JP2002512590A

JP2002512590A - 抗腫瘍剤としてのドラスタチンのテトラペプチド誘導体

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Publication number: JP2002512590A
Application number: JP50845798A
Authority: JP
Inventors: バーロッザリーテレサ; ハウプトアンドレアス; ヤンセンベルント; グリージンガークリスティアン; ベリークダニエル; ボレツキーミヒャエル
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1996-07-30
Filing date: 1997-07-21
Publication date: 2002-04-23
Also published as: WO1998004278A2; WO1998004278A3; TW491856B; AU4296597A; ZA976723B; US5939527A; EP0920325A3; EP0920325A2; ZA976724B

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−ＮＲ₃−ＣＨＤ−ＣＨ（ＯＣＨ₃）−ＣＨ₂ＣＯ−Ｅ−Ｋの抗腫瘍ペプチド及びその酸性塩を提供する。ＡはＮ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチルフェニルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表すか、又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯのアミノ酸残基を表し、式中Ｒ¹はメチル基又はエチル基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｘはアルキル基を表す。Ｂはバリル、イソロイシル、ロイシル及び２−ｔ−ブチルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表す。Ｒ³は水素原子又はメチル基を表す。Ｄは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₅アルキル基を表す。Ｅはプロリル、ホモプロリル、５−メチルプロリル、及びフェニルアラニルからなるグループから選択されるアミノ酸残基を表すか、又はＥはピロリジン基を有するアミノ酸から誘導される残基を表す。Ｋはアルコキシ基又はアミノ基を表す。本発明の付加的実施態様は、ほ乳類、例えばヒトに式Ｉの１種以上の化合物の治療上有効量を製剤学的に認容性の組成物の形で投与することよりなる、ほ乳類の悪性腫瘍の治療方法である。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍剤としてのドラスタチンのテトラペプチド誘導体発明の背景細胞成長抑制剤として重要な活性を有する一連の短いペプチドは、インド洋アメフラシのドラベラ・アウリクラリア（Dolabella auricularia）から単離された（pettit et al.，J．Am．Chem．Soc．109:6883-6885(1987);Beckwith et al. ，J．Nati．Cancer Inst．85:483-88(1993);米国特許第４，８１６，４４４号明細書；欧州特許出願番号第３９８５５８号明細書）。これらのペプチドはドラスタチン１〜１５と呼ばれる。これらの内、ドラスタチン１０及び１５は最も大きな細胞成長抑制剤の能力を有する。ドラスタチン１５は、例えばナショナル・キャンサー・インステイトゥーツ（National Cancer Institute's）Ｐ３８８リンパ球白血病（ＰＳ系）セルラインの成長を阻害し、多様な種類のヒト悪性腫瘍に対する著しい効果が予想される。ドラスタチン１０及びドラスタチン１５はチューブリン重合及び４種の異なるヒトリンパ腫セルラインの成長を抑制する（Bai et al.，Biochem．Pharmacol．39:1941-1949(1990);Beckwith et al.，supra(19 93)）。少量のドラスタチンペプチドは、ドラベラ・アウリクラリア中に存在するため（アメフラシ１００ｋｇ当たりそれぞれ約１ｍｇ）、評価及び使用のために十分な精製された量を得る困難性は、ドラスタチン１０を含めたこの化合物のより有望な合成に関する研究を活発化させた（pettit et al.，J．Am．Chem soc．111 ：5463-5465(1989);Roux et ａl．Tetrahedron 50:5345-5360(1994);Shiori et al．Tetrahedron 49:1913-1924(1993)）。しかしながら、合成ドラスタチン１０は、水性系中で乏しい可溶性を示し、その合成のために高価な出発材料が必要であるという欠点を有する。これらの欠点は、構造的に変更されたドラスタチン１０誘導体の合成及び評価を行わせた（欧州特許出願番号ＷＯ９３／０３０５４；日本国特許出願番号０６２３４７９０；米国特許シリアル番号０８／１７８５２９）。有効な水溶性を有し、かつ有効にかつ経済的に製造することができるドラスタチン１０の生物活性を有する合成化合物が必要とされる。発明の概要本発明は式Ｉ： A−B−NR³−CHD−CH（OCH₃）−CH₂CO−E−K （Ｉ）の抗腫瘍性ペプチド及びその酸性塩を提供する。Ａは、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチルフェニルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯのアミノ酸を表し、式中、Ｒ¹はメチル基又はエチル基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｘは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₄アルキル基を表す。Ｂはバリル、イソロイシル、ロイシル及び２−ｔ−ブチルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表す。Ｒ³は水素原子又はメチル基を表す。Ｄは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₅アルキル基を表す。Ｅはプロリル、ホモプロリル、５−メチルプロリル及びフェニルアラニルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表すか、又はＥはピロリジン基からなるアミノ酸から誘導された残基を表す。Ｋはアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は置換アミノ基を表す。本発明の他の態様は、式Ｉの化合物及び製剤学的に認容性の担持剤を有する製剤学的組成物である。本発明のもう一つの態様は、ほ乳類、例えばヒトに有効量の式Ｉの１種以上の化合物を製剤学的に認容性の組成物の形で投与することよりなる、ほ乳類の悪性腫瘍を治療する方法図面の簡単な説明図は４セットのマウス（対照又は未処理のセット、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１の用量を投与したセット；２０ｍｇ／ｋｇの化合物１の用量を投与したセット及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物１の用量を投与したセット）についての腫瘍体積対インプラント後の時間を表すグラフである。本発明の詳細な説明本発明は抗腫瘍活性を有するペプチドに関する。さらに、この化合物を有する製剤学的組成物及びヒトを含めたほ乳類に前記組成物を投与することよりなるほ乳類の癌を治療する方法も含まれる。