
１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。

【００２４】単独で、あるいは他の置換基の一部として用いられる用語「ハロ」あるいは「
ハロゲン」とは、特に言及しない限り、フッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素原子
を意味する。

【００２５】単独で、あるいは他の用語と組み合わされて(例えばアリールオキシ、アリー
ルチオキシ、アリールアルキル)用いられる用語「アリール」とは、特に言及し
ない限り、単環あるいは多環(３環まで)の、共に縮合した、あるいは共有的に結
合した芳香族環を意味する。環はそれぞれＮ、ＯおよびＳから選ばれる０〜４個
のヘテロ原子を含み、その窒素原子およびイオウ原子は酸化されていてもよく、
窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロ原子を含むアリール基は「ヘテロア
リール」と称され、炭素原子あるいはヘテロ原子を介して分子の残りと結合する
ことができる。アリール基の例としては、これらに限定されないが、例えば、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピ
ロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル
、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−
イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、
４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３
−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４
−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５
−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５
−キノキサリニル、３−キノリル、および６−キノリルが挙げられる。上記の各
アリール環系の置換基は以下に述べる許容される置換基から選ばれる。

【００２６】用語「アリールアルキル」および「アリールヘテロアルキル」は、アリール基
がアルキル基に結合した基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル等)
やヘテロアルキル基に結合した基(例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオ
キシメチル、１−ナフチルオキシ−３−プロピル等)を含むものである。アリー
ルアルキルおよびアリールヘテロアルキル基は一般的には、共有結合、あるいは
環を、例えば、シクロアルキルかヘテロシクロアルキル基に縮合することにより
、該アルキルあるいはヘテロアルキル部に結合した１〜３個のアリール部を含む
。アリールヘテロアルキル基では、該基が分子の残りと結合している位置をヘテ
ロ原子が占めていてもよい。例えば、用語「アリールヘテロアルキル」はベンジ
ルオキシ、２−フェニルエトキシ、フェネチルアミン等を包含するものである。

【００２７】ここで用いる、用語「複素環」は環形成原子として少なくとも１つのヘテロ原
子を持つ如何なる環基も意味するものである。この用語は、ヘテロシクロアルキ
ル基、ヘテロアリール基、および１個あるいはそれ以上のヘテロ原子を持ち、１
個またはそれ以上の不飽和結合(一般的には二重結合)を持っていてもよい他の環
基の両者を包含するものである。ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール
基としての上記の例示に加えて、用語「複素環」は１,２,４−トリアゾリル、１
,３,４−チアジアゾリル、ピラゾリル、１,２,３,４−テトラゾリル、および１,
２,３−トリアゾリルも含む。ヘテロアリール基として、複素環基は、炭素原子
またはヘテロ原子環形成メンバーを介して分子の残りと結合することができる。

【００２８】上記の各用語(例えば「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」およ
び「複素環」)は各基の置換および非置換のものを包含するものである。各基の
好ましい置換基を以下に挙げる。

【００２９】アルキルおよびヘテロアルキル基(アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレ
ン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルとしてしばしば称される基も
含む)の置換基は、−ＯＲ'、＝Ｏ、＝ＮＲ'、＝Ｎ−ＯＲ'、−ＮＲ'Ｒ”、−Ｓ
Ｒ'、−ハロゲン、−ＳｉＲ'Ｒ”Ｒ'”、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−ＣＯ_２Ｒ'、−ＣＯ
ＮＲ'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)_２Ｒ'、
−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝
ＮＲ'、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ'Ｒ”、−ＣＮおよび−Ｎ
Ｏ_２の広い範囲から選ばれる基であり、その数は０から(２Ｎ＋１)(Ｎはその基
の炭素原子の総数である)個の間の数である。Ｒ'、Ｒ”およびＲ'”はそれぞれ
独立して、水素原子、非置換(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルおよびヘテロアルキル、非置
換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、非置換アルキル、アル
コキシあるいはチオアルコキシ基、あるいはアリール−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル基
である。Ｒ'およびＲ”が同じ窒素原子に結合している場合は、それらは該窒素
原子と結合して５員、６員または７員環を形成していてもよい。例えば、−ＮＲ
'Ｒ”は１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むものである。

【００３０】同様に、アリール基の置換基は多様で、−ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'
、−ＮＲ'Ｒ”、−ＳＲ'、−Ｒ'、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＯ_２Ｒ'、−ＣＯＮＲ
'Ｒ”、−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ'Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−ＮＲ”Ｃ(Ｏ)_２Ｒ'、−Ｎ
Ｈ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＲ'Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ(ＮＨ_２)＝ＮＲ'
、−Ｓ(Ｏ)Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)_２Ｒ'、−Ｓ(Ｏ)_２ＮＲ'Ｒ”、−Ｎ_３、−ＣＨ(Ｐｈ)
_２、パーフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)アルコキシ、およびパーフルオロ(Ｃ_１−Ｃ_４)ア
ルキル(Ｒ'およびＲ”はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルお
よびヘテロアルキル、非置換アリール、(非置換アリール)−(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキ
ル、および(非置換アリール)オキシ−(Ｃ_１−Ｃ_４)から選ばれる基である)から
選ばれる基であり、その数は０からその芳香環系における開放原子価の総数の間
の数である。

【００３１】アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ｔ−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ₂)_ｑ
−Ｕ−(ＴおよびＵはそれぞれ独立して、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、ある
いは単結合であり、ｑは０〜２の整数である)で示される置換基と置き換わって
もよい。あるいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−Ａ−(
ＣＨ₂)_ｒ−Ｂ−(ＡおよびＢはそれぞれ独立して、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ
−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ₂)−、−Ｓ(Ｏ₂)ＮＲ'、あるいは単結合であ
り、ｒは１〜３の整数である)で示される置換基と置き換わってもよい。かくし
て形成される新しい環の単結合中のひとつは二重結合で置き換わってもよい。あ
るいは、アリール環の隣接する原子上の置換基の２個は、式−(ＣＨ₂)_ｓ−Ｘ−(
ＣＨ₂)_ｔ−(ｓおよびｔはそれぞれ独立して０〜３の整数、およびＸは−Ｏ−、
−ＮＲ'−、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ₂)−、あるいは−Ｓ(Ｏ₂)ＮＲ'−であ
る)で示される置換基と置き換わってもよい。−ＮＲ'−と−Ｓ(Ｏ₂)ＮＲ'−の置
換基Ｒ'は水素原子または非置換(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルである。

