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JP2001523256A - 抗血栓物質 - Google Patents

抗血栓物質

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JP2001523256A
JP2001523256A JP54739798A JP54739798A JP2001523256A JP 2001523256 A JP2001523256 A JP 2001523256A JP 54739798 A JP54739798 A JP 54739798A JP 54739798 A JP54739798 A JP 54739798A JP 2001523256 A JP2001523256 A JP 2001523256A
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methyl
compound
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amino
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JP54739798A
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English (en)
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バスティアン,ジョリー・エイ
チルガゼ,ニコライ・ワイ
デニー,マイケル・エル
フィッシャー,マシュー・ジェイ
フォグルソング,ロバート・ジェイ
ハーパー,リチャード・ダブリュー
ジョンソン,メアリー・ジー
クリムコースキー,バレンタイン・ジェイ
リン,ホ−シェン
リンチ,マイケル・ピー
マッコワン,ジェファーソン・アール
ミラー,ショーン・シー
マラニー,ジェフリー・ティ
リチェット,マイケル・イー
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スミス,ジェラルド・エフ
タケウチ,クミコ
ティンスリー,ジェニファー・エム
ワイリー,マイケル・アール
ジャン,ミンシェン
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 本願は、本明細書に定義する式(I)の新規化合物とそれらの薬学上許容し得る塩類、それらの製造法とその中間体、式(I)の新規化合物を含む医薬製剤、トロンビン阻害剤としての式(I)の化合物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 抗血栓物質 本発明は、哺乳動物の有用な抗凝固剤であるトロンビンインヒビターに関する ものである。特に本発明は、高い抗凝固活性および抗血栓活性を有するヘテロ環 誘導体に関するものである。したがって本発明は、トロンビンの新規なインヒビ ター、活性成分として当該化合物を含有する薬用組成物、ならびに、血栓塞栓疾 患、例えば静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞および 脳血栓症、全身的凝固亢進状態および局所的凝固亢進状態、例えば血管形成術お よび冠動脈バイパス手術後の、および炎症プロセスに関連して全身性化した組織 損傷、の処置および予防のための抗凝固剤としての当該化合物の用途に関するも のである。さらにこの抗血栓物質は、インビトロ適用で抗凝固剤として有用であ る。 血液凝固のプロセスである血栓症は、トロンビンの形成を導く複雑な蛋白分解 カスケードによって引き起こされる。トロンビンは、血漿可溶性のフィブリノー ゲンのAα鎖およびBβ鎖から活性化ペプチドを蛋白分解的に除去して、不溶性 フィブリンの形成を開始させる。 抗凝固は現在ヘパリンおよびクマリンの投与により達成されている。凝固およ び血栓症の非経口的薬理学的制御は、ヘパリンの使用によってトロンビンを阻害 することに基づいている。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主 たる生理学的インヒビター)の阻害作用を加速することにより、トロンビンに間 接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で相違し、また血餅に結合 したトロンビンはこの間接的機構に対し抵抗性らしいため、ヘパリンは無効な処 置となり得る。凝固検定は有効性および安全性に結びついていると信じられてい るため、ヘパリンレベルは、凝固検定によって監視せねばならない(特に、活性 化部分トロンボプラスチン時間(APTT)検定)。クマリンは、プロトロンビンおよ びこの型の他の蛋白の合成における翻訳後γ−カルボキシ化をブロックすること により、トロンビンの生成を妨害する。その作用機構の故に、クマリンの効果は 、 投与の6−24時間後、徐々にしか発現し得ない。その上それらは選択的抗凝固 剤ではない。クマリンもまた凝固検定(特にプロトロンビン時間(PT)検定)による 監視を必要とする。 近年、トロンビンの強力な直接阻害を示す小さな合成分子への関心が高まって きている。例えば、ロバート・M.スカボロ、Annual Reports in Medicinal Chem istry(1995)、30、71−80を参照されたい。 ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であるが、この小さな合成分子から は市販の薬品はまだ現れていない。そして、このクラスの化合物への期待が存続 しているにも拘わらず、トロンビンに選択的に働き、そして抗トロンビンIIIと は無関係に、投与後短時間で、好ましくは経口投与後短時間で阻害作用を発現し 、そして止血の維持に必要な血餅の溶解を妨げない抗凝固剤に対する必要性が、 尚存在する。 本発明は、下記定義による本発明に係る化合物が、経口投与後に高いバイオア ベイラビリティーと有利な薬物動態を有し得る強力なトロンビンインヒビターで ある、という発見に向けられる。 本発明によれば、式I: [式中、 Eは、CH、CRe(式中、Reはメチル、メトキシまたはハロである)であり ; Rは、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミノ メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択されるベンズ環上の0、1または 2個の置換基を表し; R1はR1a、R1bまたはR1cであって、 R1aは−CH2−Rr(ここにRrは5−テトラゾリル、2−カルボキシピロリ ジン−1−イルまたは2−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1 −イルである)、2−カルボキシ−5−オキソピロリジン−1−イルまたは2− [[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イルであり ; R1bは、−X1−(CH2)s−NSRstであり、ここにX1は直接結合、メチレ ンまたはOであり、sは1または2である;ただし、sが1である場合はX1は 直接結合であるものとし、さらに−(CH2)s−鎖は1または2個のメチルもしく はエチル置換基を持つか、trans−1,2−シクロヘキサンジイルの一部であって よいものとする;またRsとRtは独立して水素または(1−3C)アルキルである か、NRst基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1 −ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、またはベンジルアミノであ る; R1cは、−X1−(CH2)s−NRstであり、ここにX1は直接結合、メチレン またはOでぁり、sは1または2である;ただし、sが1である場合はX1は直接 結合であるものとし、さらに−(CH2)s−鎖は1または2個のメチルもしくはエ チル置換基を持つか、trans−1,2−シクロヘキサンジイルの一部であってよい ものとする;またNRst基は2−オキソピロリジン−1−イル、2,5−ジオ キソピロリジン−1−イル、2−オキソオキサゾリジン−3−イル、2−オキソ イミダゾリジン−1−イル、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル 、2−オキソピロリジン−3−イル、1−メチル−2−オキソピロリジン−3− イル、1−テトラゾリル、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルア ミノである; R2は、R2a、R2bまたはR2cであって、 R2aは−X2−(CH2)n−Rfであり、ここにX2は、直接結合、メチレンまた はOであり;nは1、2または3であり;Rfは5−テトラゾリル、カルボキシ 、[(1−4C)アルコキシ]カルボニルまたはヒドロキシメチルであるか、(nが 1であり、X2が直接結合であるという前提で)Rfは2−カルボキシピロリジン 1−イル、2−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル、( カルボキシメチル)アミノ、[[(1−4C)アルコキシ]カルボニルメチル]アミノ 、 (4−カルボキシメチルイミダゾール−1−イル)アミノ、[4-[[(1-4C)アルコキ シ]カルボニルメチル]イミダゾール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベンジ ル)アミノ、[4−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3− アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ− 1,4−ジオキソ−[(1−4C)アルコキシ]ブチル]アミノである; R2bは−X2−(CH2)m−NRabであって、ここにX2は、直接結合、メチレ ン、OまたはSであり;mは1、2、3、4または5である;ただしmが1であ る場合は、X2は直接結合であるものとする;またRaとRbは独立して水素また は(1−3C)アルキルであるか、RaとRbの一方が水素またはメチルであって他 方がt−ブチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、もしくはNRab基 がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリルま たは1,2,4−トリアゾール−4−イルである;または、 R2bは−[X2−(CH2)n]p−N(Ra)−CO−Aであって、ここにX2は直接結 合、メチレンまたはOであり;nは1、2、3または4であり;pは0または1 であり、Raは水素またはメチルであり;−CO−Aは天然または非天然のα− アミノアシル基であって、これは1またはそれ以上の薬学上許容しうる保護基を もってもよく、さらにα−窒素が置換されていてもよい; R2cは水素である;または、 R2cは−NRa−CO−(CH2)m−Rbまたは−O−CH2−Rbであって、ここ にmは0または1であり、Raは水素またはメチルであり、Rbは式XIIまたは式X IIIの環構造: (式中、GはO、S、NHまたはCH2であり、Rcは水素またはメチルであり、 LはNRfまたはCH2であって、Rfは水素またはメチルである) である;または、 R2cは−NHCORg(式中、RgはO、SおよびNから選択される2つのヘテ ロ原子を持つ五員ヘテロ芳香族環であり、カルボニル基は環ヘテロ原子ともう一 つの環炭素の間に位置する環炭素に結合している)である;または、 R2cは−(CH2)n−Rh、−O−(CH2)n−Rhまたは−NH−(CH2)n−Rh であって、ここにnは0、1または2であり、Rhはシクロペンチル、シアノま たは−CONRijである(式中、RiとRjは独立して水素またはメチルである か、NRij基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである);または、 R2cは−X2―(CH2)p−Rkまたは−O−CH2−CH(CH3)−Rkであって 、ここにX2は直接結合、メチレンまたはOであり、pは1、2または3である ;ただしpが1である場合、X2は直接結合であるものとする;またRkは2−オ キソピロリジン−1−イルまたはNHCORmである(式中、Rmは(1−3C) アルキル、フェニルまたはピリジルである);または、 R2cは−NH−CO−NRijであって、ここにRiとRjは独立して水素また はメチルであるか、NRij基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであ る;または、 R2cは−O−CO−NRpqであって、ここにRpとRqは独立して水素、メチ ルまたはエチルであるか、NRpq基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリ ノである;または、 R2cは−NH−SO2−Rrであって、ここにRrは(1−3C)アルキルまたは フェニルである; ただし、R1がR1bであるか、R2がR2bであるものとする] で示されるトロンビン阻害化合物(またはその薬学上許容し得る塩)の有効量を 使用することを含む、トロンビンを阻害する方法が提供される。 α−アミノアシル基−CO−Aは、便宜的に−CO−CH(Rb)−NRfgと 表してもよく、または標準的アミノ酸命名法で表示してもよい。したがって、− CO−Aは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニル アラニン、チロシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、プロリン 、アゼチジン−2−カルボン酸、ピペコリン酸、アスパラギン酸、アスパラギニ ン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン等から選ばれ るα−アミノ酸[ここでアミノ基は、例えばt−ブトキシカルボニル保護基を持 っていてよく;カルボキシ基はその(1−4C)アルキルエステルとして保護さ れていてよく;ヒドロキシ基は例えばベンジル保護基を持っていてよく;チオー ル基は例えばt−ブチル保護基を持っていてよい]から誘導されるα−アミノア シル基であってよい。さらに、−CO−Aが−CO−CH(Rb)−NRfgで表 される時、RfおよびRgは各々水素もしくはメチルであるか、または−NRfg はピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくは1,1−ジオキソチオモルホリ ン−4−イル基であってよい(そしてRbは、上に定義されたようにα−アミノ アシル基の側鎖または保護された側鎖を示す)。 好ましい式Iの化合物は次の式Iaの化合物である: [式中、 EはCHまたはCReであり、ここにReはメチル、メトキシまたはハロである ; R1は−X1−(CH2)s−NSRstであって、ここにX1は直接結合、メチレ ンまたはOであり、sは1または2である;ただしsが1である場合、X1は直 接結合でぁるものとする;またRsとRtは独立して水素または(1−3C)アルキ ルであるか、NRst基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾ リル、1−ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、またはベンジルア ミノである; R2は水素または−X2−(CH2)m−NRabであって、ここにX2は、直接結 合、メチレン、OまたはSであり;mは1、2、3、4または5である;ただし mが1である場合は、X2は直接結合であるものとする;またRaとRbは独立し て水素または(1−3C)アルキルであるか、もしくはNRab基がピロリジノ、 ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、N−(1,2,4 −トリアゾリル)または2−オキソピロリジン−1−イルである; R5は水素、ヒドロキシまたはメトキシである]。 −X1−(CH2)s−NRstの具体例は、−CH2−NRst(ここにNRst はピロリジノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール− 4−イルまたはベンジルアミノである)または−O−(CH2)2−NRst(ここ にNRstはピロリジノである)、より具体的には−CH2−NRstである。 R2の具体例は−O−(CH2)2−NRabであって、ここにNRabはピロリ ジノ、1−ピラゾリルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである。R5の具 体例はヒドロキシである。 本発明はまた、処置を必要とする哺乳動物に、上記定義のいずれかを有する式 Iのトロンビン阻害化合物の凝固阻害用量を投与することを含む、哺乳動物にお ける凝固を阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、上記定義のいずれかを有する 式Iのトロンビン阻害化合物のトロンビン阻害用量を投与することを含む、トロ ンビンを阻害する方法を提供する。 さらに本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、上記定義のいずれかを有する 式Iのトロンビン阻害化合物の有効量を投与することを含む、血栓塞栓疾患を処 置する方法を提供する。 加えて、血栓塞栓疾患の処置のための薬剤を製造するための、上記定義のいず れかを有する式Iのトロンビン阻害化合物の用途が提供される。 本発明のさらなる態様として、プロドラッグを形成するであろう上記式Iのト ロンビン阻害化合物(またはその薬学上許容し得る塩)のうちいずれかのプロド ラッグが提供される。(式Iのトロンビン阻害化合物は、式Iで示される異なっ たトロンビン阻害化合物のためのプロドラッグとしての役割をも有することが理 解できるであろう。) 本発明のさらなる特徴として、上の記載のいずれかに示された式Iのトロンビ ン阻害化合物(またはその薬学上許容し得る塩)のプロドラッグを、薬学上許容 し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む、薬用製剤が提供される。 一般に、式Iのトロンビン阻害化合物は新規であると信じられ、したがって本 発明のさらなる態様を構成する。即ち本発明によれば、その化合物が新規でない 化合物でない限り、式Iの化合物に関する上記定義のいずれかによる新規な式I の化合物(またはその薬学上許容し得る塩)が提供される。本発明に係る抗血栓 物質の薬学上許容し得る塩は、薬学上許容し得る陰イオンを提供する酸によって 作られる酸付加塩であるもの、または、薬学上許容し得る陰イオンを提供する塩 基によって作られる塩であるものを包含する。このような酸および塩基の例は下 に述べる。このように、上に定義した式Iの新規化合物の薬学上許容し得る塩は 、本発明の具体的一態様となる。 本発明のさらなる態様として、上の記載のいずれかに示された式Iの新規化合 物(またはその薬学上許容し得る塩)を、薬学上許容し得る担体、希釈剤または 賦形剤と共に含む、薬用製剤が提供される。 本明細書中では、別途記載の無い限り、以下の定義を使用する:ハロは、フル オロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖およ び分枝鎖基の両者を示すが、「プロピル」といったような個々の基に対する言及 は直鎖(「ノルマル」)基のみを包含し、「イソプロピル」のような分枝鎖異性 体は個別に表示する。 式Iで示される或る化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は、cis-また はtrans-異性体、および光学活性な、ラセミ体の、またはジアステレオマーの型 を包含する異性体型で存在することがあり、且つそのような型で分離することが できるということは理解できるであろう。本発明は、ジアステレオマーの混合物 として、および個々のジアステレオマーの形での式Iの化合物を包含するという 事、そして、本発明は、エナンチオマーの混合物としての、および個々のエナン チオマーの形での式Iの化合物を包含し、いずれの混合物または形もトロンビン に対する阻害的性質を有し、特定の形を製造または分離する方法、および下記の 試験を包含する標準的試験によりトロンビンに対する阻害的性質を測定する方法 が当分野で良く知られているという事は、理解されるべきである。 さらに、式Iの化合物(または塩もしくはプロドラッグ等)は多形性を示すこ とがあり、または水もしくは有機溶媒との溶媒和物を形成し得る。本発明はまた 、任意のこのような多形型、任意の溶媒和物もしくはそれらの任意の混合物をも 包含する。 基、置換基、および範囲について以下にあげる具体例は単なる例示であって、 それらは、基および置換基の他の定義された意義またはその定義された範囲内の 他の意義を排除するものではない。 (1−2C)アルキル基の具体例はメチルまたはエチルであり;(1−3C)アル キル基については、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり;(1 −4C)アルキル基については、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまた はt−ブチルであり;(1−5C)アルキル基については、メチル、エチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルであり;(1−4C)アルコキシ基に ついては、メトキシ、エトキシ、イソプロボキシまたはt−ブトキシである。 式Iの化合物は、式Iで示される既知の化合物または構造的に類似の化合物の 製造のために化学分野で知られる方法を包含する方法によって、または、本明細 書に記載する新規な方法によって製造することができる。式Iの新規化合物(ま たはその薬学上許容し得る塩)のための方法、式Iの化合物のための新規な方法 、および上に定義された式Iの化合物の製造のための新規中間体は、本発明のさ らなる特徴を提供するものであり、以下の方法により例示する(この中で、一般 的な基の意味は、別途記載の無い限り、上に定義の通りである)。官能基は常套 的保護基を用いて保護し、次いで式Iの化合物を得るためにこの保護基を除去す る、という式Iの化合物の製造が好ましい、またはその必要がある、という事が 、理解できるであろう。 一般に、式Iの化合物は、反応式I(5位にQ基が存在する式Iの化合物の製造 を例示したもの)に概説し実施例に記載した経路[ここでQ、Q2、Q3およびQ5 は各々Q、R2、R3およびR5基について定義した意義、係る基の保護された型 、または係る基へとさらに合成できる基を表す]の一つに従って製造することが できる。Q、Q2、Q3またはQ5基からR、R2、R3またはR5への最終変換 は、使用する化学と矛盾しない、都合の良い時点で実施する。 反応式I したがって、上の説明のいずれかに記載したような式Iの新規化合物(または その薬学上許容し得る塩)を製造する方法が提供され、それは、 式IIの対応するアミド(式Iaの化合物について言えば、式IIaの化合物) を、例えば下記実施例に記述するような不活性溶媒中で、それを加熱することに よって環化し; その後、上の方法のいずれについても、官能基が保護基を用いて保護されてい る場合はその保護基を除去し; その後、上の方法のいずれについても、式Iの化合物の薬学上許容し得る塩が 必要な場合は、係る式Iの化合物の塩基性または酸性型を、生理学上許容し得る 対イオンを与える酸または塩基と反応させることにより、または他の任意の常法 により、それを得ることができる、 事を包含する、実施例に記載の任意の方法から選択される。 式IIのアミドのような新規中間体または出発物質化合物は本発明のさらなる態 様を提供する。 上に述べたように、官能基が保護された式Iの化合物に対応する化合物は、式 Iの化合物のための中間体として役立ちうる。したがって、式Iの新規化合物の ためのこのような保護された中間体は、本発明のさらなる態様を提供する。即ち 、本発明の一つの具体的態様として、Rが(例えばR5として)ヒドロキシであ っ て、ただし対応する置換基がヒドロキシの代わりに−ORp[式中、Rpはメチル 以外のフェノール保護基である]である、上記定義による式Iの新規化合物に対 応する化合物が提供される。フェノール保護基は当分野で良く知られており、例 えばT.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ「Protecting Groups in Organic Synthes is」(1991)に記載されている。Rpの具体例として、例えばベンジルおよびアリ ルがある。さらに、Rpは、例えばH.V.メイヤーズ等、Molecular Diversity(199 5)、1、13−20に開示されるような官能基化された樹脂を表し得る。 上に述べたように、本発明は、上記式Iにより定義されるトロンビン阻害化合 物の薬学上許容し得る塩類を包含する。塩基性が十分に高い1またはそれ以上の 官能基を持つ本発明の特定の化合物は、生理学上許容し得る対イオンを与える数 多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、薬学上許容し得る塩を形成す る。薬学上許容し得る酸付加塩の形成のため一般に使用する酸は、塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、燐酸等のような無機酸、および−トルエンスルホ ン酸、メタンスルホン酸、蓚酸、−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、琥珀酸 、クエン酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。したがって、このような 薬学上許容し得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫 酸塩、燐酸塩、燐酸一水素塩、燐酸二水素塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、塩化物 、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、ア クリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール 酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸 塩、マレイン酸塩、ブチン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安息香酸塩 、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息 香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸 塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、 乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸 塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2− スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容し得る酸付加塩は、 塩酸、臭化水素酸および硫酸のような鉱酸を用いて製造されるものを包含する。 酸性である式Iの化合物は、薬学上許容し得る塩基との塩を形成する。このよ うな薬学上許容し得る塩は、薬学上許容し得る陽イオンを与える塩基を用いて製 造でき、これはアルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ 土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム塩)、アルミニウム塩およびア ンモニウム塩、ならびに、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジンおよびト リエタノールアミンのような生理学上許容し得る有機塩基から製造される塩類を 包含する。カリウムおよびナトリウム塩型が特に好ましい。 市販品を入手できない場合、式Iの化合物の製造のための必要な出発物質は、 芳香族およびヘテロ芳香族置換および変換を包含する有機化学の標準技術、既知 の構造的に似かよった化合物の合成と類似の技術、および上記の方法または実施 例に記載の方法と類似の技術、から選択される方法によって製造することができ る。出発物質の製造には様々な連続的方法が利用できるということが当業者には 明らかであろう。新規な出発物質は、本発明のもう一つの態様を提供する。 上記式Iの化合物などの化合物の製造のための保護および脱保護の選択的方法 は、当分野で良く知られている。 一般に、本発明化合物は、酸付加塩の形で最も良好に分離される。上記のよう な酸を用いて製造した式Iの化合物の塩は、抗血栓物質の投与のための、および それらの物質の製剤の製造のための薬学上許容し得る塩として有用である。その 他の酸付加塩は、当該化合物の分離および精製の際に製造し使用することができ る。 上記のように、式Iの化合物の光学活性異性体およびジアステレオマーもまた この発明の一部と考えられる。係る光学活性異性体は、それら各々の光学活性前 駆体から上記の方法によって、またはラセミ混合物を分割することによって製造 することができる。この分割は、キラル試薬を用いる誘導体化とそれに続くクロ マトグラフィーまたは反復結晶化により、実施できる。標準法によりキラルな補 助部分を除去すると、本発明に係る化合物またはそれらの前駆体の実質上光学的 に純粋な異性体が得られる。分割に関するさらなる詳細は、ジャックス等、Enan tiomers,Racemates,and Resolutions、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ、1 981に記載がある。 本発明化合物は、身体の天然の血餅溶解能を認め得るほどに妨害することなく (該化合物はフィブリン溶解に対しては阻害効果が低い)、血液凝価に関与する 他のプロテイナーゼおよび非酵素蛋白に比較してトロンビンを選択的に阻害する と信じられる。さらにこのような選択性は、血栓溶解およびフィブリン溶解を実 質上妨害せずに血栓溶解物質との使用を可能にすると信じられる。 本発明は、その態様に一つにおいて、処置を必要とする哺乳動物に、式Iの化 合物の有効な(トロンビン阻害)用量を投与することを含む、哺乳動物において トロンビンを阻害する方法を提供する。 別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、式Iの化合物の有 効な(血栓塞栓疾患治療および/または予防量の)用量を投与することを含む、 血栓塞栓疾患を処置する方法を提供する。 別の態様において本発明は、処置を必要とする哺乳動物に、式Iの化合物の有 効な(凝固阻害)用量を投与することを含む、哺乳動物の凝固を阻害する方法を 提供する。 本方法により企図されるトロンビン阻害、凝固阻害および血栓塞栓疾患処置は 、適宜、医学的治療および/または予防処置の両者を包含する。 さらなる態様において本発明は、人間または動物においてトロンビンの阻害が 必要な状態の処置に関するものである。本発明化合物は、人間を包含する動物に おいて、血栓症ならびに血液および組織の凝固性亢進の処置または予防に役立つ と予想される。