JP2002508401A - ポリロタキサン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＭＲＴ診断法およびレントゲン診断法のための造影成分として金属錯体またはヨウ素含有ベンゼン誘導体を含有しているポリロタキサンに関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、特許請求の範囲で特徴付けられた対象、つまり新規のポリロタキサ
ン、該化合物を含有している薬剤、診断法における該化合物の使用ならびに該化
合物および薬剤の製造方法に関する。

【０００２】 ポリロタキサンは、その中で複数の環状の分子が適切なポリマー主鎖上でネッ
クレス状になっている化合物である。このような高分子の形成物は特にA. Harad
a et al., J. Am. Chem., Soc. 1994, 116, 3191-96およびG. Wenz et al., Ang
ew. Chem. 104, 201-204(1992)に記載されている。

【０００３】 現代の造影法である核スピン断層撮影法（ＭＲＩ）およびコンピューター断層
撮影法（ＣＴ）のために現在臨床的に使用されている造影剤［Magnevist^(R)、Pr
o Hance^(R)、Ultravist^(R)およびOmniscan^(R)］は、体のすべての細胞外間隙（ 脈管内および間質）に分散する。この分布領域は体の体積の約２０％を含む。

【０００４】 細胞外ＭＲＩ造影剤は、臨床ではまず脳および脊髄疾患の経過を診断する際に
効果的に使用されている。というのも、ここでは局所的な分布領域に関して全く
特別な状況が生じるからである。脳内および脊髄内で細胞外造影剤は、血液脳関
門に基づいて健康な組織中では脈管内から出ていかない。血液脳関門の障害を有
する病気のプロセス（例えば悪性腫瘍、炎症、脱髄疾患等）では、脳の内部にこ
れらの細胞外造影剤に対して高められた血管の透過性（浸透性）を有する領域が
生じる（Schmiedl et al., MRI of blood-brain barrier permeability in astr
ocytic gliomas: application of small and large molecular weight contrast
media, Magn. Reson. Med. 22: 288, 1991）。血管透過性のこれらの障害を利 用することにより、健康な組織に対して高いコントラストを有する罹病組織を認
識することができる。

【０００５】 脳および脊髄の外部には確かに上記の造影剤に対するこのような透過性の関門
が存在していない（Canty et al., First-pass entry of nonionic contrast ag
ent into the myocardial extravascular space. Effects on radiographic est
imate of transit time and blood volume. Circulation 84: 2071, 1991）。従
って造影剤の富化は血管透過性にもはや依存せずに、相応する組織における細胞
外領域の大きさに依存するのみである。その周囲を取り巻く間質領域から血管を
区別することはこれらの造影剤を用いては不可能である。

【０００６】 特に脈管の描出のために、脈管領域（脈管間隙）内にのみ分散する造影剤が所
望される。そのような血液プール剤は、核スピン断層撮影法を用いて血行のよい
組織を血行の悪い組織から区別し、ひいては虚血の診断を可能にする。梗塞組織
もまた、脈管造影剤を適用すると、その貧血により周囲の健康な組織または虚血
組織から区別することができる。このことは例えば心筋梗塞を虚血から区別する
ことが重要である場合には、特に重要である。

【０００７】 従来、心臓血管疾患（この疾患は西側工業国で最も頻度の高い死因である）の
疑いが生じた患者の大部分は、観血的診断検査を受けなくてはならない。従って
脈管領域をマーキングすることができるＮＭＲ造影剤およびレントゲン造影剤（
血液プール剤）に対する要求が生じうる。これらの化合物は良好な認容性および
高い作用（ＭＲＩにおける信号強度の高い上昇）により優れているべきである。

【０００８】 高分子または生体分子に結合する錯体を使用することによりこの問題の少なく
とも１部を解決するための手がかりは従来限定的に成功していたのみであった。

【０００９】 例えば欧州特許出願第００８８６９５号および第０１５０８４４号中に記載さ
れている錯体中の常磁性中心の数は、満足のいく造影のためには不十分である。

【００１０】 錯化単位を高分子の生体分子中に複数回導入することにより、必要とされる金
属イオンの数を増大することは、これらの生体分子の親和性および／または特異
性の認容不可能な損傷に結びつく［J. Nucl. Med. 24, 1158(1983)］。

【００１１】 高分子は一般に血管造影法のための造影剤として適切である。しかし例えばア
ルブミン−ＧｄＤＴＰＡ（Radiology, 1987; 162: 205）はラットにおける静脈 内注射の２４時間後に肝組織中で、合計で投与量のほぼ３０％となる富化を示す
。さらに２４時間で投与量のわずか２０％が排泄されるのみである。高分子であ
るポリリジン−ＧｄＤＴＰＡ（欧州特許出願公開第０２３３６１９号）は、同様
に血液プール剤として適切であることが判明した。しかしこれらの化合物は、製
造条件により種々の大きさの分子の混合物からなる。ラットにおける排泄試験で
は、この高分子は変化せずに糸球体濾過により腎臓を介して排泄されることを示
すことができた。あるいはまた合成条件付によりポリリジン−ＧｄＤＴＰＡは、
大きすぎて糸球体濾過の際に腎臓の毛細管を通過することができず、ひいては体
内に残留する高分子を含有している場合がある。

【００１２】 炭水化物、例えばデキストランをベースとする高分子の造影剤もまた記載され
ている（欧州特許出願公開第０３２６２２６号）。これらの化合物の欠点は、通
例わずか約５％の信号強化常磁性カチオンを有しているのみであることである。

【００１３】 従って、上記の欠点を有していない、特に血管の疾患の認識および位置確認の
ための新規の診断薬を提供するという課題が生じた。この課題は本発明により解
決される。

【００１４】 本発明によるポリロタキサンは、一般式Ｉ：

【００１５】

【化１５】

【００１６】 ［式中、 ｎは、６、７または８の数を表し、 ｍは、２〜５０の数を表し、 Ａは、酸素原子または基−ＸＮＨ−を表し、その際、Ｘは、直接結合またはｘ
が０または１の数を表し、かつｙが０〜１０の数を表す基−Ｏ−（ＣＯ）_x−Ｃ ＨＲ−（ＣＨ₂）_y−を表し、 Ｒ¹は、コントラストを与える基ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖ ＩＩＩ、ＩＸまたはＸ：

【００１７】

【化１６】

【００１８】

【化１７】

【００１９】 の基を表し、上記式中で Ｒ⁵は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４ ２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、 Ｒ⁶は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基、フェニ ル基またはベンジル基を表し、 Ｖは、基：

