JP2002518364A - 有機チタネートおよびグリニャール試薬を用いてカルボキサミドを対称および非対称二置換する方法 - Google Patents
有機チタネートおよびグリニャール試薬を用いてカルボキサミドを対称および非対称二置換する方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は有機チタネートの存在下、グリニャール試薬を用いてカルボン酸アミドのジェミナルなカルボニル炭素原子に置換基を導入する方法に関する。
Description
【０００１】 本発明は有機チタン化合物の存在下にグリニャール試薬を用いてカルボキサミ
ドを二置換する方法に関する。
ドを二置換する方法に関する。
【０００２】 ホルムアミドのようなカルボキサミドを二種類の異なったグリニャール試薬と
反応させて非対称アルキル化アミンを得ることは、すでに当業界では公知であり
、特にＭｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅｎ Ｃｈｅｍ．、第９３巻、第４６９〜４７５
ページ（１９６２年）にはその記載がなされている。これらの生成物収率が非常
に低いため（最高で１５％）、これらの反応生成物は副生成物とみなさざるをえ
ない。 また、当業界で公知のもので、特にＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１９３９年、第１１巻、５０６ページおよび１９５９年、第２４
巻、１１０ページに記載されているように、グリニャール試薬を用いてカルボキ
サミドに対称的に二つのアルキル基をつけることによりアミンが得られるが、こ
の場合の収率も満足のいくものではない。 したがって、本発明の目的は、カルボキサミドをグリニャール試薬と反応させ
て、対称および非対称置換アミノ化合物をかなり改良された収率で合成すること
である。
反応させて非対称アルキル化アミンを得ることは、すでに当業界では公知であり
、特にＭｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅｎ Ｃｈｅｍ．、第９３巻、第４６９〜４７５
ページ（１９６２年）にはその記載がなされている。これらの生成物収率が非常
に低いため（最高で１５％）、これらの反応生成物は副生成物とみなさざるをえ
ない。 また、当業界で公知のもので、特にＣｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍｕｎ．１９３９年、第１１巻、５０６ページおよび１９５９年、第２４
巻、１１０ページに記載されているように、グリニャール試薬を用いてカルボキ
サミドに対称的に二つのアルキル基をつけることによりアミンが得られるが、こ
の場合の収率も満足のいくものではない。 したがって、本発明の目的は、カルボキサミドをグリニャール試薬と反応させ
て、対称および非対称置換アミノ化合物をかなり改良された収率で合成すること
である。
【０００３】 本発明による方法を用いることで、かなり改良された収率で対称または非対称
置換アミノ化合物を合成することが可能となる。 したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供するもので
あり、
置換アミノ化合物を合成することが可能となる。 したがって、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供するもので
あり、
【０００４】
【化３】
【０００５】 ここで、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素、Ａ、Ａｒ、−Ｓｉ（Ｒ6）3、−
Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であるか、または、Ｒ1およびＲ2 、またはＲ1およびＲ3、またはＲ8およびＲ9が互いに結合することにより炭素原
子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、窒素に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−お
よび−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテロ原子を含む
ことができ、
Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であるか、または、Ｒ1およびＲ2 、またはＲ1およびＲ3、またはＲ8およびＲ9が互いに結合することにより炭素原
子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、窒素に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−お
よび−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテロ原子を含む
ことができ、
【０００６】 Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよいが、Ａ、Ａｒ、−Ｓｉ（Ｒ6）3、
−Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8およびＲ9は
上で定義したものであるか、または、Ｒ8およびＲ9が互いに結合することにより
炭素原子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、一つの窒素に加えて、−Ｓ
−、−Ｏ−および−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテ
ロ原子を含むことができるが、ただし、β位置にあるＲ4とＲ5は多くて１個の水
素原子を持ち、
−Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8およびＲ9は
上で定義したものであるか、または、Ｒ8およびＲ9が互いに結合することにより
炭素原子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、一つの窒素に加えて、−Ｓ
−、−Ｏ−および−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテ
ロ原子を含むことができるが、ただし、β位置にあるＲ4とＲ5は多くて１個の水
素原子を持ち、