該化合物が有用性を有する可能性のある疾患は、血栓症ならびに 血液および組織の凝固性亢進の処置または予防である。該化合物が処置および/ または予防に有用性を有する可能性のある疾患は、静脈血栓症および肺塞栓症、 動脈血栓症、例えば心筋虚血、心筋梗塞、不安定アンギーナ、血栓症に基づく卒 中および末梢動脈血栓症を包含する。さらに、該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈 疾患および末梢動脈疾患のようなアテローム性動脈硬化異常(疾患)の処置また は予防に有用性が期待される。さらに、該化合物は、心筋梗塞の際、血栓溶解剤 との併用で有用であると期待される。さらに、該化合物は、血栓溶解、経皮経管 腔血管形成術(PTCA)および冠状動脈バイパス手術後の再閉鎖の予防に有用性が期 待できる。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓症の防止に有用性が期待でき る。さらに該化合物は、人工臓器および心臓弁に関連する抗凝固処置に有用であ ると期待される。さらに該化合物は、血液透析および播種性血管内凝固における 抗凝固処置に有用性が期待できる。期待されるさらなる有用性は、患者にインビ ボで使用するカテーテルおよび器具をすすぐ際に、そして血液、血漿およびその 他の血液産物のィンビトロの保存のための抗凝固剤としてである。さらに該化合 物は、血液凝固が二次的な病状の原因または基本的な寄与過程となり得るその他 の疾患、例えば転移を含む癌、関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病に有用性 が期待される。この抗凝固化合物は、経口的に、非経口的に、例えば静脈内注入 (iv)、筋肉内注射(im)または皮下(sc)投与する。 治療的および/または予防的効果を得るために本発明に従って投与される化合 物の個々の用量は、無論、例えば投与される化合物、投与速度、投与経路、およ び処置される状態を包含する、その症例を取り巻く個々の状況によって決定され るであろう。 上の用途の各々のための典型的な日用量は、約0.01mg/kgおよび約1000mg/kgの 間である。用量計画は変わり得、例えば予防的使用のためには、日用量を一回投 与することができ、または1日に3または5回といった複数回投与が適当である かも知れない。重症管理状況では、本発明化合物を約0.01mg/kg/hおよび約20mg/ kg/hの間の速度で、好ましくは約0.1mg/kg/hおよび約5mg/kg/hの間の速度でiv注 入により投与する。 本発明方法はさらに、血餅溶解物質、例えば組織プラスミノーゲンアクチベー ター(t-PA)、修飾t−PA、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共に実施 する。血餅の生成が起き、動脈または静脈が部分的にまたは完全に遮断された場 合、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明化合物はこの溶解剤の前に、またはこ れと共に、またはその使用後に投与することができ、さらに好ましくは、血餅の 形成が再度起こるのを防止するためアスピリンと共に投与する。 本発明方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖蛋白レセプター(IIb/IIIa) アンタゴニストと共に実施する。本発明化合物は、血餅形成が起こるのを、また は再度起こるのを防止するため、IIb/IIIaアンタゴニストの前に、またはこれと 共に、またはその使用後に投与することができる。 本発明方法はアスピリンと共に実施することもできる。本発明化合物は、血餅 形成が起こるのを、または再度起こるのを防止するため、アスピリンの前に、ま たはこれと共に、またはその使用後に投与することができる。上に述べたように 、好ましくは本発明化合物は血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。 本発明はまた、上記の治療方法に使用する薬用製剤を提供する。本発明に係る 薬用製剤は、式Iの化合物の有効なトロンビン阻害量を、薬学上許容し得る担体 、賦形剤または希釈剤と共に含む。経口投与のためには、この抗血栓化合物を、 結合剤、潤滑剤、崩壊剤等のような賦形剤を含有してよいカプセルまたは錠剤に 調合する。非経口投与のためには、抗血栓物質を、例えば生理食塩水(0.9パーセ ント)、5パーセントデキストロース、リンゲル液等のような薬学上許容し得る 希釈剤中に調合する。 本発明化合物は、約0.1mgおよび約1000mgの間の用量を含む単位投薬製剤に調 合することができる。好ましくは該化合物は、例えば硫酸塩、酢酸塩または燐酸 塩といったような薬学上許容し得る塩の形である。単位投薬製剤の一例は、10mL の滅菌ガラスアンプル中の薬学上許容し得る塩としての本発明化合物5mgを含む 。単位投薬製剤の別の例は、滅菌アンプルに入れた20mLの等張食塩水中の、薬学 上許容し得る塩としての本発明化合物約10mgを含む。 本化合物は、経口、直腸内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および経鼻を包含 する様々な経路で投与することができる。本発明化合物は好ましくは投与前に調 合する。本発明の別の態様は、式Iの新規化合物またはその薬学上許容し得る塩 もしくは溶媒和物の有効量を、薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共 に含む薬用製剤である。 このような製剤中の活性成分は、その製剤の0.1パーセントないし99.9パーセ ント(重量)を構成する。「薬学上許容し得る」とは、その担体、希釈剤または 賦形剤が製剤の他の成分と共存でき、且つ被投与者にとって有害でないことを意 味する。 本薬用製剤は、既知の容易に入手し得る成分を用いて既知の方法により製造す る。本発明に係る組成物は、当分野で良く知られる方法を用いることにより、患 者への投与後に活性成分の迅速な、持続的な、または遅延された放出を行うよう 、調合することができる。本発明に係る組成物の製造にあたり、活性成分は通常 、 担体と混合し、または担体により希釈し、または、カプセル、サシェー、紙もし くはその他の容器の形であってよい担体中に封入する。担体が希釈剤としての役 割を有する場合、それは、活性成分のために媒質、賦形剤もしくは媒体として働 く固体、半固体または液体材料であってよい。したがって、本組成物は、錠剤、 丸剤、散剤、トローチ剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳 剤、溶液、シロップ剤、エアゾール(固体として、または液体媒質中の)、軟お よび硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射溶液、無菌充填粉末等の形とするこ とができる。 以下の製剤例は例示に過ぎず、いかなるやり方によっても本発明の範囲の限定 を意図するものではない。「活性成分」とは、無論、式Iの化合物またはその薬 学上許容し得る塩もしくは溶媒和物を意味する。 製剤例1:硬ゼラチンカプセル剤を以下の成分を用いて製造する: 量(mg/カプセル) 活性成分 250 乾燥澱粉 200 ステアリン酸マグネシウム 10 計 460mg 製剤例2:錠剤を以下の成分を用いて製造する: 量(mg/錠) 活性成分 250 微結晶性セルロース 400 二酸化珪素、フュームド 10 ステアリン酸 計 665mg 成分を混和し圧縮して、各々665mg重量の錠剤を製造する。 製剤例3:以下の成分を含有するエアゾール溶液を製造する: 重量 活性成分 0.25 エタノール 25.75 プロペラント22(クロロジフルオロメタン) 70.00 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合物をプロペラント22の一部に加え、 −30℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレススチール容器に入 れ、プロペラントの残量で希釈する。次いでこの容器にバルブユニットを取り付 ける。 製剤例4:活性成分60mgを各々含有する錠剤を以下のように製造する: 活性成分 60mg 澱粉 45mg 微結晶性セルロース 35mg ポリビニルピロリドン(10%水溶液として) 4mg カルボキシメチル澱粉ナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク 1mg 計 150mg 活性成分、澱粉およびセルロースをNo.45メッシュU.S.篩に通し、完全に混合 する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を、得られた粉末と混合し、次い でこの混合物をNo.14メッシュU.S.篩に通す。このようにして製造した顆粒を50 ℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.篩に通す。次に、予めNo.60メッシュU.S.篩に通 しておいたカルボキシメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよび タルクをこの顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮して、各々150mg重量の錠剤を 得る。 製剤例5:活性成分80mgを各々含有するカプセル剤を以下のように製造する: 活性成分 80mg 澱粉 59mg 微結晶性セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg 活性成分、セルロース、澱粉、およびステアリン酸マグネシウムを混和し、 No.45メッシュU.S.篩にかけ、200mgの量を硬ゼラチンカプセル中に充填する。 製剤例6:活性成分225mgを各々含有する坐剤を以下のように製造する: 活性成分 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2000mg 計 2225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.篩にかけ、予め必要最小限の熱で融解した飽和 脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を公称2g容量の坐剤鋳型中に注ぎ 、放冷する。 製剤例7:5ml用量当たり活性成分50mgを含有する懸濁剤を以下のように製造 する: 活性成分 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25mL 安息香酸溶液 0.10mL 香料 適量 着色料 適量 精製水で計5mLとする 活性成分をNo.45メッシュU.S.篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリ ウムおよびシロップと混合し、滑らかなペーストを作成する。安息香酸溶液、香 料および着色料を一部の水で希釈して攪拌しながら加える。次いで、必要な容量 とするに充分な水を加える。 製剤例8:静脈内製剤を以下のように製造する: 活性成分 100mg 等張食塩水 1000mL 上の成分の溶液は、一般に毎分1mLの速度で対象に静脈内投与する。 本発明化合物の有効且つ経口活性なトロンビンインヒビターである能力は、1 またはそれ以上の下記の検定で評価する。 本発明により提供される化合物(式I)は、哺乳動物においてトロンビンの作 用を選択的に阻害する。トロンビンの阻害は、トロンビンが色素生成基質N−ベ ンゾイル−L−フェニルアラニル−L−バリル−L−アルギニル−p−ニトロア ニリド、N−ベンゾイル−L−Phe−L−Val−L−Arg−p−ニトロアニリドを 加水分解する検定で測定されるトロンビンのアミダーゼ活性のインビトロ阻害に よって立証する。 この検定は、緩衝液(0.03Mトリス、0.15M NaCl、pH7.4)50μLを、ヒトトロ ンビン溶液(精製ヒトトロンビン、エンザイム・リサーチ・ラボラトリーズ(イ ンディアナ州サウスベンド)、8NIH単位/mL)25μLおよび溶媒(50%水性メタノ ール(v:v))中の被験化合物25μLと混合することにより実施する。次に色素生成 基質の水溶液(0.25mg/mL)150μLを加え、基質の加水分解速度を、p−ニトロア ニリンの放出について405nmで反応を監視することにより測定する。遊離トロン ビン濃度に対し加水分解速度をプロットすることにより標準曲線を作成する。次 いで、被験化合物で観測される加水分解速度を標準曲線を用いてそれぞれの検定 における「遊離トロンビン」値に変換する。結合トロンビン(被験化合物に結合 したトロンビン)は、各検定で観察された遊離トロンビンの量を、その検定で用 いたトロンビンのわかっている最初の量から差し引くことによって算出する。各 検定での遊離インヒビターの量は、結合トロンビンのモル数を、添加したインヒ ビター(被験化合物)のモル数から差し引くことによって算出する。 Kass値は、トロンビンおよび被験化合物(I)の間の反応に対する仮定的平衡定 数である。 Kassを被験化合物の濃度範囲について算出し、平均値をL/moleの単位で記録す る。一般に、本発明に係る式Iのトロンビン阻害化合物は0.05x106L/moleまたは これよりはるかに高いKassを示す。 ヒトトロンビンについて上に記載した方法に実質上従い、別のヒト血液凝固系 セリンプロテアーゼを使用し、そして下に定義する適当な色素生成基質と共にフ ィブリン溶解系セリンプロテアーゼを使用することにより、凝固因子セリンプロ テアーゼおよびフィブリン溶解性セリンプロテアーゼに関して本発明化合物の選 択性を、ヒト血漿血餅フィブリン溶解の妨害の実質的欠如と共に評価する。 ヒト因子X、Xa、IXa、XIaおよびXIIaはエンザイム・リサーチ.ラボラ トリーズ(インディアナ州サウスベンド)より;ヒトウロキナーゼはレオ・ファ ーマシューティカルズ(デンマーク)より購入し;そして組換え活性化プロテイ ンC(aPC)は米国特許4981952に実質上従ってイーライ・リリー・アンド ・カンパニーで製造する。色素生成基質:N-ベンゾイル-Ile-Glu-Gly-Arg-p-ニ トロアニリド(因子Xa用);N-Cbz-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(因子Xa基 質として因子IXa検定用);ピログルタミル-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(因子XI aおよびaPC用);H-D-Pro-Phe-Arg-p-ニトロアニリド(因子XIIa用);およびピ ログルタミル-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(ウロキナーゼ用);は、カビ・ヴィ トゥルム(スウェーデン・ストックホルム)またはミドウエスト・バイオテク( インディアナ州フィッシャーズ)より購入する。牛トリプシンはワージントン・ バイオケミカルズ(ニュージャージー州フリーホールド)より購入し、ヒト血漿 カリクレインはカビ・ヴィトゥルム(スウェーデンン・ストックホルム)より購 入する。血漿カリクレィン用の色素生成基質H-D-Pro-Phe-Arg-p-ニトロアニリド はカビ・ヴィトゥルム(スウェーデン・ストックホルム)より購入する。ヒトト ロンビンおよびトリプシンの基質であるN-ベンゾイル-Phe-Val-Arg-p-ニトロア ニリドは、本発明化合物について上に記載の方法に従い、既知のペプチドカップ リング法を用いて、入手し得る市販の反応体から合成するか、またはミドウエス ト・バイオテク(インディアナ州フィッシャーズ)より購入する。 