【００２０】

【化１８】

【００２１】 を表し、ここで ｏは、０〜１０の数を表し、 ｐおよびｅは、それぞれ０または１の数を表すが、ただしその際、ｐはｅが数
１を表すときのみに数１を表し、 Ｔ¹は、−ＮＨＣＳ−基または−ＣＯ−基を表し、 Ｕは、−ＣＨＲ⁷−ＣＯＮＲ⁷′−Ｍ¹−または−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−Ｍ²− 基を表し、ここでＲ⁷およびＲ⁷′は相互に無関係にＲ⁶を表すか、または基−Ｃ Ｈ₂−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＨおよびＭ¹およびＭ²はそれぞれフェニレン基または 直鎖状、分枝鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン鎖を表し、これ は１〜５個の（ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＨ、１〜５個のＯＲ⁶基もしくは１〜８個の酸 素原子により置換されてていてもよく、１〜２個の−ＮＨ−、１〜２個の−Ｃ（
＝ＮＨ）−、１〜５個の−ＣＯＮＲ⁷−、１〜５個の−ＮＲ⁷ＣＯ−、１〜２個の
フェニレン基もしくは１〜２個のフェニレンオキシ基を有していてもよく、ただ
しその際、基Ｒ⁵の少なくとも２個は、上記の原子番号の元素の金属イオン等価 物を表し、ならびに無機および／または有機塩基、アミノ酸もしくはアミノ酸ア
ミドのカチオン

【００２２】

【化１９】

【００２３】 を表してもよく、 ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁸′、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁰′、Ｒ¹¹、Ｒ¹¹′は、同じかまたは異なって
いてもよく、水素を表すか、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状のアルキ
ルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状のアルキルを表し、その際、両方
のアルキル基は１〜５個のＯＨ基で置換されていてもよく、 Ｒ⁹、Ｒ⁹′、Ｒ¹²は、同じか、または異なっていてもよく、水素またはメチル
を表し、かつ Ｙは、基：

【００２４】

【化２０】

【００２５】 を表し、上記式中、ｑは、８〜２００の数を表し、Ｗは、ＮＨ基または酸素原子
を表し、かつ Ｒ³およびＲ⁴は、相互に無関係に少なくとも０．６ｎｍの直径を有する置換基
を表す］により記載することができる。

【００２６】 Ｒ⁶およびＲ⁷もしくはＲ⁷′のために有利な置換基として、水素原子およびメ チル基が挙げられる。Ｒ⁸、Ｒ⁸′、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁰′、Ｒ¹¹およびＲ¹¹′の有利な置
換基として水素、メチル基、ならびに６個までの炭素原子を有する直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、該基は１〜５個のヒドロキシ基により置換
されていてもよい。後者の例として：

【００２７】

【化２１】

【００２８】 が挙げられる。

【００２９】 ｑについては、有利な範囲は１５〜８０である。

【００３０】 ｗについては、有利な範囲は５〜３０である。

【００３１】 Ｖを表す有利な基として例えばＣＨ₂Ｃ₆Ｈ₄基、ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₄基、（ＣＨ ₂ ）₄基、（ＣＨ₂）₆基および（ＣＨ₂）₁₀基を挙げることができ、その際、Ｃ₆Ｈ ₄ 基は、Ｔ¹に結合している。

【００３２】 Ｒ⁷について有利な置換基は、水素原子、メチル基、ＣＨ₂ＣＯＯＨ基および（
ＣＨ₂）₂ＣＯＯＨ基である。

【００３３】 基Ｍ¹として、例えば

【００３４】

【化２２】

【００３５】 が挙げられ、その際、αは、基−ＣＯＮＲ⁷への結合箇所を表し、かつβはＴ¹へ
の結合箇所を表す。

【００３６】 有利には基：

【００３７】

【化２３】

【００３８】 である。

【００３９】 基Ｍ²として例えば：

【００４０】

【化２４】

【００４１】 が挙げられ、その際、αは基−ＣＨ（ＯＨ）−への結合箇所およびβはＴ¹への 結合箇所を表す。

【００４２】 有利には基：

【００４３】

【化２５】

【００４４】

【化２６】

【００４５】 である。

【００４６】 特に有利には基：

【００４７】

【化２７】

【００４８】 である。

【００４９】 有利な基Ｒ¹もしくはＲ³およびＲ⁴としては、コントラストを与える基ＩＩ、 ＩＩＩａ、Ｖであり、特にＶａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＶｄ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩ
ｂ：

【００５０】

【化２８】

【００５１】

【化２９】

【００５２】

【化３０】

【００５３】 が挙げられる。

【００５４】 Ｒ³およびＲ⁴に関してさらなる有利な基として、式中でＺが酸素原子を表すか
、または硫黄原子を表し、かつｒが０または１の数を表す一般式：

【００５５】

【化３１】

【００５６】 の基、特に

【００５７】

【化３２】

【００５８】

【化３３】

【００５９】

【化３４】

【００６０】

【化３５】

【００６１】 が挙げられる。

【００６２】 本発明による薬剤をＮＭＲ診断法のために適用する場合、錯塩の中心イオンは
常磁性でなくてはならない。これは特に原子番号２１〜２９、４２、４４および
５８〜７０の元素の二価および三価のイオンである。適切なイオンは例えばクロ
ム（ＩＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、コバルト（ＩＩ）イオン、ニッケル（
ＩＩ）イオン、銅（ＩＩ）イオン、プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（
ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩＩ）イオンおよびイッテルビウム（ＩＩＩ）
イオンである。これらの極めて強力な磁性モーメントのために、ガドリニウム（
ＩＩＩ）イオン、テルビウム（ＩＩＩ）イオン、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオ
ン、ホルミウム（ＩＩＩ）イオン、エルビウム（ＩＩＩ）イオン、マンガン（Ｉ
Ｉ）イオンおよび鉄（ＩＩＩ）イオンが特に有利である。

【００６３】 本発明による化合物をレントゲン診断法に適用する場合、金属イオンは有利に
は、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より大きい原子番号の元素から誘導さ
れる。この目的のために、原子番号２５および２６ならびに５７〜８３の元素の
金属イオンを有する生理学的に認容性の錯塩を含有している診断薬が適切である
。

【００６４】 有利にはマンガン（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩ）イオン、鉄（ＩＩＩ）イオン、
プラセオジム（ＩＩＩ）イオン、ネオジム（ＩＩＩ）イオン、サマリウム（ＩＩ
Ｉ）イオン、ガドリニウム（ＩＩＩ）イオン、イッテルビウム（ＩＩＩ）イオン
またはビスマス（ＩＩＩ）イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンである
。

【００６５】 本発明におるポリロタキサン錯体は、上記の原子番号の元素の少なくとも１２
個のイオンを含有している。

【００６６】 残りの酸性の水素原子、つまり中心イオンにより置換されていない水素原子は
、場合により完全に、または部分的に無機および／または有機塩基、アミノ酸ま
たはアミノ酸アミドのカチオンにより置換されていてもよい。

【００６７】 適切な無機カチオンは例えばリチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ
オン、マグネシウムイオンおよび特にナトリウムイオンである。適切な有機塩基
のカチオンは、特に第一級、第二級または第三級アミン、例えばエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミ
ンおよび特にＮ−メチルグルカミンである。適切なアミノ酸のカチオンは、例え
ばリジン、アルギニンおよびオルニチンのカチオン、ならびにその他の酸性もし
くは中性のアミノ酸のアミドである。

【００６８】 １００００〜２０００００、有利には２００００〜８００００Ｄａの分子量を
有する本発明による化合物は、冒頭に記載した所望の特性を有している。該化合
物は、これらの使用のために必要とされる数の金属イオンを錯体中に安定に結合
して含有している。