【００３２】ここで用いる用語「ヘテロ原子」は酸素(Ｏ)、窒素(Ｎ)、イオウ(Ｓ)、および
シリコン(Ｓｉ)を意味するものである。

【００３３】用語「薬理学的に許容される塩」とは、比較的非毒性の酸あるいは塩基と活性
化合物との塩を意味し、本化合物の特殊な置換基に依存する。本発明化合物が相
対的に酸性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望の塩
基と、溶媒非存在下あるいは適当な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基
付加塩が得られる。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいは
マグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が相対的に塩
基性の官能基を持っている場合は、フリー体の化合物を十分量の所望の酸と、溶
媒非存在下あるい適当な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩が得ら
れる。薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸
、炭酸モノ水素酸、リン酸、リン酸モノ水素酸、リン酸ジ水素酸、硫酸、硫酸モ
ノ水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等の無機酸から誘導される塩や、酢酸、プロ
ピオン酸、イソ酪酸、蓚酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベ
リン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p−トリルス
ルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の相対的非毒性の有機酸から
誘導される塩が含まれる。例えば、アルギニン塩などのアミノ酸との塩、例えば
、グルクロン酸あるいはガラクツロン酸などの有機酸との塩等も含まれる(例え
ば、バージェ、Ｓ.Ｍ.ら、“薬理学的塩”、ジャーナル・オブ・ファーマシュー
ティカル・サイエンス、６６巻、１−１９頁(１９７７)参照)。塩基性および酸
性官能基を両方持つ本発明のある特殊な化合物は、塩基付加塩あるいは酸付加塩
の両方に変換できる。

【００３４】遊離塩基は、塩を塩基あるいは酸と接触させて、常法により親化合物を単離す
ることにより再生成できる。化合物の親形態は種々の塩形態とは、ある物理学的
性状、例えば極性溶媒への溶解性等が異なるが、それ以外では、塩は本発明の目
的にとっては化合物の親形態と同等である。

【００３５】塩形態の他に、本発明はプロドラッグ形態の化合物も提供する。ここで述べる
本発明のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受け式Ｉの化合物
を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは生体外環境下で化学的あるい
は生化学的方法により本発明化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは適
当な酵素と共に経皮用パッチ式リザバー(transdermal patch reservoir)に入れ
ておくと、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。

【００３６】本発明のある種の化合物は非溶媒和形で存在し、同様に水和形を含む溶媒和形
でも存在する。一般的には、溶媒和物は非溶媒和物と同等であり、本発明範囲に
包含されるものである。本発明のある種の化合物は多晶体あるいはアモルファス
で存在し得る。一般的には、すべての物理的形態は本発明で意図される用途にお
いては同等であり、本発明範囲に包含されるべきものである。

【００３７】本発明のある化合物は不斉炭素原子(光学中心)あるいは二重結合を持ち、ラセ
ミ体、ジアステレオマー体、幾何異性体および個々の異性体もすべて本発明範囲
に包含されるものである。

【００３８】本発明化合物は、その化合物を構成している１つまたは複数の原子上に、不自
然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、化合物は、トリチウム(^３
Ｈ)、ヨウ素−１２５(^１２５Ｉ)や炭素−１４(^１４Ｃ)のような、放射性同位元
素を用いて標識できる。本発明化合物のすべてのアイソトープ異性体は、放射活
性にしろ非活性にしろ、本発明範囲に包含されるものである。

【００３９】概論ここに述べる化合物はＰＣＴ公開公報ＷＯ９７／３０６７７およびＷＯ９８
／０５３１５で開示された化合物、および出願中の出願番号０８／９１７,０２
５(１９９７年８月２２日出願)、出願番号６０／０９０,６８１(１９９８年６月
２５日出願、代理人ファイル番号：Ｔ９８−０１４)に開示された化合物に関係
する。特に、ウレアまたは置換ウレア、チオウレアまたは置換チオウレア、ある
いはグアニジンまたは置換グアニジン部がアリールスルホンアミドベンゼンに結
合した化合物が開示される。

【００４０】発明の態様本発明は下記式の新規なアリールスルホンアニリド誘導体またはその薬理学的
に許容される塩に関する。

【化１５】

【００４１】上記式中、記号ＸはＯ、ＳまたはＮＨを意味し、好ましくはＯである。

【００４２】記号Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアル
キル、アリール、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロ
アルキル、ヘテロアリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ_１
−Ｃ_４)ヘテロアルキルである。またＹはＲ^３と結合して、５員、６員または７
員複素環を形成してもよい。好ましい態様において、Ｙは置換または非置換(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、あるい
は置換または非置換(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアルキルである。好ましくは、Ｙは２−
メトキシエチル、２−ヒドロキシエチル、２,３−ジヒドロキシプロピルおよび
３−ヒドロキシプロピルから選ばれる基である。他の好ましい態様において、Ｙは置換または非置換複素環基(例えば、２−チ
アジアゾリル、５−テトラゾリル、２−チアゾリル等)あるいは置換または非置
換アリール基である。

【００４３】さらに他の好ましい態様において、Ｙは置換または非置換アリール(Ｃ_１−Ｃ
_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアルキル、ヘテロアリール(Ｃ_１−Ｃ _４ )アルキル、またはヘテロアリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアルキル基である。こ
れらの基の例としては、ベンジル、フェネチル、フルフリルメチル、フルフリル
エチル、チエニルメチル、チエニルエチル等が挙げられる。この態様の特に好ま
しい基は２−フルフリルメチルである。他の好ましい態様において、ＹはＲ^３とそれらが結合する窒素原子と結合して
複素環基、好ましくは単環式で５〜６員環を形成する。Ｙ、ＮおよびＲ^３で形成
される複素環は置換されたものでも、非置換のものでもよい。そのような環の例
としては、３−アミノピラゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール、およ
び４−モルホリンが挙げられる。特に好ましいものは、３−アミノ−１,２,４−
トリアゾール環と３−アミノピラゾール環である。

【００４４】上記一般式に話を戻すと、記号Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子
、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルである。好ましくは
、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子または(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルで
あり、さらに好ましくは、Ｒ^１およびＲ^２は両方とも水素原子である。

【００４５】記号Ｒ^３は水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキ
ルであり、また、先に述べたように、Ｙと結合して複素環を形成する。好ましく
は、Ｒ^３は水素原子か、Ｙと結合して５員または６員複素環を形成する。

【００４６】記号Ｒ^４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロ
アルキル、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１または−ＮＲ^１１Ｒ^１２(Ｒ^１１およびＲ^１
^２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘ
テロアルキルである)である。好ましい態様において、Ｒ^４はスルホンアミド基
に対してパラ位(およびウレアに対してはオルト位)に結合する。特に好ましくは
、Ｒ^４は水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルまたは(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシであり
、特に好ましくは(Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシである。

【００４７】記号Ａｒは式：

【化１６】 (式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである) から選ばれる置換アリール基である。好ましい一態様において、Ａｒはペンタフ
ルオロフェニルである。他の好ましい態様において、Ａｒは２,３,４,５−テト
ラフルオロフェニルである。さらに他の好ましい態様において、Ａｒは３,４,５
−トリメトキシフェニルである。好ましいさらに他の態様において、Ａｒは３−
メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニルである。