【０００７】 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は互いに独立してＡまたはＡｒであり、 Ａは、炭素原子数１〜１０の直鎖状または分枝アルキル基、炭素原子数２〜１
０の直鎖状または分枝アルケニル基、または、炭素原子数２〜１０の直鎖状また
は分枝アルキニル基、または、炭素原子数３〜８の置換または非置換シクロアル
キル基、または、炭素原子数３〜８のモノまたはポリ不飽和シクロアルキル基で
あり、 Ａｒは炭素原子数６〜２０の置換または非置換アリール基であって、 その特徴とするところは、一般式（ＩＩ）の化合物と
０の直鎖状または分枝アルケニル基、または、炭素原子数２〜１０の直鎖状また
は分枝アルキニル基、または、炭素原子数３〜８の置換または非置換シクロアル
キル基、または、炭素原子数３〜８のモノまたはポリ不飽和シクロアルキル基で
あり、 Ａｒは炭素原子数６〜２０の置換または非置換アリール基であって、 その特徴とするところは、一般式（ＩＩ）の化合物と
【０００８】
【化４】
【０００９】 ここでＲ1、Ｒ2およびＲ3は一般式（Ｉ）について上で記したものを意味して
おり、 一般式（ＩＩＩ）の求核試薬とを反応させたものであり、 Ｚ−Ｒ4 （ＩＩＩ） ここで、 Ｒ4は一般式（Ｉ）について上で記したものを意味しており、 ＺはＬｉまたはＭｇＸであり、 ここでＸはＨａｌであり、 Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
おり、 一般式（ＩＩＩ）の求核試薬とを反応させたものであり、 Ｚ−Ｒ4 （ＩＩＩ） ここで、 Ｒ4は一般式（Ｉ）について上で記したものを意味しており、 ＺはＬｉまたはＭｇＸであり、 ここでＸはＨａｌであり、 Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００１０】 本発明では、この反応を一般式（ＩＶ）の有機チタネートの存在下で実施する
。 Ｒ5Ｔｉｘ3-n（ＯＲ）n （ＩＶ） ここで、 Ｒ5は一般式（Ｉ）で示したものを意味しており、 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、 Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキルまたは炭素原子数６〜２０のアリールであ
り、 ｎは１〜３の整数である。
。 Ｒ5Ｔｉｘ3-n（ＯＲ）n （ＩＶ） ここで、 Ｒ5は一般式（Ｉ）で示したものを意味しており、 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、 Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキルまたは炭素原子数６〜２０のアリールであ
り、 ｎは１〜３の整数である。
【００１１】 好ましいのは、Ｒがイソプロピルである有機チタネートを用いることである。
特に好ましいのは、メチル−、フェニル−、シクロプロピル−、またはｐ−フル
オロフェニル−トリイソプロピルチタネートを使用することである。 したがって、本発明はまた、製造方法を提供するもので、 ａ）一般式（ＩＩ）のカルボキサミドおよび有機チタネートをまず、室温で不活
性ガス雰囲気下で、トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチル
エーテルからなる群より選ばれた溶媒の中に仕込み、 ｂ）一般式（ＩＩＩ）の求核試薬からなる溶液を滴下により加え、 ｃ）この混合物を撹拌下で反応させ、反応終了後は常法にしたがって仕上げる、
ことを特徴とする。
特に好ましいのは、メチル−、フェニル−、シクロプロピル−、またはｐ−フル
オロフェニル−トリイソプロピルチタネートを使用することである。 したがって、本発明はまた、製造方法を提供するもので、 ａ）一般式（ＩＩ）のカルボキサミドおよび有機チタネートをまず、室温で不活
性ガス雰囲気下で、トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチル
エーテルからなる群より選ばれた溶媒の中に仕込み、 ｂ）一般式（ＩＩＩ）の求核試薬からなる溶液を滴下により加え、 ｃ）この混合物を撹拌下で反応させ、反応終了後は常法にしたがって仕上げる、
ことを特徴とする。
【００１２】 実験により以下のことが明らかになった。一般式（ＩＩＩ）の求核試薬、これ
はグリニャール試薬であってもよいが、これを上記のようにして反応混合物に加
えると、有機チタネートの存在下では、一般式（ＩＩ）のカルボキサミドを簡単
に一般式（Ｉ）の対称または非対称置換化合物に転化させることが可能であった
。
はグリニャール試薬であってもよいが、これを上記のようにして反応混合物に加
えると、有機チタネートの存在下では、一般式（ＩＩ）のカルボキサミドを簡単
に一般式（Ｉ）の対称または非対称置換化合物に転化させることが可能であった
。
【００１３】 本発明では、ここに記載した方法を用いると、一般式（ＩＩ）のカルボキサミ
ドを高収率で転化させることが可能である。ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ独立して、次のようなものを意味している：
ドを高収率で転化させることが可能である。ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれ
ぞれ独立して、次のようなものを意味している：
【００１４】 水素、または、 Ａ、すなわち、炭素原子数１〜１０の分枝または非分枝アルキル、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの適
切な異性体、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、およびそれらのメチルーまたはエチル置換シクロアルキル基、またはモノ
またはポリ不飽和シクロアルキル基、たとえばシクロペンテニルまたはシクロペ
ンタジエニル、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝アルケニル、たと
えば、アリル、ビニル、イソプロペニル、プロペニル、または炭素原子数２〜１
０の分枝または非分枝アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、または、
メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、ｓｅｃ−またはｔ−ブチル、
ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの適