【００６９】 中性のポリロタキサンは、高められた血管透過性を有する領域、例えば腫瘍中
で富化し、組織の潅流に関する描出を可能にし、組織中の血液の体積を測定し、
緩和時間もしくは血液の濃度を選択的に短縮し、かつ血管の透過性の造影を行う
可能性を与える。このような生理学的な情報は、細胞外造影剤、例えばＧｄ−Ｄ
ＴＰＡ［Magnevist^(R)］の使用によっては得られない。これらの観点から現代の
造影法である核スピン断層撮影法およびコンピューター断層撮影法において、次
の使用領域もまた生じる：悪性腫瘍の特異的な診断、細胞増殖抑制、抗炎症また
は血管拡張療法の場合の早期の治療コントロール、低潅流領域（例えば心筋中）
の早期の識別、血管の病気の際の血管造影法および（無菌または感染性の）炎症
の識別および診断。さらに本発明によるポリロタキサン錯体はリンパ管の描出（
間質および静脈内リンパ管造影法）のために著しく適切である。

【００７０】 細胞外造影剤、例えばＧｄ−ＤＴＰＡ［Magnevist^(R)］に対するさらなる利点
として、核スピン断層撮影法のための造影剤としてより高い効果（より高い緩和
率(Relaxivitaet)を挙げなくてはならないが、これは診断のために必要とされる
投与量の明らかな減少につながる。同時に本発明による造影剤は溶液として血液
に対して同一の浸透圧に調製することができ、かつこのことにより浸透圧による
体への負荷を低減し、このことは該物質の減少した毒性（より高い毒性閾値）に
おいて現れる。より少ない投与量およびより高い毒性閾値は、現代の造影法にお
ける造影剤の適用の安全性の顕著な向上につながる。

【００７１】 上記の通り、炭水化物、例えばデキストランをベースとする（欧州特許出願第
０３２６２２６号）その他の、通常わずか約５％の信号強化性の常磁性カチオン
を有しているのみである高分子造影剤と比較して、本発明によるポリロタキサン
錯体は通例常磁性カチオン約１０〜２０％の含有率を有している。従って本発明
による高分子は分子あたり、はるかに高い信号強度をもたらし、このことは同時
に核スピン断層断層撮影のために必要とされる投与量を著しく低減する。

【００７２】 本発明によるポリロタキサン錯体を用いて、高分子の造影剤を提供することが
でき、これは意外なことに平均分子量が明らかに腎臓の濾過閾値を超えているに
も関わらず完全に排泄される。

【００７３】 その他の従来技術の前記のポリマー化合物と比較して、本発明による錯体は、
改善された排泄挙動、より高い効果、より大きな安定性および／またはより良好
な認容性により優れている。

【００７４】 本発明のもう１つの利点は、今度は親水性または親油性で、大環状または開鎖
状の、低分子または高分子リガンドが得られることである。このことによりこれ
らのポリマー錯体の認容性および薬理動態学を化学置換により制御するという可
能性が生じる。

【００７５】 本発明によるポリロタキサン錯体の製造は、一般式ＩＩ：

【００７６】

【化３６】

【００７７】 ［式中、 Ａおよびｎは、上記のものを表し、かつ Ｒ¹′は、水素原子または基ＩＩ′、ＩＩＩ′、ＩＶ′、Ｖ′、ＶＩ′、ＶＩ Ｉ′、ＶＩＩＩ′、ＩＸ′またはＸ′を表し、その際、これらはＩＩ〜Ｘに関し
て記載したものを表すが、しかしこれらの中に存在している基Ｒ⁵は水素または 酸保護基を表し、かつ場合により存在するヒドロキシ基は場合により保護された
形で存在している］の化合物を、一般式ＸＩ： Ｈ−Ｙ−Ｈ （ＸＩ） の化合物と反応させて、一般式ＸＩＩ：

【００７８】

【化３７】

【００７９】 の化合物が得られ、かつ該化合物を、化合物Ｒ³′−Ｆｇおよび／またはＲ⁴′−
Ｆｇ［式中、Ｒ³′およびＲ⁴′は、Ｒ³およびＲ⁴に関して記載したものを表すが
、しかしＲ¹中に存在する基Ｒ⁵は、水素、酸保護基もしくは前記の原子番号の元
素の金属イオン等価物を表し、かつＦｇは、無水物、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−
Ｎ₃、

【００８０】

【化３８】

【００８１】

【化３９】

【００８２】 を表す］と反応させ、その際、（Ｉ）中のＲ³および／またはＲ⁴が基：

【００８３】

【化４０】

【００８４】 を表す場合、一般式Ｒ³−Ｎ＝Ｃ＝ＺもしくはＲ⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｚの化合物を使用し
、ならびにＩＶ、ＶおよびＶＩＩ中でＴ¹がＮＨＣＳ基を表す場合、一般式ＩＶ ″、Ｖ″またはＶＩＩ′：

【００８５】

【化４１】

【００８６】

【化４２】

【００８７】 の化合物を使用し、こうして得られた一般式ＸＩＩＩ：

【００８８】

【化４３】

【００８９】 の化合物を、Ｒ¹′が水素を表す場合には化合物Ｒ¹″−Ｆｇ［式中、Ｒ¹″は、 Ｒ¹に関して記載したものを表すが、しかしこれらの中に存在する基Ｒ⁵は、水素
、酸保護基または上記の原子番号の元素の金属イオン等価物を表す］と反応させ
るか、もしくは一般式ＩＶ″、Ｖ″またはＶＩＩ″と反応させ、かつ引き続きＸ
ＩＩＩ中のＲ⁵が上記の金属イオン等価物を表さない場合には、場合により存在 する酸保護基を分離し、所望の金属イオンを導入し、かつ引き続き、所望の場合
には、存在する酸性の水素原子を無機および／または有機塩基、アミノ酸もしく
はアミノ酸アミドのカチオンにより置換することにより行うことができる。

【００９０】 一般式ＸＩＩのシュードポリロタキサン(Pseudopolyrotaxane)の製造は、文献
から公知の方法（例えばA. Harada et al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 319
2-96; A. Harada et al., Nature, 370, 126-128(1994); Y. M. Jeon et al., C
hemistry Letters 1996, 503-504）により、一般式ＸＩの糸状の分子を極性溶剤
、例えば水、ＤＭＳＯ、ホルムアミドならびにこれらの混合物、有利には水中で
温度１０〜１００℃、有利には室温で、場合により超音波浴中で、場合により無
機塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化ナトリウムの添加下に、一般
式ＩＩの所望のシクロデキストリンと反応させることにより行う。