【００４８】上記の好ましい態様のある組合せが特に好ましい。好ましい態様の最初の一群
においては、化合物は以下の式で示される。

【化１７】

【００４９】この態様の一群では、Ｒ^４は好ましくは水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル、(Ｃ
_１−Ｃ_３)アルコキシまたは(Ｃ_１−Ｃ_３)チオアルコキシであり、さらに好まし
くはメチル、メトキシ、エトキシまたはチオメトキシである。Ｙは好ましくは水
素原子、複素環基、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアルキル、アリ
ール、またはアリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルであり、最も好ましくは水素原子で
ある。

【００５０】他の好ましい一群では、化合物は下記式で示される。

【化１８】

【００５１】この態様の一群では、Ｒ^４は上記式Ｉａで述べた基と同じである。Ｒ^３およびＹ
は好ましくは結合して置換または非置換複素環基を形成している。Ｒ^３、Ｙおよ
びそれらが結合している窒素原子で形成される環の好ましい基としては、３−ア
ミノピラゾール、３−アミノ−１,２,４−トリアゾール、および４−モルホリン
が挙げられる。

【００５２】合成本発明の化合物はＷＯ９７／３０６７７およびＷＯ９８／０５３１５に記載
の或る中間体および方法を用いて調製することができる。一態様では、アリール
スルホンアミドアニリンは記載のとおり調製でき、ついでアニリノアミノ基は通
常の方法により適当なイソシアネート誘導体でアシル化される。例えば、２−メ
トキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリンをイソシアネート
(例えば、エチルイソシアネート、カリウムイソシアネート等)で処理して本発明
化合物(実施例５および６参照)を得ることが出来る。同様にして、他の化合物も
適当なアニリン誘導体から得ることができる。イソシアネートの代わりにチオイ
ソシアネートを用いることにより、対応するチオウレア化合物が合成できる。ウ
レア化合物およびチオウレア化合物のイソシアネートおよびチオイソシアネート
を用いた合成の一般的反応工程式はそれぞれ、反応工程式１に示す。反応工程式
１はチオウレア化合物からのグアニジン誘導体の合成も例示する。

【００５３】

【化１９】

【００５４】反応工程式１に示すように、アリールスルホンアミドアニリンｉを塩基の存在
下イソシアネートで処理して本発明のウレア化合物ｉｉを得る。用いた塩基は酸
捕獲基として用い、一般的にはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン
、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の三級アミン塩基である。同様に、化合物ｉを適当なイソチオシアネートと処理して、所望のチオウレア化合物ｉｉｉを得
る。化合物ｉｉｉをグアニジンｉｖへ変換する為に、化合物ｉｉｉをヨウ化メチ
ルで処理しして対応するＳ−メチルイソチオウレアとし、これをさらに水酸化ア
ンモニウムで処理して対応するグアニジン化合物ｉｖを得る。

【００５５】別法として、２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニ
リンなどのアニリン化合物をトリホスゲンおよび適当なアミンで、酸捕獲剤の存
在下処理して本発明のウレアを得る(実施例７および８参照)。チオホスゲンとの
同様の反応により、対応するチオウレアが得られる。これらは反応工程式２に示
す。

【００５６】

【化２０】

【００５７】さらに他の合成法を反応工程式３に示す。この反応工程式で示す方法は、Ａｒ
基がウレア、チオウレアおよびグアニジン合成条件と合い入れない場合に、一般
的に採用される。よって、適当なニトロアニリンｖをイソシアネートかイソチオ
シアネートのいずれかと処理することにより、それぞれ化合物ｖｉまたは化合物ｖｉｉｉが得られる。化合物ｖｉと化合物ｖｉｉｉに存在するニトロ基の還元は
、パラジウム炭素触媒(化合物ｖｉ用)または塩化スズと塩酸(化合物ｖｉまたは
ｖｉｉｉ用)で水素添加することにより、達成することが出来る。こうして得た
アニリン化合物(化合物ｖｉｉおよび化合物ｉｘ)はそれぞれ適当なアリールスル
ホニルクロリド(ＡｒＳＯ_２Ｃｌ)と酸捕獲塩基の存在下でスルホニル化出来る。
さらに、化合物ｉｘはヨウ化メチルとアンモニア(反応工程式１で述べた方法と
同様)を用いてグアニジン誘導体ｘに変換できる。化合物ｘの標的化合物ｉｖへ
の変換は、アニリン化合物ｘをアリールスルホニルクロリドで処理することによ
り、達成できる。

【００５８】

【化２１】

【００５９】本発明の初期出発物質として用いる化合物は市販のものか、あるいはこの分野
の通常の技術者に良く知られた標準的工程により容易に合成できる。

【００６０】式Ｉの化合物のいくつかは立体異性体として存在することがあり、本発明はこ
れらのすべての活性立体異性体を包含する。光学活性異性体の場合は、そのよう
な化合物は対応する光学活性前駆体から上記の方法で、あるいはラセミ体混合物
を分割して得ることができる。分割はクロマトグラフィー、誘導した不斉塩の反
復再結晶、あるいは誘導化などの様々な技術を用いて行うことができ、この技術
はこの分野の通常の技術者には既知である。

【００６１】本発明化合物は様々な方法で標識できる。例えば、化合物は^３Ｈ(トリチウム)
と^１４Ｃ(炭素−１４)などの放射活性アイソトープを含有できる。同様に、本化
合物は、それによりプロドラッグとして、また担体、標識、アジュバンド、共活
性体、安定剤等として機能する、広範囲の他の化合物と共有結合または非共有結
合で、直接的にあるいは連結分子を介して有利に結合することができる。そのよ
うな標識された、および結合した化合物は本発明範囲内に包含される。

【００６２】化合物の分析代表的な化合物および組成物がインビトロ試験で薬理活性を示すこと、つまり
細胞性生理機能を特異的に調節して付随する病変を減少し、あるいはその予防処
置を提供、あるいは増強することが立証された。ある種の好ましい化合物および組成物はＬＤＬ受容体遺伝子発現を特異的に調
節することが出来る。化合物は、ウエスタン・ブロット法を用いて、例えば、タ
ムら、J. Biol. Chem., 1991, 266, 16764 に記載のように、そのＬＤＬ受容体
発現増強能でインビトロで評価される。化合物のコレステロール低下能を評価す
るために確立された動物モデルは当業者に既知である。例えば、スパディーら、
J. Clin. Invest., 1988, 81, 300；エバンスら、J. Lipid. Res., 1994, 35, 1
634 およびリンら、J. Med. Chem., 1995, 38, 277 を参照。

【００６３】ある種の好ましい化合物および組成物は種々の型の細胞に対して特異的毒性を
発揮する。本発明のある化合物および組成物は細胞性チュービュリンと相互反応
してその細胞毒性作用を発揮する。本発明のある好ましい化合物および組成物に
おいては、この相互反応は共有的および不可逆的である。他の化合物は非共有的
に結合する。化合物および組成物は、例えばアーメドら(1994)、Ｊ. Immunol. M
ethods 170:211 に記載のように、その細胞成長阻害能でインビトロで評価する
ことができる。さらに、化合物の抗増殖作用を評価するために確立された動物モ
デルは当業者に既知である。例えば、化合物は、免疫不能マウスに移植されたヒ
ト腫瘍の成長阻害能で、リガードおよびポブルセン、Acta Pathol. Microbiol.
Scand., 1969, 77, 758、およびジオバネラおよびホー、 Adv. Cancer Res., 19
85, 44, 69 に開示の方法と同様の方法を用いて、評価できる。