切な異性体、炭素原子数３〜８のシクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、およびそれらのメチルーまたはエチル置換シクロアルキル基、またはモノ
またはポリ不飽和シクロアルキル基、たとえばシクロペンテニルまたはシクロペ
ンタジエニル、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝アルケニル、たと
えば、アリル、ビニル、イソプロペニル、プロペニル、または炭素原子数２〜１
０の分枝または非分枝アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、または、
【００１５】 非置換あるいはモノ置換またはポリ置換の炭素原子数６〜２０のアリール、た
とえば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルであるか、またはＮ
Ｏ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡからなる群よ
り選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは上記と同
じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていてもよく、特
に好ましいのはフッ素化されているものであり、または、 アラルケニルまたはアラルキニル、ここでアリール、アルケニルおよびアルキ
ニル基はそれぞれ上記の意味を有し、たとえば、フェニルエチニルである。
とえば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルであるか、またはＮ
Ｏ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡからなる群よ
り選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは上記と同
じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていてもよく、特
に好ましいのはフッ素化されているものであり、または、 アラルケニルまたはアラルキニル、ここでアリール、アルケニルおよびアルキ
ニル基はそれぞれ上記の意味を有し、たとえば、フェニルエチニルである。
【００１６】 Ｒ1およびＲ2、またはＲ1およびＲ3が、互いに結合することにより炭素原子数
３〜８の環を形成し、この環には任意に、窒素に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−および
−ＮＲ6−からなる群より選ばれたヘテロ原子をさらに含んでいるようなカルボ
キサミドを用いた場合にも、特に良好な収率が得られる。特に好ましいのは、Ｒ 1 およびＲ2、またはＲ1およびＲ3がカルボキサミドの窒素を含む単環を形成して
いるか、Ｒ1およびＲ2、またはＲ1およびＲ3が、さらに他のヘテロ原子として酸
素原子を含む環を形成しているような化合物である。
３〜８の環を形成し、この環には任意に、窒素に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−および
−ＮＲ6−からなる群より選ばれたヘテロ原子をさらに含んでいるようなカルボ
キサミドを用いた場合にも、特に良好な収率が得られる。特に好ましいのは、Ｒ 1 およびＲ2、またはＲ1およびＲ3がカルボキサミドの窒素を含む単環を形成して
いるか、Ｒ1およびＲ2、またはＲ1およびＲ3が、さらに他のヘテロ原子として酸
素原子を含む環を形成しているような化合物である。
【００１７】 したがって、この方法で出発物質として、たとえば次のような化合物を使用す
ると、高収率が得られる。
ると、高収率が得られる。
【００１８】
【化５】
【００１９】 求核試薬として用いられるのは、一般式（ＩＩＩ）のグリニャール試薬または
有機リチウム化合物を一般式（ＩＶ）の有機チタネートと組み合わせたもので、
ここで基の、 Ｒ4およびＲ5は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であることが好ましく、た
とえば、メチル、イソプロピル、イソ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの適切な異性体、
炭素原子数３〜８のシクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または
それらのメチルーまたはエチル置換シクロアルキル基、またはモノまたはポリ不
飽和シクロアルキル基、たとえばシクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル
、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝アルケニル、たとえば、アリル
、イソプロペニル、プロペニル、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝
アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、または、
有機リチウム化合物を一般式（ＩＶ）の有機チタネートと組み合わせたもので、
ここで基の、 Ｒ4およびＲ5は、炭素原子数１〜１０のアルキル基であることが好ましく、た
とえば、メチル、イソプロピル、イソ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、およびそれらの適切な異性体、
炭素原子数３〜８のシクロアルキル、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、または
それらのメチルーまたはエチル置換シクロアルキル基、またはモノまたはポリ不
飽和シクロアルキル基、たとえばシクロペンテニルまたはシクロペンタジエニル
、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝アルケニル、たとえば、アリル
、イソプロペニル、プロペニル、または炭素原子数２〜１０の分枝または非分枝
アルキニル、たとえば、エチニル、プロピニル、または、
【００２０】 非置換あるいはモノ置換またはポリ置換された炭素原子数６〜２０のアリール
基で、たとえば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルであるか、
またはＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡから
なる群より選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは
上記と同じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていても
よく、特に好ましいのはフッ素化されているものであり、または、 炭素原子数７〜２０のアラルキル基で、たとえば、ベンジルであり、任意的に
ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡからなる群
より選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは上記と
同じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
特に好ましいのはフッ素化されているものであり、 アラルケニルまたはアラルキニル基で、ここでアリール、アルケニルおよびア
ルキニル基はそれぞれ上記の意味を有し、たとえば、フェニルエチニルである。
基で、たとえば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリルであるか、
またはＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡから
なる群より選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは
上記と同じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていても
よく、特に好ましいのはフッ素化されているものであり、または、 炭素原子数７〜２０のアラルキル基で、たとえば、ベンジルであり、任意的に
ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、ＯＨ、およびＯＡからなる群
より選ばれた置換基でモノまたはポリ置換されているもので、ここでＡは上記と
同じものを意味し、モノまたはポリまたは完全にハロゲン化されていてもよく、
特に好ましいのはフッ素化されているものであり、 アラルケニルまたはアラルキニル基で、ここでアリール、アルケニルおよびア
ルキニル基はそれぞれ上記の意味を有し、たとえば、フェニルエチニルである。
【００２１】 さらに、一般式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）におけるＲ4およびＲ5基は、−Ｓｉ
（Ｒ6）3、−Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ6
、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して上で定義したものであるか、または、 Ｒ8およびＲ9が互いに結合することにより炭素原子数３〜８の環を形成し、この
環には任意に、窒素原子に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ6−からなる群
より選ばれた少なくとももう一つのヘテロ原子を含むことができる。 一般式（ＩＩＩ）の基Ｚは好ましくは基ＭｇＸ（ここでＸはＣｌまたはＢｒ）
をあらわすか、または基Ｚはリチウムである。
（Ｒ6）3、−Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ6
、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ独立して上で定義したものであるか、または、 Ｒ8およびＲ9が互いに結合することにより炭素原子数３〜８の環を形成し、この
環には任意に、窒素原子に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−および−ＮＲ6−からなる群
より選ばれた少なくとももう一つのヘテロ原子を含むことができる。 一般式（ＩＩＩ）の基Ｚは好ましくは基ＭｇＸ（ここでＸはＣｌまたはＢｒ）
をあらわすか、または基Ｚはリチウムである。
【００２２】 本発明で特に好ましいのは、反応にグリニャール試薬を用いることで、グリニ
ャール試薬としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマ
グネシウムブロミド、イソ−またはｔ−ブチルマグネシウムブロミド、シクロプ
ロピルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、アリルマ
グネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマ
グネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド、ｐ−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミドなどがある。 実施例でも示されるように、好ましい条件下では一般式（式１）にしたがって
、カルボキサミドの完全な転化が起きる。
ャール試薬としては、たとえば、メチルマグネシウムブロミド、イソプロピルマ
グネシウムブロミド、イソ−またはｔ−ブチルマグネシウムブロミド、シクロプ
ロピルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムクロリド、アリルマ
グネシウムブロミド、シクロペンチルマグネシウムブロミド、シクロペンチルマ
グネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド、ｐ−フルオロフェニルマ
グネシウムブロミドなどがある。 実施例でも示されるように、好ましい条件下では一般式（式１）にしたがって
、カルボキサミドの完全な転化が起きる。
【００２３】
【化６】
【００２４】 本発明の方法を実施するには、有機チタネート、好ましくは有機チタントリイ
ソプロポキシド、をあらかじめ無水にした適切な溶媒に溶解した溶液が用いられ
る。適切な溶媒としては、たとえば、脂肪族または芳香族炭化水素やエーテルが
ある。好ましくは、トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチル
エーテルよりなる群から選ばれた溶媒を使用するが、これらは当業者に公知の方
法により、反応に先立って乾燥される。乾燥には、硫酸マグネシウム、塩化カル
シウム、ナトリウム、水酸化カリウムを使用したり、あるいは他の方法が用いら
れる。