【００９１】 一般式ＸＩＩＩの所望のポリロタキサンへのシュードポリロタキサンのその後
の変換は、実施例にも記載されているように、文献から公知の方法（H. W. Gibs
on et al., Adv. Mater. 1993, 5, 11-21; H. W. Gibson et al., J. Org. Chem
. 1993, 58, 3748-56; H. W. Gibson et al., J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 8
52-874; D, B. Amabilino et al., Am. Chem. Soc. 1996, 118, 12.012-20; I.
Yamaguchi et al., Am. Chem. Soc. 1996, 118, 1811-12）により、一般式Ｒ³′
−Ｆｇおよび／またはＲ⁴′−Ｆｇの化合物との、もしくは一般式Ｒ³−Ｎ＝Ｃ＝
Ｚもしくはおよび／またはＲ⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｚの化合物との、もしくは一般式ＩＶ ″、Ｖ″またはＶＩＩ″の化合物との、有利には極性溶剤、例えばＤＭＳＯ、Ｄ
ＭＦ、水またはこれらの混合物中で、温度０〜１００℃、有利には１０〜３０℃
で、場合により当業者に公知の補助剤の添加下で反応させてエステル形成（Houb
en Weyl, Methoden der organischen Chemie, 1985, Bd. E5, S. 656-772; Comp
rehensive organic Transformations, Richard Larock, 1989 VCH Publishers I
nc. S. 966-972）、アミドカップリング（Houben Weyl, Methoden der organisc
hen Chemie, 1974, Bd. 15/2, S.1-395; Houben Weyl, Methoden der organisch
en Chemie, 1985, Bd. E5, S. 934-1116; Comprehensive organic Transformati
ons, Richard Larock, 1989 VCH Publishers Inc. S. 972-976, Fournic-Zalusk
i et al., J. Med. Chem. 1996, 39, 2596; Y.M. Angell et al., Tetrahedron
Letters 1994, 35, 5981; L.A. Carpino et al., J. Chem. Soc. Commun. 1994,
201; H.O. Kim et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 6013; D. Papaioanno
u et al., Tetrahedron Letters, 1995, 36, 5187, G. Stemple et al., Bioorg
. Med. letters 1996, 6, 55）、チオシアネート形成（The chemistry of cyana
tes and their thio derivatives, Part 2, S. 1003-1223, Saul Patai, 1977,
John Wiley and Sons; Chem. Soc. Rev. 4, 231-250(1975)）およびカルバメー ト形成（The chemistry of cyanates and their thio derivatives, Part 2, S.
620-792, Saul Patai, 1977, John Wiley and Sons）により行う。こうして合 成した一般式ＸＩＩＩのポリロタキサンがシクロデキストリン部分中にまだ錯体
もしくは錯形成剤を含有していない場合、（つまりＲ¹′＝Ｈの場合）、これら を上記のシュードポリロタキサンからのポリロタキサンの製造のために記載した
条件下で一般式Ｒ¹″−Ｆｇの化合物もしくは一般式ＩＶ″、Ｖ″またはＶＩＩ ″の化合物と反応させる。

【００９２】 Ｒ¹中に含有されている基がまだ上記の原子番号の元素の金属イオンをまだ有 していない場合、これらを場合により存在する酸保護基の分離後に、当業者に公
知の方法（例えばＥＰ０７１５６４号）により導入する。

【００９３】 基Ｒ³および／またはＲ⁴が、Ｒ¹の表す基を表す場合、一般式ＸＩＩの原料中 で置換基Ｒ¹′が水素を表す場合、コントラストを与える基ＩＩ〜Ｘは、所望の 場合、ワンポット反応で同時に分子中に導入することができる。

【００９４】 Ｒ¹′が水素を表す一般式ＩＩの原料は、市販品であるか、または文献、例え ばJ. Boger et al., Helv. Chim. Acta 61, 2190(1978); Peter R. Ashton et a
l., J. Org. Chem. 1996, 61, 903-908から公知である。

【００９５】 Ｒ¹′が基ＩＩ′〜Ｘ′を表す一般式ＩＩの化合物は、文献から公知であるか 、または文献から公知の方法と同様の方法で得られる： ＩＶ″：例えばＷＯ９１／１４４５９号を参照のこと、 Ｖ″：例えばＵＳ−５，０５３，５０３号、ＷＯ９６／０２６６９号、ＷＯ９６
／０１６５５号、ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ２５５４７１号、ＵＳ−５，２２
７，８９５号、ＥＰ０２３２７５１号、ＵＳ−４，８８５，３６３号を参照のこ
と、 ＶＩＩ″：例えばＵＳ−４，９２３，９８５号を参照のこと。

【００９６】 一般式Ｒ¹″−Ｆｇの化合物、つまり一般式ＩＩＡ〜ＸＡ：

【００９７】

【化４４】

【００９８】

【化４５】

【００９９】 ［式中、Ｒ⁵′はＲ⁵または酸保護基を表す］

【０１００】

【化４６】

【０１０１】 の化合物は、文献から公知であるか、または文献から公知の方法と類似の方法で
得られる： ＩＩＡ：例えばＥＰ２６３０５９号を参照のこと、 ＩＩＩＡ：例えばＤＥ１９５０７８２２号、ＤＥ１９５８０８５８号、ＤＥ１９
５０７８１９号を参照のこと、 ＩＶＡ：例えばＷＯ９１／１４４５９号を参照のこと、 ＶＡ：例えばＵＳ−５，０５３，５０３号、ＷＯ９６／０２６６９号、ＷＯ９６
／０１６５５号、ＥＰ０４３０８６３号、ＥＰ２５５４７１号、ＵＳ−５，２７
７，８９５号、ＥＰ０２３２７５１号、ＵＳ−４，８８５，３６３号を参照のこ
と、 ＶＩＡ：例えばＥＰ０２５５４７１号を参照のこと、 ＶＩＩＡ：例えばＵＳ−４，９２３，９８５号を参照のこと、 ＶＩＩＩＡ：例えばＤＥ２２０７９５０号を参照のこと、 ＩＸＡ：例えばＵＳ３，７０２，８６６号を参照のこと、 ＸＡ：例えば００３２３８８号を参照のこと。

【０１０２】 式ＸＩの糸状の化合物は例えばシェアウォーター社(Shearwater Polymers Inc
.,ＵＳＡ)、シグマ社(Sigma)、アルドリッヒ社(Aldrich)、フルカ社(Fluka)の各
社から市販されている。

【０１０３】 得られたポリロタキサン錯体の精製は、場合により酸または塩基の添加により
ｐＨ値を６〜８、有利には約７に調整後、有利には適切な孔径の膜（例えばAmic
on^(R)XM30、Amicon^(R)YM10、Amicon^(R)YM3）を用いた限外濾過により、または例
えば適切なSephandex^(R)ゲルを用いたゲル濾過により行う。

【０１０４】 本発明による医薬品の製造は、同様に自体公知の方法で、本発明による錯体化
合物を、場合により製剤学で通例の添加剤の添加下に、水性媒体に懸濁させるか
、または溶解させ、かつ引き続き該懸濁液または溶液を場合により滅菌すること
により行う。適切な添加剤は例えば生理学的に懸念のない緩衝液（例えばトロメ
タミン）、錯形成剤の添加剤または弱い錯体（例えばジエチレントリアミン五酢
酸または相応するカルシウム−ポリロタキサン錯体）、または、必要であれば、
電解質、例えば塩化ナトリウム、または、必要であれば、酸化防止剤、例えばア
スコルビン酸である。