【００６４】製剤および化合物および医薬組成物の投与本発明は、腫瘍の成長を遅延させ、および／または低下させて、細胞内のＬＤ
Ｌ受容体遺伝子発現をアップ・レギュレーションし、あるいはホストの血中コレ
ステロール濃度を減少して、本化合物と組成物を用いて疾病を治療する方法ある
いは医薬的予防する方法を提供する。これらの方法は一般的に本化合物またはそ
の薬理学的に許容される組成物の有効量を、細胞に接触させるか、ホストに投与
することを特徴とする。

【００６５】本発明の組成物、化合物およびその薬理学的に許容される塩は、経口投与、非
経口投与、あるいは局所投与などのいずれの有効な方法によっても投与できる。
一般的に、対象疾病、患者、および投与方法により変更・調整が必要ではあるが
、化合物は一日あたり約２ｍｇから約２,０００ｍｇの範囲の投与量で投与でき
る。好ましい投与量は、経口投与または静脈内投与の場合、一日あたり体重１ｋ
ｇあたり、約０.０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらに好
ましくは、約０.０５ｍｇ／ｋｇから約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり、最も好まし
くは約０.０５ｍｇ／ｋｇから約０.２ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【００６６】ひとつの態様として、本発明は無菌食塩水や他の溶媒、水、ゼラチン、油等の
薬理学的に許容される賦形剤と一緒になって、薬理学的に許容される組成物を形
成する本化合物を提供するものである。組成物および／または化合物は単独で、
あるいは他の通常の担体、希釈剤等と一緒に投与でき、一回あるいは複数個の投
与単位に分けて投与される。利用できる担体としては、固体、半固体、あるいは
水や非毒性有機溶媒を含む液体溶媒が含まれる。

【００６７】他の態様として、本発明はプロドラッグの形の本化合物を提供し、それは投与
されたホストにより代謝されて本化合物に変換され得る。広範囲のプロドラッグ
製剤が本分野では知られている。

【００６８】組成物は錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、硬キャンディ剤、粉剤
、スプレー剤、クリーム剤、坐剤等を含む通常の製剤として提供される。組成物
そのものは、薬理学的許容される投与単位あるいはバルクの状態で、広範囲から
選ばれる容器に封入される。例えば、投与単位はカプセル剤、丸剤等を含む広範
囲の容器に封入される。

【００６９】組成物は本化合物とは異なる他のコレステロール低下剤、または他の増殖抑制
治療薬あるいは予防剤と有利に混合され、および／または一緒に用いられる。多
くのケースでは、本組成物と共に投与することにより、そのような薬剤の効果は
高められる。そのような増殖抑制薬の例としては、シクロフォスファミド、メト
トレキサート、アドリアマイシン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリス
チン、ビンブラスチン、ビンアレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモ
キシフェン、フルタミド、オキシ尿素、およびこれらの混合物が挙げられる。ま
たコレステロール低下剤および／または脂質低下剤の例としては、４級アミン(
コレスチラミンやコレスチポール)のような胆汁酸金属イオン封鎖剤；ニコチン
酸およびその誘導体；メバスタチン、プラバスタチン、およびシンバスタチン等
のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；ゲムフィブロジルおよびクロフィブラート、
フェノフィブラート、ベンザフィブラート、およびシポフィブラート等の他のフ
ィブリン酸；プロブコール；ラロキシフェンおよびその誘導体；およびこれらの
混合物が挙げられる。

【００７０】化合物および組成物はまた診断試験を含む種々のインビトロおよびインビボ試
験に有用である。例えば、種々のアロタイプＬＤＬ受容体遺伝子発現工程は本化
合物、組成物、あるいはそのパネル体の感度実験で顕著である。ある種の試験お
よびインビボ分散試験、例えば放射性リガンド置換試験等では、本化合物と組成
物の標識したものを使用することが望ましい。依って、本発明は、光学分析可能
な(例えば蛍光)、放射活性な探知可能標識を含んだ本発明化合物および組成物も
提供する。下記の実施例は例示の為に記述したものであり、本発明を限定するものではな
い。

【００７１】実施例 ^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはバリアンジェミニ４００ＭＨz ＮＭＲ分光計で記
録した。有意なピークは次の順で表にする：多重度(ｓ、一重線；ｄ、二重線；
ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、ブロード一重線)およびヘルツ
で示す結合定数およびプロトン数。電子衝突イオン化(ＥＩ)質量スペクトルはヒ
ュレットパッカード５９８９Ａ質量分析計で記録した。質量分析結果は電荷に
対する質量割合として記録し、各イオンの相対存在量はカッコ内に示す。

【００７２】実施例１〜４はある種の有用な中間体の合成を提供する。残りの実施例はペン
タフルオロフェニルスルホンアミドベンゼンウレアの合成を提供する。同様の反
応工程式が対応する２,３,４,５−テトラフルオロフェニルスル本アミドベンゼ
ン、３,４,５−トリメトキシフェニルスルホンアミドベンゼン、および３−メト
キシ−４,５−メチレンジオキシフェニルスルホンアミドベンゼン誘導体の調製
に用いることができることは、本分野の技術者は認識できるだろう。これらの各
シリーズの出発アニリン化合物の調製は、実施例３に記載の方法と同様にして、
対応するニトロ含有スルホンアニリド化合物の還元により達成できる。これらの
ニトロ化合物は適当なアリールスルホニルクロリド(出願中の出願番号０８／９
１７,０２５および０８／８９６,８２７に開示)を適当なニトロアニリン(化学文
献記載)と反応させて得ることが出来る。

【００７３】

【００７４】実施例１この実施例は中間体、４−メトキシ−３−ニトロアニリンの合成を例示する。

【化２２】４−メトキシ−３−ニトロアニリン３−ニトロ−４−フルオロアニリン(アルドリッチ・ケミカル・カンパニー、
ミルウォーキー、ウィスコンシン、ＵＳＡから入手、１６.７ｇ、１０７ミリモ
ル)の１Ｍ無水メタノール溶液に常温下でナトリウムメトキシド(２３.１ｇ、４
２８ミリモル)を加え、得られた溶液を２１時間攪拌下還流した。反応混合物を
ついで０℃まで冷却し、１２Ｍ塩酸溶液(１３.４ｍｌ)を滴下し、ついで水(２５
０ｍｌ)を加えた。粗混合物をＥｔ_２Ｏ(２００ｍｌ)で３回抽出した。有機層を
集め、食塩水(３００ｍｌ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して、暗
褐色固体の生成物(１７.５ｇ、９７％)を得、これを更に精製することなく用い
た。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 7.09 (d, J=9Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.8, 1.3Hz,
1H), 6.85 (ddd, J=9, 2.8, 1.4Hz, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)

