JP2002510313A

JP2002510313A - 抗血栓物質

Info

Publication number: JP2002510313A
Application number: JP50582799A
Authority: JP
Inventors: ベイト，ダグラス・ウェイド; クラフト，トレリア・ジョイス; フランシスコビッチ，ジェフリー・バーナード; グッドソン，セオドア・ジュニア; ホール，スティーブン・エドワード; ヘロン，デイビッド・ケント; クリムコースキー，バレンタイン・ジョゼフ; マスターズ，ジョン・ジョゼフ; メンデル，デイビッド; ミロ，ギィ; ソーヤー，ジェイソン・スコット; シューマン，ロバート・セオドア; スミス，ジェラルド・フロイド; テブ，アン・ルイス; ティンスリー，ジェニファー・マリー; ウィア，レナード・クレイトン; ワイクル，ジェイムズ・ハワード; ワイリー，マイケル・ロバート; イー，イン・クウォン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-06-26
Filing date: 1998-06-26
Publication date: 2002-04-02
Also published as: US6417200B1; WO1999000127A1; AU8270698A; IL133625A0; US6677369B2; CA2294126A1; EP1007037A1; US20030195223A1; EP1007037A4

Abstract

(57)【要約】本出願は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物（またはそのプロドラッグ、または該化合物の薬学上許容し得る塩もしくはプロドラッグ）およびその第Ｘａ因子インヒビターとしての用途、ならびにその製造方法およびその中間体に関する。

Description

【発明の詳細な説明】抗血栓物質本出願は、米国仮出願第６０／０５０８８５号（１９９７年６月２６日出願）の恩恵を受けることを主張する。本発明は、第Ｘａ因子のインヒビターとしての活性を示し、哺乳動物の有用な抗凝固剤である抗血栓性カルボクスイミダミド（carboximidamide）誘導体に関する。特に本発明は、高い抗凝固活性および抗血栓活性を有するカルボクスイミダミド誘導体に関するものである。したがって本発明は、第Ｘａ因子の新規なィンヒビター、活性成分として当該化合物を含有する薬用組成物、ならびに、血栓塞栓疾患、例えば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および脳血栓症、全身的凝固亢進状態および局所的凝固亢進状態、例えば血管形成術および冠動脈バイパス手術後の、および炎症プロセスに関連して全身性化した組織損傷、の処置および予防のための抗凝固剤としての当該化合物の用途に関するものである。さらにこの抗血栓物質は、インビトロ適用で抗凝固剤として有用である。血液凝固のプロセスである血栓症は、トロンビンの形成を導く複雑な蛋白分解カスケードによって引き起こされる。トロンビンは、血漿可溶性のフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドを蛋白分解的に除去して、不溶性フィブリンの形成を開始させる。プロトロンビンからのトロンビンの形成は第Ｘａ因子により触媒される。抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固および血栓症の非経口的薬理学的制御は、ヘパリンの使用によってトロンビンを阻害することに基づいている。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主たる生理学的インヒビター)の阻害作用を加速することにより、トロンビンに間接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で相違し、また血餅に結合したトロンビンはこの間接的機構に対し抵抗性らしいため、ヘパリンは無効な処置となり得る。凝固検定は有効性および安全性に結びついていると信じられているため、ヘパリンレベルは、凝固検定によって監視せねばならない(特に、活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)検定)。クマリンは、プロトロンビンおよびこの型の他の蛋白の合成における翻訳後γ−カルボキシ化をブロックすることにより、トロンビンの生成を妨害する。その作用機構の故に、クマリンの効果は、投与の６−２４時間後、徐々にしか発現し得ない。その上それらは選択的抗凝固剤ではない。クマリンもまた凝固検定(特にプロトロンビン時間(PT)検定)による監視を必要とする。近年、トロンビンおよび第Ｘａ因子の強力な直接阻害を示す小さな合成分子への関心が高まってきている。例えば、Jaremy J．EdmundsおよびStephen T．Rapu ndalo（節の編者、Annette M．Doherty），Annual Reports in Medicinal Chemi stry,(1996),31,51-60を参照されたい。ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、この小さな合成分子からは市販の薬品はまだ現れていない。そして、このクラスの化合物への期待が存続しているにも拘わらず、第Ｘａ因子またはトロンビンに選択的に働き、そして抗トロンビンIIIとは無関係に、投与後短時間で、好ましくは経口投与後短時間で阻害作用を発現し、そして止血の維持に必要な血餅の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性が、尚存在する。本発明は、下記定義による本発明に係る化合物が、経口投与後に高いバイオアベイラビリティーを有し得る強力な第Ｘａ因子インヒビターである、という発見に向けられる。本発明によれば、有効量の、式Ｉ：［式中、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶は、それらと結合する２個の炭素と一緒になって置換ベンゼンを形成し（ここで、Ａ³はＣＲ³であり、Ａ⁴はＣＲ⁴であり、Ａ⁵はＣＲ⁵であり、Ａ⁶はＣＲ⁶であるか（ここで、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、［(１ −２Ｃ)アルキル］カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチルまたはメトキシであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の１つが水素、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（イミノ）メチル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｒ^fＯ−、Ｒ^fＯ₂Ｃ −、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、３−メトキシカルボニル−１ −オキソプロピル、Ｒ^gＮＨ−、またはビス（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の他方が水素、ハロ、またはメチルであり、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、[(１−２Ｃ)アルキル]カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチル、またはメトキシであるか（ここで、Ｒ^fは水素、（１−４Ｃ）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ^gは水素、アセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアラニル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルフィニル−１−オキソブチル、もしくはＲｈＳＯ₂であり、Ｒ^hは（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、もしくはジメチルアミノである）、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶から選ばれる隣り合った２個の残基が一緒になってベンズ環を形成し、他の２個が互いに水素であるか、またはＡ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶はそれらと結合する２個の炭素と一緒になって置換複素環式芳香族環を形成し（ここで、（ａ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の１つがＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｂ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合った２個の残基が一緒にＳを形成し、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｃ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合っていない２個の残基がそれぞれＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、または（ｄ）Ａ³およびＡ⁴が一緒になって融合ベンズ環を形成し、Ａ⁵およびＡ⁶が一緒になって−ＮＨ−を形成する）（ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶はそれぞれ水素であるか、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の１または２個が独立してクロロ、ブロモ、もしくはメチルであり、その他が水素である）、Ｌ¹は、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ¹（ただし、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹であるときはＲ²は−ＣＯ− ＮＨ−Ｑ¹または−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2Bではない）であるように、−ＮＨ−ＣＯ− 、−ＣＯ−ＮＨ−、または−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ¹はＱ^1A、Ｑ^1B、またはＱ^1Cであり（ここで、Ｑ^1Aはであり（ここで、Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素もしくはヒドロキシであるか、またはＲ^aはヒドロキシであり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素であるか、またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になってメチレンまたはオキソ基を形成し、Ｒ^cは水素である）、Ｑ^1Bは（ここで、Ｒ^dは水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ^eは水素もしくはフルオロである）であり、Ｑ^1Cはである）、Ｒ²は−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹で定義される残基であるか、またはＲ²は−Ｌ^2A−Ｑ^2A、−Ｌ^2B−Ｑ^2B、−Ｌ^2C−Ｑ^2C、もしくは−Ｌ^2D− Ｑ^2Dであり（ここで、Ｌ^2Aは、直接結合であり、Ｑ^2Aは、（ここで、Ｄはカルボニルもしくは−ＣＨＲ^k−であり（ここで、Ｒ^kは水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、もしくは−ＣＨ₂−Ｒ^jであり、Ｒ^jはカルボキシ、[(１−４Ｃ)]アルコキシ]カルボニル、もしくは窒素上に１または２個の（１−２Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいカルバモイルである）、Ｒ^m およびＲⁿの１つが水素であり、他方がアミノ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシであるか、またはＲ^mおよびＲⁿが一緒になってベンズ環を形成する）であり、Ｌ^2Bは、−Ｌ^2B−Ｑ^2Bが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2B、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2B、−Ｏ−ＣＯ −Ｑ^2B、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｑ^2B、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2B−であるように、ＮＨ −ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ^2Bは（ここで、Ｒ^oは水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルチオであり、Ｒ^pは１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスルホニル、もしくは−Ｊ−Ｒ^qであり、Ｊは単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）_q−にこでｑは０、１、もしくは２である）、もしくは−ＮＲ^r−（ここで、Ｒ^r は水素もしくはメチルである）であるか、Ｒ^qは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジルである）であり、Ｌ^2Cは、−Ｌ^2C−Ｑ^2Cが−ＮＲ^V−ＣＯ−Ｘ−Ｑ^2C−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−Ｑ^2C、− ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＯ−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、− Ｓ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、もしくは−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−Ｑ^2Cであるように、ＮＲ^V −ＣＯ−Ｘ−、−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−、−Ｏ− ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−であり（ここで、Ｘは−（ＣＨ₂）_x−（ｘは０、１、もしくは２である）、−ＮＲ^W −ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、もしくは−Ｓ−ＣＨ₂−であり、Ｙは−ＮＲ^W−ＣＨ₂ −もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ^vおよびＲ^wはそれぞれ独立して水素、ベンジル、またはα−位で分岐していない（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^xは水素、ベンジルオキシカルボニル、もしくは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである）、Ｑ^2Cは１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル（ここで、ピリジルは２位にシアノ、アミノメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、および（１−２Ｃ）アルキルから選ばれる置換基を有していてよい）であり、Ｌ^2Dは、−Ｌ^2D−Ｑ^2Dが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2Dであるように−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｑ^2Dは４−(４−ピリジニル)ベンジルオキシ、９−オキソ−９Ｈ−フルオレン− ３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、ベンゾフラン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、４−（４−モルホリニル）−４−オキソブチル、および１位にメチルスルホニル、フェニルスルホニルおよび−ＣＨ₂ −Ｒ^zから選ばれる置換基を有する４−ピペリジニル、Ｒ^zはイソプロピル、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニル、２−チアゾリル、もしくはピリジルであり、フェニルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、および３，４−メチレンジオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有していてよく、チエニルもしくはフリルはメチルもしくはニトロ置換基を有していてよい）］で示される第Ｘａ因子阻害化合物もしくは式Ｉの化合物のプロドラッグ、または式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩もしくはそのプロドラッグを用いることを含む第Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。さらに、本発明は抗凝固または抗血栓効果を得るのに用いる医薬の製造において本明細書に記載した式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物（またはプロドラッグもしくは塩）の活性成分としての用途を提供する。本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のいずれかを有する式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物の凝固阻害用量を投与することを含む、哺乳動物における凝固を阻害する方法を提供する。さらに本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のいずれかを有する式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物の第Ｘａ因子阻害用量を投与することを含む、第Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。さらに本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、本明細書に記載した定義のいずれかを有する式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物の有効量を投与することを含む、血栓塞栓疾患を処置する方法を提供する。加えて、血栓塞栓疾患を処置するための薬剤を製造するための、本明細書に記載した定義のいずれかを有する式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物の用途が提供される。本発明のさらなる特徴として、本明細書に記載したいずれかの式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物（またはその薬学上許容し得る塩）のプロドラッグを、薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、薬用製剤が提供される。一般に、式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物は新規であると信じられ、したがって本発明のさらなる局面を構成する。即ち本発明によれば、その化合物が新規でない化合物でない限り、式Ｉの化合物に関する本明細書に記載した定義のいずれかによる新規な式Ｉの化合物（またはその薬学上許容し得る塩）が提供される。本発明に係る抗血栓物質の薬学上許容し得る塩は、薬学上許容し得る陰イオンを提供する酸と式Ｉの塩基性化合物によって作られる酸付加塩であるもの、および薬学上許容し得る陽イオンを提供する塩基と式Ｉの酸性化合物によって作られる塩であるものを包含する。このように、薬学上許容し得る対イオンを提供する酸または塩基を用いて製造される本明細書に定義した式Ｉの新規化合物の塩は、本発明の具体的一局面となる。このような酸および塩基の例は下に述べる。本発明のさらなる局面として、本明細書に記載したいずれかの式Ｉの新規化合物（またはその薬学上許容し得る塩）を、薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、薬用製剤が提供される。本明細書中では、別途記載の無い限り、以下の定義を使用する：ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分枝鎖基の両者を示すが、「プロピル」といったような個々の基に対する言及は直鎖（「ノルマル」）基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性体は個別に表示する。隣り合った２個の残基が（融合）ベンズ環を形成するときは、それらはｃｉｓ，ｃｉｓ−ブタ−１，３−ジエン−１，４−ジイル二価ラジカルを形成する。式Ｉで示される或る化合物（または塩もしくはプロドラッグ等）は、互変異体、cis-またはtrans-異性体、および光学活性な、ラセミ体の、またはジアステレオマーの型を包含する異性体型で存在することがあり、且つそのような型で分離することができるということは理解できるであろう。本発明は、互変異体もしくはその混合物、またはジアステレオマーの混合物のいずれかとして、および個々のジアステレオマーの形での式Ｉの化合物を包含するという事、そして、本発明は、エナンチオマーの混合物としての、および個々のエナンチオマーの形での式Ｉの化合物を包含し、いずれの混合物または形も第Ｘａ因子に対する阻害的性質を有し、特定の形を製造または分離する方法、および下記の試験を包含する標準的試験により第Ｘａ因子に対する阻害的性質を測定する方法が当分野で良く知られているという事は、理解されるべきである。さらに、式Ｉの化合物（または塩もしくはプロドラッグ等）は多形性を示すことがあり、または水もしくは有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明はまた、任意のこのような多形型、任意の溶媒和物もしくはそれらの任意の混合物をも包含する。下記の基、置換基、および範囲について特定の意義は、単に例示であって、基および置換基についての他の定義した意義や定義した範囲内の他の意義を排除するものではない。