【０１０５】 腸内投与またはその他の目的のために水または生理食塩水中の本発明による薬
剤の懸濁液または溶液が所望される場合、これを製剤学で通例の１種以上の助剤
［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニット］および／または界面活性
剤［例えばレシチン、Tween^(R)、Myrj^(R)］および／または味の改善のための香 料［例えばエーテル油］と混合する。

【０１０６】 本発明による医薬品は、有利には錯塩１マイクロモル〜１モル／ｌを含有し、
かつ通例、０．０００１〜５ミリモル／ｋｇの量で配量する。これは腸内および
非経口適用のためである。本発明による錯化合物は、ＮＭＲ診断法およびレント
ゲン診断法のために、原子番号２１〜２９、３９、４２、４４および５７〜８３
の元素のイオンとの錯体の形で適用する。

【０１０７】 本発明による薬剤は、核スピン断層撮影法のための造影剤としての適性に関す
る多種多様な前提条件を満足する。例えば該薬剤は、腸内または非経口適用後に
信号強度の増大により、核スピン断層撮影法を用いて得られる画像の造影力を改
善することに著しく適切である。さらに該薬剤は体に対する異物による負担をで
きる限りわずかな量にするために必要とされる高い効果、および検査の非観血的
特性を保持するために必要とされる良好な認容性を有している。

【０１０８】 本発明による薬剤の良好な水溶性およびわずかな浸透圧により、高濃度の溶液
を製造することが可能になり、従って循環の体積負荷を代表的な境界値に保持し
、かつ体液による希釈を相殺することが可能になる。つまりＮＭＲ診断薬はＮＭ
Ｒ分光分析のための薬剤よりも１００〜１０００倍、水溶性が良好でなくてはな
らない。さらに本発明による薬剤は、高い安定性をインビトロで有しているのみ
ではなく、意外なほど高い安定性をインビボで有しているので、錯体中で共役結
合していない、それ自体毒性のイオンの遊離または交換は、新規の造影剤が完全
に再度排泄される時間内に極めて緩慢に行われるのみである。

【０１０９】 一般に本発明による薬剤は、ＮＭＲ診断薬として適用するために、０．００１
〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．００５〜０．５ミリモル／ｋｇの量で配量す
る。適用の詳細は、例えばH. J. Weinmann et al., Am. J. of Roentgenology 1 42 , 619(1984)に論じられている。

【０１１０】 有機特異的なＮＭＲ−診断薬の特に低い投与量（体重ｋｇあたり１ｍｇ以下）
を、例えば腫瘍および心筋梗塞の検出のために使用することができる。

【０１１１】 さらに本発明による錯化合物を有利には感受性反応試薬として、およびシフト
反応試薬として、インビボのＮＭＲ−分光分析のために使用することができる。

【０１１２】 本発明による治療薬のインビボ適用の際に、これらを適切なキャリア、例えば
血清または生理食塩水と共に、およびその他のタンパク質、例えばヒト血清アル
ブミンと一緒に投与することができる。この場合、投与量は細胞の障害の種類、
使用される金属イオンおよび造影法の種類に依存する。

【０１１３】 本発明による治療薬は、非経口、有利には静脈内に投与する。

【０１１４】 一般に本発明による薬剤はレントゲン造影剤として適用するために例えばメグ
ルミン−ジアトリゾエートと同様に、０．１〜５ミリモル／ｋｇ、有利には０．
２５〜１ミリモル／ｋｇの量で投与する。

【０１１５】 レントゲン造影剤の適用の詳細は、例えばBarke, Roentgenkonttrastmittel,
G. Thieme, Leipzig(1970)およびP. Thurn, E. Buecheler "Einfuehrung in die
Roentgendiagnostik", G. Thieme, Stuttgart, NewYork(1977)に論じられてい る。

【０１１６】 総じて新規の金属錯体−およびヨード含有ポリロタキサンを合成することがで
き、診断法における新規の可能性が開かれる。

【０１１７】 以下の実施例は本発明の対象の詳細な説明のためのものである。

【０１１８】 記載の中で、以下の略号を使用する： ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ酸：１０−［４−カルボキシ−１−メチル
−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７−三酢酸のガドリニウム錯体、 ＤＴＰＡ（ｔ−ブチル）4−モノカルボン酸：３，９−ビス−（ｔ−ブトキシ カルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカン
−ジ−ｔ−ブチルエステル。

【０１１９】 例１ ａ）Ｎ−（２−ブロモプロピオニル）−グリシンベンジルエステル 塩化メチレン５００ｍｌ中のグリシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン
酸塩１００ｇ（２９６．４ミリモル）およびトリエチルアミン８９．９８ｇ（８
８９．２ミリモル）に、０℃でα−ブロモプロピオニルクロリド６０．９７ｇ（
３５５．７ミリモル）を滴加する。その際、温度を０℃〜５℃に保持する。５％
の塩酸水溶液１０００ｍｌを添加し、かつ有機相を分離する。有機相を５％塩酸
水溶液５００ｍｌでもう１度抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ真
空下で蒸発乾固させる。残留物をジ−イソプロピルエーテルから再結晶させる。

【０１２０】 収量：６９．３９ｇ（理論値の７８％）。

【０１２１】 元素分析： 計算値：Ｃ４８．０２、Ｈ４．７０、Ｎ４．６７、Ｂｒ２６．６２、 測定値：Ｃ４７．９１、Ｈ４．８２、Ｎ４．５１、Ｂｒ２６．４７。

【０１２２】 ｂ）１−［４−ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３−
アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン クロロホルム１０００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシク
ロドデカン８６．１４ｇ（５００ミリモル）に、例１ａからの表題化合物５０ｇ
（１６６．６ミリモル）を添加し、かつ室温で２４時間攪拌する。水６００ｍｌ
で３回抽出し、硫酸マグネシウムにより有機相を乾燥させ、かつ真空下で蒸発乾
固させる。

【０１２３】 収量：淡黄色に着色した油状物５３．４８ｇ（理論値の８２％）、 含水率：１．５％。

【０１２４】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ６１．３６、Ｈ８．５０、Ｎ１７．８９、 測定値：Ｃ６２．０３、Ｈ８．７５、Ｎ１７．３６。

【０１２５】 ｃ）１０−［４−ベンジルオキシカルボニル）−１−メチル−２−オキソ−３
−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−
三酢酸−トリ−ｔ−ブチルエステル、臭化ナトリウム アセトニトリル５００ｍｌ中の例１ｂからの表題化合物５０ｇ（１２７．７ミ
リモル）および炭酸ナトリウム５４．１４ｇ（５１０．８ミリモル）に、ブロモ
酢酸−ｔ−ブチルエステル８２．２０ｇ（４２１．４ミリモル）を添加し、かつ
６０℃で１２時間攪拌する。０℃に冷却し、かつ塩から濾別する。濾液を蒸発乾
固させ、かつ残留物をシリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する（溶離剤
：塩化メチレン／メタノール＝２０：１）。