本出願人は、ドラスタチン１０の構造的変更により、ドラスタチン１０と比較して悪性腫瘍疾患の治療について意想外に改善された能力を有する新規化合物が得られることを見出した。さらに、本発明の化合物は、後に詳細に記載するように、有利に合成することができる。本発明の化合物は、式Ｉの抗腫瘍性ペプチドである： A−B−NR³−CHD−CH（OCH₃）−CH₂CO−E−K （Ｉ）前記式中、Ａは、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル及びＮ，Ｎ− ジメチル−２−エチルフェニルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基、又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯのアミノ酸残基を表し、Ｒ¹はメチル基又はエチル基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｘは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₄アルキル基を表し、Ｂは、バリル、イソロイシル、ロイシル及び２−ｔ−ブチルグリシルから選択されたアミノ酸残基を表し、Ｒ³は水素原子又はメチル基を表し、Ｄは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₅アルキル基を表し、Ｅは、プロリル、ホモプロリル、５−メチルプロリル及びフェニルアラニルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表すか、又はＥはピロリジン基を有するカルボン酸から誘導された残基を表す。Ｅは例えば次のものである：ＫはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基、ベンジルオキシ基又は置換アミノ基であることができる。置換アミノ基の例は次のようなものである：−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＣＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ）−ＮＨ−Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル、−ＮＨ−［３．３．０］ビシクロオクチル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−キノリル、−ＮＨ−ピラジル、− ＮＨ−ＣＨ₂ベンズイミダゾリル、−ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨ−ＣＨ₂−アダマンチル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃）−フェニル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−フェニル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）−ＣＨ₂−フェニル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）フェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂−フェニル、ＮＨ−（ＣＨ₂）_v−フェニル（ｖ＝０、１、２又は３）、これは３個までの置換基により置換されていてもよく、この置換基は独立してＣＦ₃、ＮＯ₂、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ハロゲン、又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルであることができる、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ナフチル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_w−ベンズビドリル（ｗ＝０、１又は２）、 −ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ− ＣＨ₂−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ベンゾチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾイソチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾピラゾリル、−ＮＨ−ベンズオキサゾリル、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−フルオレニル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−ピリミジル、ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_m−インダニル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_y−ＣＨ₂ＣＨ₃（ｙ＝０、１、２、３、４又は５）、−ＮＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_y−ＣＨ₃（ｙ＝０、１、２、３、４又は５）−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₅ 、−ＮＨ−ＮＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、及び−ＮＨ−ＮＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅。Ｋは次のものの中から選択することもできる：本発明の有利な化合物はＡはＮ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチルフェニルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表すか、又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯ（式中、Ｒ¹はメチル基を表し、Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し、及びＸはイソプロピル基、ｔ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表す）のアミノ酸残基を表し、Ｂは、バリル、イソロイシル及び２−ｔ−ブチルグリシルからなるグループから選択されるアミノ酸残基を表し、Ｒ³はメチル基を表し、Ｄはイソプロピル基、ｔ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表し、Ｅはプロリル又はホモプロリル残基を表すか、又は次のもの：で示されるグループから選択されるピロリジン含有カルボン酸残基を表し、Ｋは−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃及び−ＯＣ（ＣＨ₃）₃の中から選択されるアルコキシ基又は次のもの： −ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃，−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃ 、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、−ＮＨ−シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂ −Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−（３，４，５ −トリメトキシ）フェニル、−ＮＨ−（４−エチル）フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂ −Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、 −ＮＨ−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＮＨ−インダニル−（１）、−ＮＨ−ＣＨ₂ ＣＦ₃、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂Ｆ）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂ＣＮ、−ＮＨ−キノリル、−ＮＨ −ピラジル、−ＮＨ−アダマンチル（２）、−ＮＨ−アダマンチル（１）、−ＮＨ−ＣＨ₂−ナフチル、−ＮＨ−ベンズヒドリル、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ −ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ピリジル、− ＮＨ−ベンゾチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾイソチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾピラゾリル、−ＮＨ−ベンゾオキサゾリル、−ＮＨ−フルオレニル、−ＮＨ−ピリミジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−メチル）−チアゾリル（２）、−ＮＨ−ＣＨ₂−フラニル（２）、−ＮＨ−ＣＨ₂−チエニル（２）、 −ＮＨ−ＣＨ₂−（５−メチル）チエニル（２）、−ＮＨ−チアゾリル（２）、 −ＮＨ−イソオキサゾリル（３）、−ＮＨ−（３−メチル）イソキサゾリル（５）、−ＮＨ−（３−メチル）イソチアゾリル（５）、−ＮＨ−（５−トリフルオロメチル）チアジアゾリル（２）、−ＮＨ−（５−シクロプロピル）チアジアゾリル（２）、−ＮＨ−（４，５−ジメチル）チアゾリル（２）、−ＮＨ−（５− メチル）チアジアゾリル（２）、−Ｐｈｅ−チアゾリル（２）アミド、−Ｌ−Ａｌａ−チアゾリル（２）アミド、−Ｄ−Ａｌａ−チアゾリル（２）アミドの中から選択されるアミノ基を表すか、又はＫは次のもの：で示される複素環式アミノ基から選択される式Ｉの化合物である。合成方法本発明の化合物は公知のペプチド合成法により製造することができる。このように、ペプチドは個々のアミノ酸から又は適当な小さなペプチド断片の連結により逐次組立てることができる。逐次の組立において、このペプチド鎖はＣ−末端から出発して、１工程当たり１個のアミノ酸により徐々に延長される。断片の連結において、異なる長さの断片を一緒に連結することができ、かつこの断片は逐次組立によりアミノ酸から又はより短いペプチドの断片の連結により得ることができる。両方の逐次組立及び断片の連結において、アミド結合の形成によるユニットを連結する必要があり、この連結は酵素による及び化学的な多様な方法により行うことができる。アミド結合を形成させるための化学的 Methoden der organischen Chemie vol．xv/2，1-364，Thieme Verlag，Stuttga rt，(1974);Stewart and Young，Solid Phase Peptide Synthesis，31-34 and 7 1-82，Pierce Chemical Company，Rockford，IL (1984); Bodanszky et al.，pe ptide Synthesis，85-128，John Wiley & Sons，New York，(1976)）に詳細に記載されている。有利な方法は、アジド法、対称法及び混合無水物法、インサイトゥで生成された又は予め形成された活性エステルの使用、アミノ酸のウレタンで保護されたＮ−カルボキシ無水物の使用及び連結試薬、例えばカルボン酸活性剤、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル −２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）、ｎ −プロパン−ホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−オキサゾリジニル）イミド−ホスホリルクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−トリス− ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カストロ試薬（ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ）、Ｏ −ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ−アザベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム塩（ＨＡＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、２，５− ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド（steglich's試薬；ＨＯＴＤＯ）、及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いたアミド結合の形成である。この連結試薬は単独でも又は添加物、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシアザベンゾトリアゾリル（ＨＯＡｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）又は２−ヒドロキシピリジンと組み合わせて使用することができる。保護基の使用は一般に酵素によるペプチド合成において必要ないが、アミド結合の形成に関連しない反応性基の可逆的保護は化学的合成の両方の反応体にとって必要である。３つの通常の保護基の技術は、化学的ペプチド合成にとって有利である：ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及び９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）技術。それぞれの場合に、鎖長延長ユニットのａ−アミノ基に関して保護基が同定される。アミノ酸保護 schen Chemie Vol．xV/l，pp 20-906，Thieme Verlag，Stuttgart(1974)になされている。ペプチド鎖の組立のために使用されるユニットは、溶液中で、懸濁液中で又はMerrifield，J．Amer．Chem．Soc．85:2149(1963)に記載されたと同様の方法により反応させることができる。特に有利な方法は、ペプチドをＺ、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ保護基技術を用いて逐次的に又は断片の連結により組み立てる方法である。ペプチド合成にとって適当な溶剤は、反応条件下で不活性の溶剤、特に水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル及びこれらの溶剤の混合物である。Ｎ−メチル化γ−アミノ酸誘導体に続くアミノ酸の連結のために、Ｂｏｃ−保護アミノ酸ｎ−カルボニル無水物（ＮＣＡｓ）、Ｚ−保護ＮＣＡｓを使用するか又はピバロイルクロリド又はＨＡＴＵを縮合剤として使用することがこのタイプの連結のために最も適している。