アルキル基、または例えばアルコキシのようなアルキルを含む基のアルキル部分において、（１−２Ｃ）アルキルの特定の意義は、メチルもしくはエチル、より詳細にはメチルであり、（１−４Ｃ）アルキルの特定の意義はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、またはｔ−ブチルであり、より詳細にはメチル、イソプロピル、ブチル、またはｔ−ブチルであり、（１−６Ｃ）アルキルの特定の定義はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシル、より詳細にはメチル、ブチル、もしくはヘキシルである。ハロの特定の意義は、ブロモもしくはクロロ、より詳細にはクロロである。式Ｉの特定の化合物は式Ｉａ：［式中、Ａ⁴、Ｌ¹、Ｑ¹およびＲ²は前記のいずれかと同意義である］で示されるものである。Ｒ²の特定の意義は、例えば、（４−イソプロピルベンゾイル）アミノ、（４ −ｔ−ブチルベンゾイル）アミノ、（４−メトキシベンゾイル）アミノ、または［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル］メトキシカルボニルアミノである。Ｒ⁴またはＲ⁵の特定の意義は、例えば水素、ヒドロキシ、アセチルアミノ、カルボキシメトキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、またはカルボキシである。本明細書に記載の式Ｉのある特定の化合物は、Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹ であるものである。本明細書に記載の式Ｉのある特定の化合物は、Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹ であるものである。式Ｉの化合物のプロドラッグは、通常の方法で、アミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシ基のような該化合物の官能基を用いて形成することができよう。ある特定のプロドラッグは、例えば実施例２６−３０に記載の、Ｑ¹のアミノ（またはイミノ）基が[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニル、またはアセトキシメトキシカルボニル基で置換されているカルバメートである。式Ｉの化合物は、式Ｉで示される既知の化合物または構造的に類似の化合物の製造のために化学分野で知られる方法を包含する方法によって、または、本明細書に記載する新規な方法によって製造することができる。式Ｉの新規化合物（またはその薬学上許容し得る塩）を製造するための方法、式Ｉの化合物を製造するための新規な方法、および上に定義された式Ｉの化合物の製造のための新規中間体は、本発明のさらなる特徴を提供するものであり、以下の方法により例示する（この中で、一般的な基の意味は、別途記載の無い限り、上に定義の通りである）。官能基は常套的保護基を用いて保護し、次いで式Ｉの化合物を得るためにこの保護基を除去する、という式Ｉの化合物の製造が好ましい、またはその必要がある、という事が、理解できるであろう。したがって、下記のものを含む実施例に記載のいずれかのものから選ばれる、上の説明のいずれかに記載したような式Ｉの新規化合物（またはその薬学上許容し得る塩）を製造する方法が提供される。（Ａ）Ｒ²と環との連結が−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ^v−ＣＯ−または−ＮＲ^v− ＣＳ−で終わる式Ｉの化合物については、基ＨＯ−ＣＯ−またはＨＯ−ＣＳ−で終わる対応する酸またはその活性化誘導体を用い、式II：で示されるアミン、もしくは窒素が基Ｒ^vを有する対応するアミンをアシル化する。典型的な活性化誘導体には酸ハロゲン化物、４−ニトロフェニルエステルおよびカップリング試薬から誘導されたものを含む活性化エステル、ならびに（該生成物がウレアもしくはチオウレアであるときは）イソシアネート、およびイソチオシアネートを含む。（Ｂ）−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹である式Ｉの化合物については、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ¹の酸またはその活性化誘導体を用いて式III：のアミンをアシル化する。（Ｃ）−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹であり、Ｒ²が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ²形である式Ｉの化合物については、式ＩＶ：［式中、Ｑ²は、例えばＱ^2B、Ｑ^2C、またはＱ^2Dを表す］で示される［１，３］オキサジンを用いて式：Ｈ₂Ｎ−Ｑ¹のアミンをアシル化する。（Ｄ）Ｒ²が−Ｌ^2A−Ｑ^2Aであり、Ｄがカルボニルである式Ｉの化合物については、式Ｖの無水物を用いて式IIの化合物を脱アシル化する。（Ｅ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^aがヒドロキシであるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dがヒドロキシである式Ｉの化合物については、対応するニトリルにヒドロキシアミンを付加し、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル基を有する該化合物を得る。該付加は実施例１のＦ項に記載のごとく好都合に行なわれる。（Ｆ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^a、Ｒ^b、およびＲ^cがそれぞれ水素であるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dが水素である式Ｉの化合物については、Ｒ^aがヒドロキシであるか、またはＲ^dがヒドロキシである式Ｉの対応する化合物のＮ−Ｏ結合を水素添加分解する。水素添加分解は実施例１のＧ項に記載のごとく好都合に行なわれる。（Ｇ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^a、Ｒ^b、およびＲ^cがそれぞれ水素であるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dが水素である式Ｉの化合物については、−Ｃ(ＳＣＨ₃)＝ＮＨ基を有する対応する化合物のメチルチオ基が、アンモニアまたはその溶媒和物もしくは塩で処理することによりアミノ基で置換される。置換は実施例１５に記載のごとく酢酸アンモニウムを用いて好都合に行なわれる。（Ｈ）Ｑ₁がＱ_1Aであり、Ｒ^aおよびＲ^bが一緒になってメチレンまたはオキソ基を形成する式Ｉの化合物については、対応する４−アミノメチル−３−シアノフェニルまたは４−アミノオキソ−３−シアノフェニル化合物を環化する。好都合には、該アミンは、例えば実施例８のＭ項、または実施例３９に記載のごとく反応系内で生じ、環化される。（Ｉ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^Cがヒドロキシである式Ｉの化合物については、対応する３−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル化合物のＮ−Ｏ結合を水素添加分解する。水素添加分解は実施例３１に記載のごとく好都合に行なわれる。その後、上の方法のいずれについても、官能基が保護基を用いて保護されている場合はその保護基を除去する。その後、上の方法のいずれについても、式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩が必要な場合は、係る式Ｉの塩基性化合物の塩基性型を生理学上許容し得る対イオンを与える酸と反応させるか、または式Ｉの酸性化合物の酸性型を生理学上許容し得る対イオンと反応させることにより、または他の任意の常法により、それを得ることができる。例えば、式II、III、またはＩＶの新規化合物などのような新規中間体または出発物質化合物は本発明のさらなる局面を提供する。上に述べたように、官能基が保護された式Ｉの化合物に対応する化合物は、式Ｉの化合物のための中間体として役立ちうる。したがって、式Ｉの新規化合物のためのこのような保護された中間体は、本発明のさらなる態様を提供する。即ち、本発明の一つの具体的局面として、Ｒ⁴がヒドロキシであるが、対応する置換基がヒドロキシの代わりに−ＯＰ^p［式中、Ｐ^pは（１−４Ｃ）アルキルもしくはベンジル以外のフェノール保護基である］である、上に記載した定義による式Ｉの新規化合物に対応する化合物が提供される。フェノール保護基は当分野で良く知られており、例えばT.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ「Protecting Groups in Organic Synthesis」(1991)に記載されている。さらに、Ｐ^pは、例えばH.V.メイヤーズ等、Molecular Diversity(1995)、1、13-20に開示されるような官能基化された樹脂を表し得る。上に述べたように、本発明は、上記式Ｉにより定義される第Ｘａ因子阻害化合物の薬学上許容し得る塩類を包含する。塩基性が十分に高い１またはそれ以上の官能基を持つ本発明の塩基性化合物は、生理学上許容し得る対イオンを与える数多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、薬学上許容し得る塩を形成する。薬学上許容し得る酸付加塩の形成のため一般に使用する酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸等のような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。したがって、このような薬学上許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２− スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容し得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて製造されるものを包含する。カルボキシ基のような酸性部分を有する式Ｉの化合物については、薬学上許容し得る塩は、薬学上許容し得る陽イオンを与える塩基を用いて製造でき、これはアルカリ金属塩（特にナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム塩）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびに、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびトリエタノールアミンのような生理学上許容し得る有機塩基から製造される塩類を包含する。市販品を入手できない場合、式Ｉの化合物の製造のための必要な出発物質は、芳香族およびヘテロ芳香族置換および変換を包含する有機化学の標準技術、既知の構造的に似かよった化合物の合成と類似の技術、および上記の方法または実施例に記載の方法と類似の技術、から選択される方法によって製造することができる。出発物質の製造には様々な連続的方法が利用できるということが当業者には明らかであろう。新規な出発物質は、本発明のもう一つの局面を提供する。上記式II、III、ＩＶ、またはＶＩの化合物などの化合物の製造のための置換、保護、および脱保護の選択的方法は、当分野で良く知られている。一般に、本発明の塩基性化合物は、酸付加塩の形で最も良好に分離される。上記のような酸を用いて製造した式Ｉの化合物の塩は、抗血栓物質の投与のための、および該物質の製剤の製造のための薬学上許容し得る塩として有用である。その他の酸付加塩は、当該化合物の分離および精製の際に製造し使用することができる。上記のように、式Ｉの化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーもまたこの発明の一部と考えられる。係る光学活性異性体は、それら各々の光学活性前駆体から上記の方法によって、またはラセミ混合物を分割することによって製造することができる。この分割は、キラル試薬を用いる誘導体化とそれに続くクロマトグラフィーまたは反復結晶化により、実施できる。標準法によりキラルな補助部分を除去すると、本発明に係る化合物またはそれらの前駆体の実質上光学的に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、ジャックス等、Enan tiomers,Racemates,and Resolutions、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、１９８１に記載がある。本発明化合物は、身体の天然の血餅溶解能を認め得るほどに妨害することなく（該化合物はフィブリン溶解に対しては阻害効果が低い）、血液凝固に関与する他のプロティナーゼおよび非酵素蛋白に比較して第Ｘａ因子を選択的に阻害すると信じられる。さらにこのような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解を実質上妨害せずに血栓溶解物質との使用を可能にすると信じられる。本発明は、その局面の一つにおいて、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効な（第Ｘａ因子阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物において第Ｘａ因子を阻害する方法を提供する。別の局面において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効な（血栓塞栓疾患治療および／または予防量の）用量を投与することを含む、血栓塞栓疾患を処置する方法を提供する。別の局面において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効な（凝固阻害）用量を投与することを含む、哺乳動物の凝固を阻害する方法を提供する。本方法により企図される第Ｘａ因子阻害、凝固阻害および血栓塞栓疾患処置は、適宜、医学的治療および／または予防処置の両者を包含する。さらなる態様において本発明は、ヒトまたは動物において第Ｘａ因子の阻害が必要な状態の処置に関するものである。本発明化合物は、ヒトを包含する動物において、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の処置または予防に役立つと予想される。該化合物が有用性を有する可能性のある疾患は、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の処置または予防である。該化合物が処置および／または予防に有用性を有する可能性のある疾患は、静脈血栓症および肺塞栓症、動脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギーナ、血栓症に基づく卒中および末梢動脈血栓症を包含する。さらに、該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化異常（疾患）の処置または予防に有用性が期待される。さらに、該化合物は、心筋梗塞の際、血栓溶解剤との併用で有用であると期待される。さらに、該化合物は、血栓溶解、経皮経管腔血管形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術後の再閉鎖の予防に有用性が期待できる。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓症の防止に有用性が期待できる。さらに該化合物は、人工臓器および心臓弁に関連する抗凝固処置に有用であると期待される。さらに該化合物は、血液透析および播種性血管内凝固における抗凝固処置に有用性が期待できる。期待されるさらなる有用性は、患者にインビボで使用するカテーテルおよび器具をすすぐ際に、そして血液、血漿およびその他の血液産物のインビトロの保存のための抗凝固剤としてである。さらに該化合物は、血液凝固が二次的な病状の原因または基本的な寄与過程となり得るその他の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病に有用性が期待される。この抗凝固化合物は、経口的に、または非経口的に、例えば静脈内(iv)、筋肉内(im)または皮下(sc)に投与される。治療的および／または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合物の個々の用量は、無論、例えば投与される化合物、投与速度、投与経路、および処置される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の状況によって決定されるであろう。上の用途の各々のための典型的な日用量は、約0.01mg/kgおよび約1000mg/kgの間である。用量計画は変わり得、例えば予防的使用のためには、日用量を一回投与することができ、または１日に３または５回といった複数回投与が適当であるかも知れない。重症管理状況では、本発明化合物を約0.01mg/kg/hおよび約20mg/ kg/hの間の速度で、好ましくは約0.1mg/kg/hおよび約5mg/kg/hの間の速度でiv注入により投与する。本発明方法はさらに、血餅溶解物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター(t-pA)、修飾ｔ−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施する。血餅の生成が起き、動脈または静脈が部分的にまたは完全に遮断された場合、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明化合物はこの溶解剤の前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができ、さらに好ましくは、血餅の形成が再度起こるのを防止するためアスピリンと共に投与する。本発明方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖蛋白レセプター(IIb/IIIa) アンタゴニストと共に実施する。本発明化合物は、血餅形成が起こるのを、または再度起こるのを防止するため、IIb/IIIaアンタゴニストの前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。本発明方法はアスピリンと共に実施することもできる。本発明化合物は、血餅形成が起こるのを、または再度起こるのを防止するため、アスピリンの前に、またはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べたように、好ましくは本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。本発明はまた、上記の治療方法に使用する薬用組成物を提供する。本発明に係る薬用組成物は、式Ｉの化合物の有効な第Ｘａ因子阻害量を、薬学上許容し得る担体、賦形剤または希釈剤と共に含む。そのような製剤の活性成分は、製剤の０．１重量％〜９９．９重量％を構成する。「薬学上許容し得る」とは、担体、希釈剤、もしくは賦形剤が製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエントにとって有害ではないことを意味する。経口投与のためには、この抗血栓化合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤等のような賦形剤を含有してよいカプセルまたは錠剤に調合する。非経口投与のためには、抗血栓物質を、例えば生理食塩水(0.9パーセント)、５パーセントデキストロース、リンゲル液等のような薬学上許容し得る希釈剤中に調合する。本発明化合物は、約0.1mgおよび約1000mgの間の用量を含む単位投薬製剤に調合することができる。好ましくは該化合物は、例えば硫酸塩、酢酸塩または燐酸塩といったような薬学上許容し得る塩の形である。単位投薬製剤の一例は、10mL の滅菌ガラスアンプル中の薬学上許容し得る塩としての本発明化合物5mgを含む。単位投薬製剤の別の例は、滅菌アンプルに入れた20mLの等張食塩水中の、薬学上許容し得る塩としての本発明化合物約10mgを含む。本化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含する様々な経路で投与することができる。本発明化合物は好ましくは投与前に調合する。本薬用組成物は、既知の容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造する。本発明に係る組成物は、当分野で良く知られる方法を用いることにより、患者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延された放出を行うよう、調合することができる。本発明に係る組成物の製造にあたり、活性成分は通常、担体と混合し、または担体により希釈し、または、カプセル、サシェー、紙もしくはその他の容器の形であってよい担体中に封入する。担体が希釈剤としての役割を有する場合、それは、活性成分のために媒質、賦形剤もしくは媒体として働く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液、シロップ剤、エアゾール（固体として、または液体媒質中の）、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液、無菌充填粉末等の形とすることができる。以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなるやり方によっても本発明の範囲の限定を意図するものではない。「活性成分」とは、無論、式Ｉの化合物またはその薬学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１：硬ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する：量（mg/カプセル）活性成分２５０乾燥澱粉２００ステアリン酸マグネシウム１０計４６０ｍｇ製剤例２：錠剤を以下の成分を用いて製造する：量(mg/錠) 活性成分２５０微結晶性セルロース４００二酸化珪素、フュームド１０ステアリン酸５計６６５ｍｇ成分を混和し圧縮して、各々665mg重量の錠剤を製造する。製剤例３：以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する：重量活性成分０．２５エタノール２５．７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０．００計１００．００活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、 -30℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付ける。製剤例４：活性成分60mgを各々含有する錠剤を以下のように製造する：活性成分６０ｍｇ澱粉４５ｍｇ微結晶性セルロース３５ｍｇポリビニルピロリドン（10％水溶液として）４ｍｇカルボキシメチル澱粉ナトリウム４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇタルク１ｍｇ計１５０ｍｇ活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45メッシュU.S.