【０１２６】 収量：無色の固体９０．８３ｇ（理論値の８５％）。

【０１２７】 元素分析： 計算値：Ｃ５４．５４、Ｈ７．５９、Ｎ８．３７、Ｎａ２．７５、Ｂｒ９．５５
、 測定値：Ｃ５４．３７、Ｈ７．７１、Ｎ８．２１、Ｎａ２．８３、Ｂｒ９．６９
。

【０１２８】 ｄ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−トリ−ｔ
−ブチルエステル（臭化ナトリウム錯体） 例１ｃからの表題化合物９０ｇ（１０７．５ミリモル）を、イソプロパノール
１０００ｍｌ中に溶解させ、かつパラジウム触媒（Ｐｄ１０％／Ｃ）５ｇを添加
する。室温で一夜水素化する。触媒から濾別し、かつ濾液を蒸発乾固させる。残
留物をジオキサンから再結晶させる。

【０１２９】 収量：結晶質の固体７７．０６ｇ（理論値の９６％）。

【０１３０】 元素分析： 計算値：Ｃ４９．８６、Ｈ７．６９、Ｎ９．３８、Ｎａ３．０８、Ｂｒ１０．７
０、 測定値：Ｃ４９．７３、Ｈ７．７９、Ｎ９．２１、Ｎａ３．１９、Ｂｒ１０．８
３。

【０１３１】 ｅ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸 例１ｄからの表題化合物７７ｇ（１０３．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸５
００ｍｌ中に溶解させ、かつ室温で３時間攪拌する。蒸発乾固させ、残留物を水
３００ｍｌに取り、かつReillex^(R)４３５ＰＶＰで充填したカラムに該溶液を添
加する。水で溶離する。生成物含有フラクションを合し、かつ蒸発乾固させ、残
留物をメタノール／アセトンから再結晶させる。

【０１３２】 収量：無色の吸湿性固体４４．０４ｇ（理論値の８４％）、 含水率：６．５％。

【０１３３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．９９、Ｈ６．９９、Ｎ１４．７３、 測定値：Ｃ４７．８３、Ｈ７．１２、Ｎ１４．５５。

【０１３４】 ｆ）１０−（４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル）−
１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のガドリニ
ウム錯体、ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸 水４００ｍｌ中に溶解した例１ｅからの表題化合物４０ｇ（８４．１２ミリモ
ル）に、酸化ガドリニウム１５．２７ｇ（４２．０６ミリモル）を添加し、かつ
３時間で９０℃に加熱する。蒸発乾固させ（真空）、かつ残留物を９０％の水性
エタノールから再結晶させる。結晶を吸引濾過し、エタノールで１回、次いでア
セトンで、および最後にジメチルエーテルで洗浄し、かつ真空炉中１３０℃で乾
燥させる（２４時間）。

【０１３５】 収量：無色の結晶質粉末５０．５３ｇ（理論値の９３％）、 含水率：２．５％。

【０１３６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３６．２４、Ｈ４．８０、Ｎ１１．１２、Ｇｄ２４．９７、 測定値：Ｃ３６．３５、Ｈ４．９５、Ｎ１０．９８、Ｇｄ２４．８０。

【０１３７】 ｇ）α−シクロデキストリンおよび、Ｏ，Ｏ′−ビス（アミノエチル）−ＰＥ
Ｇとガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ酸とからなるＰＥＧ−ビスアミド−誘導
体からなるポリロタキサン α−シクロデキストリン１３ｇ（１３．４ミリモル）を水８０ｍｌ中に溶解さ
せる。Ｏ，Ｏ′−ビス（アミノエチル）−ＰＥＧ（シグマ）１．０１ｇ（０．３
ミリモル）の添加後、室温で３０分間攪拌し、引き続き該懸濁液をさらに超音波
浴中で３分間処理し、かつ一夜攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、少量の水で洗浄
し、かつ５０℃で真空下に乾燥させる。無色の粉末４．０６ｇが得られる。同時
に例１ｆに記載されているガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ酸４１６ｍｇ（０
．６６ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド７７ｍｇを加熱しながら
ジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解させる。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド１３６ｍｇを添加し、かつ６０分間攪拌する。こうし
て製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ＤＭＳＯ ５０ｍｌ
中に溶解させた上記の乾燥α−シクロデキストリン−シュードポリロタキサン４
．０６ｇおよびトリエチルアミン６７ｍｇ（０．６６ミリモル）を添加し、かつ
一夜攪拌する。引き続き該溶液をジエチルエーテルで沈殿させる。沈殿物を濾別
し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつＲＰ−１８−カラムでクロマトグラフィー
処理する（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒドロフラン／水からの勾配）。

【０１３８】 収量：無色の非晶質粉末４．２ｇ。

【０１３９】 元素分析からＰＥＧあたり１１のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０１４０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４６．０４、Ｈ６．７５、Ｇｄ２．０６、Ｎ１．１０、 測定値：Ｃ４６．３６、Ｈ７．１３、Ｇｄ１．９０、Ｎ１．０２。

【０１４１】 ｈ）α−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−
ヘキサ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステルおよび、Ｏ，Ｏ′−ビス
（アミノエチル）−ＰＥＧとガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸とからなる
ＰＥＧ−ビスアミド−誘導体からなるポリロタキサン 例１ｇからの表題化合物２．０ｇ（０．１３ミリモル）、１ｆに記載されてい
るガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸８．２４ｇ（１３ミリモル）および臭
化ナトリウム１．３４ｇ（１３ミリモル）を、ホルムアミド１５０ｍｌ中に溶解
させ、かつ１０℃に冷却する。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド３．
３０ｇ（１６ミリモル）および４−ジメチルアミノピリジン０．１２２ｇ（１ミ
リモル）を添加し、かつ１０℃で２時間、および室温で一夜攪拌する。該溶液を
アセトン１ｌに注ぎ、かつ３時間攪拌する。沈殿物を濾別し、水中に溶解させ、
かつ低分子成分の分離のためにAMICON^(R)−限外濾過膜ＹＭ３（カットオフ３０ ００ダルトン）により濾過し、かつ引き続き凍結乾燥させる。無色のフレーク状
の凍結乾燥物５．３０ｇ（理論値の６６％）が得られる。

【０１４２】 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：８．０％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１７．２％。

【０１４３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．７０、Ｈ５．２０、Ｎ８．６１、Ｇｄ１９．２１、 測定値：Ｃ３９．３１、Ｈ５．４４、Ｎ８．７６、Ｇｄ１８．３９。