アミノ末端でジアルキル化されたペプチドは、適当なＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ酸を形成ブロックとして使用して、又は溶液中で適当なアルデヒド又はケトン及び触媒、例えば木炭上のパラジウムの存在でＮ−非置換ペプチドの水素化により製造することができる。この明細書に開示された非天然に生じる多様なアミノ酸は市販の供給源から得ることができるか又は当業者に公知の方法を用いて市販された材料から合成することができる。例えば、基：−ＮＲ³−ＣＨＤ−ＣＨ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＯ−は、公開された方法（Shiori et al．in Peptide Chemistry，Yanaihara，ed．(1989);pettit e t al.，J．Am．Chem．Soc．111:5463(1989);Shiori et al.，Tet．Lett．:931-9 34(1991);Koga et al.，Tet．Lett．:2395-2398(1991)）に従って製造することができる。請求の範囲に記載された化合物の使用方法他の実施態様において、本発明は治療上有効量の式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物の組合せを、ほ乳類、例えばヒトに投与することにより、ほ乳類の充実性腫瘍（例えば肺癌、乳癌、結腸癌、前立腺癌、膀胱癌、直腸癌又は子宮内膜癌）又は血液学的悪性腫瘍（例えば白血病、リンパ腫）の形成の部分的又は完全な抑制方法又は前記腫瘍の他の治療方法（例えば前記腫瘍の更なる発生の反転又は抑制）に関する。式Ｉの化合物は単独で、又は他の薬剤、例えば他の抗癌剤と組み合わせて、又はさらに認容性の担持剤又は希釈剤及び場合により他の薬剤からなる調剤学的組成物の形で投与することができる。投与は、調剤学的、有利に腫瘍学的薬剤にとって通常の方法、例えば経口及び腸管外、例えば皮下、静脈内、筋肉内及び腹膜内、鼻又は直腸で行うことができる。ほ乳類、例えばヒトに投与するための用量は、前記の化合物の治療上有効量である。この治療上有効量は所定の時間内での１回の投与量又は複数の投与量で投与される（つまり、一日１回又は一日２回以上）。本明細書で使用した「治療上有効量」とは、腫瘍又は血液の悪性腫瘍の形成を（部分的又は完全に）抑制するのに十分な量又は充実性腫瘍又は他の悪性腫瘍の反転成長又はその進行の減少のために十分な量である。特別な状態又は治療方法について、この用量は経験的に、通常の方法を用いて、及び因子、例えば使用する特別な化合物の生物学的活性、投与法、患者の年齢、健康状態及び体重、病状の種類及び程度、治療の頻度、他の治療剤の投与及び所望の効果に依存して決定される。典型的な一日の投与量は経口投与の場合に体重１ｋｇあたり約０．５〜５０ｍｇ、腸管外投与の場合に体重１ｋｇあたり０．０５〜２０ｍｇである。本発明の化合物は、通常の液体又は固体の製剤学的形状で、例えば未被覆又は（皮膜）被覆錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、坐剤又は溶液の形で投与することができる。これらは通常の方法で製造することができる。この活性物質は、このために、通常の調剤学的手段、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、持続放出組成物、酸化防止剤及び／又は発泡ガスと共に加工される（cf．H．Sucker et al．:Pharmaze utische Technologie，Thieme-verlag，stuttgart，1978）。この方法で得られた投与形態は、一般に活性物質約１〜約９０重量％を含有する。次の実施例は本発明を例示するだけであり、本発明を限定するものではない。実施例タンパク質のアミノ酸は実施例において３文字記号を用いて省略して記載した。他の省略記号は次のものを使用した：ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；Ａｃ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｂｕ＝ブチル；Ｅｔ＝エチル；Ｍｅ＝メチル；Ｂｚｌ＝ベンジル；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド；ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド。一般的材料及び方法本発明の化合物は、前記したような標準のＺ−及びＢｏｃ−方法論を用いて典型的な溶液合成により合成される。精製は、適当な溶剤又は溶剤混合物から晶出により、中圧クロマトグラフイー（固定相：HD-SIＬ C-8，20-45micron,１００オングストローム移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ有する勾配）により、又は分取ＨＰＬＣ（固定相：Waters Delta-Pak C-18，15micron，１００オングストローム；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ／水、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ又は０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）により実施される。生じた生成物の純度は、分析ＨＰＬＣ（固定相：１００ 2.1mm VYDAC C-18,３００オングストローム；移動相：アセトニトリル−水勾配、０．１％ＴＦＡ、４０％Ｃで緩衝）により測定した。特性決定は質量スペクトル分析により行った（ＥＳＩ又はＦＡＢ−ＭＳ）。例１（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル） −Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノイル−プロリル− チアゾリル（２）−アミド（化合物１）の合成ｔ−ブチル−（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５− メチル−３−オキソヘキサノエートの合成Ｚ−バリン（５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ中の氷冷溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３．５５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を１回で添加し、３時間撹拌した。−７８℃で、ｔ−ブチルアセテート（１３．５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）をＬＤＡ（９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２７０ｍｌ）中の溶液に添加した。３０分後に、このイミダゾリド溶液を両頭針を介してエノレートに滴加した。得られた混合物を、温度が−１５℃に上昇するまで２時間撹拌した。この反応を水性の飽和ＮＨ₄Ｃｌ４００ｍｌで停止させ、エーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を２Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍｌ）、水性の飽和ＮａＨＣＯ₃（２×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発乾固させた。この残留物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物として生成物が得られた（６．