【００７５】実施例２この実施例は中間体、２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミ
ドアニソールの合成を例示する。

【化２３】２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニソール４−メトキシ−３−ニトロアニリン(実施例１で調製、１７.５ｇ、１０４ミリ
モル)の０.４Ｍ無水メタノール溶液にペンタフルオロフェニルスルホニルクロリ
ド(アルドリッチ・ケミカル・カンパニーから入手、７.７ｍｌ、５２ミリモル)
を滴下し、得られた混合物を常温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、
カラムクロマトグラフィー(１０〜３０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製し
て標記化合物(１８.１ｇ、８７％)を橙色固体として得た。融点：９５〜９７℃¹ H NMR (400MHz, CDCl₃)δ 7.64 (d, J=2.7Hz, 1H), 7.51 (dd, J=9, 2.7Hz, 1H
), 7.09 (d, J=9.0Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) MS (EI): m/z 817 (30, 2M+Na-2H), 398 (30, M+), 397 (100, M-H)

【００７６】実施例３この実施例は中間体、２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンア
ミドアニリンの合成を例示する。

【化２４】２−メトキシ−５−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニリン２−ニトロ−４−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドアニソール(実施例
２で調製、１８.１ｇ、４５.５ミリモル)の１００％無水エタノールの０.１５Ｍ
溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(４.８４ｇ、４.５５ミリモル)を加えた。水素ガスを１分
間吹き込み、得られた混合物を水素圧１気圧下２４時間攪拌した。粗反応混合物
をセライトパッドで濾過し、濾過パットをエタノール(５００ｍｌ)で洗浄した。
濾液と洗液を集め、真空濃縮してオフホワイト固体の生成物(１６.５ｇ、９９％
)を得、これをさらに精製することなく用いた。融点：１４２〜１４３℃¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 10.64 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.4H, 1H), 6.44 (d,
J=2.1Hz, 1H), 6.3 (dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 4.88 (bs, 2H), 3.69 (s, 3H) MS (EI): m/z 369 (100, M+H)

【００７７】実施例４この実施例は中間体、３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ペンタフルオロ
フェニルスルホンアミドベンゼンの合成を例示する。

【化２５】３−メチルアミノ−４−メトキシ−１−ペンタフルオロフェニルスルホンアミドベンゼン２−ホルムアミド−４−ニトロアニソール(７４５ｍｇ、３.８ミリモル)の０.
５Ｍジオキサン溶液に水素化ホウ素ナトリウム(７２２ｍｇ、１９ミリモル)を加
え、ついで氷酢酸(１.０９ｍｌ、１９ミリモル)を滴下した。反応混合物を４０
分間還流し、ついで０℃まで冷却し、メタノールをゆっくりと加えて反応を止め
た。過剰のメタノールを追加し、溶液を真空濃縮して２−メチルアミノ−４−ニ
トロアニソールを得た。粗生成物を無水メタノール(２０ｍｌ)に溶解し、Ｐｄ／
Ｃ(７９５ｍｇ、０.７６ミリモル)を加え、ついで反応溶液に１分間水素ガスを
吹き込んだ。反応混合物を水素圧１気圧下１.５時間攪拌した。反応混合物をセ
ライトパッドで濾過し、濾過パッドをメタノール(４０ｍｌ)で洗浄した。濾液と
洗液を集め、ペンタフルオロフェニルスルホニルクロリド(２８２ｍｌ、０.２６
ミリモル)を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー(１０〜２５％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、標記化合物
(１５３ｍｇ、３工程で２１％)を淡黄色固体として得た。¹ H NMR (400MHz, DMSO-d₆)δ 10.7 (s, 1H), 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.3 (dd,
J=8.3, 2.5Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.2Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 3.7 (s, 3H), 2
.6 (d, J=3Hz, 3H) MS (EI): m/z 785 (35, 2M+Na-2H), 382 (20, M+), 381 (100, M-H)

【００７８】実施例５

【化２６】脱イオン水(０.７５ｍｌ)に溶解したカリウムシアネート(３６ｍｇ、０.４５
ミリモル)を、氷酢酸(３ｍｌ)に溶解した化合物３(１５０ｍｇ、０.４１ミリモ
ル)に加えた。濁った反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を脱イオ
ン水(５０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２５ｍｌ)で３回抽出した。集めた有機層を
飽和ＮａＨＣＯ_３と飽和食塩水で洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧濃
縮した。得られた白色固体を熱酢酸エチル／ヘキサンで再結晶して、化合物５(
７５ｍｇ、４５％)を白色結晶性固体として得た。融点：２２６℃¹ H NMR (CD₃CN)δ 8.73 (bs, 1H), 7.95 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.
92-6.91 (m, 3H), 5.14 (bs, 2H), 3.83 (s, 3H) MS (ESI): m/z 410.0 (M-H) 化合物５のカリウム塩を、化合物５を脱イオン水に懸濁し、１Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液(１.０当量)を加えることにより調製した。混合物を完了するまで振盪
し、ついで凍結乾燥した。融点：＞２５０℃¹ H NMR (D₂O)δ 7.12 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.76 (dd, J
=2.7, 8.8Hz, 1H), 3.83 (s, 3H)

【００７９】実施例６

【化２７】イソシアネート酢酸エチル(１７ｍｇ、０.１５ミリモル)をクロロホルム(１.
５ｍｌ)に溶解した化合物３(５０ｍｇ、０.１３ミリモル)に加えた。濁った反応
混合物を室温で１時間攪拌し、その際反応混合物は固化した。アセトン(２ｍｌ)
とイソシアネート酢酸エチル(５０ｍｌ、０.４５ミリモル)を加え、均一な反応
混合物を５０℃に加熱した。１.５時間後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、４０％〜６０％酢酸エチル／ヘキ
サン)で直接精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、残渣を熱酢酸エ
チル／ヘキサンで再結晶して、化合物６(４５ｍｇ、６７％)を白色結晶性固体と
して得た。融点：１６４〜１７０℃¹ H NMR (CD₃CN)δ 8.28 (bs, 1H), 7.92 (d, J=2.6Hz, 1H), 7.45 (bs, 1H), 6.
92 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 2.6Hz, 1H), 5.85 (bt, J=5.2Hz, 1H)
, 4.15 (q, J=7.1Hz, 2H), 3.86 (d, J=5.8Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.24 (t, J
=7.1Hz, 3H) MS (ESI): m/z 496.0 (M-H)

【００８０】実施例７

【化２８】２５ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物３(２０４ｍｇ、０.５５ミリモル)と無
水ＴＨＦ(２.０ｍｌ)を加えた。混合物を固体が溶融するまで攪拌し、ついでフ
ラスコを氷水浴内で０℃まで冷却した。固体状トリホスゲン(５４ｍｇ、０.１８
ミリモル)を混合物に２分間かけて加え、混合物をさらに５分間攪拌した。さら
にトリエチルアミン(１５４μｌ、１１２ｍｇ、１.１１ミリモル)を滴下し、こ
の際混合物は濁った白色に変化した。反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪
拌した。０℃まで再度冷却し、３−アミノピラゾール(４６ｍｇ、０.５５ミリモ
ル)の無水ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を滴下した。反応混合物を再度室温まで加熱し、
３時間攪拌した。