篩に通し、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次いでこの混合物をNo.14メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50 ℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.60メッシュU.S.篩に通しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々150mg重量の錠剤を得る。製剤例５：活性成分80mgを各々含有するカプセル剤を以下のように製造する：活性成分８０ｍｇ澱粉５９ｍｇ微結晶性セルロース５９ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ計２００ｍｇ活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、No .45メッシュU.S.篩にかけ、200mgの量を硬ゼラチンカプセル中に充填する。製剤例６：活性成分225mgを各々含有する坐剤を以下のように製造する：活性成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリド２０００ｍｇ計２２２５ｍｇ活性成分をNo．60メッシュU.S.篩にかけ、予め必要最小限の熱で融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称２ｇ容量の坐剤鋳型中に注ぎ、放冷する。製剤例７：5ml用量当たり活性成分50mgを含有する懸濁剤を以下のように製造する：活性成分５０ｍｇカルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇシロップ１．２５ｍＬ安息香酸溶液０．１０ｍＬ香料適量着色料適量精製水で計５mLとする活性成分をNo．45メッシュU.S.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香料および着色料を一部の水で希釈して攪拌しながら加える。次いで、必要な容量とするに充分な水を加える。製剤例８：静脈内製剤を以下のように製造する：活性成分１００ｍｇ等張食塩水１０００ｍＬ上の成分の溶液は、一般に毎分１mLの速度で対象に静脈内投与する。本発明化合物の有効且つ経口活性な第Ｘａ因子インヒビターである能力は、１またはそれ以上の下記の検定、または当業者に知られた他の標準的検定を用いて評価することができよう。ヒト血液凝固系または繊維素溶解系のセリンプロテアーゼ、ならびにトリプシンを阻害する化合物による阻害は、例えばSmith，G.F.，Gifford-Moore,D.，Cra ft,T.J.，Chirgadze,N.，Ruterbories,K.J.，Lindstrom,T.D.，Satterwhite，J. H．Efegatran:A New Cardiovascular Anticoagulant．New Anticoagulants for the Cardiovascular Patient，Pifarre,R.編、Hanley & Belfus,Inc.，Philadel phia，1997,265-300頁に記載の、特定の酵素が特定の色素産生性基質を加水分解する検定においてそのインヒビター結合親和性を測定することにより該酵素についてin vitroで測定される。インヒビター結合親和性は、酵素と被験インヒビター化合物（Ｉ）の間の反応に対する仮定的平衡定数である見かけの結合定数Ｋａｓｓとして測定される。好都合には、酵素阻害動態は、９６ウェルポリスチレンプレート中で行なわれ、反応速度はThermomaxプレートリーダー(Molecular Devices，San Francisco， CA)を用いて４０５ｎｍで適切なｐ−ニトロアニリド基質の加水分解速度から求める。試験したすべての酵素は同じプロトコールに従う：各ウェルに緩衝液（０．０３Ｍトリス、０．１５ＭＮａＣｌｐＨ７）５０μＬ、次いでインヒビター溶液（１００％メタノール中、または５０％ｖ：ｖ水性メタノール中）２５μＬおよび酵素溶液２５μＬ、２分間以内、色素産生性基質（０．２５ｍｇ／ｍＬ）の水性溶液１５０μＬを加えて酵素反応を開始する。色素産生性基質加水分解反応の速度は、試験した酵素と直線関係にあり、遊離酵素を反応混合物中で定量することができる。密接に結びついているＫａｓｓの決定のための［遊離酵素］算定を導き出すために、Softmaxプログラムによりデータを直接、速度として分析する。見かけのＫａｓｓ測定については、１．３４ｎＭヒト第Ｘａ因子を用いて０．１８ｍＭＢｚｌｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、５．９ｎＭヒトトロンビンまたは１．４ｎＭウシトリプシンを用いて０．２ｍＭＢｚＰｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐＮＡを加水分解し、また、０．５ｍＭＨＤ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ｐＮＡには３．４ｍＭヒトプラスミンを用い、０．８１ｍＭＨＤ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡには１．２ｎＭヒトｎｔ−ＰＡを用い、０．３０ｍＭｐｙｒｏ−ｇｆｓＧｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐＮＡには０．３７ｎＭウロキナーゼを用いる。 Kassを被験化合物の濃度範囲について算出し、平均値をL/moleの単位で記録する。一般に、本発明に係る式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物は0.1〜0.5x10⁶L/moleまたはこれよりはるかに高いKassを示す。第Ｘａ因子ィンヒビターは、好ましくはウロキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター(t-PA)およびストレプトキナーゼにより誘導されるフィブリン溶解を温存すべきである。この事は、ストレプトキナーゼ、t-PAまたはウロキナーゼの血栓溶解療法の併用薬としての係る物質の治療的使用にとって、そして内因性フィブリン溶解を温存する（t-pAおよびウロキナーゼに関して）抗トロンビン物質としての係る物質の使用にとって、重要となるであろう。フィブリン溶解性プロテアーゼのアミダーゼ活性妨害の欠如に加えて、このようなフィブリン溶解系の温存を、ヒト血漿血餅の使用、およびそれぞれのフィブリン溶解プラスミノーゲンアクチベーターによるそれらの溶解によって研究することができる。材料イヌ血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬から3.8パーセントクエン酸中に取得する（両性をバトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）より）。フィブリノーゲンは新鮮なイヌ血漿から調製し、ヒトフィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って、当日のACDヒト血液の画分I-2から調製する。スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；およびスミス等、Biochemistry、11 、2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲン（純度98パーセント／無プラスミン）はアメリカン・ダイアグノスティカ（コネティカット州グリーンウィッチ）からのものである。フィブリノーゲンI-2調製物の放射標識はかつて報告されたように実施する。スミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ウロキナーゼはレオ・ファーマシューティカルズ（デンマーク）から、2200プローグ単位／バイアルとして購入する。ストレプトキナーゼはヘキストールーセル・ファーマシューティカルズ（ニュージャージー州サマヴィル）より購入する。方法−t-PAによるヒト血漿血餅の溶角に及ぼす効果 0.0229μCiの125-ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含有するヒト血漿100 μLにトロンビン50μL（73NIH単位/mL）を添加することにより、微小試験管中でヒト血漿血餅を形成させる。この血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ（50、100、または1000単位/mL）50μLを積層し、室温で20時間インキュベートすることにより、血餅の溶解を研究する。インキュベーション後、試験管をベックマン・マイクロフュージで遠心する。ガンマ線計数のため、上清25μLを0.03M トリス/0.15M NaCl緩衝液1.0mL容量に加える。100パーセント溶解の計数対照をトロンビンを除去する（そして緩衝液に置き換える）事によって得る。当該化合物を１、５、および10μg/mL濃度で積層溶液に加えることにより、起こり得るフィブリン溶解の妨害について第Ｘａ因子インヒビターを評価する。フィブリン溶解物質の特定の濃度に関して50パーセントの溶解を表す値をデータの点から線形外挿することにより、ＩＣ₅₀値のおよその近似値を見積もる。抗凝固活性材料イヌ血漿およびラット血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬（両性をバトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド）より）または麻酔した雄スプラーグ−ドーリーラット（ハーラン・スプラーグ−ドーリー、インコーポーテッド（米国インディアナ州インディアナポリス））から3.8パーセントクエン酸中に取得する。フィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って当日のＡＣＤヒト血液の画分I-2から調製する。スミス、Biochem.J.、185、1-11(1980)；およびスミス等、Biochemistry、11、2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲンは純度98パーセント／無プラスミンとして、やはりアメリカン・ダイアグノスティカ（コネティカット州グリーンウィッチ）から購入する。凝固試薬アクチン、トロンボプラスチン、インノビンおよびヒト血漿はバクスター・ヘルスケア・コーポレーション、デイド・ディヴィジョン（フロリダ州マイアミ）からのものである。パークーデイヴィス（ミシガン州デトロイト）からの牛トロンビンを血漿中の凝固検定に使用する。方法抗凝固測定凝固検定法はかつて記載された通りである。スミス等、Thrombosis Research 、50、163-174(1988)。全ての凝固検定の測定にCoAスクリーナー凝固装置（アメリカン・レイバー、インコーポレーテッド）を使用する。生理食塩水0.05mLおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬または組換えヒト組織因子試薬（インノヴィン） 0.05mLを被験血漿0.05mLに添加することにより、プロトロンビン時間(PT)を測定する。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、被験血漿0.05mLをアクチン試薬0.05mLと共に120秒間インキュベートし、次いでCaCl₂0.05mL(0.02M)を加えることにより測定する。トロンビン時間(TT)は、生理食塩水0.05mLおよびトロンビン0.05mL(10NIH単位/mL)を被験血漿0.05mLに添加することにより測定する。式Ｉの化合物を広範囲の濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、APTT、PT、および TT検定に及ぼす延長効果を測定する。線形外挿法を行い、各検定について凝固時間を二倍にするのに必要な濃度を見積もる。動物雄スプラーグ・ドーリーラット(350-425g、ハーラン・スプラーグ・ドーリー・インコーポレーテッド（インディアナ州インディアナポリス）をキシラジン(2 0mg/kg、s.c.)およびケタミン(120mg/kg、s.c.)で麻酔し、温水ブランケット (37℃)上に維持する。注入を可能にするため頚静脈にカニューレを挿入する。動脈−静脈シャントモデル左頚静脈および右頚動脈に長さ20cmのポリエチレンPE60管を挿管する。管腔に綿糸(5cm)を入れた、より大きな管(PE190)の中央部分６cmを、より長い部分の間に摩擦で固定して、動脈−静脈シャント回路を完成する。シャントに15分間血液を循環させた後、糸を注意深く抜き取って秤量する。濡れた糸の重量を、糸および血栓の総重量から差し引く(J.R.スミス、Br J Pharmacol、77:29、1982を参照されたい)。動脈損傷のFeCl₃モデル頚動脈を正中腹側頸部切開により分離する。熱電対を各動脈の下に置き、血管温度を連続して連続記録紙に記録する。縦に切った管(0.058ID x 0.0770D x 4mm 、バクスター・Med.グレード・シリコーン)でできたカバーを、熱電対の真上で各頚動脈に巻き付ける。FeCl₃六水和物を水に溶解し、濃度(20パーセント)をFeC l₃のみの実重量で表す。動脈を損傷し血栓症を誘発するため、2.85μLをピペットでカバーの中に入れて、熱電対プローブ上部の動脈を浸す。動脈の閉塞は温度の急激な低下で示される。閉塞までの時間は分で記録し、これはFeCl₃の適用と血管温度の急激な低下との間の経過時間を表す(K.D.クルツ、Thromb.Res.、60:2 69、1990を参照されたい)。凝固パラメータ血漿トロンビン時間(TT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)はフィブロメーターで測定する。頸部カテーテルから血液試料を採取し、クエン酸ナトリウム(3.8パーセント、血液９部に対して１部)を入れた注射筒に集める。TT を測定するため、ラット血漿(0.1mL)を生理食塩水(0.1mL)および牛トロンビン(0 ．1mL、トリス緩衝液中30U/mL；パーク・デイヴィス)と37℃で混合する。APTTのためには、血漿(0.1mL)およびAPTT溶液(0.1mL、オーガノン・テクニカ)を５分間インキュベートし(37℃)、凝固を開始させるためCaCl₂(0.1mL、0.025M)を加える。検定は二重に行い、平均する。バイオアベイラビリティーの指標バイオアベイラビリティー試験は以下のごとく行なうことができよう。化合物は、水性溶液で、５ｍｇ／ｋｇを尾静脈注射により雄Fisherラットに静脈内（ｉｖ）投与し、また、２０ｍｇ／ｋｇを胃栄養法により絶食動物に経口（ｐｏ）投与する。連続血液試料を静脈内投与後５、３０、１２０、および２４０分と、経口投与後１、２、４、および６時間に得た。血漿中の薬剤濃度を、各試料調製物のためのC8 Bond Elute(Varion)カートリッジ、および各化合物について最適化したメタノール／３０ｎＭ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４）勾配を用いるＨＰＬＣ法により分析した。経口バイオアベイラビリティー％は以下の式：で算出する（式中、ＡＵＣは経口（ＡＵＣｐｏ）および静脈内（ＡＵＣｉｖ）投与後の試験の時間経過にわたる化合物の血漿レベルから計算した曲線下面積である。化合物化合物の溶液は規定食塩水中で毎日新しく作成し、ボーラスとしての注射、または15分前に開始して実験的摂動の間中続ける注入を行うが、その摂動は、動脈静脈シャントモデルでは15分間であり、動脈損傷のFeCl₃モデルおよび自発的血栓溶解モデルでは60分間である。ボーラス注射の容量はi.v.で1mL/kg、p.o.で5m L/kg、そして注入容量は3mL/hrである。統計結果は平均値+/-SEMとして表現する。分散の一元分析を用いて統計上有意な差異を検出し、次いでダネット試験を適用してどの平均値が異なっているのかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却のための有意水準はP<0.05である。動物雄の犬（ビーグル；18ヶ月−２年；12-13kg、マーシャル・ファームズ（14516 ニューヨーク州ノースローズ））を一晩絶食させ、薬物投与の240分後にピュリーナ保証プレスクリプション・ダイエット（ピュリーナ・ミルズ（ミズーリ州セントルイス））を与える。水は自由に摂取できる。室温は６６−７４°Ｆ、相対湿度45-50パーセントに維持し、6:00-18:00まで点灯する。薬動力学的モデル被験化合物は、滅菌した0.9パーセント食塩水に溶解して5mg/mL製剤とすることにより投与の直前に調合する。被験化合物2mg/kg用量を１回、経口経管栄養によって犬に与える。血液試料(4.5mL)を、投与の0.25、0.5、0.75、１、２、３、４および６時間後に頭部静脈から採取する。試料はクエン酸添加したバキュテイナー管に集め、氷上に維持した後、遠心により血漿へと減量する。血漿試料をHP LC MSにより分析する。被験化合物の血漿濃度を記録し、薬動力学的パラメータ：排泄速度定数、Ke；総クリアランス、Clt；分布容量、Vd；血漿中最大被験化合物濃度の時間、Tmax；Tmaxの最大被験化合物濃度、Cmax；血漿半減期、t0.5；および曲線下面積、A.U.C.；吸収された被験化合物の画分、Ｆ、の算出に使用する。冠動脈血栓症の犬モデル犬の外科的処置および機器使用は、ジャクソン等、Circulation、82、930-940 (1990)に記載の通りである。雑種猟犬（6-7月齢、いずれかの性、バトラー・ファームズ（米国ニューヨーク州クライド））をペントバルビタールナトリウム（静脈内30mg/kg、i.v.）で麻酔し、挿管し、室内の空気で換気する。一回換気量および呼吸数を、血液のPO₂、PCO₂、およびｐＨが正常範囲内に維持されるよう調節する。誘導II ECGを記録するため、皮下注射針電極を挿入する。左の中外側頸部切開により、左頚静脈および総頸動脈を分離する。動脈血圧(A BP)を、頚動脈に挿入した前もって検定したミラー変換器（モデル（MPC-500、ミラー・インストゥルメンツ（米国テキサス州ヒューストン））で連続測定する。頚静脈は実験中の血液試料採取のためカニューレを挿入する。さらに、被験化合物の投与のため、両後脚の大腿静脈にカニューレを挿入する。第五肋間で左開胸を行い、心臓を心膜揺藍中に懸架する。左回旋冠動脈(LCX) の１ないし２cmのセグメントを、最初の主要な対角心室分岐の近くで分離する。 3-4軸長の26ゲージ針の先端を有する針金の陽極電極（テフロン被覆、30ゲージ銀メッキの銅線）をLCX中に挿入し、この動脈の内膜表面に接触させて留置する（実験の終了時に確認する）。陰極を皮下(s.c.)部位に留置することにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製閉塞器をLCXの周りに電極領域の上方に設置する。前もって検定した電磁気流プローブ（カロリナ・メディカル・エレクトロニクス（米国ノースカロライナ州キング））を、LCXの周りに、冠動脈血流(CBF)測定のための陽極の近くに設置する。閉塞器は、LCXを10秒間機械的に閉鎖した後に観察される充血血流反応の40-50パーセント阻害をもたらすよう調節する。全ての血液動態およびECG測定値を記録し、データ取得システム（モデルM3000、モデュラー・インストゥルメンツ（米国ペンシルヴァニア州マルヴァーン））で分析する。血栓形成および化合物の投与計画陽極に100μAの直流(DC)を適用することにより、LCXの内膜に電解的損傷を作成する。この電流は６０分間維持し、次いでその血管が閉塞しているか否かに拘わらず中止する。血栓形成は、LCXが完全に閉塞するまで自発的に進行する（ゼロCBFおよびS-Tセグメントの増加として測定される）。閉鎖している血栓を１時間経時させた後に化合物の投与を開始する。0.5および１mg/kg/h用量の本発明化合物の２時間の注入を、血栓溶解剤（例えば組織プラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、APSAC）の注入と同時に始める。被験化合物の投与後、再灌流を３時間行う。血栓溶解がうまくいった後の冠動脈の再閉鎖を、少なくとも30分間持続したゼロCBFと定義する。血液学およびテンプレート出血時間の測定全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸(3.8パーセント)添加血液（クエン酸１部：血液9部)40μLの試料について血液学分析機（セルーディン900、セコイアーターナー（米国カリフォルニア州マウント・ビュー））を用いて測定する。歯肉テンプレート出血時間を、シンプレートII出血時間装置（オーガノン・テクニカ（米国ノースカロライナ州ダーラム））で測定する。この装置を用いて、犬の上または下の左顎の歯肉に２個の水平切開を施す。各切開は幅３mm ｘ深さ２mmである。切開を施し、ストップウォッチを用いて出血がどれだけの時間起こるか測定する。綿棒を用いて切開からにじみ出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停止までの時間である。出血時間は、被験化合物の投与直前（０分）、注入後６０分、被験化合物の投与終了時（120分）、および実験終了時に測定する。全てのデータを分散の一元分析(ANOVA)、引き続きステューデント−ニューマン−クエルスの事後ｔ検定により分析して有意水準を決定する。この実験の最中、時点の間における有意な差異を測定するために、反復法ANOVAを用いる。値は少なくともp<0.05のレベルで統計的に相違すると決定する。全ての数値は平均値 ±SEMである。全ての研究は、米国物理学会の指導原理に従って実施する。方法に関するさらなる詳細はジャクソン等、J.Cardiovasc.Pharmacol.、(1993)、21 、587-599に記載されている。以下の実施例および代表的な中間体化合物の製造例は本発明をさらに説明するために供するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。実施例で使用する略語、記号および用語は以下の意味を有する。 Ac＝アセチル AIBN＝アゾビスイソブチロニトリル Anal.