８８ｇ）。ＭＳ：計算上の単一同位体質量３４９．１９；測定ＥＳＩ−：３４８．１ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサノエートの合成ｔ−ブチル−（４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−アミノ）−５ −メチル−３−オキソヘキサノエート（６．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のエタノール７０ｍｌ中の０℃の溶液に、水素化ホウ素カリウム（３．２３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で４時間及び室温で１２時間撹拌した後、この反応混合物を氷酢酸でｐＨ４にまで酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌの混合物中に溶かした。水相を酢酸エチル（３× ５０ｍｌ）でさらに洗浄した後、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、アルコールが白色固体（５．３１ｇ）として得られた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量３５１．２；測定ＥＳＩ＋：３５２．２ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエートの合成ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ） −３−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサノエート（３．０２７ｇ、８．６２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液を、ＬＨＭＤＳ（２４．０ｍｌ）のＨＭＰＡ（４．５ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液に−７８℃で添加した。２０分間撹拌した後、メチルトリフレート（５．６８ｍｌ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後に、この反応を水性１０％酢酸７０ｍｌの添加により停止した。この混合物を酢酸エチル（３ ×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水性の飽和ＮａＨＣＯ₃（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、乾燥生成物が無色の油状物（２．４５６ｇ）として得られた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量３７９．２４；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺：３８０ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メトキシ−５ −メチルヘキサノエートの合成ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシ−カルボニル−Ｎ− メチルアミノ）−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエート（３．８５５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌのメタノール１００ｍｌ中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４１ｇ）を添加し、この混合物を脱保護が完了するまで水素化した（ｔｌｃコントロール）。この触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた非晶質の固体（２．４９ｇ）をエーテルから、ジオキサン中のＨＣｌの溶液を添加することにより晶出させることができた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量２４５．２；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺２４６ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ− バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエートの合成Ｚ−バリン（３．６７２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）及びピバロイルクロリド（１．８ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を−１５℃で添加した。１時間後に、ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（Ｎ−メチル−アミノ）−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエート（１．７９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｍｌ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間、室温で２０時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に溶かし、１０％水性酢酸（２×３０ｍｌ）で洗浄し、水性の飽和ＮａＨＣＯ₃（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物を溶離剤として酢酸エチル−ヘキサン（１：４）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ジペプチドが無色の油状物（１．８０４ｇ）として得られた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量４７８．３；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺４７９ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｌ−バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエートの合成ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル−Ｌ− バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエート（１．８０４ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２６ｇ）を添加し、次いでこの混合物を完了するまで（ｔｌｃコントロール）水素化した。この触媒を濾過により分離し、濾液を真空中で濃縮すると、脱保護されたジペプチドユニット（１．２７ｇ）が得られた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量３４４．２７；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺３４５ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル− Ｌ−バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエートの合成ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｌ−バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチルヘキサノエート（０．