ヒトプラスミンはベーリンガー・マンハイム(インディアナ州インディアナポ リス)より購入し;nt-PAはアメリカン・ダイアグノスティカ(コネティカット 州グリーンウィッチ)から一本鎖活性対照として購入し;修飾t-PA6(mt-PA6)は 当分野で既知の方法(ビュルク等、J.Biol.Chem.、265、5120-5177(1990)を参照 されたい)によりイーライ・リリー・アンド・カンパニーで製造する。プラスミ ン色素生成基質H-D-Val-Leu-Lys-p-ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲン アクチベーター(t-pA)基質H-D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリドはカビ・ヴィトゥ ル ム(スウェーデン・ストックホルム)より購入する。 上記の色素生成基質において、三文字の記号Ile、Glu、Gly、Pro、Arg、Phe、 Val、LeuおよびLysはそれぞれ対応するアミノ酸基イソロィシン、グルタミン酸 、グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシンおよ びリジンを指すのに使用する。 トロンビンインヒビターは、好ましくはウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン アクチベーター(t−pA)およびストレプトキナーゼにより誘導されるフィブリン 溶解を温存すべきである。この事は、ストレプトキナーゼ、t−PAまたはウロキ ナーゼの血栓溶解療法の併用薬としての係る物質の治療的使用にとって、そして 内因性フィブリン溶解を温存する(t-PAおよびウロキナーゼに関して)抗トロン ビン物質としての係る物質の使用にとって、重要となるであろう。フィブリン溶 解性プロテアーゼのアミダーゼ活性妨害の欠如に加えて、このようなフィブリン 溶解系の温存を、ヒト血漿血餅の使用、およびそれぞれのフィブリン溶解プラス ミノーゲンアクチベーターによるそれらの溶解によって研究することができる。 材料 イヌ血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬から3.8パーセントクエン 酸中に取得する(両性をバトラー・ファームズ(米国ニューヨーク州クライド) より)。フィブリノーゲンは新鮮なイヌ血漿から調製し、ヒトフィブリノーゲン は前の方法および明細書に従って、当日のACDヒト血液の画分I−2から調製する 。スミス、Biochem.J.185、1-11(1980);およびスミス等、Biochemistry11 、2958-2967(1972)。ヒトフィブリノーゲン(純度98パーセント/無プラスミン )はアメリカン.ダイアグノスティカ(コネティカット州グリーンウィッチ)か らのものである。フィブリノーゲンI−2調製物の放射標識はかつて報告されたよ うに実施する。スミス等、Biochemistry11、2958−2967(1972)。ウロキナーゼ はレオ・ファーマシューティカルズ(デンマーク)から、2200プローグ単位/バ イアルとして購入する。ストレプトキナーゼはヘキストールーセル・ファーマシ ューティカルズ(ニュージャージー州サマヴィル)より購入する。 方法 − t-PAによるヒト血漿血餅の溶解に及ぼす効果 0.0229μCiの125-ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含有するヒト血漿100 μLにトロンビン50μL(73NIH単位/mL)を添加することにより、微小試験管中で ヒト血漿血餅を形成させる。この血餅にウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ (50、100、または1000単位/mL)50μLを積層し、室温で20時間インキュベート することにより、血餅の溶解を研究する。インキュベーション後、試験管をベッ クマン・マイクロフュージで遠心する。ガンマ線計数のため、上清25μLを0.03M トリス/0.15M NaCl緩衝液1.0mL容量に加える。100パーセント溶解の計数対照を トロンビンを除去する(そして緩衝液に置き換える)事によって得る。当該化合 物を1、5、および10μg/mL濃度で積層溶液に加えることにより、起こり得るフ ィブリン溶解の妨害についてトロンビンインヒビターを評価する。フィブリン溶 解物質の特定の濃度に関して50パーセントの溶解を表す値をデータの点から線形 外挿することにより、IC50値のおよその近似値を見積もる。 抗凝固活性 材料 イヌ血漿およびラット血漿は、静脈穿刺により、意識のある雑種猟犬(両性を バトラー・ファームズ(米国ニューヨーク州クライド)より)または麻酔した雄 スプラーグ−ドーリーラット(ハーラン・スプラーグ−ドーリー、インコーポー テッド(米国インディアナ州インディアナポリス))から3.8パーセントクエン 酸中に取得する。フィブリノーゲンは前の方法および明細書に従って当日のAC Dヒト血液の画分I−2から調製する。スミス、Biochem.J.185、1-11(1980); およびスミス等、Biochemistry11、2958−2967(1972)。ヒトフィブリノーゲン は純度98パーセント/無プラスミンとして、やはりアメリカン・ダイアグノステ ィカ(コネティカット州グリーンウィッチ)から購入する。凝固試薬アクチン、 トロンボプラスチン、インノビンおよびヒト血漿はバクスター・ヘルスケア・コ ーポレーション、デイド・ディヴィジョン(フロリダ州マイアミ)からのもので ある。パーク−デイヴィス(ミシガン州デトロイト)からの牛トロンビンを血漿 中の凝固検定に使用する。 方法 抗凝固測定 凝固検定法はかつて記載された通りである。スミス等、Thrombosis Research 、 50、163-174(1988)。全ての凝固検定の測定にCoAスクリーナー凝固装置(アメリ カン・レイバー、インコーポレーテッド)を使用する。生理食塩水0.05mLおよび トロンボプラスチン−C試薬または組換えヒト組織因子試薬(インノヴィン)0. 05mLを被験血漿0.05mLに添加することにより、プロトロンビン時間(PT)を測定す る。活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)は、被験血漿0.05mLをアクチン試 薬0.05mLと共に120秒間インキュベートし、次いでCaCl20.05mL(0.02M)を加える ことにより測定する。トロンビン時間(TT)は、生理食塩水0.05mLおよびトロンビ ン0.05mL(10NIH単位/mL)を被験血漿0.05mLに添加することにより測定する。式I の化合物を広範囲の濃度でヒトまたは動物の血漿に加えて、APTT、PT、およびTT 検定に及ぼす延長効果を測定する。線形外挿法を行い、各検定について凝固時間 を二倍にするのに必要な濃度を見積もる。 動物 雄スプラーグ・ドーリーラット(350-425g、ハーラン・スプラーグ・ドーリー ・インコーポレーテッド(インディアナ州インディアナポリス)をキシラジン(20m g/kg、s.c.)およびケタミン(120mg/kg、s.c.)で麻酔し、温水ブランケット(37℃ )上に維持する。注入を可能にするため頚静脈にカニューレを挿入する。 動脈−静脈シャントモデル 左頚静脈および右頚動脈に長さ20cmのポリエチレンPE60管を挿管する。管腔に 綿糸(5cm)を入れた、より大きな管(PE190)の中央部分6cmを、より長い部分の間 に摩擦で固定して、動脈−静脈シャント回路を完成する。シャントに15分間血液 を循環させた後、糸を注意深く抜き取って秤量する。濡れた糸の重量を、糸およ び血栓の総重量から差し引く(J.R.スミス、Br J Pharmacol77:29、1982を参照 されたい)。このモデルにおいて本発明に係る好ましい化合物は、i.v.用量33.17 6μmol/kg/hで正味の血餅重量を対照のおよそ25-30%、またはそれ以上低下させ る。 動脈損傷のFeCl3モデル 頚動脈を正中腹側頚部切開により分離する。熱電対を各動脈の下に置き、血管 温度を連続して連続記録紙に記録する。縦に切った管(0.058ID x 0.077OD x 4mm 、バクスター・Med.グレード・シリコーン)でできたカバーを、熱電対の真上で 各頚動脈に巻き付ける。FeCl3六水和物を水に溶解し、濃度(20パーセント)をFeC l3 のみの実重量で表す。動脈を損傷し血栓症を誘発するため、2.85μLをピペット でカバーの中に入れて、熱電対プローブ上部の動脈を浸す。動脈の閉塞は温度の 急激な低下で示される。閉塞までの時間は分で記録し、これはFeCl3の適用と血 管温度の急激な低下との間の経過時間を表す(K.D.クルツ、Thromb.Res.、60:269 、1990を参照されたい)。 自発的血栓溶解モデル インビトロデータは、トロンビンインヒビターはトロンビンを阻害し、且つ、 高濃度ではプラスミンおよび組織プラスミノーゲンアクチベーターのような他の セリンプロテアーゼを阻害し得ることを示唆している。本化合物がインビボでフ ィブリン溶解を阻害するか否かを評価するため、標識した全血液血餅を肺循環中 に埋め込むことにより、自発的血栓溶解の速度を測定する。ラットの血液(1mL) を牛トロンビン(4IU、パーク・デイヴィス)および125Iヒトフィブロゲン(5μCi 、ICN)と速やかに混合し、直ちにシラスチック管に吸引し、37℃で1時間インキ ュベートする。経時した血栓を管から排出し、1cmのセグメントに切り取り、正 常食塩水で3回洗浄し、各セグメントをガンマカウンターで計数する。計数値の わかったセグメントをカテーテル中に吸引し、続いてこれを頚静脈中に埋め込む 。カテーテル先端を右心房の近くへ進めて血餅を排出し、肺循環中に浮遊させる 。埋込の1時間後、心臓および肺を摘出し、別々に計数する。血栓溶解をパーセ ントで表す。ここで、 埋め込まれた血餅のフィブリン溶解性溶解は時間に依存して起こる(J.P.クロッ ツェル、Cardiovas.Pharmacol.12:520、1988を参照されたい)。 凝固パラメータ 血漿トロンビン時間(TT)および活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)はフ ィブロメーターで測定する。頸部カテーテルから血液試料を採取し、クエン酸ナ トリウム(3.8パーセント血液9部に対して1部)を入れた注射筒に集める。TTを 測定するため、ラット血漿(0.1mL)を生理食塩水(0.1mL)および牛トロンビン (0.1mL、トリス緩衝液中30U/mL;パーク・デイヴィス)と37℃で混合する。APTT のためには、血漿(0.1mL)およびAPTT溶液(0.1mL、オーガノン・テクニカ)を5分 間インキュベートし(37℃)、凝固を開始させるためCaCl2(0.1mL、0.025M)を加え る。検定は二重に行い、平均する。 バイオアベイラビリティーの指標 生物活性の尺度のため、観察されたTTの増加は親化合物のみによるトロンビン 阻害に起因するものであるという仮定の下に、血漿トロンビン時間(TT)を親化合 物の検定のための代替値として扱う。TTに及ぼすトロンビン阻害効果の時間経過 を、麻酔したラットへのi.v.ボーラス投与の後に、そして拘束した意識のあるラ ットへの経口処置の後に測定する。血液容量が限定されているため、そして処置 の時間から反応が処置前の値に戻るまでの時間経過を測定するのに必要な点の数 が限定されていることから、2群のラットを使用する。それぞれの試料群は連続 する時点を代わる代わる表す。この時間経過にわたる平均TTを用いて曲線下面積 (AUC)を算出する。バイオアベイラビリティーの指標は下記の式により算出し、 相対活性パーセントとして表現する。 血漿TT時間経過の曲線下面積(AUC)を決定し、用量について調節する。このバ イオアベイラビリティーの指標は「相対活性%」と名付け、 で算出する。 化合物 化合物の溶液は規定食塩水中で毎日新しく作成し、ボーラスとしての注射、ま たは15分前に開始して実験的摂動の間中続ける注入を行うが、その摂動は、動脈 静脈シャントモデルでは15分間であり、動脈損傷のFeCl3モデルおよび自発的血 栓溶解モデルでは60分間である。ボーラス注射の容量はi.v.で1mL/kg、p.o.で5m L/kg、そして注入容量は3mL/hrである。 統計 結果は平均値+/-SEMとして表現する。分散の一元分析を用いて統計上有意な差 異を検出し、次いでダネット試験を適用してどの平均値が異なっているのかを決 定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却のための有意水準はP<0.05である。 動物 雄の犬(ビーグル;18ヶ月−2年;12-13kg、マーシャル・ファームズ(14516 ニューヨーク州ノースローズ))を一晩絶食させ、薬物投与の240分後にピュリ ーナ保証プレスクリプション・ダイエット(ピュリーナ・ミルズ(ミズーリ州セ ントルイス))を与える。水は自由に摂取できる。室温は66−74°F、相対 湿度45-50パーセントに維持し、6:00-18:00まで点灯する。 薬動力学的モデル 被験化合物は、滅菌した0.9パーセント食塩水に溶解して5mg/mL製剤とするこ とにより投与の直前に調合する。被験化合物2mg/kg用量を1回、経口経管栄養に よって犬に与える。血液試料(4.5mL)を、投与の0.25、0.5、0.75、1、2、3、 4および6時間後に頭部静脈から採取する。試料はクエン酸添加したバキュテイ ナー管に集め、氷上に維持した後、遠心により血漿へと減量する。血漿試料をHP LC MSにより分析する。被験化合物の血漿濃度を記録し、薬動力学的パラメータ :排泄速度定数、Ke;総クリアランス、Clt;分布容量、Vd;血漿中最大被験化 合物濃度の時間、Tmax;Tmaxの最大被験化合物濃度、Cmax;血漿半減期、t0.5; および曲線下面積、A.U.C.;吸収された被験化合物の画分、F、の算出に使用す る。 冠動脈血栓症の犬モデル 犬の外科的処置および機器使用は、ジャクソン等、Circulation82、930-940 (1990)に記載の通りである。雑種猟犬(6-7月齢、いずれかの性、バトラー・フ ァームズ(米国ニューヨーク州クライド))をペントバルビタールナトリウム( 静脈内30mg/kg、i.v.)で麻酔し、挿管し、室内の空気で換気する。一回換気量 および呼吸数を、血液のPO2、PCO2、およびpHが正常範囲内に維持されるよう 調節する。誘導II ECGを記録するため、皮下注射針電極を挿入する。 左の中外側頸部切開により、左頚静脈および総頸動脈を分離する。動脈血圧(A BP)を、頚動脈に挿入した前もって検定したミラー変換器(モデル(MPC-500、ミ ラー・インストゥルメンツ(米国テキサス州ヒューストン))で連続測定する。 頚静脈は実験中の血液試料採取のためカニューレを挿入する。さらに、被験化合 物の投与のため、両後脚の大腿静脈にカニューレを挿入する。 第五肋間で左開胸を行い、心臓を心膜揺籃中に懸架する。左回旋冠動脈(LCX) の1ないし2cmのセグメントを、最初の主要な対角心室分岐の近くで分離する。 3-4mm長の26ゲージ針の先端を有する針金の陽極電極(テフロン被覆、30ゲージ 銀メッキの銅線)をLCX中に挿入し、この動脈の内膜表面に接触させて留置する (実験の終了時に確認する)。陰極を皮下(s.c.)部位に留置することにより、刺 激回路を完成する。調節可能なプラスチック製閉塞器をLCXの周りに電極領域の 上方に設置する。前もって検定した電磁気流プローブ(カロリナ・メディカル・ エレクトロニクス(米国ノースカロライナ州キング))を、LCXの周りに、冠動 脈血流(CBF)測定のための陽極の近くに設置する。閉塞器は、LCXを10秒間機械的 に閉鎖した後に観察される充血血流反応の40-50パーセント阻害をもたらすよう 調節する。全ての血液動態およびECG測定値を記録し、データ取得システム(モ デルM3000、モデュラー・インストゥルメンツ(米国ペンシルヴァニア州マルヴ ァーン))で分析する。 