＝元素分析 aq＝水性 BnまたはBzl＝ベンジル Boc＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Bu＝ブチル n-BuLi＝ブチルリチウム calc＝理論値 conc＝濃 DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド DMAP＝４−ジメチルアミノピリジン DMF＝ジメチルホルムアミド DMSO＝ジメチルスルホキシド EDC＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩 eq＝（モル）当量 Et＝エチル EtOAc＝酢酸エチル Et₃N＝トリエチルアミン Et₂O＝ジエチルエーテル EtOH＝エタノール Hex＝ヘキサン類 HOAt＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール HOBT＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール HELC＝高速液体クロマトグラフィー HRMS＝高分解能マススペクトル i-PrOH＝イソプロパノール IR＝赤外スペクトル Me＝メチル MeI＝沃化メチル MeOH＝メタノール MS(FAB)＝高速原子衝撃マススペクトル MS(FD)＝フィールドディソープションマススペクトル MS(IS)＝イオンスプレーマススペクトル NBS＝N−ブロモスクシンイミド NMR＝核磁気共鳴 Ph＝フェニル i-Pr＝イソプロピル RPHPLC＝逆相高速液体クロマトグラフィー satd＝飽和 SiO₂＝シリカゲル TBS＝tert-ブチルジメチルシリル TFA＝トリフルオロ酢酸 THF＝テトラヒドロフラン TIPS＝トリイソプロピルシリル TLC＝薄層クロマトグラフィートシル＝ｐ−トルエンスルホニルトリラリック酸＝トリフルオロメタンスルホン酸別途記載の無い限り、pH調節および後処理は酸または塩基水溶液によって行う。¹Ｈ−ＮＭＲは、説明した化合物について十分なＮＭＲスペクトルが得られたことを示す。ＩＲは、説明した化合物について十分な赤外線スペクトルが得られたことを示す。一貫性と明快さのために多くの化合物を置換ジアミン誘導体として命名する。実施例１ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4- ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)アニリン 4-アミノ-3-ニトロフェノール（10.07g，65.3mmol）およびDMF（20mL）の混合物にイミダゾール（11.15ｇ，163.8mmol）、次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（11.82ｇ、78.4mmol）を数回に分けて加えた。５時間後、反応物をEtO Ac（150mL）で希釈し、水洗した（5x20mL）。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（10% EtOAc/ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサン）にかけ、固体の標記化合物（17.06ｇ、97%）を得た。B）N-(３−シアノベンゾイル)-2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-アニリン０℃の、2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-アニリン（10.01g，37.30 mmol）およびCH₂Cl₂（400mL）の混合物にピリジン（3.4mL、42.0mmol）、次いで、3-シアノベンゾイルクロリド（8.65g、52.2mmol）を加えた。反応物を室温に温め、１時間攪拌した。反応物をCH₂Cl₂（800mL）で希釈し、sat.aq.NH₄Cl（2x2 00mL）で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン）にかけ、固体の標記化合物（13.9 4ｇ、94%）を得た。 C）N¹-(3-シアノベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N-(3-シアノベンゾイル)-2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)アニリン( 5.00g，12.6mmol)、10% Pd/C(2.5g)、EtOH(160mL)、およびTHF(160mL)の混合物を１atmで12時間水素化した。反応物を珪藻土で濾過し、熱メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（20% EtOAc/ヘキサン〜30% EtOAc/ヘキサン）にかけ、固体の標記化合物（2.72g、59%）を得た。 D）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(イソプロピルベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン 4-イソプロピル安息香酸(1.66g，10.1mmol)およびトルエン(87mL)の混合物にピリジン(1.04mL，12.88mmol)および塩化チオニル(0.96mL,13.15mmol)を加えた。反応混合物を３時間８０℃に加熱し、冷却し、次いで濃縮した。粗4-イソプロピルベンゾイルクロリドを下記のごとくさらに精製することなく用いた。０℃の、N¹-(3-シアノベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(2.63g，7.17mmol)およびCH₂Cl₂(45mL)の混合物に、ピリジン(0.65 mL，8.0mmol)、次いで、CH₂Cl₂(90mL)中の4-イソプロピルベンゾイルクロリド(1 0.1mmol)の溶液を加えた。反応物を室温に温め、１０分間攪拌した。反応物をCH₂ Cl₂(200mL)で希釈し、sat.aq．NH₄Cl(2x50mL)で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（10% EtOAc/ヘキサン〜20% EtOAc/ヘキサン）にかけ、固体の標記化合物（3.04ｇ、83%）を得た。 E）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2- ベンゼンジアミン０℃の、N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(1.57g，3.05mmol)およびTHF(30 mL)の混合物にTBAF(3.1mL，3.1mmol)のTHF溶液を加えた。１時間後、水(35mL)で反応を止め、エーテル（2x200mL）で抽出した。混合有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(1:1 EtOAc/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(1.10g，91%)を得た。 F）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ- 1,2-ベンゼンジアミン(445mg，1.11mmol)および無水EtOH(30mL)の混合物にヒドロキシルアミン・塩酸塩(125mL，1.80mmol)、次いでトリエチルアミン(0.3mL，2 .15mmol)を加えた。得られた混合物を２時間８０℃に加熱し、室温に冷却し、次いで濾過して固体の標記化合物(238mg，0.55mmol，50%)を得た。 G）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル) -4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン(209mg，0.48mmol)、EtOH(5mL) 、H₂O(2.5mL)、1N HCl(0.5mL，0.5mmol)、および10% Pd/C(217mg)の混合物を１a tm.で１４時間水素化した。反応物を珪藻土で濾過し、熱エタノールで洗浄した。濾過物を濃縮し、残留物を再度、10% Pd/C(189mg)を用いる水素化条件においた。６時間後、反応混合物を珪藻土で濾過し、熱エタノールで洗浄した。濾過物を濃縮し、固体の標記化合物(134mg，62%)を得た。実施例２ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4- カルボキシメトキシ-1,2-ベンゼンジアミン・二塩酸塩の製造 A）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2 -ベンゼンジアミン(502mg，1.26mmol)、アセトン(15mL)、および炭酸カリウム(2 16mg，1.56mmol)の混合物に、ベンジル2-ブロモアセテート(0.4mL，2.52mmol)を加えた。一夜攪拌した後、反応物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(100% CH₂Cl₂〜10% EtOAc/CH₂Cl₂)にかけ、固体の標記化合物(532mg，77%)を得た。B）N¹-(3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(532mg，0.97mmol)で出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用い、反応混合物から濃縮して残留物を得た。残留物をクロマトグラフィー(10% CH₂Cl₂〜50% EtOAc/CH₂Cl₂)にかけ、固体の標記化合物(317mg，56%)を得た。 C）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル) -4-カルボキシメトキシ-1,2-ベンゼンジアミン・二塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシ-カルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物（62%）を得た。実施例３ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4- (エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 A）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2 -ベンゼンジアミンとエチルブロモアセテートを用いて出発する以外は実施例２A と同様の方法を用いて固体の標記化合物（78%）を得た。B）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(632mg，1.30mmol)を用いる以外は実施例１Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(60%)を得た。 C）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル) -4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミンを用いる以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(65%)を得た。実施例４ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N¹-[3-シアノベンゾイル]-2-ニトロアニリン 2-ニトロアニリンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて黄色固体の標記化合物(98%)を得た。 B）N¹-[3-シアノベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン N¹-[3-シアノベンゾイル]-2-ニトロアニリンを用いて出発する以外は実施例１ Cと同様の方法を用いて黄色固体の標記化合物(72%)を得た。 C）N¹-[3-シアノベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン塩基としてトリエチルアミンを用い、N¹-[3-シアノベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(730ｍｇ、87%)を得た。 D）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-[3-シアノベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物( 55%)を得た。E）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2 -ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(76%)を得た。実施例５ N¹,N²-ビス[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン・二塩酸塩 A）N¹,N²-ビス(3-シアノベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン塩基としてトリエチルアミンを用い、1,2-ベンゼンジアミンと3-シアノベンゾイルクロリドを用いて出発する以外は実施例１Dと同様の方法を用いてオフホワイト固体の標記化合物(18%)を得た。B）N¹,N²-ビス[3-(アミノ(ヒドロキシイミノメチル))ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン N¹,N²-ビス(3-シアノベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(92%)を得た。 C）N¹,N²-ビス[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン・二塩酸塩 N¹,N²-ビス[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて褐色固体の標記化合物(54%)を得た。実施例６ N¹-ビス[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル )-4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N-(3-シアノベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメチル)-2-ニトロアニリン４-(エトキシカルボニルメチル)-2-ニトロアニリンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物（98%）を得た。 B）N¹-(3-シアノベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメチル)-1,2-ベンゼンジアミン N-(3-シアノベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメチル)-2-ニトロアニリンを用いて出発する以外は実施例１Cと同様の方法を用いて固体の標記化合物（78%）を得た。 C）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメチル)-1,2-ベンゼンジアミン N-(3-シアノベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメチル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Dと同様の方法を用いて固体の標記化合物（8 8%）を得た。 D）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミン THF（30mL）中のN¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4 -(エトキシカルボニル-メチル)-1,2-ベンゼンジアミン(1.41g，3.00mmol)とMeOH (10mL)の混合物に、1N LiOH(10mL)を加えて2.5時間攪拌した。反応物をEt₂O(300 mL)で希釈し、1N HCl(40mL)およびH₂O(40mL)で洗浄した。有機層を濃縮し、淡黄色固体の標記化合物（1.32ｇ，quant.）を得た。 E）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(21%)を得た。 F）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル) -4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシ-イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-4-(カルボキシメチル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて淡黄色固体の標記化合物(81%)を得た。実施例７ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1, 2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N¹-(t-ブトキシカルボニル)-1,2-ベンゼンジアミン BOC₂O(24.3g，III.2mmol)、1:1 THF:H2O(500mL)、および炭酸カリウムの混合物にフェニレンジアミン(10g，92.5mmol)を加え、24時間攪拌した。反応物を濃縮し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン〜40% EtOAc/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(14.56g，76%)を得た。 B）N¹-(t-ブトキシカルボニル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(t-ブトキシカルボニル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Dと同様の方法を用いて固体の標記化合物(85%)を得た。 C)N¹-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2−ベンゼンジアミン N¹-(t-ブトキシカルボニル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は８ Kと同様の方法を用いて固体の標記化合物(70%)を得た。 D）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(53%)を得た。E）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物( 40%)を得た。 F）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル) -1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-イソプロピルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(63%)を得た。実施例８ N¹-[(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4 -(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテートの製造 A）メチル3-ブロモ-4-メチルベンゾエート０℃の、DMF(250mL)中のヘキサン洗浄60% disp．NaH(2.28g,57mmol)の混合溶液に3-ブロモ-4-メチル安息香酸(10.03g，46.6mmol)を加えた。30分後、反応物を室温に温め、EtOAc(1.25L)で希釈し、H₂O(5x250mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄ で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(〜375gシリカ、10% EtOAc/ CH₂Cl₂)にかけ、固体の所望の化合物(16.68g，63%)を得た。 B）メチル3-シアノ-4-メチルベンゾエートシアン化銅(I)(510mg，5.69mmol)とDMF(16ml)の混合物を140℃に加熱した。反応物にDMF(10mL)中のメチル3-ブロモ-4-メチルベンゾエート(505mg，2.2mmol)を加え、12時間加熱し続けた。反応物を冷却し、EtOAc(125mL)で希釈し、H₂O(5x25 mL)で洗浄した。EtOAc層をMgSO₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(40gシリカ，10% EtOAc/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(236mg，61%) を得た。 C）メチル3-シアノ-4-(ブロモメチル)ベンゾエート CCl₄(150mL)中のメチル 3-シアノ-4-メチルベンゾエート(1.78g，9.79mmol)と NBS(1.92g，10.8mmol)の混合物に150Wタングステンランプで２時間50℃に照射した。反応物を冷却し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(2 50gシリカ，10% EtOAc/ヘキサン〜15% EtOAc/ヘキサン)にかけ、標記化合物(1.2 0g，48%)を得た。 D）メチル 3-シアノ-4-[(N,N-ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル]ベンゾエートヘキサン洗浄60% disp．NaH(40mg，1mmol)およびDMF(8mL)の混合物に、HN(BOC )₂(203mg，0.93mmol)を加え、30分間攪拌した。反応物にメチル 3-シアノ-4-(ブロモメチル)ベンゾエート(202mg，0.80mmol)を加えた。3.5時間後、反応物をEtO Ac(40mL)で希釈し、H₂O(6x5mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(30gシリカ，10% EtOAc/ヘキサン)にかけ、標記化合物(quant.)を得た。 E）3-シアノ-4-(N,N-ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)安息香酸 THF(14mL)中のメチル 3-シアノ-4-(N,N-ビス(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)ベンゾエート(1.81g，4.64mmol)の-25℃溶液に、MeOH(4.6mL)および1M LiOH(4.6mL)の1:1混合物を加えた。1.25時間後、1N HCl(4.6mL)で反応を止め、E t₂O(150mL)で希釈し、H₂O(2x30mL)で洗浄した。混合水性層をEtOAc(150mL)で抽出した。混合有機層をMgOS₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン中の0.5% HOAc〜40% EtOAc/ヘキサン中の0. 5% HOAc)にかけ、標記化合物(767mg，44%)を得た。 F）N-(t-ブトキシカルボニル)-2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)アニリン THF(85mL)中の2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)アニリン(10.00g,37. 3mmol)混合物に、1M NaHMDS/THF(75mL,75mmol)の溶液を加えた。