【０１４４】 例２ ａ）α−シクロデキストリンおよび、Ｏ，Ｏ′−ビス（グリシル）−ＰＥＧと
Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニンとからなるＰＥＧ−ビスア
ミド−誘導体からなるポリロタキサン α−シクロデキストリン１３ｇ（１３．４ミリモル）を水８０ｍｌ中に溶解さ
せる。Ｏ，Ｏ′−ビス（グリシル）−ＰＥＧ（シェアウォーターポリマー社）１
．０４ｇ（０．３ミリモル）の添加後、室温で３０分間攪拌し、引き続き該懸濁
液を超音波浴中でさらに３分間処理し、かつ一夜攪拌する。沈殿物を吸引濾過し
、少量の水で洗浄し、かつ５０℃で真空下に乾燥させる。無色の粉末４．７７ｇ
が得られる。引き続きＮα−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン−Ｎ
−ヒドロキシスクシンイミドエステル（バッヘム(Bachem)）２６１ｍｇ（０．６
６ミリモル）、トリエチルアミン１３４ｍｇ（１．３２ミリモル）および乾燥α
−シクロデキストリン−シュードポリロタキサン４．７７ｇをＤＭＳＯ ５０ｍ
ｌ中に溶解させ、かつ一夜攪拌する。引き続き該溶液にジエチルエーテル５００
ｍｌを添加する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつＲＰ−１８
−カラムでクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒド
ロフラン／水からの勾配）。

【０１４５】 収量：無色の粉末５．２５ｇ。

【０１４６】 元素分析からＰＥＧあたり１４のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０１４７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４７．２０、Ｈ６．７３、Ｎ０．３２、 測定値：Ｃ４６．８８、Ｈ６．９１、Ｎ０．４１。

【０１４８】 ｂ）α−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−
ヘキサ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステルおよび、Ｏ，Ｏ′−ビス
（グリシル）−ＰＥＧとＮα−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニンと
からなるＰＥＧ−ビスアミド−誘導体からなるポリロタキサン 例２ａからの表題化合物２．３ｇ（０．１３ミリモル）、例１ｆ中に記載され
ているガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸８．２４ｇ（１３ミリモル）およ
び臭化ナトリウム１．３４ｇ（１３ミリモル）を例１ｈに記載の方法と同様に反
応させ、かつ後処理する。無色のフレーク状凍結乾燥物６．６７ｇ（理論値の７
０．２％）が得られる。

【０１４９】 Ｈ₂Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：５．６％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１７．７％。

【０１５０】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．８４、Ｈ５．１６、Ｎ８．６０、Ｇｄ１９．１３、 測定値：Ｃ３９．４１、Ｈ５．３０、Ｎ８．８４、Ｇｄ１８．８０。

【０１５１】 例３ ａ）α−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−
ヘキサ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステル 例１ｆからの表題化合物２０ｇ（３１．７６ミリモル）、臭化ナトリウム６．
５３ｇ（６３．５ミリモル）およびα−シクロデキストリン４．４１ｇ（４．５
４ミリモル）を、ホルムアミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０℃に冷却する
。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．２２ｇ（３５ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．１２２ｇ（１ミリモル）を添加
し、かつ１０℃で２時間、および室温で１０時間攪拌する。該溶液をアセトン１
０００ｍｌ／ジエチルエーテル２００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で１
時間攪拌する。析出した沈殿物を濾別し、水中に溶解させ、かつＲＰ−Ｎ１８カ
ラムでクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒドロフ
ラン／水からの勾配）。

【０１５２】 収量：無色の粉末７．５９ｇ（理論値の３６％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：６．８％、 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３８．８０、Ｈ４．９５、Ｎ９．０５、Ｇｄ２０．３２、 測定値：Ｃ３８．５１、Ｈ５．５２、Ｎ８．７６、Ｇｄ１９．８８。

【０１５３】 ｂ）α−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−
ヘキサ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステルおよび、ＰＥＧとガドリ
ニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸とからなるＰＥＧ−ビス−エステルからなるポ
リロタキサン 例３ａに記載されている表題化合物１０．３ｇ（２．２３ミリモル）を水８０
ｍｌ中に溶解させる。ポリエチレングリコール３４００（シェアウォーターポリ
マー社）３４０ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後、室温で超音波浴中１５分間、
および引き続き超音波を用いずに一夜攪拌する。低分子成分の分離のためにAMIC
ON^(R)−限外濾過膜ＹＭ１０（カットオフ１００００ダルトン）により濾過し、 かつ引き続き凍結乾燥させる。無色のフレーク状の凍結乾燥物２．６ｇが得られ
る。残留物にトルエンを添加し、かつ該懸濁液を３回、蒸発乾固させる。引き続
きホルムアミド２５０ｍｌ中に溶解させ、ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−
酸（例１ｆ）１５１ｍｇ（０．２４ミリモル）を添加し、かつ１０℃に冷却する
。Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド５０ｍｇ（０．２４ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ（０．１ミリモル）を添加
し、１０℃で２時間、および室温で一夜攪拌する。該溶液にアセトン１ｌを添加
し、析出した沈殿物を濾別し、かつ改めてＹＭ１０限外濾過膜により濾過する。
濾液を凍結させ、かつ凍結乾燥させる。

【０１５４】 収量：２．５ｇ（理論値の４５％） Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：８．０％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１７．２％。

【０１５５】 元素分析からＰＥＧあたり１０のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０１５６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．７７、Ｈ５．２２、Ｎ８．５２、Ｇｄ１９．１２、 測定値：Ｃ３９．７１、Ｈ５．４６、Ｎ８．２２、Ｇｄ１９．０３。

【０１５７】 例４ ａ）β−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，
６″″″−ヘパ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステル 例１ｆからの表題化合物２０ｇ（３１．７６ミリモル）、臭化ナトリウム６．
５３ｇ（６３．５ミリモル）およびβ−シクロデキストリン４．５１ｇ（３．９
７ミリモル）を、ホルムアミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつ１０℃に冷却する
。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．２２ｇ（３５ミリモル）およ
び４−ジメチルアミノピリジン０．１２２ｇ（１ミリモル）を添加し、かつ１０
℃で２時間、および室温で１０時間攪拌する。該溶液をアセトン１０００ｍｌ／
ジエチルエーテル２００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で１時間攪拌する
。析出した沈殿物を濾別し、少量の水中に溶解させ、かつＲＰ−１８カラムでク
ロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒドロフラン／水
からの勾配）。

【０１５８】 収量：無色の非晶質粉末６．８８ｇ（理論値の３２％）、 含水率：７．５％。

【０１５９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３８．８０、Ｈ４．９５、Ｎ９．０５、Ｇｄ２０．３２、 測定値：Ｃ３８．４７、Ｈ５．１９、Ｎ８．８１、Ｇｄ１９．７９。