血栓形成および化合物の投与計画 陽極に100μAの直流(DC)を適用することにより、LCXの内膜に電解的損傷を作 成する。この電流は60分間維持し、次いでその血管が閉塞しているか否かに拘 わらず中止する。血栓形成は、LCXが完全に閉塞するまで自発的に進行する(ゼ ロCBFおよびS-Tセグメントの増加として測定される)。閉鎖している血栓を1時 間経時させた後に化合物の投与を開始する。0.5および1mg/kg/h用量の本発明化 合物の2時間の注入を、血栓溶解剤(例えば組織プラスミノーゲンアクチベータ ー、ストレプトキナーゼ、APSAC)の注入と同時に始める。被験化合物の投与後 、再灌流を3時間行う。血栓溶解がうまくいった後の冠動脈の再閉鎖を、少なく とも30分間持続したゼロCBFと定義する。 血液学およびテンプレート出血時間の測定 全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸(3.8パーセン ト)添加血液(クエン酸1部:血液9部)40μLの試料について血液学分析機(セ ルーディン900、セコイア−ターナー(米国カリフォルニア州マウント・ビュ ー))を用いて測定する。歯肉テンプレート出血時間を、シンプレートII出血時 間装置(オーガノン・テクニカ(米国ノースカロライナ州ダーラム))で測定す る。この装置を用いて、犬の上または下の左顎の歯肉に2個の水平切開を施す。 各切開は幅3mm x深さ2mmである。切開を施し、ストップウォッチを用いて出 血がどれだけの時間起こるか測定する。綿棒を用いて切開からにじみ出る血液を 吸い取る。テンプレート出血時間は、切開から出血の停止までの時間である。出 血時間は、被験化合物の投与直前(0分)、注入後60分、被験化合物の投与終 了時(120分)、および実験終了時に測定する。 全てのデータを分散の一元分析(ANOVA)、引き続きステューデント−ニューマ ン−クエルスの事後t検定により分析して有意水準を決定する。この実験の最中 、時点の間における有意な差異を測定するために、反復法ANOVAを用いる。値は 少なくともp<0.05のレベルで統計的に相違すると決定する。全ての数値は平均値 ±SEMである。全ての研究は、米国物理学会の指導原理に従って実施する。方法 に関するさらなる詳細はジャクソン等、J.Cardiovasc.Pharmacol.、(1993)、21 、587-599に記載されている。 以下の実施例および代表的な中間体化合物の製造例は本発明をさらに説明する ために供するものであり、本発明を限定するものと解してはならない。 実施例で使用する略語、記号および用語は以下の意味を有する。 Ac=アセチル AIBN=アゾビスイソブチロニトリル Anal.=元素分析 BnまたはBzl=ベンジル Bu=ブチル n-BuLi=ブチルリチウム calcd=理論値 DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド DIBAL-H=水素化ジイソブチルアルミニウム DMF=ジメチルホルムアミド DMSO=ジメチルスルホキシド Et=エチル EtOAc=酢酸エチル Et3N=トリエチルアミン Et2O=ジエチルエーテル EtOH=エタノール EtSH=エタンチオール FAB=高速原子衝撃(質量分光法) FDMS=電場脱離質量スペクトル Hex=ヘキサン類 HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール HPLC=高速液体クロマトグラフィー HRMS=高分解能質量スペクトル i-PrOH=イソプロパノール IR=赤外スペクトル LAH=水素化アルミニウムリチウム Me=メチル MeI=沃化メチル MeOH=メタノール MPLC=中圧液体クロマトグラフィー NBS=N−ブロモスクシンイミド NMR=核磁気共鳴 Ph=フェニル PPA=ポリ燐酸 i-Pr=イソプロピル ロシェル塩=酒石酸ナトリウムカリウム RPHPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー SiO2=シリカゲル SM=出発物質 TBS=tert-ブチルジメチルシリル TEA=トリエチルアミン Temp.=温度 TFA=トリフルオロ酢酸 THF=テトラヒドロフラン TIPS=トリイソプロピルシリル TLC=薄層クロマトグラフィー トリフリック酸=トリフルオロメタンスルホン酸 別途記載の無い限り、pH調節および後処理は酸または塩基水溶液によって行う 。PrepLCは、「Prep Pak(TM)」シリカカートリッジを用いる調製用液体クロマト グラフィーを指し;円形クロマトグラフィーは、「クロマトトロン(TM)」装置を 用いる調製用クロマトグラフィーを指す。 実施例1 5-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-4-[(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンジル ]-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二シュウ 酸塩の製造 A.1-[4-(ブロモメチル)-2-メトキシフェニル]-1-プロパノン 4−メチルサリチル酸(20g,131.5mmol)、CH3I(74.7g,526.3mmol)、K2CO3 (36.2g,262mmol)およびアセトン(250mL)の混合物を4日間、還流状態に維持 した。濾過後、ろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をEt2Oに取り出し、2N NaO Hで洗浄した。その有機抽出物を減圧下に濃縮した。この粗製物から10g(55.6mm ol)をCCl4(100mL)とN-ブロモスクシンイミド(10.8g,61.1mmol)に取り出し 、触媒量のAIBNを加えた。その混合物を4時間加熱還流した後、Et2Oで10倍希釈 した。その有機分を25%NaOH(水溶液)で洗浄し、減圧下に濃縮した。粗生成物 をEtOAc-ヘキサン類から再結晶して、所期の臭化物14.2g(99%)を得た。B.4-(ジメチル−t−ブチルシロキシ)-2-ニトロアニリン 4-アミノ-3-ニトロフェノール(20g,128.9mmol)に塩化tert-ブチルジメチル シリル(21.5g,142.9mmol)、イミダゾール(13.3g,194.8mmol)およびDMF(1 00mL)を加えた。その混合物を室温で3時間撹拌した後、Et2Oで希釈し、H2Oで洗 浄した。有機分を減圧下に濃縮し、得られた固体をEt2O-H2Oから再結晶して、 生成物26.5g(76%)を得た。 C.4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-ニトロフェニルアミノ]メチル- 2-メトキシ安息香酸メチル 上記の臭化物(実施例1のA;2.6g,9.65mmol)に、K2CO3(0.89g,6.44mmol) 、アニリン(実施例1のB;1.72g,6.44mmol)およびCH3CN(30mL)を加えた。そ の混合物を一晩80℃に加熱した。EtOAcで20倍希釈した後、有機分をH2Oで洗浄し 、減圧下に濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2,7:1のヘキサン類 :EtOAc)後に1.5g(52%)の所期の生成物を得た。D.4-[2-アミノ-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ]メチル- 2-メトキシ安息香酸メチル 上記のニトロ化合物(実施例1のC;0.5g,1.11mmol)に、PtO2(アダムス)触 媒(0.025g)とEtOH(無水,40mL)を加えた。その混合物を水素雰囲気(風船) 下に1.5時間、迅速に撹拌した後、珪藻土のパッドを通して濾過することにより 、触媒を除去した。ろ液を減圧下に濃縮して所期の生成物460mg(99%)を得た。 E.4-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキ シ]ベンゾイルアミノ]フェニルアミノ]メチル-2-メトキシ安息香酸メチル CH2Cl2(2ml)中の4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ]安息香酸(350mg,1.2 9mmol)に塩化オキサリル(327mg,2.58mmol)と触媒量のDMFを加えた。その混 合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。その酸塩化物を一晩真空乾 燥した。ピリジン(0.158g,2.34mmol)およびCH2Cl2(3mL)中、0℃、N2下の上 記アニリン(実施例1のD;0.49g,1.17mmol)に、前もって形成させたCH2Cl24mL 中の酸塩化物(実施例5のDを参照されたい)を滴下した。添加が完了したら、そ の混合物を室温で15分間撹拌した後、飽和NaHCO3の添加によって反応を停止した 。生成物をEtOAcで抽出し、有機分をH2Oで洗浄し、減圧下に濃縮して、フラッシ ュクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中の10%MeOH)後に583mgの所期の生成物を 得た。 F.5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-メトキシ-4-メトキシカルボニ ルベンジル)-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール 上記のアミド(実施例1のE;3.95g,6.23mmol)にo-キシレン(50mL)を加え 、その混合物を一晩加熱還流した。減圧下に濃縮した後、得られた残渣をフラッ シュクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中の5%MeOHに1%Et3N(v/v)を添加)で精 製して、所期の生成物3.1g(82%)を得た。G.5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-[4-(ヒドロキシメチル)-3-メトキ シカルボニルベンジル]-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイ ミダゾール N2下、0℃のTHF(10mL)中のLAH(31mg,0.829mmol)に、上記のエステル(実 施例1のF;O.51g,0.829mmol)を加えた。その混合物を0℃で25分間撹拌した後 、室温で25分間撹拌した。30μLのH2O、30μLの15%NaOHおよび90μLのH2Oを順番 に使ってクエンチした後、その混合物を1時間撹拌し、珪藻土のパッドを通して 濾過することによって、得られたアルミニウム塩を除去し、次いでEtOAcで洗浄 した(25mL×3)。次にろ液を減圧下に濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロ マトグラフィー(SiO2,CHCl3中の10%MeOH)で精製して、所期のベンジルアルコ ール283mg(58%)を得た。 H.5-ヒドロキシ-1-[3-メトキシh-4-[(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベン ジル]-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二シ ュウ酸塩 上記のベンジルアルコール(実施例1のG;50mg,0.085mmol)にCBr4(42mg,0 .128mmol)、PPh3(29mg,0.128mmol)およびTHF(0.5mL)を加えた。その混合 物を室温で45分間撹拌した後、THF(1mL)中の1,2,4-トリアゾールのナトリウム 塩(17mg,0.255mmol)を加えた。そのトリアゾールのナトリウム塩はTHF中の当 該トリアゾールに等しい当量数のNaH(60%)を添加することによって調製し、そ の混合物を45分間撹拌した。トリアゾールの添加後、その混合物を3時間撹拌し 、次にEtOAcで25倍希釈した。有機分をH2Oで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られ た残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CHCl3中の15%MeOH)で精製した 。次にその化合物をTFA(2mL)に取り出し、1時間静置した後、減圧下に濃縮し た。次にその物質をEtOAcに取り出し、2等量の0.1Nシュウ酸(EtOAc中)を加え 、得られた固体を遠心分離によって集めて、10mgの白色固体(17%)を得た。 実施例2 5-ヒドロキシ-1-[4-[(1-イミダゾリル)メチル]-3-メトキシベンジル]-2-[4-[2-( 1-ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンズイミダゾール・二シュウ酸塩の製造 上記ベンジルアルコール(実施例1のG;310mg,0.528mmol)にCBr4(262mg,0. 792mmol)、PPh3(179mg,0.792mmol)およびTHF(1mL)を加えた。その混合物 を室温で1時間撹拌した後、THF中の等モル量のNaHから前もって1時間形成させて おいたイミダゾールのナトリウム塩(108mg,1.58mmol、2.5mLのTHF中)の混合 物を加えた。その反応混合物を室温で3.5時間撹拌した後、EtOAcで25 倍希釈した。有機分をH2Oで洗浄し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグ ラフィー(SiO2,CHCl3中の10%MeOH)で精製した。得られた固体に1.0M TBAF(0 .31mL,0.314mmol)を加え、その溶液を室温で2.5時間撹拌した。EtOAcで25倍希 釈した後、有機分をH2Oで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシ ュクロマトグラフィー(SiO2,CHCl3中の15%MeOH)で精製した。得られた泡状物 をEtOAc(5mL)に取り出した後、2等量の0.1Nシュウ酸(EtOAc中)を加え、灰白 色固体(77mg,37%)を遠心分離で集めることによって、二シュウ酸塩を形成さ せた。 実施例3 5-ヒドロキシ-1-[3-メトキシ-3-[(1-ピラゾリル)メチル]ベンジル]-2-[4-[2-(1 −ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二シュウ酸塩の製造 基本的に実施例2に詳述した方法に従って、上記ベンジルアルコール(実施例1 のG)とピラゾールのナトリウム塩から67%の収率で表題の化合物を製造した。 実施例4 1-[4-(ベンジルアミノ)メチル-3-メトキシベンジル]-5-ヒドロキシ-2-[4-[2-(1- ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール二塩酸塩の製造 A.1-[4-(ベンジルアミノ)メチル-3-メトキシベンジル]-5-(tert-ブチルジメチ ルシリルオキシ)-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾ ール 上記のベンジルアルコール(実施例1のG,50mg,0.085mmol)にN-メチルモル ホリン-N-オキシド(15mg,0.128mmol)、4Åモレキュラーシーブ(43mg,粉末 )、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(1.5mg,0.05mmol)およびCH2 Cl2(0.25mL)を加えた。その混合物をN2下で35分間撹拌した後、EtOAcで25倍希 釈した。