３７５ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルバリン（０．３０１ｇ、２．０７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３ｍｌ中に溶かし、０ ℃に冷却した。ＤＥＰＣ（０．４９６ｍｌ、２．２８３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続きジイソプロピルエチルアミン（０．３９１ｍｌ、２．２８３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３時間及び室温で１６時間撹拌した後、この反応混合物を水性の飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）で希釈し、トルエン／酢酸エチル２：１（３× ）で洗浄した。合わせた有機層を２Ｎ水性ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）で抽出した。次いで、水相をＮａＨＣＯ₃で中和し、トルエン／酢酸エチル（２：１）（３× ２０ｍｌ）で抽出した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製生成物をＨＣｌのジオキサン中の溶液の添加によりエーテルから晶出させることにより精製すると、トリペプチドが白色固体（０．４３３ｇ）として得られた。ＭＳ：計算上の単一同位体質量４７１．３７；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺４７２（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸の合成ｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル− Ｌ−バリル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサノエート（０．２２ｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をトルエン（５×１０ｍｌ）と一緒に再蒸発させると、脱保護された生成物（０．２６８ｇ）が得られ、これはさらに精製することなしに次の工程に使用した。ＭＳ：計算上の単一同位体質量４１５．３；測定ＦＡＢ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］⁺４１６（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロリルチアゾリル（２） −アミドの合成Ｂｏｃ−プロリン０．２１５ｇ（１ｍｍｏｌ）及び２−アミノチアゾール０．１ｇ（１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ２ｍｌ中の予め冷却した溶液に、Ｎ−エチルモルホリン０．６ｍｌ、引き続きＰＰＡ０．８８ｇ（酢酸エチル中の５０％溶液）を添加した。この混合物を０℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ水性硫酸水素カリウム、水性の飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。この残留物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶させると、所望の生成物が白色固体（０．２３５ｇ）として得られた。ＥＳＩＭＳ：２９８．１（＋１）；計算値２９７．１１プロリル−チアゾリル（２）−アミドの合成（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−プロリルチアゾリル（２） −アミド（０．１３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。トルエン（５×１０ｍｌ）を用いて残留物を再蒸発させると、脱保護された生成物が得られ、これを精製することなしに次の工程に使用した。（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル）− Ｎ−メチルアミノ］−３−メトキシ−５−ヘキサノイル−プロリル−チアゾリル（２）−アミド（化合物１）の合成（３Ｒ，４Ｓ）−４−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル） −Ｎ−メチルアミノ）−３−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸０．２６８ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）及びプロリルチアゾリル（２）−アミド（０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ１０ｍｌ中の予め冷却された溶液に、ＤＥＰＣ０．１ｍｌ（０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１．３２ｍｍｏｌを添加した。０℃で３時間、室温で１６時間撹拌した後、この反応混合物を水性の飽和ＮａＨＣＯ₃（２０ｍｌ）で希釈し、トルエン／酢酸エチル２：１（３×）で洗浄した。有機層を２Ｎ水性ＨＣｌ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた水相をＮａＨＣＯ₃でｐＨ８．５に調節し、トルエン／酢酸エチル（２：１）（３×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の生成物０．１９８ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）が得られた。この化合物を高速原子衝撃質量スペクトル分析によりさらに特性決定した（［Ｍ＋Ｈ］⁺＝５９５．４）。次の表にさらに他の化合物を記載し、これらの化合物は同様の経路を介して製造され、分子量はそれぞれ質量スペクトル分析により測定した。表１中の記号Ｘは次の意味を表す：例２試験管内の細胞毒性作用の測定細胞毒性作用をミクロ培養テトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ）（付着セルラインについての標準的方法）を用いて測定した。このアッセイの詳細は公開されている（Alley，et al.，Cancer Research 48:589-601(1988)。指数的に成長するＨＴ−２９結腸癌細胞の培養を微量定量プレート培養を製造するために使用した。細胞は１つのウェルあたり５０００〜２００００個の細胞を９６個のウェルプレートに入れ（媒体１５０ｍｌ中）、３７℃で一晩中成長させた。試験化合物を、１０^-4Ｍ〜１０^-10Ｍで変化する１０倍の希釈物の形で添加した。次いで細胞を４８時間インキュベートした。それぞれのウェル中に生存する細胞の数を測定するために、ＭＴＴ染料を添加した（食塩水中の３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの３ｍｇ／ｍｌ溶液５０ｍｌ）。この混合物を３７℃で５時間インキュベートし、次いで２５％ＳＤＳ（ｐＨ２）５０μｌを各ウェルに添加した。一晩中インキュベートした後、５５０ｎｍでの各ウェルの吸光度をＥＬＩＳＡ読取装置を用いて読み取った。応答したウェルからのデータの平均＋／−ＳＤについての値を、式％Ｔ／Ｃ（％処理された生存細胞／対照）を用いて校正した。５０％の成長抑制のＴ／Ｃを示す試験化合物の濃度を、ＩＣ₅₀値として表した。