【００８１】粗混合物を１Ｈ塩酸(５ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２０ｍｌ×３)で抽出した。
集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮してオフホワイ
ト固体を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１：３酢酸エ
チル：ヘキサン)で精製した。得られた白色固体を酢酸エチルとヘキサンから再
結晶して白色結晶(１７２ｍｇ、６５％)を得た。融点：１４０〜１４４℃ MS (ESI): m/z 476.0 (M-H)¹ H NMR (DMSO-d₆)δ 3.84 (s, 3H), 5.36 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 6.
90 (ddd, J₁=6.6Hz, J₂=1.7Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7
.92 (d, J=1.7Hz), 9.53 (s, 1H), 11.01 (s, 1H) ES MS (M-H)^-: 理論値、476.0；実測値 476.0 元素分析(Ｃ_１７Ｈ_１２Ｆ_５Ｎ_５Ｏ_４Ｓとして) 理論値：Ｃ４２.７７、Ｈ２.５３、Ｎ１４.６７実測値：Ｃ４３.０５、Ｈ２.４８、Ｎ１４.４７

【００８２】実施例８

【化２９】２５ｍｌ容量の丸底フラスコに化合物３(２０６ｍｇ、０.５５ミリモル)と無
水ＴＨＦ(２.０ｍｌ)を加えた。混合物を固体が溶融するまで攪拌し、ついでフ
ラスコを氷水浴内で０℃まで冷却した。固体状トリホスゲン(５５ｍｇ、０.１９
ミリモル)を混合物に２分間かけて加え、混合物をさらに５分間攪拌した。さら
にトリエチルアミン(７８μｌ、５７ｍｇ、１.１２ミリモル)を滴下し、この際
混合物は濁った白色に変化した。反応混合物を室温まで加温し、１５分間攪拌し
た。０℃まで再度冷却し、２−フルフリルアミン(５５ｍｇ、０.５６ミリモル)
の無水ＴＨＦ(２ｍｌ)溶液を滴下した。反応混合物を再度室温まで加熱し、２時
間攪拌した。

【００８３】粗混合物を１Ｈ塩酸(５ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(２０ｍｌ×３)で抽出した。
集めた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮して透明油状物
を得た。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１：１酢酸エ
チル：ヘキサン)で精製した。得られた白色固体をメタノールでトリチュレーシ
ョンし、濾取して白色粉末状の化合物８(２３４ｍｇ、８５％)を得た。融点：２０８℃¹ H NMR (DMSO-d₆)δ 3.77 (s, 3H), 4.23 (d, J=4.2Hz, 3H), 6.23 (d, J=2.3Hz
, 1H), 6.38 (dd, J₁=2.3Hz, J₂=1.4Hz, 1H), 6.68 (dd, J₁=5.4Hz, J₂=2.0Hz,
1H), 6.88 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.57 (t, J=0.6Hz, 1H), 7.87 (d
, J=1.9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.75 (s, 1H) MS (ESI): 490.0 (M-H) 元素分析(Ｃ_１９Ｈ_１４Ｆ_５Ｎ_３Ｏ_５Ｓとして) 理論値：Ｃ４６.４４、Ｈ２.８７、Ｎ８.５５実測値：Ｃ４６.６４、Ｈ２.８９、Ｎ８.５２

【００８４】実施例９この実施例は化合物５の合成法の別法を例示する。９.１２−メトキシ−５−ニトロアニリンの生成

【化３０】ギ酸(９８％、４５ｍｌ、１.２モル)を無水酢酸(１００ｍｌ、１.０５モル)に
０℃で１５分間かけて滴下した。混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、つい
で０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ(１００ｍｌ)を反応混合物に加えた。無水ＴＨ
Ｆ(２００ｍｌ)に溶解した２−メトキシ−５−ニトロアニリン(６３ｇ、３７５
ミリモル、ＴＣＩアメリカから入手)を３０分間かけて添加用漏斗により加えた
。橙色／赤色の出発物質は反応混合液に加えると直ちに消失し、添加の過程で淡
黄色沈殿物がゆっくりと沈殿した。添加用漏斗を無水ＴＨＦ(５０ｍｌ)で洗浄し
た。添加完了後、反応混合物を室温まで３０分間かけて加温した。淡黄色沈殿物
を濾過して集めた。ついで濾液を濃縮し、エーテルでトリチュレーションし、固
体物を再び濾取した。高真空下乾燥して、ホルムアミド化合物９.２(７０.４ｇ
、９６％)を得た。¹ H NMR (CD₃COCD₃)δ 9.34 (bs, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (dd, J=2.8, 9.1Hz,
1H), 7.26 (d, J=9.1Hz, 1H), 4.07 (s, 3H) MS (ESI): m/z 197.1 (MH⁺), 219.1 (MNa⁺), 337 (2[MNa⁺]-H)

【００８５】９.２化合物９.２の還元

【化３１】５００ｍｌ容量の３頸フラスコにホルムアミド化合物９.２(１０ｇ)と３％パ
ラジウム炭素触媒(１ｇ)を加えた。混合物をメタノール(１００ｍｌ)に懸濁し、
水素雰囲気下(風船圧)に置いた。４時間激しく攪拌後、ＴＬＣで出発物質の消費
を確認した。反応混合物を濾過し、残渣を熱アセトン(１００ｍｌ)で３回洗浄し
、生成物の完全な溶解を確実にした。濾液を濃縮し、アセトンでトリチュレーシ
ョンし、生成物を濾取した。高真空下乾燥し、アニリン化合物９.３(７.５１ｇ
、８８％)を得た。¹ H NMR (CD₃COCD₃)δ 8.72 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.73 (d,
J=8Hz, 1H), 7.26 (dd, J=2, 8Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.73 (s, 3H) MS (ESI): m/z 167.1 (MH⁺), 189.1 (MNa⁺)

【００８６】９.３化合物９.３のスルホニル化

【化３２】アニリン化合物９.３(４４.６ｇ、２６８ミリモル)と２,６−ルチジン(３２.
８ｍｌ、２８２ミリモル)をアセトン(８００ｍｌ)に溶解した(アニリンは部分的
に溶解したのみであった)。添加用漏斗をＣ_６Ｆ_５ＳＯ_２Ｃｌ(４１.８ｍｌ、２
８２ミリモル)で満たし、スルホニルクロリドを１５分間かけて加えた。添加の
過程において、出発物質は溶解し、新しく沈殿物(２,６−ルチジン塩酸塩)が生
成した。３０分後、その２,６−ルチジン塩酸塩を濾過して除き、濾液を減圧濃
縮した。生成した褐色油状固体をＣＨ_２Ｃｌ_２とトリチュレーションし、固体を
集めた。生成物の２回目のバッチは濃縮、トリチュレーションおよび濾過を反復
して得た。高真空下乾燥して、スルホンアミド化合物９.４(９５.５ｇ、９０％)
を淡黄色固体として得た。¹ H NMR (CD₃COCD₃)δ 9.55 (bs, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17 (d,
J=2.6Hz, 1H), 7.06 (dd, J=2.6, 8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H), 3.86
(s, 3H) MS (ESI): 395.0 (M-H), 812.9 (2[M-H]+Na)