15分後、THF(12 0mL)中のジ-t-ブチルジカーボネート(7.33mg，33.6mmoL)を加え、30分間攪拌した。反応物を濃縮し、EtOAc(350mL)で希釈し、0.1N HCl(850mL)で洗浄した。水性層にsat.aq.NaHCO₃(85mL)を加え、EtOAc(2x350mL)で抽出した。混合EtOAc層を MgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(ヘキサン〜5% EtOAc/ヘキサン)にかけ、標記化合物(7.99g，21.7mmol,58%)を得た。この物質をさらに精製することなく用いた。 G）N¹-(t-ブトキシカルボニル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N-(t-ブトキシカルボニル)-2-ニトロ-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)アニリンを用いて出発する以外は実施例１Cと同様の方法を用いて、標記化合物（48%）を得た。H）N¹-(t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(t-ブトキシカルボニル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミンと4-t-ブチルベンゾイルクロリドを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて、標記化合物(97%)を得た。 I）N¹-(t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ジメチル-t-ブチルシロキシ)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Eと同様の方法を用いて、標記化合物(97%)を得た。J）N¹-(4-t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2- ベンゼンジアミンとエチルブロモアセテートを用いて出発する以外は実施例2Aと同様の方法を用いて、標記化合物(76%)を得た。 K）N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(878mg，1.87mmol)とCH₂Cl₂(20mL)の混合物にTFA(1.5mL，19.5mmol)を加えた。12時間後、反応物をCH₂Cl₂(300mL)で希釈し、sat.aq．NaHCO₃(3x50mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー(65gシリカ,20% EtOAc/ヘキサン〜50% EtOAc/ヘキサン) にかけ、標記化合物(98%)を得た。L）N¹-[4-(N,N-(ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノベンゾイル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン 4-(N,N-(ビス-(t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノ安息香酸(184m g,0.49mmol)およびCH₂Cl₂(5mL)の混合物に、連続してピリジン(44mL,0.54mmol) 、DMF(3滴)、および塩化オキザリル(48mL，0.55mmol)を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、残留物をCH₂Cl₂(2mL)で希釈した。ピリジン、次いでCH₂Cl₂(2mL)中のN²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(167mg，0.45mmol)を加えた。１時間後、反応物をCH₂Cl₂(75mL)で希釈し、sat.aq．NH₄Cl(2x5mL)で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)にかけ、標記化合物(140mg，0.19mmol，39%)を得た。 M）N¹-[(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]−N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ)-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテート CH₂Cl₂(5mL)中のN¹-[4-(N,N-(ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3- シアノベンゾイル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(エトキシカルボニルメトキシ) -1,2-ベンゼンジアミン(109mg,0.15mmol)の混合物に、TFA(0.15mL，1.95mmol)を加えた。1.5時間後、さらにTFA(60mL，0.78mmol)、次いでTFA(1mL，12.98mmol) を加えた。15分後、反応物を濃縮し、残留物をEtOH(5mL)に溶解した。Et₃N(42mg ，0.30mmol)を加えた。溶液を30分間加熱還流した。反応物を冷却し、濃縮した。残留物を、ポリスチレン支持体（PH-20）カラムクロマトグラフィー(溶出剤に H₂Oを使用)にかけ、標記化合物(29mg，0.045mmol，30%)を得た。実施例９ N¹-[(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]-N²-(t−ブチルベンゾイル)- 4-(ベンジルオキシ)-1,2−ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテートの製造 A）N¹-(4-t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ- 1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2- ベンゼンジアミンおよび臭化ベンジルを用いて出発する以外は実施例２Ａと同様の方法を用いて、標記化合物を得た（65%）。B）N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ-1,2-ベンゼンジアミン N²-(4-t-ブトキシカルボニル)-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ-1 ,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例８Kと同様の方法を用いて、標記化合物を得た（72%）。 C）N¹-[4-(N,N-ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノベンゾイル ]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例８Lと同様の方法を用いて、標記化合物を得た（81%）。 D）N¹-([(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-ベンジルオキシ-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテート N¹-[4-(N,N-ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル]-3-シアノベンゾイル] -N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシ)-1,2-ベンゼンジアミン(176mg， 0.24mmol)およびCH₂Cl₂(5mL)の混合物に、TFA(1mL，12.98mmol)を加えた。1時間後、反応物を濃縮し、残留物をEtOH(5mL)に溶解し、加熱還流した。１時間後、反応物を冷却し、濃縮して黄褐色固体の標記化合物(156mg，0.24mmol，100%)を得た。実施例１０ N¹-[(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4 -(ヒドロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテートの製造 A）N¹-[4-(N,N-ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノベンゾイル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ヒドロキシ)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-[4-(N,N-ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノベンゾイル] -N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-(ベンジルオキシ)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Cと同様の方法を用いて、標記化合物を得た（92%）。B）N¹-[(1-イミノイソインドリン-6-イル)カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル )-4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテート N¹-[4-(N,N-(ビス-t-ブトキシカルボニル)アミノメチル)-3-シアノベンゾイル ]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-4-ヒドロキシ-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例9と同様の方法を用いて、黄褐色固体の標記化合物を得た（qua nt.）。実施例１１ 2-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(アミノ(イミノ)メチル)フェニル]ベンザミド・塩酸塩 A）2-ニトロ-N-(3-シアノフェニル)ベンザミド 2-ニトロ安息香酸および3-シアノアニリンを用いて出発する以外は実施例１D と同様の方法を用いて固体の標記化合物を得た（92%）。B）2-アミノ-N-(3-シアノフェニル)ベンザミド 2-ニトロ-N-(3-シアノフェニル)ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１C と同様の方法を用いて固体の標記化合物を得た（97%）。 C）2-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-(3-シアノフェニル)ベンザミド 2-アミノ-N-(3-シアノフェニル)ベンザミドおよび4-t-ブチルベンゾイルクロリドを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物を得た（92%）。 D）2-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル) フェニル]ベンザミド 2-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-(3-シアノフェニル)ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物を得た（4 2%）。 E）2-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(アミノ(イミノ)メチル)フェニル]ベンザミド・塩酸塩 2-(4-t-ブチルベンゾイル-アミノ)-N-3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)フェニル]ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて黄褐色固体の標記化合物を得た（66%）。実施例１２ 2-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイルアミノ]-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミドの製造 A）2-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミドイサト酸無水物(4.894g，30mmol)、4-メトキシアニリン(3.695g，30mmol)、およびトルエン(60mL)の混合物を５時間加熱還流した。冷却後、反応物を濾過した。固体をCH₂Cl₂(500mL)でトリチュレートした。この上清を上記濾液と混合し、濃縮した。残留物をCH₂Cl₂に溶解し、活性化木炭で脱色し、CH₂Cl₂/ヘキサンから結晶して白色固体の標記化合物(5.3g，73%)を得た。 B）2-(3-シアノベンゾイルアミノ)-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミド 2-アミノ-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物を得た（77%）。 C）2-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイルアミノ]-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミド 2-(3-シアノベンゾイルアミノ)-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物を得た（9 8%）。 D）2-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイルアミノ]-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミド 2-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイルアミノ]-N-(4-メトキシフェニル)ベンザミドを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物を得た（54%）。実施例１３ 3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(アミノ(イミノ)メチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド・塩酸塩の製造 A）メチル3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボキシレートメチル 3-アミノチオフェン-2-カルボン酸(5.0g，35.0mmol)、ピリジン(2.82m L，35.0mmol)、および乾燥塩化メチレン(160mL)の０℃の混合物に、4-tert-ブチルベンゾイルクロリド(6.21mL，31.8mmol)を加え、１時間攪拌した。反応物を濃縮し、酢酸メチルに溶解し、水(4X)および塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(2%酢酸エチル/ヘキサン〜5%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(9.67g，96%)を得た。 B）3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチル 3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド(9.67g ，30mmol)、ジオキサン(75mL)、および2M水酸化ナトリウム(75mL)の混合物を16 時間攪拌した。反応物を5M塩酸でpH2に酸性化した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性層を酢酸エチルで抽出した(3回)。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して固体の標記化合物(8.09g，89%)を得た。C）2-(4-t-ブチルフェニル)-4H-チエノ[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン 3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)チオフェン-2-カルボン酸(8.09g，27mmol)および塩化メチレン(135mL)の混合物に塩化オキザリル(11.8mL，135mmol)を加えた。発泡が始まるまで混合物を加熱した。反応物を加熱せずに２時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を塩化メチレン(135mL)に溶解した。この溶液にピリジン( 2.2mL，27mmol)を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルと水に分配した。有機層を水(4回)および塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮した。残留物をクロマトブラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(7.44g，96%)を得た。 D）3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-(3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド 2-(4-t-ブチルフェニル)-4H-チエノ[3,2-d][1,3]オキサジン-4-オン(400mg，1 .4mmol)、3-アミノベンゾニトリル(165mg，1.4mmol)、およびTHF(5mL)の混合物に、トルエン(3.08mL，1.54mmol)中の0.5Mカリウムヘキサメチルジシラジドを加え、15分間攪拌した。反応物にNH₄Clおよび酢酸エチルを加えた。有機層を水(3X )および塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(20% THF/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(580mg，51%)を得た。E）3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(アミノ(イミノ)メチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド・塩酸塩 3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-(3-シアノフェニル)チオフェン-2-カルボキサミド(400mg，0.993mmol)、ピリジン(10mL)、およびトリエチルアミン(1mL) の混合物に、硫化水素ガスを10分間通気した。溶液を一夜放置した。溶媒を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水(2X)および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をヨードメタン：メタノールの１：１混合物(10mL)に溶解し、30分間還流した。反応物を濃縮し、残留物を１時間真空乾燥した。この残留物を最少量の乾燥メタノールに溶解し、酢酸アンモニウム(230mg，2.98mmol)で処理した。溶液を１時間65度に加熱し、室温に冷却した。溶液をジエチルエーテルでトリチュレートし、固体を濾過して取り出した。固体を１：１テトラヒドロフラン/水10mLに溶解し、ジ-tert-ブチルジカーボネート(10.8g，4.96mmol)および炭酸カリウム(822mg，5.96mmol)で処理した。30分間勢いよく攪拌した後、溶液を酢酸エチルと水に分配した。水性層を酢酸エチル(2X)で抽出した。混合有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(30% EtOAc/CH₂Cl₂)にかけ、3-(4-t-ブチルベンゾイルアミノ)-N-[3-(N-t-ブトキシカルボニルアミノ(N-t-ブトキシカルボニルイミノ) メチル)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミドを得た。この物質をトリフルオロ酢酸(2mL)に溶解し、１時間攪拌した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。この溶液にエーテル中の1M塩酸を加え、得られた混合物を５分間超音波処理した。得られた固体を濾過し、水に溶解し、凍結乾燥して粉末の標記化合物(170mL，収率37%)を得た。実施例１４ N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）N-(4-メトキシベンゾイル)-2-ニトロアニリン 2-ニトロアニリンと塩化p-アニソイルを用いて出発する以外は実施例1Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(98%)を得た。 B）N¹-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン酢酸エチル中のN-(4-メトキシベンゾイル)-2-ニトロアニリンを用いて出発する以外は実施例1Cと同様の方法を用いて固体の標記化合物(99%)を得た。 C）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-メチオキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(95%)を得た。 D）N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-メチオキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(18% )を得た。実施例１５ N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造トリエチルアミン(5mL)およびピリジン(50mL)中のN¹-(3-シアノベンゾイル)-N² -(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(0.5g，1.35mmol)の溶液に硫化水素を５分間通気した。反応を止め、48分間放置した。反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、塩水で２回洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで濃縮した。残留物をアセトン(100mL)に溶解し、ヨードメタン(25mL， 641.7mmol)を加えた。反応物を２時間加熱還流し、冷却し、次いで濃縮した。次に、残留物をメタノール(100mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(0.15g，5.4mmol) を加えた。この溶液を12時間加熱還流し、冷却し、次いで濃縮した。