化合物の試験管内評価の結果を表ＩＩで表した。例３生体内活性の測定本発明の化合物を、さらに、臨床的使用を暗示する生体内活性について前臨床アッセイにおいて試験した。このようなアッセイは、この分野において公知のように、有利にヒト起源の腫瘍組織を移植された（異種移植）ヌードマウスを用いて行った。試験化合物は異種移植片を有するマウスに投与して抗腫瘍効果について評価した。無胸腺ヌードマウス中で成長させたヒト乳癌（ＭＸ−１）を、サイズ中約５０ｍｇの腫瘍断片を用いて新しいレシピエントマウス中に移植した。移植した日を０日として示した。このマウスをそれぞれ５〜１０匹のグループに分けた。未処理のグループを対照とした。３つのグループを、化合物１の皮下注射により治療し、それぞれのグループは１週あたり３０、２０又は１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量を投与された。用量は、インプラント後の５、７、９、１２、１４、１６、１９、２１及び２３日に投与された。腫瘍の直径及び体重を週に２回測定した。腫瘍体積はVernierキャリパーを用いて直径を測定し、次の式を用いることにより計算した：（長さ×幅²）／２＝腫瘍体積ｍｍ³ 平均腫瘍体積をそれぞれの処理グループについて計算し、各グループについて測定したＴ／Ｃ値を未処理の対照腫瘍と比較した。結果化合物１の生体内評価の結果は、４セットのマウス；対照、又は未処理のセット；１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与したセット；２０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与したセット；３０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与したセットの腫瘍体積対移植後の時間で示した図で示した。図で示されたように、腫瘍成長の明らかな投与量に依存する抑制が観察された。等価当業者は、本明細書に記載された発明の特別な態様にについての全ての同等なものを日常の実験によって認識又は確認することができる。このような同等なものは次の請求の範囲の範囲内に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ベルントヤンセンアメリカ合衆国 01752 マサチューセッツマールボーロウアップルブリアーレーン 114 (72)発明者クリスティアングリージンガードイツ連邦共和国Ｄ―61440 オーバーウルゼル／タウヌスハンス―ローター― シュテーク２ (72)発明者ダニエルベリークドイツ連邦共和国Ｄ―60437 フランクフルトアムマインゾイルベルガーシュトラーセ 33 (72)発明者ミヒャエルボレツキードイツ連邦共和国Ｄ―63067 オッフェンバッハリリシュトラーセ 56

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ： A−B−NR³−CHD−CH（OCH₃）−CH₂CO−E−K （Ｉ）［式中、ＡはＮ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル及びＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチルフェニルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基、又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯのアミノ酸残基を表し、前記式中Ｒ¹はメチル基又はエチル基を表し、Ｒ²は水素原子、メチル基又はエチル基を表し、Ｘは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₄アルキル基を表し；Ｂはバリル、イソロイシル、ロイシル及び２−ｔ−ブチルグリシルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表し；Ｒ³は水素原子又はメチル基を表し；Ｄは直鎖又は分枝鎖のＣ₂〜Ｃ₅アルキル基を表し；Ｅはプロリル、ホモプロリル、５−メチルプロリル及びフェニルアラニルからなるグループから選択されたアミノ酸残基を表すか、又はＥはを表し；及びＫはアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は置換アミノ基を表す］で示される化合物又はその製剤学的に認容性の酸との塩。２．Ｋが−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル）Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、−ＮＨ−Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＮ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＣＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ₃〜Ｃ₈ シクロアルキル、−ＮＨ−［３．３．０］−ビシクロオクチル、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、 −ＮＨ−キノリル、−ＮＨ−ピラジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ベンズイミダゾリル、 −ＮＨ−アダマンチル、−ＮＨ−ＣＨ₂−アダマンチル、−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ₃） −フェニル、−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−フェニル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）−ＣＨ₂−フェニル、−Ｎ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ）フェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＢｚｌ、−ＮＨ− （ＣＨ₂）_v−フェニル（ｖ＝０、１、２又は３）、これは３個までの置換基により置換されていてもよく、この置換基は無関係にＣＦ₃、ＮＯ₂、メトキシ、メチル、エチル、Ｎ（ＣＨ₃）₂、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルであることができる、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ナフチル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−（ＣＨ₂ ）_w−ベンズヒドリル（ｗ＝０、１又は２）、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ −ベンゾチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾイソチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾピラゾリル、−ＮＨ−ベンズオキサゾリル、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−フルオレニル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−ピリミジル、−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−インダニル（ｍ＝０又は１）、−ＮＨ−（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）_yＣＨ₃（ｙ＝０、１、２、３、４又は５）、− ＮＨ−（ＣＨ₂ＣＨ２０）_y−ＣＨ₂ＣＨ₃（ｙ＝０、１、２、３、４又は５）、− ＮＨ−ＮＨ−Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−ＮＣＨ₃−Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅ 及び−ＮＨ−ＮＣＨ₃−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅を表すか又はＫは次のもの：の中から選択される、請求項１記載の化合物。