ソプロポキシド、をあらかじめ無水にした適切な溶媒に溶解した溶液が用いられ
る。適切な溶媒としては、たとえば、脂肪族または芳香族炭化水素やエーテルが
ある。好ましくは、トルエン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチル
エーテルよりなる群から選ばれた溶媒を使用するが、これらは当業者に公知の方
法により、反応に先立って乾燥される。乾燥には、硫酸マグネシウム、塩化カル
シウム、ナトリウム、水酸化カリウムを使用したり、あるいは他の方法が用いら
れる。
【００２５】 本発明による方法の好ましい実施態様は以下のようなものである。まず出発物
質として用いられるアミド１モルに対して、０．７〜１．３当量、好ましくは０
．９〜１．１当量の有機チタントリイソプロポキシドを仕込み、溶液の形にして
、その温度を１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃、特に好ましくは約２０℃
にする。不活性ガス（窒素またはアルゴン）雰囲気下で、液状あるいは、トルエ
ン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルからなる群より選
んだ溶媒を用いた溶液の形で、出発物質を撹拌しながら徐々に滴下により加える
。得られた反応混合物を一定の温度で、短時間、すなわち数分間、撹拌する。次
いで、こうして得られた反応混合物に、一般式（ＩＩＩ）の求核試薬、好ましく
はグリニャール試薬、の適切量を徐々に加えると、ジェミナルなカルボニル炭素
原子の二つの同一または別々の置換基による置換、すなわち、ジェミナルなカル
ボニル炭素原子の対称または非対称置換が起きる。本発明での、当業者には公知
の方法で調製した求核試薬は、反応混合物の温度が５０℃を越えないように、速
度を調節しながら添加しなければならない。求核試薬、すなわちグリニャール試
薬またはリチウム化合物は、効率的な撹拌、このましくは激しい撹拌下で添加す
ることが好ましい。目的の対称または非対称置換生成物の側に反応の平衡を移動
させるために、用いる求核試薬、好ましくはグリニャール試薬を、反応に与る出
発物質１モルに対して０．７〜１．３モルの量で加える。グリニャール試薬を、
出発物質１モルを基準にして、０．９〜１．１モルの量で加え、有機チタネート
も同じ量加えることが好ましい。
質として用いられるアミド１モルに対して、０．７〜１．３当量、好ましくは０
．９〜１．１当量の有機チタントリイソプロポキシドを仕込み、溶液の形にして
、その温度を１０〜３０℃、好ましくは１５〜２５℃、特に好ましくは約２０℃
にする。不活性ガス（窒素またはアルゴン）雰囲気下で、液状あるいは、トルエ
ン、ＴＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルからなる群より選
んだ溶媒を用いた溶液の形で、出発物質を撹拌しながら徐々に滴下により加える
。得られた反応混合物を一定の温度で、短時間、すなわち数分間、撹拌する。次
いで、こうして得られた反応混合物に、一般式（ＩＩＩ）の求核試薬、好ましく
はグリニャール試薬、の適切量を徐々に加えると、ジェミナルなカルボニル炭素
原子の二つの同一または別々の置換基による置換、すなわち、ジェミナルなカル
ボニル炭素原子の対称または非対称置換が起きる。本発明での、当業者には公知
の方法で調製した求核試薬は、反応混合物の温度が５０℃を越えないように、速
度を調節しながら添加しなければならない。求核試薬、すなわちグリニャール試
薬またはリチウム化合物は、効率的な撹拌、このましくは激しい撹拌下で添加す
ることが好ましい。目的の対称または非対称置換生成物の側に反応の平衡を移動
させるために、用いる求核試薬、好ましくはグリニャール試薬を、反応に与る出
発物質１モルに対して０．７〜１．３モルの量で加える。グリニャール試薬を、
出発物質１モルを基準にして、０．９〜１．１モルの量で加え、有機チタネート
も同じ量加えることが好ましい。
【００２６】 グリニャール試薬の添加が終了したら、一定の温度で反応混合物をしばらくの
間撹拌し、反応を完結させる。 このようにして、本発明による合成法によれば、適切な反応時間内に良好もし
くは満足のいく収率で、一般式（Ｉ）の対称および非対称置換アミノ化合物を調
製することが可能である。
間撹拌し、反応を完結させる。 このようにして、本発明による合成法によれば、適切な反応時間内に良好もし
くは満足のいく収率で、一般式（Ｉ）の対称および非対称置換アミノ化合物を調
製することが可能である。
【００２７】 たとえば、５．５ｍｍｏｌの有機チタントリイソプロポキシドを無水テトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶かした溶液中に、２０℃で不活性ガス雰囲気下撹拌しな
がら、５ｍｍｏｌの出発物質を滴下により加える。この混合物を２０℃で５分間
撹拌し、ついで反応混合物の温度が５０℃を越えないような速度で、５．５ｍｍ
ｏｌのグリニャール試薬溶液を加える。反応が完結するまで撹拌は続ける。 本発明の反応が終了したら、当業者には公知の方法で反応混合物を仕上げる。 ここで、塩化水素溶液、たとえば塩化水素の１ｍｏｌエーテル溶液を使用して
生成物を塩として沈殿させ、濾過し、所望により再結晶法で精製することも可能
である。
ドロフラン４０ｍｌに溶かした溶液中に、２０℃で不活性ガス雰囲気下撹拌しな
がら、５ｍｍｏｌの出発物質を滴下により加える。この混合物を２０℃で５分間
撹拌し、ついで反応混合物の温度が５０℃を越えないような速度で、５．５ｍｍ
ｏｌのグリニャール試薬溶液を加える。反応が完結するまで撹拌は続ける。 本発明の反応が終了したら、当業者には公知の方法で反応混合物を仕上げる。 ここで、塩化水素溶液、たとえば塩化水素の１ｍｏｌエーテル溶液を使用して
生成物を塩として沈殿させ、濾過し、所望により再結晶法で精製することも可能
である。
【００２８】 ルイス酸を除去するために、たとえば、適当量の飽和塩化アンモニウム溶液と
水を加えることも可能で、ついで数時間（１〜３時間）、激しく撹拌する。生成
する沈殿を分離し、少量のエーテル、好ましくはジエチルエーテルで洗浄する。
濾液に適切な塩基、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸ナトリウム、または炭酸カ
リウム溶液、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加して、アルカリ性（ｐＨ＞
１０）とする。形成される相を分離し、水相をジエチルエーテルを用いて繰り返