得られた残留物をTHF(20mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(0.87g，4mmol)、次いで水(10mL)中のK₂CO₃(0.93g，6.75mmol)の溶液を加えた。２時間後、反応物を濃縮した。残留物を最少量のクロロホルムに溶解してクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン〜酢酸エチル)にかけ、遊離塩基として標記化合物を得た。この物質をトリフルオロ酢酸に溶解し、２時間攪拌し、次いで濃縮した。この残留物に 1N HClを加え、混合物を勢いよく攪拌し、濾過し、真空乾燥して白色固体の標記化合物(220mg，42%)を得た。実施例１６ N¹-[4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)]-1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）N¹-(4-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンおよび4-シアノベンゾイルクロリドを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(59%)を得た。B）N¹-[4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(4-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例IFと同様の方法を用いて固体の標記化合物(19%) を得た。実施例１７ N¹-[4-(アミノイミノメチル]ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 N¹-[4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(26%)を得た。実施例１８ N¹-[2-フルオロ-4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N¹-(2-フルオロ-4-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン DMF(5mL)中の、N¹-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(0.5g，1.8 mmol)、2-フルオロ-4-シアノ安息香酸(0.3g，1.8mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.23g，1.8mmol)の溶液に、EDC(0.42g，2.2mmol)を加えた。48時間後、2-フルオロ-4-シアノ安息香酸(0.3g，1.8mmol)およびEDC(0.35g，1 .8mmol)を加えた。さらに24時間後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1Nクエン酸、塩水、satd aq NaHCO₃および塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄ で乾燥し、結晶させ、濾過してエーテル洗浄し、真空乾燥して白色固体の標記化合物280mg(40%)を得た。 B）N¹-[2-フルオロ-4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-(2-フルオロ-4-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例15と同様の方法を用いて固体の標記化合物(12%)を得た。実施例１９ 5-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）5-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンアセトニトリル(300mL)中の4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン((8g ,48mmol)およびピリジン(4mL，48mmol)の溶液に、3-シアノベンゾイルクロリド( 8g，48mmol)を加えた。12時間後、反応物を濃縮し、残留物を勢いよく攪拌しながら酢酸エチル(500mL)および1Mクエン酸(200mL)に懸濁した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥してオフホワイト固体の標記化合物(8g，56% )を得た。 B）5-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル )]-1,2-ベンゼンジアミン 4-t-ブチルベンゾイルクロリドおよび5-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)]-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(2.32g，60%)を得た。C）5-ベンジルオキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン THF(80mL)中の5-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(2.6g，5.7mmol)の溶液に、メタノール( 28mL)、次いで水(27mL)中のLiOH・H₂O(1g，22.8mmol)の溶液を加えた。12時間後、pHをconc HClで３に調整し、混合物を濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を1N HCl、塩水(2X)で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮した。DMF(20mL)に溶解した残留物に臭化ベンジル(1.06g，6.2mmol)、次いでK₂CO₃(1 .6g，11.4mmol)を加えた。３時間後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、satd aq NaHCO₃、次いで塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、シリカゲル5gを加えた。この混合物を濃縮してクロマトグラフィー(20%酢酸エチル／ヘキサン〜60%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、白色固体の標記化合物(1.2g，40%) を得た。 D）5-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 5-ベンジルオキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(47%)を得た。実施例２０ 5-カルボキシ-N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 5-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(330mg，83%)を得た。実施例２１ 4-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）4-メトキシカルボニル-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミンおよび4-t-ブチルベンゾイルクロリドを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(10.8g，65%)を得た。 B）4-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル )]-1,2-ベンゼンジアミン 3-シアノベンゾイルクロリドおよび4-メトキシカルボニル-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(3.4g，81%)を得た。 C）4-ベンジルオキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 4-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル) -1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例19と同様の方法を用いて固体の標記化合物(3.3g，65%)を得た。 D）4-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 4-ベンジルオキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Fと同様の方法を用いて周体の標記化合物(1.62g，76%)を得た。実施例２２ 4-カルボキシ-N¹-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 4-ベンジルオキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(394mg，90%)を得た。実施例２３ 4-メトキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N² -(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 4-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル) -1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(1.6g，75%)を得た。実施例２４ 4-メトキシカルボニル-N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 4-メトキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル] -N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Gと同様の方法を用いて固体の標記化合物(0.95g，57%)を得た。 MS(FD):473。実施例２５ 5-メトキシカルボニル-N¹-[3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンゾイル]-N² -(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 5-メトキシカルボニル-N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-t-ブチルベンゾイル) -1,2-ベンゼンジアミンを用いて出発する以外は実施例1Fと同様の方法を用いて固体の標記化合物(0.60g，56%)を得た。実施例２６ 4-メトキシカルボニル-N¹-[3-[(エトキシカルボニルアミノ)イミノメチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 THF(10mL)および水(10mL)中の4-メトキシカルボニル-N¹-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 (250mL，0.49mmol)およびK₂CO₃(200mg，1.5mmol)の溶液に、THF(5mL)中のエチルクロロホルメート(0.07mL，0.74mmol)の溶液を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液をsatd aq NH₄Cl(2X)、水、satd aq NaHCO₃、水、塩水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン〜75%酢酸エチル/ヘキサン)にかけ、固体の標記化合物(150mg，56%)を得た。 FD-MS(FD):544。実施例２７ 4-メトキシカルボニル-N¹-[3-[(アセトキシメトキシカルボニル)アミノ]イミノメチル]ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 4-メトキシカルボニル-N¹-[4-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩およびアセトキシメチル4-ニトロフェニルカーボネートを用いて出発する以外は実施例26と同様の方法を用いて、固体の標記化合物(54%)を得た。実施例２８ N¹-[3-[(メトキシカルボニルアミノ)イミノメチル]ベンゾイル]]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩を用いて出発する以外は実施例26と同様の方法を用いて、固体の標記化合物(74%)を得た。実施例２９ N¹-[3-[(エメトキシカルボニルアミノ)イミノメチル]ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩から出発する以外は実施例26と同様の方法を用いて、固体の標記化合物(57%)を得た。実施例３０ N¹-[3-[(1,1-ジメチルエトキシカルボニルアミノ)イミノメチル]ベンゾイル]-N² -(4-メトキシベンゾイル)-1,2−ベンゼンジアミンの製造 N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩から出発する以外は実施例26と同様の方法を用いて、固体の標記化合物(43%)を得た。実施例３１ N¹-[2-ヒドロキシ-3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4−メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N¹-(2-フルオロ-3-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 2-フルオロ-3-シアノ安息香酸およびN¹-(4-メトキシベンゾイル)-N²-ベンゼンジアミンから出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物( 74%)を得た。 MS(FD):389.1。 B）N¹-[(3-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール-7-イル)カルボニル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン DMF(5mL)中のカリウム t-ブトキシド(92mg，0.82mmol)の懸濁液に、アセトンオキシム・塩酸塩(60mg，0.82mmol)を加えた。１時間後、N¹-(2-フルオロ-3-シアノベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(290mg，0. 74mmol)を加えた。さらに2時間後、カリウム t-ブトキシド(92mg，0.82mmol)およびアセトンオキシム・塩酸塩(60mg，0.82mmol)を加えた。12時間後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水(2X)、塩水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾燥し、濃縮した。得られた固体をメタノール(35mL)に溶解し、5% HCl(35mL)を加え、混合物を１時間還流した。反応物を冷却し、濃縮して2mLとし、酢酸エチル(250mL)で希釈し、satd aq NaHCO₃で中和した。有機層をsatd aq NaHCO₃(2X) および塩水で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、次いで濃縮し、結晶化してオフホワイト固体の標記化合物(106mg，35%)を得た。C）N¹-[2-ヒドロキシ-3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[(3-アミノ-1,2-ベンズイソキサゾール-7-イル)カルボニル]-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンから出発すること以外は実施例1Cと同様の方法を用いて、固体の標記化合物(20mg，32%)を得た。実施例３２ N-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]アニリン・塩酸塩の製造 A）2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]ニトロベンゼン THF(200mL)中のカリウム t-ブトキシド(5.7g，51mmol)の懸濁液に、4-メトキシフェノール(6.3g，51mmol)を加えた。10分後、臭化2-ニトロベンジル(10g，46 mmol)を加えた。48時間後、反応物を濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解し、1N クエン酸(2X)、塩水、satd aq NaHCO₃(2X)、水、および塩水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃縮し、エーテルでトリチュレートし、次いで濾過し、減圧乾燥してオフホワイト固体の標記化合物(8.4g，71%)を得た。B）2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]アニリン 2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]ニトロベンゼンから出発する以外は実施例 1Cと同様の方法を用いて固体の標記化合物(2.0g，59%)を得た。 C）N-(3-シアノベンゾイル)-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]アニリン 2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]アニリンおよび3-シアノベンゾイルクロリドから出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(0.50g ，36%)を得た。 D）N-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル] アニリン・塩酸塩 1-[N-(3-シアノベンゾイル)]-2-[(4-メトキシフェニルオキシ)メチル]アニリンから出発する以外は実施例15と同様の方法を用いて固体の標記化合物(18%)を得た。実施例３３ N¹-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-N²-[(4-メトキシベンゾイル)オキシ] アニリン・塩酸塩の製造 A）N-(3-シアノベンゾイル)-2-ヒドロキシアニリン 2-ヒドロキシアニリンから出発する以外は実施例１Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(70%)を得た。 B）N-(3-シアノベンゾイル)-2-[(4-メトキシベンジル)オキシ]アニリンカリウム t-ブトキシド/THFの代わりにK₂CO₃/DMFを用い、4-メトキシベンジルクロリドおよびN¹-(3-シアノベンゾイル)-2-ヒドロキシアニリンから出発する以外は実施例32Aと同様の方法を用いて固体の標記化合物(27%)を得た。 C）N-[3-(アミノイミノメチル)ベンゾイル]-2-[(4-メトキシベンゾイル)オキシ] アニリン・塩酸塩 N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-[(4-メトキシベンジル)オキシ]アニリンから出発する以外は実施例15と同様の方法を用いて固体の標記化合物(10%)を得た。実施例３４ 2-[3-(アミノイミノメチル)ベンジルオキシ]-N-(4-メトキシベンゾイル)アニリン・塩酸塩の製造 A）2-(3-シアノベンジルオキシ)-N-(4-メトキシベンゾイル）アニリン 2-ヒドロキシアニリン、p-アニソイルクロリド、および3-シアノベンジルブロミドから出発する以外は実施例33Aおよび33Bと同様の方法を用いて固体の標記化合物(700mg，48%)を得た。 B）2-[3-(アミノイミノメチル)ベンジルオキシ]-N-(4-メトキシベンゾイル)アニリン・塩酸塩 2-(3-シアノベンジルオキシ)-N-(4-メトキシベンゾイル)アニリンから出発する以外は実施例15と同様の方法を用いて固体の標記化合物(10%)を得た。実施例３５ N¹−[[1-(アミノ(イミノ)メチル))ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテートの製造 A）1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ)メチル)ピペリジン-3-カルボン酸 2N NaOH(12.8mL，25.6mmol)およびジオキサン(30mL)中のニペコチン酸(1.66g ，12.8mmol)の溶液に、1,3-ビス(ベンジルオキシカルボニル)-2-メチル-2-チオシュードウレア(4.6g，12.8mmol)を加えた。48時間後、反応混合物をH₂O(200mL)およびEt₂O(200mL)に加えた。水性層を分離し、Et₂O(2X200mL)で抽出した。水性層を3N HClでpH2.0に酸性化し、EtOAc(500mL)で抽出した。有機層をMgSO₄で乾燥し、標記化合物(4.0g，71%)を得た。TLC Rf=0.65(1:15:135酢酸：メタノール：クロロホルム) B）N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ )メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン CH₂Cl₃(30mL)中の1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-3-カルボン酸(1.2g，2.7mmol)の溶液に、2-(4-t -ブチルベンゾイルアミノ)アニリン(実施例1-Bおよび1-Cと同様の方法を用いて4 -t-ブチルベンゾイルクロリドおよび2-ニトロアニリンから得た)(0.730g，2.7mm ol)、DCC(0.556g,2.7mmol)、およびHOAt(0.367g，2.7mmol)を加えた。反応物を2 4時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ろ液を濃縮した。残留物をEtOAc(250 mL)に溶解し、1N NaHCO₃、水、および1.5Nクエン酸で洗浄した。有機層をMgSO₄ で乾燥し、濃縮して非晶質固体の標記化合物(2.4g，100%)を得た。 C）N¹-[[1-(アミノ(イミノ)メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン・トリフルオロアセテート N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ) メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(2.4g)、エタノール(60mL)、水(25mL)、1N HCl(5.0ml，5.0mmol)および5% Pd/C触媒(1.5g)の混合物を１atmで水素化した。