３．ＡはＮ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−ホモプロリル、Ｎ，Ｎ −ジメチル−２−エチルフェニルグリシル、又は式：Ｒ¹Ｒ²Ｎ−ＣＨＸ−ＣＯのアミノ酸残基を表し、前記式中Ｒ¹はメチル基を表し、Ｒ²は水素原子又はメチル基を表し、Ｘはイソプロピル基、ｔ−ブチル基又はｓ−ブチル基を表し、Ｂはバリル、イソロイシル又は２−ｔ−ブチルグリシルを表し；Ｒ³はメチル基を表し；Ｄはイソプロピル基、ｔ−ブチル基又はｓ− ブチル基を表し；Ｅはプロリル残基又はホモプロリル残基を表すか又はＥはを表す、請求項１記載の化合物。４．Ｋは−ＯＣＨ₃、−ＯＣ（ＣＨ₃）₃、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、− ＮＨ（ＣＨ₂）₂ＣＨ₃、ＮＨ（ＣＨ₂）₃ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₄ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₅ＣＨ₃、−ＮＨ（ＣＨ₂）₆ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₃、−ＮＨ −シクロプロピル、−ＮＨ−シクロブチル、−ＮＨ−シクロペンチル、−ＮＨ−シクロヘキシル、−ＮＨ−シクロヘプチル、−Ｎ［ＣＨ（ＣＨ₃）₂］ＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＯＣＨ₃、−Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）ＯＣＨ₂ＣＨ₃、− Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＯＣＨ₃）ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＯＣ₆Ｈ₅、−ＮＨ−フェニル、−ＮＨ−（３，４，５−トリメトキシ）フェニル、 −ＮＨ−（４−エチル）フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、 −Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−ＣＨ₂−シクロヘキシル、−ＮＨ−インダニル−（１）、−ＮＨ−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₂ Ｆ）₂、−ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ）₂ＣＨ₂ＣＨ₃、 −ＮＨＣ（ＣＨ₃）₂ＣＮ、−ＮＨ−キノリル、−ＮＨ−ピラジル、−ＮＨ−アダマンチル（２）、−ＮＨ−アダマンチル（１）、−ＮＨ−ＣＨ₂−ナフチル、− ＮＨ−ベンズヒドリル、−ＮＨ−ビフェニル、−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂ −ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ベンゾチアゾリル、 −ＮＨ−ベンゾイソチアゾリル、−ＮＨ−ベンゾピラゾリル、−ＮＨ−ベンズオキサゾリル、−ＮＨ −フルオレニル、−ＮＨ−ピリミジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−（４−メチル）−チアゾリル（２）、−ＮＨ−ＣＨ₂−フラニル（２）、−ＮＨ−ＣＨ₂−チエニル（２）、−ＮＨ−ＣＨ₂−（５−メチル）チエニル（２）、−ＮＨ−チアゾリル（２）、−ＮＨ−イソキサゾリル（３）、−ＮＨ−（３−メチル）イソキサゾリル（５）、−ＮＨ−（３−メチル）イソチアゾリル（５）、−ＮＨ（５−トリフルオロメチル）−チアジアゾリル（２）、−ＮＨ−（５−シクロプロピル）チアジアゾリル（２）、−ＮＨ−（４，５−ジメチル）チアゾリル（２）、−ＮＨ−（５ −メチル）−チアジアゾリル）（２）、−Ｐｈｅ−チアゾリル（２）アミド、− Ｌ−Ａｌａ−チアゾリル（２）、−Ｄ−Ａｌａ−チアゾリル（２）アミドを表すか、又はＫは次のもの：の中から選択される、請求項３記載の化合物。５．ＡはＮ，Ｎ−ジメチルバリル、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル− Ｄ−ホモプロリル又はＮ，Ｎ−ジメチルエチルフェニルグリシルを表し；Ｂはバリルを表し；Ｒ³はメチルを表し；Ｄはイソプロピル基又はｓ−ブチル基を表し；Ｅはプロリル、ｓ−メチルプロリル、ホモプロリル、フェニルアラニルからなるグループから選択されるか、又はＥはを表す、請求項１記載の化合物。６．Ｋは−ＯＣＨ₃、−ＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃ 、−Ｎ［（ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂、−ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅ ）、−ＮＨ−（３，４，５−トリメトキシ）フェニル、−ＮＨ−（４−エチル）フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅ 、−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ベンゾチアゾリル、−ＮＨ−チアゾリル（２）、−ＮＨ−（４，５−ジメチル）−チアゾリル（２）、−ＮＨ−（５−メチル）−チアジアゾリル（２）、−フェニルアラニルチアゾリル（２）アミド、−Ｌ−アラニル−チアゾリル（２）アミド又は−Ｄ−アラニルチアゾリル（２）アミドを表す、請求項５記載の化合物。７．ＡがＮ，Ｎ−ジメチルバリルを表し、Ｒ³がメチル基を表し、Ｄはイソプロピル基又はｓ−ブチル基を表し、Ｂはバリルを表し、Ｅはプロリルを表す、請求項５記載の化合物。８．Ｋは−ＮＨＣＨ₃、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｎ［（ＣＨ（ＣＨ₃）₂］₂、 −ＮＨ−フェニル、−Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₅）、−ＮＨ−（３，４，５−トリメトキシ）フェニル、−ＮＨ−（４−エチル）フェニル、−ＮＨ−ＣＨ₂−Ｃ₆ Ｈ₅、−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ₆Ｈ₅、−ＮＨ−ピリジル、−ＮＨ−ＣＨ₂ −ＣＨ₂−ピリジル、−ＮＨ−ベンゾチアゾリル、−ＮＨ−チアゾリル（２）、 −ＮＨ−（４，５−ジメチル）チアゾリル（２）、−ＮＨ−（５−メチル）−チアジアゾリル（２）、−Ｐｈｅ−チアゾリル（２）アミド、−Ｌ−Ａｌａ−チアゾリル（２）アミド及び−Ｄ−Ａｌａ−チアゾリル（２）アミドからなるグループから選択される、請求項７記載の化合物。９．製剤学的に認容性の担持剤及び治療上有効量の請求項１の化合物を有する製剤学的組成物。１０．腫瘍抑制量の請求項１記載の化合物をほ乳類に投与することよりなる、ほ乳類中の腫瘍の治療方法。１１．腫瘍が結腸腫瘍、乳房腫瘍又は肺腫瘍である、請求項１０記載の方法。