し抽出する（たとえば、ある場合には、３０ｍｌずつ使用して３回以上）。有機
相を合わせて、（たとえば１５ｍｌの）飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸
カリウム、硫酸マグネシウム、または硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過をする。
水を加えることも可能で、ついで数時間（１〜３時間）、激しく撹拌する。生成
する沈殿を分離し、少量のエーテル、好ましくはジエチルエーテルで洗浄する。
濾液に適切な塩基、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨ、炭酸ナトリウム、または炭酸カ
リウム溶液、好ましくは水酸化ナトリウム溶液を添加して、アルカリ性（ｐＨ＞
１０）とする。形成される相を分離し、水相をジエチルエーテルを用いて繰り返
し抽出する（たとえば、ある場合には、３０ｍｌずつ使用して３回以上）。有機
相を合わせて、（たとえば１５ｍｌの）飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、炭酸
カリウム、硫酸マグネシウム、または硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過をする。
【００２９】 生成物は、当業者に公知の方法を用いて、各種の方法で精製することができる
。たとえば、次のような方法がある： １．１Ｍの塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩として、沈殿させ、濾過する（
得られた生成物は、所望により、再結晶で精製する）。 ２．有機相を０．５Ｍの酸溶液、好ましくは塩酸水溶液で繰り返し抽出する。得
られた抽出相を塩基、好ましくは２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、を用いてｐＨを
１０以上に調整し、少なくとも一回、好ましくは数回、ジエチルエーテルで抽出
する。得られる有機相には反応生成物が含まれるが、これを、必要があれば、炭
酸カリウム、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧にして有
機溶媒を除去することができる。 ３．さらなる方法として、反応生成物を単離するために、減圧下で有機溶媒を除
去し、蒸発残分をカラムクロマトグラフィーで分離し、反応生成物を単離するこ
とができる。
。たとえば、次のような方法がある： １．１Ｍの塩化水素エーテル溶液を用いて塩酸塩として、沈殿させ、濾過する（
得られた生成物は、所望により、再結晶で精製する）。 ２．有機相を０．５Ｍの酸溶液、好ましくは塩酸水溶液で繰り返し抽出する。得
られた抽出相を塩基、好ましくは２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、を用いてｐＨを
１０以上に調整し、少なくとも一回、好ましくは数回、ジエチルエーテルで抽出
する。得られる有機相には反応生成物が含まれるが、これを、必要があれば、炭
酸カリウム、硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧にして有
機溶媒を除去することができる。 ３．さらなる方法として、反応生成物を単離するために、減圧下で有機溶媒を除
去し、蒸発残分をカラムクロマトグラフィーで分離し、反応生成物を単離するこ
とができる。
【００３０】 上記のように反応手順を一般化して述べてきたが、グリニャール試薬を対応す
るリチウム化合物に置き換えることも可能である。グリニャール試薬に似た働き
の、対応するリチウム化合物は、当業者に公知の方法で合成することが可能で、
上に述べたのと同様な方法で本発明にしたがって反応させることができる。
るリチウム化合物に置き換えることも可能である。グリニャール試薬に似た働き
の、対応するリチウム化合物は、当業者に公知の方法で合成することが可能で、
上に述べたのと同様な方法で本発明にしたがって反応させることができる。
【００３１】 本発明による合成される一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば、ジエチル亜鉛合
成のキラル触媒のための硫黄またはセレン含有アミンの合成のための中間体とし
て使用することができる（文献：トーマス・ヴァース（Ｗｅｒｔｈ、Ｔｈｏｍａ
ｓ）、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、第３６巻（１９９５年）第７８４９
〜７８５２ページ、トーマス・ヴァース（Ｗｅｒｔｈ、Ｔｈｏｍａｓ）ら、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ 第７９巻（１９９６年）、第１９５７〜１９６６ペ
ージ）。
成のキラル触媒のための硫黄またはセレン含有アミンの合成のための中間体とし
て使用することができる（文献：トーマス・ヴァース（Ｗｅｒｔｈ、Ｔｈｏｍａ
ｓ）、Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ、第３６巻（１９９５年）第７８４９
〜７８５２ページ、トーマス・ヴァース（Ｗｅｒｔｈ、Ｔｈｏｍａｓ）ら、Ｈｅ
ｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ 第７９巻（１９９６年）、第１９５７〜１９６６ペ
ージ）。
【００３２】 本発明を説明し、よりよく理解されるために、実施例を以下に記す。しかしな
がら、記述してきた本発明の原理は一般的に有用であるので、本発明の範囲がこ
れらの例に限定されると考えてはならない。
がら、記述してきた本発明の原理は一般的に有用であるので、本発明の範囲がこ
れらの例に限定されると考えてはならない。
【００３３】
有機チタントリイソプロポキシドにより誘導される、グリニャール試薬を用いた
カルボキサミドの対称および非対称アルキル化反応 式１で示した反応にしたがって、以下の反応を実施した。