反応が完結した後、触媒を珪藻土で濾過した。ろ液を濃縮し、一夜真空乾燥した。残留物を0.1% TFAに溶解し、Millipore 0.5mmフィルターで濾過し、5 X 25cmカラムVydac C18樹脂クロマトグラフィー(5% CH₃CN/H₂O〜50% CH₃CN/H₂O)にかけ、白色固体の標記化合物(0. 550g，37%)を得た。実施例３６ N¹-[[1-(アミノ(イミノ)メチル))ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²−(4-t-ブチルベンゾイル)-4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造A）4-メトキシカルボニル-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 4-tert-ブチルベンゾイルクロリドから出発する以外は実施例19Aと同様の方法を用い、1:1:1 CH₂Cl₂:Et₂O:ヘキサンからの粗生成物を結晶して固体の標記化合物（76%）を得た。TLC:Rf=0.65(酢酸エチル：ヘキサン1:1)。 B）N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ )メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン 4-メトキシカルボニル-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンから出発し、クロマトグラフィー(CHCl₃〜30% EtOAc/CHCl₃)を用いる以外は実施例 35Bと同様の方法を用いて非晶質固体の標記化合物(1.54g，44%)を得た。 TLC:R_f=0.29(8:2クロロホルム：酢酸エチル) C）N¹-[[1-(アミノ(イミノ)メチル))ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t- ブチルベンゾイル)-4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ) メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩を用いる以外は実施例35と同様の方法を用い、次いでエーテルで沈殿させて白色固体の標記化合物(78%)を得た。実施例３７ N¹-[[1-(アミノ(イミノ)メチル))ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²−(4-t-ブチルベンゾイル)-4-カルボキシ-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩の製造 A）N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ )メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-カルボキシ-1,2-ベンゼンジアミン N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ) メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン(0.7g，0.94mmol)、CH₃OH(10mL)、ジオキサン(10mL)、および水(6mL)の溶液に1N NaOH(3.7mL，3.7mmol)を加えた。反応物を 48時間攪拌して濃縮した。残留物をH₂O(100mL)とEt₂O(100mL)に分配した。水性層をEt₂O(100mL)で抽出し、5N HClでpH2.5に酸性化し、EtOAc(3X200mL)で抽出した。混合EtOAc層を水洗し、MgSO₄で乾燥し、濃縮し、次いで０℃で一夜結晶して固体の標記化合物(0.63g，92%)を得た。TLC:R_f=0.38(1:15:135酢酸：メタノール：クロロホルム)B）N¹-[[1-(アミノ(イミノ)メチル))ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t- ブチルベンゾイル)-4-カルボキシ-1,2-ベンゼンジアミン・塩酸塩 N¹-[[1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ(ベンジルオキシカルボニルイミノ) メチル)ピペリジン-3-イル]カルボニル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-4-カルボキシ-1,2-ベンゼンジアミンから出発する以外は実施例35と同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(79%)を得た。実施例３８ N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）N¹-(3-シアノベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン 1,2-フェニレンジアミンおよびトリエチルアミンを塩基として用いて出発する以外は実施例1Bと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(45%)を得た。 B）N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-1,2-フェニレンジアミン、4-エトキシベンゾイルクロリド、およびトリエチルアミンを塩基として用いて出発する以外は実施例1Bと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(39%)を得た。 C）N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N¹-(3-シアノベンゾイル)-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンから出発する以外は実施例1Fと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(100%) を得た。 D）N¹-[3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2 -ベンゼンジアミン N¹-[3-(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル)ベンゾイル]-N²-(4-エトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンから出発する以外は実施例1Gと同様の方法を用いて白色固体の標記化合物(21%)を得た。実施例３９ N¹-(3-アミノ-1,2-ベンゾイル-5-イルカルボニル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)- 1,2-ベンゼンジアミンの製造 A）N¹-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン N,N-ジイソプロピルエチルアミンを用いない以外は実施例18と実質的に同じ方法により、N¹-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミンおよび3-ブロモ-4 -フルオロ安息香酸からN¹-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(2.4g，69%)を製造した。 B）N¹-(3-シアノ-4-フルオロベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン CuCN(606mg，6.77mmol)をNMP(25mL)に溶解し、溶液を45分間200℃に加熱した。この攪拌溶液にN¹-(3-ブロモ-4-フルオロベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(700mg，2.26mmol)を加え、20時間攪拌し続けた。次に、溶液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、1N水酸化アンモニウムで１回、1N HClで２回、塩水で１回洗浄した。次に、有機層をMgSO₄で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を10%酢酸エチル/ジクロロメタンを用いるクロマトグラフィーにかけ、オフホワイトの固体270mg(44%)を得た。 C）N¹-(3-アミノ-1,2-ベンゾキサゾール-5-イルカルボニル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン DMF(2mL)中のアセトンオキシム(94mg，1.28mmol)の攪拌溶液に、THF中のカリウムｔ−ブトキシド(1.28mg，1.28mmol)の１M溶液を加えた。30分間後、N¹-(3- シアノ-4-フルオロベンゾイル)-N²-(4-メトキシベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン(100mg，0.26mmol)を加え、72時間攪拌し続けた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール(20mL)に溶解した。この攪拌溶液に水(15mL)およびconc HCl (3mL)を加え、該溶液を加熱還流した。２時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解した。シリカゲルを加え、次いで減圧下で溶媒を除去した。この乾燥パックをシリカゲルカラムにかけ、１：１酢酸エチル/ジクロロメタンで溶出した。生成物を含む分画を混合し、濃縮して白色の固体48mg(46%)を得た。上記と同様の方法および有機化学の標準的方法を用いて以下の化合物も製造された： 4-アセチルアミノ-N¹-[(3-(アミノ(イミノ)メチル）ベンゾイル]-N²-(4-t-ブチルベンゾイル)-1,2-ベンゼンジアミン、 4-アセチルアミノ-N¹-[(3-(アミノ(イミノ)メチル)ベンゾイル]-N²−[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル]メトキシカルボニル-1,2-ベンゼンジアミン。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/381 Ａ６１Ｋ 31/381 31/4035 31/4035 31/423 31/423 31/445 31/445 31/4545 31/4545 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｃ 259/18 Ｃ０７Ｃ 259/18 271/64 271/64 Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 211/60 211/60 261/20 261/20 333/40 333/40 401/04 401/04 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者フランシスコビッチ，ジェフリー・バーナードアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、クウェイル・リッジ・レイン5036番 (72)発明者グッドソン，セオドア・ジュニアアメリカ合衆国46226インディアナ州インディアナポリス、デボン・ドライブ4045番 (72)発明者ホール，スティーブン・エドワードアメリカ合衆国27514ノースカロライナ州チャペル・ヒル、ナッタル・プレイス102 番 (72)発明者ヘロン，デイビッド・ケントアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、アンドーバー・ロード 5945番 (72)発明者クリムコースキー，バレンタイン・ジョゼフアメリカ合衆国46033インディアナ州カーメル、キャメロット・レイン4504番 (72)発明者マスターズ，ジョン・ジョゼフアメリカ合衆国46038インディアナ州フィッシャーズ、フリント・ストーン・コート 12047番 (72)発明者メンデル，デイビッドアメリカ合衆国46236インディアナ州インディアナポリス、ウッズ・ベイ・レイン 11348番 (72)発明者ミロ，ギィアメリカ合衆国02035マサチューセッツ州フォックスバーロー、ファリントン・ストリート２番 (72)発明者ソーヤー，ジェイソン・スコットアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・ウィンスロップ・アベニュー5718番 (72)発明者シューマン，ロバート・セオドアアメリカ合衆国86336アリゾナ州セドナ、バルセロナ・ロード180番 (72)発明者スミス，ジェラルド・フロイドアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、クイーンズウッド・コート825番 (72)発明者テブ，アン・ルイスアメリカ合衆国46220インディアナ州インディアナポリス、ノース・シャーマン・ドライブ6202番 (72)発明者ティンスリー，ジェニファー・マリーアメリカ合衆国46151インディアナ州マーティンズビル、ステイト・ロード・39・ノース4542番 (72)発明者ウィア，レナード・クレイトンアメリカ合衆国27613ノースカロライナ州ローリー、エングルハート・ドライブ6520 番 (72)発明者ワイクル，ジェイムズ・ハワードアメリカ合衆国46142インディアナ州グリーンウッド、サンシャイン・ウェイ4068番 (72)発明者ワイリー，マイケル・ロバートアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番 (72)発明者イー，イン・クウォンアメリカ合衆国46033インディアナ州カーメル、ブライアーストーン・トレイス5127 番

Claims

【特許請求の範囲】１．有効量の、式Ｉ：［式中、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶は、それらと結合する２個の炭素と一緒になって置換ベンゼンを形成し（ここで、Ａ³はＣＲ³であり、Ａ⁴はＣＲ⁴であり、Ａ⁵はＣＲ⁵であり、Ａ⁶はＣＲ⁶であるか（ここで、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、［(１− ２Ｃ)アルキル］カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチルまたはメトキシであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の１つが水素、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（イミノ）メチル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｒ^fＯ−、Ｒ^fＯ₂Ｃ −、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、３−メトキシカルボニル−１ −オキソプロピル、Ｒ^gＮＨ−、またはビス（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の他方が水素、ハロ、またはメチルであり、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、[(１−２Ｃ)アルキル]カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチル、またはメトキシであるか（ここで、Ｒ^fは水素、（１−４Ｃ）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ^gは水素、アセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアラニル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルフィニル−１−オキソブチル、もしくはＲ^hＳＯ₂であり、Ｒ^hは（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、もしくはジメチルアミノである）、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶から選ばれる隣り合った２個の残基が一緒になってベンズ環を形成し、他の２個が互いに水素であるか、またはＡ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶はそれらと結合する２個の炭素と一緒になって置換複素環式芳香族環を形成し（ここで、（ａ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の１つがＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｂ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合った２個の残基が一緒にＳを形成し、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｃ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合っていない２個の残基がそれぞれＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、または（ｄ）Ａ³およびＡ⁴が一緒になって融合ベンズ環を形成し、Ａ⁵およびＡ⁶が一緒になって−ＮＨ−を形成する）（ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶はそれぞれ水素であるか、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の１または２個が独立してクロロ、ブロモ、もしくはメチルであり、その他が水素である）、Ｌ¹は、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ¹（ただし、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹であるときはＲ²は−ＣＯ− ＮＨ−Ｑ¹または−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2Bではない）であるように、−ＮＨ−ＣＯ− 、−ＣＯ−ＮＨ−、または−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ¹はＱ^1A、Ｑ^1B、またはＱ^1Cであり（ここで、Ｑ^1Aはであり（ここで、Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素もしくはヒドロキシであるか、またはＲ^aはヒドロキシであり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素であるか、またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になってメチレンまたはオキソ基を形成し、Ｒ^cは水素である）、Ｑ^1Bは（ここで、Ｒ^dは水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ^eは水素もしくはフルオロである）であり、Ｑ^1Cはである）、Ｒ²は−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹で定義される残基であるか、またはＲ²は−Ｌ^2A−Ｑ^2A、−Ｌ^2B−Ｑ^2B、−Ｌ^2C−Ｑ^2C、もしくは−Ｌ^2D− Ｑ^2Dであり（ここで、Ｌ^2Aは、直接結合であり、Ｑ^2Aは、（ここで、Ｄはカルボニルもしくは−ＣＨＲ^k−であり（ここで、Ｒ^kは水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、もしくは−ＣＨ₂−Ｒ^jであり、Ｒ^jはカルボキシ、[(１−４Ｃ)]アルコキシ]カルボニル、もしくは窒素上に１または２個の（１−２Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいカルバモイルである）、Ｒ^m およびＲⁿの１つが水素であり、他方がアミノ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシであるか、またはＲ^mおよびＲⁿが一緒になってベンズ環を形成する）であり、Ｌ^2Bは、−Ｌ^2B−Ｑ^2Bが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2B、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2B、−Ｏ−ＣＯ −Ｑ^2B、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｑ^2B、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2B−であるように、ＮＨ −ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ^2Bは（ここで、Ｒ^oは水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルチオであり、Ｒ^pは１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスルホニル、もしくは−Ｊ−Ｒ^qであり、Ｊは単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）_q−（ここでｑは０、１、もしくは２である）、もしくは−ＮＲ^r−（ここで、Ｒ^rは水素もしくはメチルである）であるか、Ｒ^qは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジルである）であり、Ｌ^2Cは、−Ｌ^2C−Ｑ^2Cが−ＮＲ^V−ＣＯ−Ｘ−Ｑ^2C、−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−Ｑ^2C、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＯ−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、 −Ｓ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、もしくは−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−Ｑ^2Cであるように、ＮＲ^V −ＣＯ−Ｘ−、−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−であり（ここで、Ｘは−（ＣＨ₂）_x−（ｘは０、１、もしくは２である）、−ＮＲ^W −ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、もしくは−Ｓ−ＣＨ₂−であり、Ｙは−ＮＲ^W−ＣＨ₂−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ^vおよびＲ^wはそれぞれ独立して水素、ベンジル、またはα−位で分岐していない（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^x は水素、ベンジルオキシカルボニル、もしくは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである）、Ｑ^2Cは１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル（ここで、ピリジルは２位にシアノ、アミノメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、および（１−２Ｃ）アルキルから選ばれる置換基を有していてよい）であり、Ｌ^2Dは、−Ｌ^2D−Ｑ^2Dが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2Dであるように−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｑ^2Dは４−(４−ピリジニル)ベンジルオキシ、９−オキソ−９Ｈ−フルオレン− ３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、ベンゾフラン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、４−(４−モルホリニル)−４−オキソブチル、および１位にメチルスルホニル、フェニルスルホニルおよび−ＣＨ₂ −Ｒ^zから選ばれる置換基を有する４−ピペリジニル、Ｒ^zはイソプロピル、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニル、２−チアゾリル、もしくはピリジルであり、フェニルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、および３，４−メチレンジオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有していてよく、チエニルもしくはフリルはメチルもしくはニトロ置換基を有していてよい）］で示される第Ｘａ因子阻害化合物もしくは式Ｉの化合物のプロドラッグ、または式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩もしくはそのプロドラッグを用いることを含む第Ｘａ因子を阻害する方法。