【００８７】９.４化合物９.４からホルミル基の除去

【化３３】アセチルクロリド(１８.８ｍｌ、２６５ミリモル)を無水エタノール(３６０ｍ
ｌ)に注意深く加えた。混合物は非常に暖かく(〜６０℃)なった。エタノール性
塩酸溶液を室温まで放冷後、スルホンアミド化合物９.４(９５.４ｇ、２４１ミ
リモル)の無水エタノール(３６０ｍｌ)懸濁液を加えた。さらに追加の無水エタ
ノール(２８０ｍｌ)を、すべての出発物質を反応混合物中に流し込むために用い
た。すべての固体は２.５時間以内に溶解した。２０時間後、反応混合物を減圧
濃縮して約１００ｍｌの総量とした。白色沈殿物を濾過して集め、ついでエタノ
ールとヘキサンで順次洗浄した。濾液を再び濃縮し、沈殿物を集めて洗浄した。
高真空下乾燥して、スルホンアミド化合物９.５(１０３.６ｇ、９５％)(エタノ
ールモノ溶媒和物の塩酸塩として)を、微細白色結晶として得た。¹ H NMR (CD₃OD)δ 7.40 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 4.85 (bs, 5H)
, 3.94 (s, 3H), 3.60 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.0Hz, 3H) MS (ESI): m/z 369.0 (MH⁺)

【００８８】９.５化合物９.５から化合物５への変換

【化３４】脱イオン水(７ｍｌ)に溶解したカリウムシアネート(１.７２ｇ、２１ミリモル
)を、氷酢酸(７０ｍｌ)と水(１０ｍｌ)に溶解したスルホンアミド化合物９.５(
７.１３ｇ、１９.４ミリモル)に０℃で加えた。濁った反応混合物を２時間攪拌
した。反応混合物を脱イオン水(３００ｍｌ)に注ぎ、白色沈殿物を濾取した。空
気気流下乾燥し、生成物を熱酢酸エチル(４００ｍｌ)に溶解し、溶液を還流下加
熱した。溶液中に非常にかすかな濁りが生じるまで、酢酸エチルをフラスコから
留去した。溶液を室温まで放冷し、ついで１６時間冷蔵庫内に保存した。白色結
晶を濾取し、ヘキサンで洗浄し、高真空下乾燥して、化合物５(７.３３ｇ)を得
た(ＮＭＲ分析により、これらの結晶は高真空下で乾燥後も約２０重量％の酢酸
エチルであることが判明した。追加の化合物５は母液を濃縮し、結晶工程を繰り
返すことにより回収できる)。¹ H NMR (CD₃OD)δ 7.82 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 7.39 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H)
MS (ESI): m/z 410.0 (M-H)

【００８９】９.６化合物５のナトリウム塩の生成

【化３５】化合物５(１.０ｇ、２.４１ミリモル)を脱イオン水(１０ｍｌ)に懸濁した。水
酸化ナトリウム溶液(２.５１Ｍ、１.０ｍｌ、２.５ミリモル)を激しく攪拌しな
がら滴下した。溶媒のｐＨが〜１０.５になり、すべての固体が溶解するまで、
追加の水酸化ナトリウム溶液を滴下した。化合物５のナトリウム塩の水溶液を濾
過して非常に少量の不溶物を除いた。溶液をついで塩化ナトリウムで飽和した。
１０分後、化合物５のナトリウム塩の沈殿物を集め、飽和食塩水で洗浄した。集
めた固体を空気気流下５分間乾燥し、ついでアセトンを加えて化合物５のナトリ
ウム塩を溶解した。溶液を濾過(過剰の塩化ナトリウムを残し)、残渣をアセトン
で洗浄した。アセトン溶液を二度目に濾過し、ついで減圧濃縮した。残渣を熱ア
セトンに溶解し、充分量のヘキサンを、非常にわずかな濁りが見られるまで加え
た。冷却により、標記化合物は結晶化した。沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、
高真空下乾燥して、化合物５のナトリウム塩(０.７３ｇ、７０％)を白色固体と
して得た。¹ H NMR (D₂O)δ 7.14 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.74 (dd, J
=2.5, 8.7Hz, 1H), 3.80 (s, 3H) MS (ESI): m/z 410.0 (M-H)

【００９０】実施例１０生物学的活性の評価：培養液内の腫瘍細胞の成長に対する試験化合物の阻害能は、アメリカン・タイ
プ・カルチャー・コレクション(ＡＴＣＣ、ロックヴィル、メリーランド)から入
手した、ヒト子宮頸癌から誘導されたヒーラー細胞を用いて評価した。細胞は通
常の方法で培養液で培養した。試験化合物を５ｎＭ〜５０μＭの範囲の濃度で投
与(ｎ＝３)し、細胞成長速度を投与から７２時間後の細胞を採取して計数し、ア
ラマール・ブルー・アッセイ(Alamar Blue assay)(バイオソース・インターナシ
ョナル、カマリロ、カルフォルニア)を用いてその代謝活性を測定した。培養液
の代謝活性度は生存細胞数に比例する。アーメドら(1994)、J. Immunol. Method
s 170:211参照。試験化合物で処理した細胞の成長速度の変化を非処理細胞の成
長に対して標準化し、標準化した細胞成長対化合物濃度をプロットした。総合成
長阻害(ＴＧＩ, total growth inhibition)が起こる濃度を測定した。化合物は
ＭＣＦ−７／ＡＤＲ細胞を用いた細胞成長阻害においても同様に評価できた。