そのスラリーをシリカゲル60のプラグを通して濾過し、EtOAc(25mL) で洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮した。得られたアルデヒドにNaCNBH3 (6mg,0.091mmol)、MeOH(0.28mL)中の10%HOAcおよびMeOH(0.28mL)中のベン ジルアミン(18mg,0.175mmol)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌した後 、減圧下に濃縮した。得られた残渣をEtOAc(25mL)に取り出した後、有機分を 飽和NaHCO3溶液とH2Oで洗浄し、減圧下に濃縮した。それをフラッシュクロマト グラフィー(SiO2,CHCl3中の15%MeOH)で精製して、22mg(38%)を得た。 B.1-[4-(ベンジルアミノ)メチル-3-メトキシベンジル]-5-ヒドロキシ-2-[4-[2- (1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二塩酸塩 上記ベンジルアミン(実施例4のA;20mg,0.03mmol)に6N HCl(1mL)を加え 、その混合物を室温で1時間撹拌した。その溶液をH2Oで5倍希釈し、Et2Oで洗浄 し、水層を減圧下に濃縮して、所期の生成物17mg(89%)を得た。 実施例5 1-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エト キシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二シュウ酸塩の製造A.4-ヒドロキシ安息香酸メチル 4-ヒドロキシ安息香酸(138g,1.00mol)のメタノール(1000mL)溶液に濃硫 酸(20mL)を加え、その反応を20時間加熱還流した。その反応混合物を減圧下に 元の体積の半分に濃縮した後、酢酸エチル(1000mL)と水(1000mL)で分配した 。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液(300mL×2)、水(300mL)、塩水(300mL )で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を減圧下に除去し、周囲温度で真空乾燥 した後、当該エステルを白色固体(106.62g,70%)として得た。 B.4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチル 4-ヒドロキシ安息香酸メチル(4.56g,30mmol)の乾燥DMF(60mL)溶液に、炭 酸セシウム(31.3g,96mmol,3.2等量)と1-(2-クロロエチル)ピロリジン塩酸塩 (8.1g,48mmol,1.6等量)を加えた。その反応を80℃で20時間加熱した。その 反応混合物を周囲温度に冷却した後、水(240mL)を加えた。その混合物を酢酸 エチル(250mL)で分配した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた 抽出物を水(240mL)、塩水(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過した後 、減圧下に濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(90:5:5のヘ キサン:THF:TEA)で精製して、所期の生成物を油状物(5.3g,71%)として得 た。 C.4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]安息香酸塩酸塩 1N HCl水溶液(50mL)中の4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]安息香酸メチル( 5.3g,21.2mol)を18時間加熱還流した。その反応混合物を酢酸エチル(20mL×2 )で洗浄した。水性溶媒を減圧下に除去し、周囲温度で真空乾燥した後、所期の 酸を白色固体(5.55g,96%)として得た。 D.4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンズアミド 乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁した4−[2−(1−ピロリジニル)エトキシ] 安息香酸塩酸塩(750mg,2.76mmol)に、塩化オキサリル(0.481mL,5.62mmol, 2.0等量)を加え、次に触媒量のDMFを加えた。1時間後、その反応混合物を珪藻 土のパッドを通してろ過し、次に溶媒を減圧下で除去した。残渣を過剰の、TNF 中の濃水酸化アンモニウム(各5mL)で処理した。塩水(10mL)の添加によって 層を分離した後、水層をTHF(20mL×2)で抽出した。合わせた抽出物を減圧下に 濃縮乾固し、周囲温度で真空乾燥した後、所期のアミドを白色固体として得た( 602mg,93%)。 E.4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジルアミン 水素化アルミニウムリチウム(132mg,3.49mmol,2.1等量)を4-[2-(1-ピロリ ジニル)エトキシ]ベンズアミド(389mg,1.66mmol)の乾燥THF(25mL)溶液に加 えた後、その反応を20時間加熱還流した。その反応を室温まで冷ました後、水( 0.250mL)でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液(15%(w/v)溶液0.250mL) を加えてから水(0.750mL)を加え、その反応を30分間撹拌した。その反応混合 物を珪藻土のパッドに通し、その珪藻土をTHF(15mL×3)で洗浄した。合わせた 有機分を減圧下に濃縮してアミンを油状物として得て(373mg,>100%)、それ をさらに精製することなく使用した。 F.N-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-2-ニトロアニリン 2-フルオロニトロベンゼン(0.175mL,1.66mmol,1.0等量)、4-[2-(1-ピロリ ジニル)エトキシ]ベンジルアミン(366mg,1.66mmol)および無水炭酸カリウム (460mg,3.32mmol,2.0等量)を乾燥THF(16mL)中で混合し、周囲温度で18時 間撹拌した。その反応混合物を珪藻土のベッドを通して濾過した後、溶媒を減圧 下に除去した。その粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液は20: 1のCHCl3:MeOH,0.5%TFA)で精製して、上記の置換ニトロアニリンを明黄色油 状物として得た(252mg,44%)。 G.N1-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミン アダムス触媒(50mg,20重量%)を、無水エタノール(5mL)中のN-[4-[2-(1- ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-2-ニトロアニリン(240mg,0.703mmol)の脱 気した溶液に加えた。雰囲気を水素に置換した後、その反応を、tlc(9:1のCHC l3:MeOH,1%TEA)で窒素化合物がすべて消費されたと決定されるまで、周囲温 度で激しく撹拌した。その反応混合物を珪藻土のベッドを通して濾過した後、溶 媒を減圧下に除去して、所期の生成物を黄褐色油状物(218mg,100%)として得 た。 H.NI-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル-N2-[4-[2-(1-ピロリジニル) エトキシ]ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン 乾燥ジクロロメタン(2mL)に溶解したN1-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ] ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミン(220mg,0.706mmol)に、ピリジン(0.114mL ,1.41mmol,2.0等量)を加えた。得られた溶液に、乾燥ジクロロメタン(3mL) に懸濁した塩化4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンゾイル(179mg,0.706mmol ,1.0等量)を0℃で滴下し、反応をtlc(9:1のCHCl3:MeOH,1%TEA)で追跡し た。アニリンが消費されたら、反応を周囲温度まで温めた。飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液(15mL)の添加によって反応をクエンチした後、酢酸エチル(60mL) で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)、水(15mL)、塩 水(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した後、減圧下で溶媒を除去した。 フラッシュクロマトグラフィー(溶出液;20:1のCHCl3:MeOH,0.5%TEA)の後 、所期の生成物を褐色泡状物(361mg,97%)として得た。 I.1-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エ トキシ]フェニルベンズイミダゾール・二シュウ酸塩 N1-[4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]ベンジル]-N2-[4-[2-(1-ピロリジニル)エ トキシ]ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン(361mg,0.683mmol)をo-キシレン (6mL)に溶解した後、150℃で加熱し、反応をtlc(9:1のCHCl3:MeOH, 1%TEA)で追跡することにより、表題の化合物を製造した。アミドが消費された ら、反応を周囲温度まで冷ました。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマ トグラフィー(溶出液;20:1のCHCl3:MeOH,0.5%TEA)を行い、減圧下で溶媒 を除去してガラス質(218mg,62%)を得ることにより、所期の生成物を得た。酢 酸エチル(1mL)に溶解した後、シュウ酸の酢酸エチル溶液(0.1M溶液0.426mL) を添加することによってシュウ酸塩を形成させた。得られたゴム質の上清をデカ ントし、そのゴム質を酢酸エチル(2mL×1)で洗浄した。そのゴム質をジエチル エーテルで摩砕して、より扱いやすい固体(185mg,57%)を得た。 実施例6 1-[3-メトキシ-4-(1-ピロリジニル)メチルベンジル]-2-[4-[2-(1-ピラゾリル)エ トキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二塩酸塩の製造 A.3-メトキシ-4-(1-ピロリジニル)メチル安息香酸塩酸塩 3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]安息香酸メチル(実施例1のAの方法 で、3-メトキシ-4-メチル安息香酸メチルを臭素化した後、ピロリジンで処理す ることによって製造)(11.56g,46.4mmol)を無水エタノール(95mL)中の水酸 化ナトリウム(3.71g,92.7mmol,2.00等量)と混合した。72時間後、濃塩酸の 添加により、その反応混合物をpHまで酸性にした。溶媒を減圧下に除去して、対 応する酸塩酸塩を白色固体として得た(17.92g,99%)。 B.3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンズアミド 3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩(15.93g,41.lmmol )をジクロロメタン(200mL)に懸濁し、数滴のDMFを加えた。塩化オキサリル( 676mg,58%)を滴下し、その添加が完了した後、3時間、反応を撹拌した。その 反応を珪藻土のベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に除去した。残渣を過剰の 濃水酸化アンモニウム(20mL)とTHF(40mL)で処理した。水層を塩化ナトリウ ムで飽和させた後、THF(4×50mL)で徹底的に抽出した。溶媒を減圧 下に除去して所期の生成物を黄褐色固体として得た(11.2g,99%)。C.3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジルアミン 3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンズアミド(11.2g,47.8mmol)を 乾燥THF(320mL)中の水素化アルミニウムリチウム(3.8g,100mmol,2.10等量 )と混合した。その反応を、tlc(9:1のCHCl3:MeOH,1%TEA)で出発アミドが すべて消費されるまで、加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷ました後、 水(5mL)をゆっくり加えた。15分後、水酸化ナトリウム水溶液(15%w/v溶液5mL )を加え、次に水(15mL)をさらに加えた。10分後、珪藻土のパッドを通して反 応混合物を濾過した。溶媒を減圧下に除去して、アミンを琥珀色の油状物として 得た(7.95g,76%)。 D.N-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル-2-ニトロアニリン 2-フルオロニトロベンゼン(0.358mL,3.4mmol,1.0等量)、3-メトキシ-4-[( 1-ピロリジニル)メチル]ベンジルアミン(750mg,3.4mmol)および無水炭酸カリ ウム(471mg,3.4mmol,1.0等量)を乾燥THF(35mL)中で混合した後、周囲温度 で48時間撹拌した。その反応混合物を珪藻土のベッドを通して濾過した後、溶媒 を減圧下に除去した。その粗製油状物をフラッシュクロマトグラフィー(溶出液 :20:1のCHCl3:MeOH,0.5%TEA)で精製して、所期の生成物を明橙色油状物(6 76mg,58%)として得た。 E.N1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミ ン 無水エタノール(25mL)中のN-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベン ジル]-2-ニトロアニリン(1.6g,4.69mmol)の脱気した溶液にアダムス触媒(16 0mg,10重量%)を添加することにより、表題の化合物を製造した。雰囲気を水素 で置換した後、ニトロ化合物がすべて消費されたことがtlc(9:1のCHCl3:MeOH ,1%TEA)で決定されるまで、反応を周囲温度で激しく撹拌した。その反応混合 物を珪藻土のべッドを通して濾過した後、溶媒を減圧下に除去することにより、 ジアミンを黄褐色油状物として得た(1.46g,100%)。F.4-(2-ブロモエトキシ)安息香酸メチル 4-ヒドロキシ安息香酸メチル(5.0g,2.86mmol)を1,2−ジブロモエタン(35m L)および炭酸カリウム(6.8g,49.23mmol,1.5等量)と混合した後、18時間加 熱還流した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエチルエーテル(500mL )と水(200mL)に分配した。そのエーテルを2N水酸化ナトリウム(50mL ×5)で抽出した。溶媒を減圧下に除去して、所期の生成物を白色固体として得 た(8.47g,99%)。 