２．アルキル基またはアルキルを含む基のアルキル部分に関して、（１−２C ）アルキルがメチルまたはエチルであり、(１−４C)アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、もしくはｔ−ブチルであり、 (１−６C)アルキルがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルであり、ハロがブロモもしくはクロロである請求項１記載の方法。３．アルキル基またはアルキルを含む基のアルキル部分に関して、（１−２C ）アルキルがメチルであり、(１−４C)アルキルがメチル、イソプロピル、ブチル、もしくはt-ブチルであり、(１−６C)アルキルがメチル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルであり、ハロがクロロである請求項２記載の方法。４．Ｒ²が−Ｌ^2A−Ｑ^2A、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2B、−ＮＲ^V−ＣＯ−Ｘ−Ｑ^2C、− ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−Ｑ^2C、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2Dから選ばれる請求項１〜３のいずれかに記載の方法。５．Ａ³、Ａ⁵、およびＡ⁶がそれぞれＣＨである式Ｉの化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。６．Ｒ²が(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ、(4-t-ブチルベンゾイル)アミノ、(4-メトキシベンゾイル)アミノ、または[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-イル ]メトキシカルボニルアミノである請求項１〜５のいずれかに記載の方法。７．Ｒ⁴またはＲ⁵が水素、ヒドロキシ、アセチルアミノ、カルボキシメトキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、またはカルボニルである請求項１〜６のいずれかに記載の方法。８．Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。９．Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹である請求項１〜７のいずれかに記載の方法。１０．式Ｉ：［式中、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶は、それらと結合する２個の炭素と一緒になって置換ベンゼンを形成し（ここで、Ａ³はＣＲ³であり、Ａ⁴はＣＲ⁴であり、Ａ⁵はＣＲ⁵であり、Ａ⁶はＣＲ⁶であるか（ここで、Ｒ³は、水素、ヒドロキシ、［(１− ２Ｃ)アルキル］カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチルまたはメトキシであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の１つが水素、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノ（イミノ）メチル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｒ^fＯ−、Ｒ^fＯ₂Ｃ −、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−、Ｒ^fＯ₂Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−、３−メトキシカルボニル−１ −オキソプロピル、Ｒ^gＮＨ−、またはビス（メチルスルホニル）アミノであり、Ｒ⁴およびＲ⁵の他方が水素、ハロ、またはメチルであり、Ｒ⁶は水素、ヒドロキシ、[(１−２Ｃ)アルキル]カルボニルオキシ（ω−カルボキシ置換基を有していてもよい）、ベンゾイルオキシ（１またはそれ以上のハロ、ヒドロキシメトキシ、またはメチル置換基を有していてもよい）、メチル、またはメトキシであるか（ここで、Ｒ^fは水素、（１−４Ｃ）アルキル、またはベンジルであり、Ｒ^gは水素、アセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアラニル、２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルスルフィニル−１−オキソブチル、もしくはＲ^hＳＯ₂であり、Ｒ^hは（１−４Ｃ）アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル、もしくはジメチルアミノである）、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶から選ばれる隣り合った２個の残基が一緒になってベンズ環を形成し、他の２個が互いに水素であるか、またはＡ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶はそれらと結合する２個の炭素と一緒になって置換複素環式芳香族環を形成し（ここで、（ａ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の１つがＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｂ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合った２個の残基が一緒にＳを形成し、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、（ｃ）Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶の隣り合っていない２個の残基がそれぞれＮであり、その他がそれぞれＣＲ³、ＣＲ⁴、ＣＲ⁵、またはＣＲ⁶であるか、または（ｄ）Ａ³およびＡ⁴が一緒になって融合ベンズ環を形成し、Ａ⁵およびＡ⁶が一緒になって−ＮＨ−を形成する）（ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶はそれぞれ水素であるか、またはＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶の１または２個が独立してクロロ、ブロモ、もしくはメチルであり、その他が水素である）、Ｌ¹は、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹、または−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ¹（ただし、−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹であるときはＲ²は−ＣＯ− ＮＨ−Ｑ¹または−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2Bではない）であるように、−ＮＨ−ＣＯ− 、−ＣＯ−ＮＨ−、または−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ¹はＱ^1A、Ｑ^1B、またはＱ^1Cであり（ここで、Ｑ^1Aはであり（ここで、Ｒ^aは水素であり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素もしくはヒドロキシであるか、またはＲ^aはヒドロキシであり、Ｒ^bは水素であり、Ｒ^cは水素であるか、またはＲ^aおよびＲ^bは一緒になってメチレンまたはオキソ基を形成し、Ｒ^cは水素である）、Ｑ^1Bは（ここで、Ｒ^dは水素もしくはヒドロキシであり、Ｒ^eは水素もしくはフルオロである）であり、Ｑ^1Cはである）、Ｒ²は−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹もしくは−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹で定義される残基であるか、またはＲ²は−Ｌ^2A−Ｑ^2A、−Ｌ^2B−Ｑ^2B、−Ｌ^2C−Ｑ^2C、もしくは−Ｌ^2D− Ｑ^2Dであり（ここで、Ｌ^2Aは、直接結合であり、Ｑ^2Aは、（ここで、Ｄはカルボニルもしくは−ＣＨＲ^k−であり（ここで、Ｒ^kは水素、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、もしくは−ＣＨ₂−Ｒ^jであり、Ｒ^jはカルボキシ、[(１−４Ｃ)]アルコキシ]カルボニル、もしくは窒素上に１または２個の（１−２Ｃ）アルキル置換基を有していてもよいカルバモイルである）、Ｒ^m およびＲⁿの１つが水素であり、他方がアミノ、ブロモ、（１−４Ｃ）アルキル、もしくは（１−４Ｃ）アルコキシであるか、またはＲ^mおよびＲⁿが一緒になってベンズ環を形成する）であり、Ｌ^2Bは、−Ｌ^2B−Ｑ^2Bが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2B、−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ^2B、−Ｏ−ＣＯ −Ｑ^2B、−ＣＨ₂−Ｏ−Ｑ^2B、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2B−であるように、ＮＨ −ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂−Ｏ−、もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｑ^2Bは（ここで、Ｒ^oは水素、ハロ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ベンジルオキシ、もしくは（１−４Ｃ）アルキルチオであり、Ｒ^pは１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−メトキシ−１−メチルエチル、４−ピペリジニル、４−ピリジニル、ジメチルアミノスルホニル、もしくは−Ｊ−Ｒ^qであり、Ｊは単結合、メチレン、カルボニル、オキソ、−Ｓ（Ｏ）_q −（ここでｑは０、１、もしくは２である）、もしくは−ＮＲ^r−（ここで、Ｒ^r は水素もしくはメチルである）であるか、Ｒ^qは（１−６Ｃ）アルキル、フェニル、３−ピリジル、もしくは４−ピリジルである）であり、Ｌ^2Cは、−Ｌ^2C−Ｑ^2Cが−ＮＲ^V−ＣＯ−Ｘ−Ｑ^2C、−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−Ｑ^2C、 −ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＯ−Ｑ^2C、−Ｏ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、 −Ｓ−ＣＨ₂−Ｑ^2C、もしくは−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−Ｑ^2Cであるように、ＮＲ^V −ＣＯ−Ｘ−、−ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−、−ＣＨ₂−ＣＯ−ＮＲ^W−ＣＨ₂−、−Ｏ −ＣＯ−、−Ｏ−ＣＨ₂−、−Ｓ−ＣＨ₂−、または−ＣＨ₂−ＮＲ^X−ＣＨ₂−であり（ここで、Ｘは−（ＣＨ₂）_x−（ｘは０、１、もしくは２である）、−ＮＲ^W −ＣＨ₂−、−Ｏ−ＣＨ₂−、もしくは−Ｓ−ＣＨ₂−であり、Ｙは−ＮＲ^W−ＣＨ₂−もしくは−Ｏ−ＣＨ₂−であり、Ｒ^vおよびＲ^wはそれぞれ独立して水素、ベンジル、またはα−位で分岐していない（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｒ^xは水素、ベンジルオキシカルボニル、もしくは[(１−４Ｃ)アルコキシ]カルボニルである）、Ｑ^2Cは１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イル（ここで、ピリジルは２位にシアノ、アミノメチル、カルボキシ、ヒドロキシメチル、および（１−２Ｃ）アルキルから選ばれる置換基を有していてよい）であり、Ｌ^2Dは、−Ｌ^2D−Ｑ^2Dが−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2Dであるように−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ｑ^2Dは４−(４−ピリジニル)ベンジルオキシ、９−オキソ−９Ｈ−フルオレン− ３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、ベンゾフラン−２−イル（クロロ、メチル、もしくはメトキシ置換基を有していてよい）、４−(４−モルホリニル)−４−オキソブチル、および１位にメチルスルホニル、フェニルスルホニルおよび−ＣＨ₂ −Ｒ^zから選ばれる置換基を有する４−ピペリジニル、Ｒ^zはイソプロピル、シクロプロピル、フェニル、フリル、チエニル、２−チアゾリル、もしくはピリジルであり、フェニルはハロ、シアノ、ヒドロキシ、メトキシ、アセトキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アセチルアミノ、ニトロ、および３，４−メチレンジオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有していてよく、チエニルもしくはフリルはメチルもしくはニトロ置換基を有していてよい）］で示される新規化合物もしくは式Ｉの化合物のプロドラッグ、または式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩もしくはそのプロドラッグ。１１．アルキル基またはアルキルを含む基のアルキル部分に関して、(１−２C )アルキルがメチルまたはエチルであり、(１−４C)アルキルがメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、もしくはt-ブチルであり、(１ −６C)アルキルがメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、もしくはヘキシルであり、ハロがブロモもしくはクロロである請求項１０記載の化合物。１２．アルキル基またはアルキルを含む基のアルキル部分に関して、(１−２C )アルキルがメチルであり、(１−４C)アルキルがメチル、イソプロピル、ブチル、もしくはt-ブチルであり、(１−６C)アルキルがメチル、ブチル、もしくはヘキシルであり、ハロがクロロである請求項１１記載の化合物。１３．Ｒ²が−Ｌ^2A−Ｑ^2A、−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2B、−ＮＲ^V−ＣＯ−Ｘ−Ｑ^2C、 −ＮＲ^V−ＣＳ−Ｙ−Ｑ^2C、および−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ^2Dから選ばれる請求項１０〜１２のいずれかに記載の化合物。１４．Ａ³、Ａ⁵、およびＡ⁶がそれぞれＣＨである式Ｉの化合物である請求項１０〜１３のいずれかに記載の化合物．１５．Ｒ²が(4-イソプロピルベンゾイル)アミノ、(4-t-ブチルベンゾイル)アミノ、(4−メトキシベンゾイル)アミノ、または[1-(4-ピリジル)ピペリジン-4- イル]メトキシカルボニルアミノである請求項１０〜１４のいずれかに記載の化合物。１６．Ｒ⁴またはＲ⁵が水素、ヒドロキシ、アセチルアミノ、カルボキシメトキシ、カルボキシメチル、メトキシカルボニル、またはカルボキシである請求項１０〜１５のいずれかに記載の化合物。１７．Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹である請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。１８．Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹である請求項１０〜１６のいずれかに記載の化合物。１９．Ｑ¹のアミノ（またはイミノ）基が[(1-4C)アルコキシ]カルボニルまたはアセトキシメトキシカルボニル基で置換されているカルバメートである請求項１０記載のプロドラッグ。２０．請求項１０記載の式Ｉの化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学上許容し得る塩を薬学上許容し得る担体、賦形剤、もしくは希釈剤と共に含む医薬組成物。２１．（Ａ）Ｒ²と環との連結が−ＮＨ−ＣＯ−、−ＮＲ^v−ＣＯ−、または− ＮＲ^v−ＣＳ−で終わる式Ｉの化合物については、基ＨＯ−ＣＯ−またはＨＯ− ＣＳ−で終わる対応する酸またはその活性化誘導体を用い、式II：で示されるアミン、もしくは窒素が基Ｒ^vを有する対応するアミンをアシル化するか、（Ｂ）−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ¹である式Ｉの化合物については、式：ＨＯ−ＣＯ−Ｑ¹の酸またはその活性化誘導体を用いて式III：のアミンをアシル化するか、（Ｃ）−Ｌ¹−Ｑ¹が−ＣＯ−ＮＨ−Ｑ¹であり、Ｒ²が−ＮＨ−ＣＯ−Ｑ²形である式Ｉの化合物については、式ＩＶ：［式中、Ｑ²は、例えばＱ^2B、Ｑ^2C、またはＱ^2Dを表す］で示される［１，３］オキサジンを用いて式：Ｈ₂Ｎ−Ｑ¹のアミンをアシル化するか、（Ｄ）Ｒ²が−Ｌ^2A−Ｑ^2Aであり、Ｄがカルボニルである式Ｉの化合物については、式Ｖの無水物を用いて式IIの化合物を脱アシル化するか、（Ｅ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^aがヒドロキシであるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dがヒドロキシである式Ｉの化合物については、対応するニトリルにヒドロキシアミンを付加し、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル基を有する該化合物を得るか、（Ｆ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^a、Ｒ^b、およびＲ^cがそれぞれ水素であるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dが水素である式Ｉの化合物については、Ｒ^aがヒドロキシであるか、またはＲ^dがヒドロキシである式Ｉの対応する化合物のＮ−Ｏ結合を水素添加分解するか、（Ｇ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^a、Ｒ^b、およびＲ^cがそれぞれ水素であるか、またはＱ¹がＱ^1Bであり、Ｒ^dが水素である式Ｉの化合物については、−Ｃ(ＳＣＨ₃)＝ＮＨ基を有する対応する化合物のメチルチオ基を、アンモニアまたはその溶媒和物もしくは塩で処理することによりアミノ基で置換するか、（Ｈ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^aおよびＲ^bが一緒になってメチレンまたはオキソ基を形成する式Ｉの化合物については、対応する４−アミノメチル−３−シアノフェニルまたは４−アミノオキソ−３−シアノフェニル化合物を環化するか、または（Ｉ）Ｑ¹がＱ^1Aであり、Ｒ^Cがヒドロキシである式Ｉの化合物については、対応する３−アミノ−１，２−ベンズイソキサゾール−７−イル化合物のＮ−Ｏ結合を水素添加分解し、その後、上の方法のいずれについても、官能基が保護基を用いて保護されている場合はその保護基を除去し、その後、上の方法のいずれについても、式Ｉの化合物の薬学上許容し得る塩が必要な場合は、係る式Ｉの塩基性化合物の塩基性型を生理学上許容し得る対イオンを与える酸と反応させるか、または式Ｉの酸性化合物の酸性型を生理学上許容し得る対イオンと反応させることにより、または他の任意の常法により、それを得ること（ここで、Ｌ¹、Ｑ¹、Ｒ²、Ａ³、Ａ⁴、Ａ⁵、およびＡ⁶は、特記しない限り請求項１０に記載のいずれかものと同意義である）を含む請求項１０において提供される式Ｉの化合物（またはその薬学上許容し得る塩）の製造方法。２２．本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載の式Ｉの第Ｘａ因子阻害化合物の用途。２３．本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載の式Ｉの新規化合物。２４．本明細書の実施例のいずれかに実質的に記載の式Ｉの新規化合物の製造方法。