【００９１】

【表１】

【００９２】

【表２】

【００９３】

【表３】

【００９４】本明細書に引用されたすべての出版物および特許出願は、各出版物あるいは特
許出願が具体的にまた個別的にそれぞれ参照して組み込まれるものとして本明細
書に参照される。理解を鮮明にするために、上記発明はある程度詳細に例示や実
施例で説明しているが、添付の請求の範囲の意図や範囲から離れることなくいく
らかの変更や修正がなされることは、本発明の示すところに鑑みれば当業者にと
っては容易に自明のことであろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4196 Ａ６１Ｋ 31/4196 ４Ｃ２０６ 31/426 31/426 ４Ｈ００６ 31/433 31/433 31/5375 31/5375 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 17/06 17/06 31/00 31/00 35/00 35/00 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｚ 249/14 249/14 257/06 257/06 Ａ 277/48 277/48 285/135 295/20 Ｚ 295/20 307/52 307/52 285/12 Ｇ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C033 AD15 4C036 AD08 AD22 AD27 AD30 4C037 HA27 4C084 AA19 MA02 MA17 MA52 MA66 ZA40 ZA89 ZB26 ZB31 ZC33 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BC36 BC60 BC62 BC73 BC82 BC85 MA01 MA02 MA04 MA05 MA52 MA60 MA66 NA14 ZA40 ZA89 ZB26 ZB31 ZC33 4C206 AA01 AA02 AA03 JA13 MA01 MA02 MA04 MA05 MA72 MA80 MA86 NA14 ZA40 ZA89 ZB26 ZB31 ZC33 4H006 AA01 AA03 AB20 AB23 AB28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】 (式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＨから選ばれる基；Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび
(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルから選ばれる基；Ｒ^３は水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基、またはＹおよびそれらが結合している窒素原子と結合して５員、
６員または７員複素環を形成してもよく；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアル
キル、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１および−ＮＲ^１１Ｒ^１２(Ｒ^１１およびＲ^１２は
それぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロ
アルキルから選ばれる基)から選ばれる基；Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアルキル
、アリール、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアル
キル、複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、および複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアルキル
から選ばれる基であり、あるいはＲ^３と結合して５員、６員または７員複素環を
形成してもよく；およびＡｒは式：【化２】 (式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる
基である) から選ばれる基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】ＸがＯである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】ＸがＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】ＸがＮＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】Ｙが(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】Ｙが水素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】Ｙが複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】ＹがＲ^３およびそれらが結合している窒素原子と結合して５
員または６員複素環を形成している、請求項１記載の化合物。
【請求項９】Ｙが２−チアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,３,４−
チアジアゾリル、ピラゾリル、１,２,３,４−テトラゾリル、イミダゾリル、オ
キサゾリル、および１,２,３−トリアゾリルから選ばれる基である、請求項１記
載の化合物。
【請求項１０】Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＹがそれぞれ水素原子である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ^４が水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ
_３)アルコキシから選ばれる基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がそれぞれ水素原子で、Ｒ^４が(
Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ^１およびＲ^２がそれぞれ水素原子で、ＹがＲ^３およびそ
れらが結合している窒素原子と結合して５員または６員複素環を形成している、
請求項１記載の化合物。
【請求項１４】Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項１記載の化
合物。
【請求項１５】Ａｒが２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである、請
求項１記載の化合物。
【請求項１６】Ａｒが３,４,５−トリメトキシフェニルである、請求項１
記載の化合物。
【請求項１７】Ａｒが３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３がそれぞれ水素原子で、Ｒ^４がス
ルホンアミド基に対してパラ位に位置し、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキル、(
Ｃ_１−Ｃ_３)アルコキシおよび(Ｃ_１−Ｃ_３)チオアルコキシから選ばれる基であ
り、Ｙが水素原子または(Ｃ_１−Ｃ_３)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１９】Ａｒがペンタフルオロフェニル、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３が
それぞれ水素原子、Ｒ^４が４−メトキシ、およびＹが水素原子または(Ｃ_１−Ｃ
_３)アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】式：【化３】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】式：【化４】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】式：【化５】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２３】式：【化６】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】式：【化７】で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】式：【化８】 (式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＨから選ばれる基；Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび
(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルから選ばれる基；Ｒ^３は水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基、またはＹおよびそれらが結合している窒素原子と結合して５員、
６員または７員複素環を形成してもよく；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアル
キル、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１および−ＮＲ^１１Ｒ^１２(Ｒ^１１およびＲ^１２は
それぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロ
アルキルから選ばれる基)から選ばれる基；Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアルキル
、アリール、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアル
キル、複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、および複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアルキル
から選ばれる基であり、あるいはＲ^３と結合して５員、６員または７員複素環を
形成してもよく；およびＡｒは式：【化９】 (式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる
基である) から選ばれる基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する組成物の治療的
有効量を、必要な哺乳動物対象に投与することを特徴とする、低密度リポタンパ
ク質粒子またはコレステロールの異常な血中高レベル、あるいは異常な高レベル
の細胞増殖を特徴とする疾病の治療または予防方法。
【請求項２６】疾病が癌または癌性症状である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】細胞増殖疾病が微生物による感染である、請求項２５記載
の方法。
【請求項２８】細胞増殖疾病が乾癬である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】細胞増殖疾病が血管再狭窄である、請求項２５記載の方法
。
【請求項３０】疾病が高コレステロール血症またはコレステロールまたは
リポタンパク質の異常な高レベルを伴う他の疾病である、請求項２５記載の方法
。
【請求項３１】化合物を経口投与することを特徴とする、請求項２５記載
の方法。
【請求項３２】化合物を静脈内、筋肉内、皮下内、あるいは十二指腸内投
与することを特徴とする、請求項２５記載の方法。
【請求項３３】薬理学的に許容される賦形剤および式：【化１０】 (式中、ＸはＯ、ＳおよびＮＨから選ばれる基；Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび
(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルから選ばれる基；Ｒ^３は水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_６)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_６)ヘテロアルキルか
ら選ばれる基、またはＹおよびそれらが結合している窒素原子と結合して５員、
６員または７員複素環を形成してもよく；Ｒ^４は水素原子、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアル
キル、−ＯＲ^１１、−ＳＲ^１１および−ＮＲ^１１Ｒ^１２(Ｒ^１１およびＲ^１２は
それぞれ独立して、水素原子、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルおよび(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロ
アルキルから選ばれる基)から選ばれる基；Ｙは水素原子、複素環、(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８)ヘテロアルキル
、アリール、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、アリール(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアル
キル、複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキル、および複素環(Ｃ_１−Ｃ_４)ヘテロアルキル
から選ばれる基であり、あるいはＲ^３と結合して５員、６員または７員複素環を
形成してもよく；およびＡｒは式：【化１１】 (式中、Ｘ^１およびＸ^２はそれぞれ独立して、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから選ばれる
基である) から選ばれる基である) で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有することを特徴とす
る医薬組成物。
【請求項３４】Ａｒが式：【化１２】から選ばれる基である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３５】Ａｒがペンタフルオロフェニルである、請求項３３記載の
組成物。
【請求項３６】Ａｒが２,３,４,５−テトラフルオロフェニルである、請
求項３３記載の組成物。
【請求項３７】Ａｒが３,４,５−トリメトキシフェニルである、請求項３
３記載の組成物。
【請求項３８】Ａｒが３−メトキシ−４,５−メチレンジオキシフェニル
である、請求項３３記載の組成物。
【請求項３９】シクロホスファミド、メトトレキサート、アドリアマイシ
ン、シスプラチン、ダウノマイシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンア
レルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、タモキシフェン、フルタミド、オキ
シ尿素、およびこれらの混合物から選ばれる増殖抑制薬をさらに含有することを
特徴とする、請求項３３記載の組成物。
【請求項４０】コレステロール低下剤および高脂血症低下剤から選ばれる
薬剤をさらに含有することを特徴とする、請求項３３記載の組成物。