カルボキサミドの対称および非対称アルキル化反応 式１で示した反応にしたがって、以下の反応を実施した。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＫＲ，Ｕ Ｓ (71)出願人 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． 250， Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄ ｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅ ｒｍａｎｙ (72)発明者 ヴェルツ−ビエルマン， ウルス ドイツ連邦共和国 デー−68164 マンハ イム、スペルツェンシュトラーセ 14 (72)発明者 ド マイエール， アルミン ドイツ連邦共和国 デー−37077 ゲッチ ンゲン、ブロムベールヴェーク 13 (72)発明者 チャップリンスキー，ウラジミール ドイツ連邦共和国 デー−37077 ゲッチ ンゲン、タンマンシュトラーセ ２ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC25 BB11 BB14 BB25 BB61 BC10 BD21 4H039 CA19 CG10
Claims (10)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は互いに独立して、水素、Ａ、Ａｒ、−Ｓｉ（Ｒ6）3、−
Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であるか、または、Ｒ1およびＲ2 、またはＲ1およびＲ3、またはＲ8およびＲ9が互いに結合することにより炭素原
子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、窒素に加えて、−Ｓ−、−Ｏ−お
よび−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテロ原子を含む
ことができ、 Ｒ4およびＲ5は同一でも異なっていてもよいが、Ａ、Ａｒ、−Ｓｉ（Ｒ6）3、
−Ｓｎ（Ｒ6）3、−ＳＲ7、−ＯＲ7、−ＮＲ8Ｒ9であり、ここでＲ8およびＲ9は
上で定義したものであるか、または、Ｒ8およびＲ9が互いに結合することにより
炭素原子数３〜８の環を形成し、この環には任意に、一つの窒素に加えて、−Ｓ
−、−Ｏ−および−ＮＲ6−からなる群より選ばれた少なくとももう一つのヘテ
ロ原子を含むことができるが、ただし、β位置にある基Ｒ4とＲ5は多くて１個の
水素原子を持ち、 Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は互いに独立してＡまたはＡｒであり、 Ａは、炭素原子数１〜１０の直鎖状または分枝アルキル基、炭素原子数２〜１
０の直鎖状または分枝アルケニル基、または、炭素原子数２〜１０の直鎖状また
は分枝アルキニル基、または、炭素原子数３〜８の置換または非置換シクロアル
キル基、または、炭素原子数３〜８のモノまたはポリ不飽和シクロアルキル基で
あり、 Ａｒは炭素原子数６〜２０の置換または非置換アリール基である、 で表される化合物を製造する方法であって、 一般式（ＩＩ） 【化２】 式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は一般式（Ｉ）について上で記したものを意味する、 で表される化合物を 適切な溶媒中で 一般式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｒ4 （ＩＩＩ） 式中、 Ｒ4は一般式（Ｉ）について上で記したものを意味しており、 ＺはＬｉまたはＭｇＸであり、 ここでＸはＨａｌであり、 Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである で表される試薬と、 一般式（ＩＶ） Ｒ5Ｔｉｘ3-n（ＯＲ）n （ＩＶ） 式中、 Ｒ5は一般式（Ｉ）で示したものを意味しており、 ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、 Ｒは炭素原子数１〜１０のアルキルまたは炭素原子数６〜２０のアリールであ
り、 ｎは１〜３の整数である、 で表される有機チタネートとで反応させることを特徴とする、前記方法。 - 【請求項２】 ａ）一般式（ＩＩ）のカルボキサミドおよび一般式（ＩＶ）
の有機チタネートをまず、１０〜３０℃で不活性ガス雰囲気下で、トルエン、Ｔ
ＨＦ、ｎ−ヘキサン、ベンゼンおよびジエチルエーテルからなる群より選ばれた
溶媒の中に仕込み、 ｂ）一般式（ＩＩＩ）の求核試薬からなる溶液を滴下により加え、 ｃ）この混合物を撹拌下で反応させ、反応終了後は常法にしたがって仕上げる、
ことを特徴とする、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 行程ａ）を温度１５〜２５℃で行うことを特徴とする、請求
項１または２に記載の方法。 - 【請求項４】 行程ａ）を室温で行うことを特徴とする、請求項１および２
に記載の方法。 - 【請求項５】 用いられる求核試薬が一般式（ＩＩＩ）のリチウム化合物で
あって、そこでのＲ4が請求項１に記載されたのと同じものを意味することを特
徴とする、上述の請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 用いられる求核試薬が一般式（ＩＩＩ）の化合物であって、
そこでのＲ4がメチル、シクロプロピル、フェニルまたはｐ−フルオロフェニル
であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 一般式（ＩＶ）の有機チタネートが用いられ、そこでのＲ5
がメチル、シクロプロピル、フェニルまたはｐ−フルオロフェニルであることを
特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載された方法。 - 【請求項８】 反応させる化合物が一般式（ＩＩ）の化合物であって、そこ
でのＲ1、Ｒ2およびＲ3が互いに独立して、水素、メチル、エチル、ｎ−または
イソプロピル、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、フ
ェニルまたはベンジルであることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載
の方法。 - 【請求項９】 化合物（ＩＩＩ）と（ＩＶ）の量が好ましくは等しく、化合
物（ＩＩ）を基準にして、いずれの場合においても、０．７〜１．３当量、好ま
しくは０．９〜１．１当量であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに
記載の方法。 - 【請求項１０】 用いられる溶媒が脂肪族または芳香族の炭化水素またはエ
ーテルで、好ましくはトルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンまた
はジエチルエーテルであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の
方法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19827167 | 1998-06-18 | ||
| DE19827167.0 | 1998-06-18 | ||
| DE19844194.0 | 1998-09-26 | ||
| DE19844194A DE19844194A1 (de) | 1998-06-18 | 1998-09-26 | Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Disubstitution von Carbonsäureamiden mit Organotitanaten und Grignardreagenzien |
| PCT/EP1999/004253 WO1999065861A1 (de) | 1998-06-18 | 1999-06-18 | Verfahren zur symmetrischen und unsymmetrischen disubstitution von carbonsäureamiden mit organotitanaten und grignard-reagenzien |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002518364A true JP2002518364A (ja) | 2002-06-25 |
Family
ID=26046885
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000554688A Pending JP2002518364A (ja) | 1998-06-18 | 1999-06-18 | 有機チタネートおよびグリニャール試薬を用いてカルボキサミドを対称および非対称二置換する方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6479661B1 (ja) |
| EP (1) | EP1087931A1 (ja) |
| JP (1) | JP2002518364A (ja) |
| WO (1) | WO1999065861A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014167030A (ja) * | 2008-10-17 | 2014-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法 |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19960377A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-06-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung kombinatorischer Aminbibliotheken |
| AU2005307772B2 (en) * | 2004-11-16 | 2010-06-10 | Limerick Biopharma, Inc. | Methods and compositions for treating pain |
| US20070087977A1 (en) * | 2004-11-16 | 2007-04-19 | Wendye Robbins | Methods and compositions for treating pain |
| US20110009347A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Yin Liang | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| SG10201500258WA (en) | 2009-10-14 | 2015-03-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2 |
| JP6227406B2 (ja) | 2010-05-11 | 2017-11-08 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ＳＧＬＴの阻害剤としての１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−２−チエニル−メチルベンゼン誘導体を含有する医薬製剤 |
| PT2697218T (pt) | 2011-04-13 | 2016-07-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Processo para preparação de compostos úteis como inibidores da sglt2 |
-
1999
- 1999-06-18 EP EP99931109A patent/EP1087931A1/de not_active Ceased
- 1999-06-18 WO PCT/EP1999/004253 patent/WO1999065861A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 JP JP2000554688A patent/JP2002518364A/ja active Pending
- 1999-06-18 US US09/719,971 patent/US6479661B1/en not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014167030A (ja) * | 2008-10-17 | 2014-09-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Ｓｇｌｔの阻害物質として有用な化合物の調製方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1087931A1 (de) | 2001-04-04 |
| WO1999065861A1 (de) | 1999-12-23 |
| US6479661B1 (en) | 2002-11-12 |
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