G.4-[2-(1-ピラゾリル)エトキシ安息香酸塩酸塩 ピラゾール(788mg,11.6mmol,3.0等量)をTHF(10mL)中の水素化ナトリウ ム懸濁液(60%w/w懸濁液463mg,11.6mmol,3.0等量)に加えた。1時間後、その ようにして形成されたピラゾールのナトリウム塩の懸濁液を、乾燥THF(10mL) に溶解した4-(2-ブロモエトキシ)安息香酸メチル(1.0g,3.86mmol)と触媒量の ヨウ化テトラブチルアンモニウムに加えた。その反応混合物を減圧下で濃縮した 後、残渣を酢酸エチル(150mL)と2N水酸化ナトリウム(50mL)に分配した。水 層を濃塩酸でpH3まで酸性にし、得られた固体を吸引濾過によって集め、風乾し て、上記の酸を白色固体として得た(690mg,77%)。 H.N1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-N2-[4-[2-(1-ピラゾ リル)エトキシ]ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン 3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]安息香酸塩酸塩(250mg,1.08mmol) をジクロロメタン(10mL)に懸濁し、DMFを1滴加えた。塩化オキサリル(0.197m L,2.26mmol,2.1等量)を滴下し、その添加が完了した後、2時間、その反応を 撹拌した。その反応を珪藻土のベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下に除去した 。N1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミ ン(上記E)と上述の酸塩化物から、実施例5のHと基本的に同じ方法に従って、 表題の化合物を56%の収率で製造した。 I.1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-2-[4-[2-(1-ピラゾリ ル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二塩酸塩 N1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-N2-[4-[2-(1-ピラゾ リル)エトキシ]ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン(67mg,0.127mmol)を。o- キシレン(10mL)に溶解し、150℃で18時間加熱することにより、表題の化合物 を製造した。反応を周囲温度に冷まし、溶媒を減圧下に除去した。非極性不純物 を 除去するために、30:1のCHCl3:MeOH(0.5%TEA)を使って、残渣をシリカゲル のプラグに通した。残渣を調製用逆相HPLCで精製して、表題の化合物を二塩酸塩 (11mg,15%)として得た。 実施例7 1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-2-[4-[2-(2-オキソピロ リジン-1-イル)エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・シュウ酸塩の製造 A.4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]安息香酸 2-ピロリジノン(0.859mL,11.3mmol,2.6等量)をTHF(10mL)中の水素化ナ トリウムの懸濁液(60%w/w懸濁液452mg,11.3mmol,2.6等量)に加えた。1時間 後、そのようにして形成させた2-ピロリジノンのナトリウム塩の懸濁液を、乾燥 THF(10mL)に溶解した4-(2-ブロモエトキシ)安息香酸メチル(1.17g,4.52mmol )と触媒量のヨウ化テトラブチルアンモニウムに加えた。その反応を18時間加熱 還流した。その反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチル(150mL) と2N水酸化ナトリウム(50mL)に分配した。水層を濃塩酸でpH3まで酸性にし、 次いで溶媒を減圧下に除去した。得られた固体を酢酸エチルで摩砕して、上記の 酸を白色固体として得た(523mg,46%)。 B.N1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-N2-[4-[2-(2-オキソ ピロリジン-1-イル)エトキシ]ベンゾイル]-1,2-ベンゼンジアミン 乾燥ジクロロメタン(10mL)に懸濁した4-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エ トキシ]安息香酸に塩化オキサリル(0.184mL,2.1mmol,2.1等量)を加え、次に 触媒量のDMFを加えた。1時間後、溶媒を減圧下に除去した。残渣を乾燥ジクロロ メタン(9mL)に懸濁した後、乾燥ジクロロメタン(1mL)とピリジン(0.1821mL ,2.25mmol,2.25等量)に溶解したN1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル ]ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミン(実施例6のEに従って製造)(292mg,0.94mm ol,0.94等量)に、tlc(9:1のCHCl3:MeOH)でアニリンがす べて消費されるまで、0℃で少しずつ加えた。その反応混合物を周囲温度まで温 めた後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)の添加によってクエンチした 。その反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈した後、層を分離した。有機層を 乾燥(MgSO4)し、濾過し、次に減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフ ィー(CHCl3中、2〜10%MeOH,0.5%TEA)後に、上記のアミドが黄褐色泡状物(1 40mg,26%)として得られた。 C.1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-2-[4-[2-(2-オキソピ ロリジン-1-イル)]エトキシ]フェニル]ベンズイミダゾール・二シュウ酸塩 実施例5のIと基本的に同じ方法に従い、1,2-N-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニ ル)メチル]ベンジル]-N'-[4-[2-[(2-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]ベンゾ イル]フェニレンジアミンから、35%の収率で表題の化合物を製造した。 FDMS m/e=525(M+H) 実施例8 1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル)メチル]ベンジル]-2-フェニルベンズイミダ ゾール・二シュウ酸塩の製造 乾燥ジクロロメタン(5mL)に溶解したN1-[3-メトキシ-4-[(1-ピロリジニル) メチル]ベンジル]-1,2-ベンゼンジアミン(100mg,0.32mmol)に、ピリジン(0. 052mL,0.64mmol,2.0等量)を加えた。アニリンを塩化ベンゾイル(0.037mL,0 .32mmol,1.0等量)で、3回に分けて0℃で滴定した。その反応混合物を周囲温度 に温め、酢酸エチル(35mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL )で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20:1のCHCl3:Me0H,0. 5%TEA)で精製して、中間体アミド(55mg,0.132mmol,41%)を得た。そのアミ ド(55mg,0.132mmol)をo-キシレン(1mL)に溶解した後、150℃で加熱して、 その反応をtlc(9:1のCHCl3:MeOH,1%TEA)で追跡した。アミドが消費された ら、反応を周囲温度に冷ました。溶媒を減圧下に除去した。フラッシュクロマト グラフィー(溶出液;20:1のCHCl3:MeOH,0.5%TEA)でベンズイミダゾールを ガラス質(22.2mg,43%)として得た後、酢酸エチル(1mL)に溶解してシュウ酸 の酢酸エチル溶液(0.1M溶液0.558mL,1.0等量)を添加することにより、シュウ 酸塩を形成させた。溶媒を減圧下に除去して、表題の塩を黄褐色のガラス質(27 mg,100%)として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) C07D 403/10 C07D 403/10 403/12 403/12 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR, NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,L S,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL ,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR, BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,E E,ES,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU ,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR, KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,M D,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL ,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK, SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,U Z,VN,YU,ZW (72)発明者 デニー,マイケル・エル アメリカ合衆国46131インディアナ州フラ ンクリン、イースト・アーミービル・ロー ド6867番 (72)発明者 フィッシャー,マシュー・ジェイ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、アーモン・コート4106番 (72)発明者 フォグルソング,ロバート・ジェイ アメリカ合衆国27712ノースカロライナ州 ダーラム、ヘイゼン・コート6番 (72)発明者 ハーパー,リチャード・ダブリュー アメリカ合衆国46240インディアナ州イン ディアナポリス、シルバン・リッジ・ロー ド7310番 (72)発明者 ジョンソン,メアリー・ジー アメリカ合衆国27712ノースカロライナ州 ダーラム、ヘイゼン・コート3番 (72)発明者 クリムコースキー,バレンタイン・ジェイ アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、キャメロット・レイン4504番 (72)発明者 リン,ホ−シェン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、トレベリアン・ウェイ 8128番 (72)発明者 リンチ,マイケル・ピー アメリカ合衆国27615ノースカロライナ州 ローリー、フラム・プレイス201番 (72)発明者 マッコワン,ジェファーソン・アール アメリカ合衆国46208インディアナ州イン ディアナポリス、クレセント・ヒル・レイ ン2653番 (72)発明者 ミラー,ショーン・シー アメリカ合衆国46060インディアナ州ノー ブルズビル、ハーディン・オーク・ドライ ブ7359番 (72)発明者 マラニー,ジェフリー・ティ アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、ウェルカー・ドライブ 6153番 (72)発明者 リチェット,マイケル・イー アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5832番 (72)発明者 サル,ダニエル・ジェイ アメリカ合衆国46142インディアナ州グリ ーンウッド、レジャー・レイン376番 (72)発明者 スミス,ジェラルド・エフ アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、クイーンズウッド・コー ト825番 (72)発明者 タケウチ,クミコ アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ロビンズロック・ドライ ブ6342番 (72)発明者 ティンスリー,ジェニファー・エム アメリカ合衆国46151インディアナ州マー ティンズビル、ステイト・ロード・39・ノ ース4542番 (72)発明者 ワイリー,マイケル・アール アメリカ合衆国46268インディアナ州イン ディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番 (72)発明者 ジャン,ミンシェン アメリカ合衆国07059ニュージャージー州 ウォーレン、シューアマン・テラス31番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1. 次の式Iの化合物(または薬学上許容し得るその塩): [式中、 Eは、CH、CRe(式中、Reはメチル、メトキシまたはハロである)であり ; Rは、ハロ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシ、カルバモイル、アミノ メチルおよびヒドロキシメチルから独立して選択されるベンズ環上の0、1または 2個の置換基を表し; R1はR1a、R1bまたはR1cであって、 R1aは−CH2-Rr(ここにRrは5−テトラゾリル、2−カルボキシピロリジ ン−1−イルまたは2−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1− イルである)、2−カルボキシ−5−オキソピロリジン−1−イルまたは2−[[ (1−4C)アルコキシ]カルボニル]−5−オキソピロリジン−1−イルであり; R1bは−X1−(CH2)s−NSRstであり、ここにX1は直接結合、メチレン またはOであって、sは1または2である;ただし、sが1である場合はX1は 直接結合であるものとし、さらに−(CH2)s−鎖は1または2個のメチルもしく はエチル置換基を持つか、trans−1,2−シクロヘキサンジイルの一部であって よいものとする;またRsとRtは独立して水素または(1−3C)アルキルである か、NRst基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1 −ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、またはベンジルアミノであ る; R1cは−X1−(CH2)s−NRstであり、ここにX1は直接結合、メチレンま たはOであって、sは1または2である;ただし、sが1である場合はX1は直接 結合であるものとし、さらに−(CH2)s−鎖は1または2個のメチルもしくはエ チル置換基を持つか、trans−1,2−シクロヘキサンジイルの一部であってよい ものとする;またNRst基は2−オキソピロリジン-1-イル、2,5−ジオキソ ピロリジン−1−イル、2−オキソオキサゾリジン−3−イル、2−オキソイミ ダゾリジン−1−イル、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル、2 −オキソピロリジン−3−イル、1−メチル−2−オキソピロリジン−3−イル 、1−テトラゾリル、メチルスルホニルアミノまたはフェニルスルホニルアミノ である; R2は、R2a、R2bまたはR2cであって、 R2aは−X2−(CH2)n−Rfであり、ここにX2は、直接結合、メチレンまた はOであり;nは1、2または3であり;Rfは5−テトラゾリル、カルボキシ 、[(1−4C)アルコキシ]カルボニルまたはヒドロキシメチルであるか、(nが 1であり、X2が直接結合であるという前提で)Rfは2−カルボキシピロリジン 1−イル、2−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ピロリジン−1−イル、( カルボキシメチル)アミノ、[[(1−4C)アルコキシ]カルボニルメチル]アミノ 、(4−カルボキシメチルイミダゾール−1−イル)アミノ、[4-[[(1-4C)アルコ キシ]カルボニルメチル]イミダゾール−1−イル]アミノ、(4−カルボキシベン ジル)アミノ、[4−[[(1−4C)アルコキシ]カルボニル]ベンジル]アミノ、(3 −アミノ−1,4−ジオキソ−4−ヒドロキシブチル)アミノまたは[3−アミノ −1,4−ジオキソ−[(1−4C)アルコキシ]ブチル]アミノである; R2bは−X2−(CH2)m−NRabであって、ここにX2は直接結合、メチレン 、OまたはSであり;mは1、2、3、4または5である;ただしmが1である 場合は、X2は直接結合であるものとする;またRaとRbは独立して水素または( 1−3C)アルキルであるか、RaとRbの一方が水素またはメチルであって他方 がt−ブチル、ベンジルまたはピリジルメチルであるか、もしくはNRab基が ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリルまた は1,2,4−トリアゾール−4−イルである;または、 R2bは−[X2−(CH2)n]p−N(Ra)−CO−Aであって、ここにX2は直接結 合、メチレンまたはOであり;nは1、2、3または4であり;pは0または1 であり、Raは水素またはメチルであり;−CO−Aは天然または非天然のα− アミノアシル基であって、これは1またはそれ以上の薬学上許容しうる保護基を もってもよく、α−窒素がさらに置換されていてもよい; R2cは水素である;または、 R2cは−NRa−CO−(CH2)m−Rbまたは−O−CH2−Rbであって、ここ にmは0または1であり、Raは水素またはメチルであり、Rbは式XIIまたは式X IIIの環構造: (式中、GはO、S、NHまたはCH2であり、Rcは水素またはメチルであり、 LはNRfまたはCH2であって、Rfは水素またはメチルである) である;または、 R2cは−NHCORg(式中、RgはO、SおよびNから選択される2つのヘテ ロ原子を持つ五員ヘテロ芳香族環であり、カルボニル基は環ヘテロ原子ともう一 つの環炭素の間に位置する環炭素に結合している)である;または、 R2cは−(CH2)n−Rh、−O−(CH2)n−Rhまたは−NH−(CH2)n−Rh であって、ここにnは0、1または2であり、Rhはシクロペンチル、シアノま たは−CONRijである(式中、RiとRjは独立して水素またはメチルである か、NRij基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノである);または、 R2cは−X2−(CH2)p−Rkまたは−O−CH2−CH(CH3)−Rkであっ て、ここにX2は直接結合、メチレンまたはOであり、pは1、2または3であ る;ただしpが1である場合、X2は直接結合であるものとする;またRkは2− オキソピロリジン−1−イルまたはNHCORmである(式中、Rmは(1−3C) アルキル、フェニルまたはピリジルである);または、 R2cは−NH−CO−NRijであって、ここにRiとRjは独立して水素また はメチルであるか、NRij基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリノであ る;または、 R2cは−O−CO−NRpqであって、ここにRpとRqは独立して水素、メチ ルまたはエチルであるか、NRpq基がピロリジノ、ピペリジノまたはモルホリ ノである;または、 R2cは−NH−SO2−Rrであって、ここにRrは(1−3C)アルキルまたは フェニルである; ただし、R1がR1bであるか、R2がR2bであるものとする]。 2. α−アミノアシル基−CO−Aが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ ン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、セリン、スレオニン、メチオ ニン、システイン、プロリン、アゼチジン−2−カルボン酸、ピペコリン酸、ア スパラギン酸、アスパラギニン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニ ンおよびヒスチジンから選択されるα−アミノ酸から誘導されるα−アミノアシ ル基(ここでアミノ基はt−ブトキシカルボニル保護基を持っていてよく;カル ボキシ基はその(1−4C)アルキルエステルとして保護されていてよく;ヒド ロキシ基はベンジル保護基を持っていてよく;チオール基はt−ブチル保護基を 持っていてよい)であるか、もしくは α-アミノアシル基−CO−Aが−CO−CH(Rb)−NRfgとして表され、 ここにRbはグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニル アラニン、チロシン、セリン、スレオニン、メチオニン、システイン、アスパラ ギン酸、アスパラギニン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、アルギニンおよ びヒスチジンから選択されるα-アミノ酸から誘導されるα−アミノアシル基の 側鎖(ここでアミノ基はt−ブトキシカルボニル保護基を持っていてよく;カル ボキシ基はその(1−4C)アルキルエステルとして保護されていてよく;ヒド ロ キシ基はベンジル保護基を持っていてよく;チオール基はt−ブチル保護基を持 っていてよい)であり、RfおよびRgは各々水素もしくはメチルであるか、また は−NRfgがピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノもしくは1,1−ジオキソ チオモルホリン−4−イル基である、 請求項1の化合物(またはその塩)。 3. 式Iの化合物が次の式Iaの化合物である請求項1の化合物(またはその塩 ): [式中、 EはCHまたはCReであり、ここにReはメチル、メトキシまたはハロである ; R1は−X1−(CH2)s−NSRstであって、ここにX1は直接結合、メチレ ンまたはOであり、sは1または2である;ただしsが1である場合、X1は直 接結合であるものとする;またRsとRtは独立して水素または(1−3C)アルキ ルであるか、NRst基がピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾ リル、1−ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−1−イル、またはベンジルア ミノである; R2は水素または−X2−(CH2)m−NRabであって、ここにX2は、直接結 合、メチレン、OまたはSであり;mは1、2、3、4または5である;ただし mが1である場合は、X2は直接結合であるものとする;またRaとRbは独立し て水素または(1−3C)アルキルであるか、もしくはNRab基がピロリジノ 、ピペリジノ、モルホリノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、N−(1,2, 4−トリアゾリル)または2−オキソピロリジン−1−イルである; R5は水素、ヒドロキシまたはメトキシである]。 4. −X1−(CH2)s−NRstが−CH2−NRst(ここにNRstはピロ リジノ、1−イミダゾリル、1−ピラゾリル、1,2,4−トリアゾール−4−イ ルまたはベンジルアミノである)または−O−(CH2)2−NRst(ここにNRstはピロリジノである)である請求項1〜3のいずれかの化合物(またはその塩 )。 5. −X1−(CH2)s−NRstが−CH2―NRstである請求項4の化合物 (またはその塩)。 6. R2が−O−(CH2)2−NRab(式中、NRabはピロリジノ、1−ピ ラゾリルまたは2−オキソピロリジン−1−イルである)である請求項1および3 〜5のいずれかの化合物(またはその塩)。 7. R5がヒドロキシである請求項3〜6のいずれかの化合物(またはその塩) 。 8. ハロがフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、(1−2C)アル キル基がメチルまたはエチルであり、(1−3C)アルキル基がメチル、エチル、 プロピルまたはイソプロピルであり、(1−4C)アルキル基がメチル、エチル、 プロピル、イソプロピルまたはブチルであり、(1−5C)アルキル基がメチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはペンチルであり、(1−4C)ア ルコキシ基がメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはt−ブトキシである請 求項1〜7のいずれかの化合物(またはその塩)。 9. 薬学上許容し得る陰イオンを与える酸で作られる酸付加塩または薬学上許 容し得る陰イオンを与える塩基で作られる塩である請求項1〜8のいずれかに記載 の式Iの化合物の薬学上許容し得る塩。 10.上記請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物(またはその薬学上許容 し得る塩)を薬学上許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含む医薬製剤。 11. 式IIの対応するアミド (式Iaの化合物については、式IIaの化合物)を、それを加熱することによって環化し; その後、官能基が保護基を用いて保護されている場合はその保護基を除去し; その後、式Iの化合物の薬学上許容し得る塩が必要な場合は、その式Iの化合 物の塩基性または酸性型を、生理学上許容し得る対イオンを与える酸または塩基 と反応させることにより、または他の任意の常法により、それを得る; (式中、E、R、R1、R2およびR5は請求項1〜9のいずれかに定義された意義のいず れかをもつ) ことからなる上記請求項1〜9のいずれかに記載の式Iの化合物(またはその薬学 上許容し得る塩)の製造法。 12.請求項1〜9のいずれかに記載の式Iのトロンビン阻害化合物の有効量を用 いることを含んでなるトロンビン阻害法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9900043D0 (sv) * 1999-01-11 1999-01-11 Astra Ab New use
EP1313721B1 (en) * 2000-08-08 2006-03-08 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Non-imidazole aryloxyalkylamines as h3 receptor ligands
PE20070182A1 (es) 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
BRPI0709612A2 (pt) 2006-03-15 2011-07-19 Wyeth Corp composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i
CN101432261A (zh) * 2006-05-19 2009-05-13 惠氏公司 作为组织胺-3拮抗剂的n-苯甲酰基-吡咯烷-3-基胺和n-苄基-吡咯烷-3-基胺
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
MX2009012734A (es) * 2007-05-24 2010-03-30 Wyeth Llc Derivados de azaciclilbenzamida como antagonistas de histamina-3.
US7803825B2 (en) 2007-07-16 2010-09-28 Wyeth Llc Aminoalkylazole derivatives as histamine-3 antagonists
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
AP2010005202A0 (en) * 2007-09-12 2010-04-30 Wyeth Llc Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamines-3 antagonists
EP3619196B1 (de) 2017-05-04 2022-03-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-{[2-(phenyloxymethyl)pyridin-5-yl]oxy}-ethanamin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel z.b. für den pflanzenschutz
WO2019018562A1 (en) 2017-07-19 2019-01-24 Ideaya Biosciences, Inc. AMIDO COMPOUND AS MODULATORS OF AHR

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3928177A1 (de) * 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5374638A (en) * 1993-03-19 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Six membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives used to treat asthma
US5552426A (en) * 1994-04-29 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods for treating a physiological disorder associated with β-amyloid peptide
DE4426625A1 (de) 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO1997025033A1 (en) 1995-10-31 1997-07-17 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
DE122009000061I1 (de) 1996-04-19 2009-12-31 Wyeth N D Ges D Staates Delawa Östrogene Verbindungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006070878A1 (ja) * 2004-12-28 2006-07-06 Astellas Pharma Inc. カルボン酸誘導体またはその塩

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