【０１６０】 ｂ）β−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，
６″″″−ヘパ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステルおよび、Ｏ，Ｏ
′−ビス（アミノプロピル）ポリプロピレングリコールとガドリニウム−Ｇｌｙ
ＭｅＤＯＴＡ−酸とからなるポリプロピレングリコール−ビスアミド−誘導体か
らなるポリロタキサン 例４ａに記載されている表題化合物１２．１ｇ（２．２３ミリモル）を水９０
ｍｌ中に溶解させる。ポリ（プロピレン）グリコール−ビス（２−アミノプロピ
ルエーテル）（シグマ）２００ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後、室温で超音波
浴中１５分間、および引き続き超音波を用いずに一夜攪拌する。低分子成分の分
離のためにAMICON^(R)−限外濾過膜ＹＭ１０（カットオフ１００００ダルトン） により濾過し、かつ引き続き凍結乾燥させる。無色のフレーク状の凍結乾燥物３
．１ｇが得られる。残留物にトルエンを添加し、かつ該懸濁液を３回蒸発乾固さ
せる。同時に例１ｆ中に記載されているガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ１８
９ｍｇ（０．３ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３５ｍｇを加熱
しながらジメチルスルホキシド５ｍｌ中に溶解させる。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド６２ｍｇを添加し、かつ６０分間攪拌する。
こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル溶液に、ＤＭＳＯ５０
ｍｌ中に溶解させた上記の乾燥シュードポリロタキサン３．１ｇおよびトリエチ
ルアミン３０ｍｇ（０．３ミリモル）を添加し、かつ一夜攪拌する。引き続き該
溶液をアセトンで沈殿させる。沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、かつかつＹ
Ｍ１０限外濾過膜により濾過する。濾液を凍結させ、かつ凍結乾燥させる。

【０１６１】 収量：３．１ｇ（理論値の５０％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：６．９％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．２％。

【０１６２】 元素分析からポリプロピレングリコールあたり１０のβ−シクロデキストリン
を有していることが判明する。

【０１６３】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．５８、Ｈ５．１４、Ｎ８．８３、Ｇｄ１９．７１、 測定値：Ｃ３９．４３、Ｈ５．０２、Ｎ８．９７、Ｇｄ１９．４４。

【０１６４】 例５ β−シクロデキストリンの６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″
″−ヘパ−ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−エステルおよび、ポリプロピレ
ングリコールとガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸とからなるＯ，Ｏ′−ポ
リプロピレングリコール−ビス−エステルからなるポリロタキサン 例４ａに記載されている表題化合物１２．１ｇ（２．２３ミリモル）を水９０
ｍｌ中に溶解させる。ポリ（プロピレングリコール）（シグマ）２００ｍｇ（０
．１ミリモル）の添加後、室温で超音波浴中１５分間、および引き続き超音波を
用いずに一夜攪拌する。低分子成分の分離のためにAMICON^(R)−限外濾過膜ＹＭ １０（カットオフ１００００ダルトン）により濾過し、かつ引き続き凍結乾燥さ
せる。無色のフレーク状の凍結乾燥物３．２ｇが得られる。残留物にトルエンを
添加し、かつ該懸濁液を３回、蒸発乾固させる。引き続きホルムアミド２５０ｍ
ｌ中に溶解させ、例１ｆに記載されているガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ酸
１５１ｍｇ（０．２４ミリモル）を添加し、かつ１０℃に冷却する。次いでＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド５０ｍｇ（０．２４ミリモル）および４
−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１２ｍｇ（０．１ミリモル）を添加し、
１０℃で２時間、および室温で一夜攪拌する。該溶液にアセトン１ｌを添加し、
析出した沈殿物を濾別し、かつ改めてＹＭ１０限外濾過膜により濾過する。濾液
を凍結させ、かつ凍結乾燥させる。

【０１６５】 収量：３．１ｇ（理論値の５６．０％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：６．３％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．２％。

【０１６６】 元素分析からポリプロピレングリコール９のα−シクロデキストリンを有して
いることが判明する。

【０１６７】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．６４、Ｈ５．１５、Ｎ８．７６、Ｇｄ１９．６７、 測定値：Ｃ３９．８８、Ｈ５．０２、Ｎ８．９６、Ｇｄ１９．１４。

【０１６８】 例６ ａ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタアミノ−
６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタデオキシ−β−
シクロデキストリン−ヘプタヒドロクロリド ６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタアミノ−６，
６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタデオキシ−β−シク
ロデキストリン−２，２′，２″，２′″，２″″，２′″″，２″″″，３，
３′，３″，３′″，３″″，３′″″，３″″″−テトラデカアセテート［J.
Boger et al., Helv. Chim. Acta 61, 2190-2218(1978)］１．９０ｇ（１ミリ モル）をジオキサン／メタノール（１０：１）中に溶解させ、かつ２Ｎのカセイ
ソーダ溶液１４ｍｌ（２８ミリモル）の添加後に、室温で２時間攪拌し、かつ引
き続き希釈した塩酸でｐＨ７に調整する。中和した溶液を真空下で蒸発乾固させ
、残留物を順次クロロホルムおよび水で洗浄し、かつ再度蒸発乾固させる。得ら
れたヘプタキス（６−アジド−６−デオキシ）−β−ＣＤを窒素下でジオキサン
／メタノール（５：１）中に懸濁させ、トリフェニルホスフィン５．２５ｇ（２
０ミリモル）を添加し、生じた溶液を室温で１時間攪拌し、かつ引き続き濃アン
モニアを添加する。一夜攪拌後、真空下で濃縮乾固させ、水に取り、かつ１Ｎの
塩酸でｐＨ６に調整し、かつ溶液を凍結乾燥させる。無色のフレーク状粉末１．
３３ｇが得られる（理論値の８５％）。

【０１６９】 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：１１．５％。

【０１７０】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ３６．４７、Ｈ６．１２、Ｎ７．０９、Ｃｌ１７．９４、 測定値：Ｃ３６．７７、Ｈ６．２１、Ｎ６．８６、Ｃｌ１７．７１。

【０１７１】 ｂ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタアミノ−
６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタデオキシ−β−
シクロデキストリンとＤＴＰＡ（ｔ−ブチル）4−モノカルボン酸とからなるヘ プタ−アミド ３，９−ビス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−カルボキシメチル−
３，６，９−トリアザウンデカン−ジ−ｔ−ブチルエステル（ＤＥ１９５０７８
２２号、シェーリング(Schering)社により製造）２０ｇ（３２．３７ミリモル）
および４−ニトロフェノール５．５６ｇ（４０ミリモル）を、ジメチルホルムア
ミド２００ｍｌ中に溶解させ、かつ０℃に冷却する。Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシ
ルカルボジイミド７．４３ｇ（３６ミリモル）を添加し、かつ０℃で２時間、引
き続き室温で１２時間攪拌する。該溶液に６，６′，６″，６′″，６″″，６
′″″，６″″″−ヘプタアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″
，６″″″−ヘプタデオキシ−β−シクロデキストリン４．５６ｇ（４．０５ミ
リモル）を添加し、かつ４０℃で１２時間加熱する。水０．５ｍｌを添加し、４
０℃で１０分間攪拌し、かつ０℃に冷却する。析出したジシクロヘキシル尿素か
ら濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。残留物をシリカゲルでクロマト
グラフィー処理する（溶離剤：酢酸エチル／エタノール：２０：１）。

【０１７２】 収量：無色の粘性油状物１４．８８ｇ（理論値の６９％）。

【０１７３】 元素分析： 計算値：Ｃ５６．８３、Ｈ８．４８、Ｎ７．３６、 測定値：Ｃ５６．６６、Ｈ８．６１、Ｎ７．２１。

【０１７４】 ｃ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタアミノ−
６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタデオキシ−β−
シクロデキストリンとガドリニウム−ＤＴＰＡとからなるヘプタ−アミド 例６ｂからの表題化合物１２ｇ（２．２５ミリモル）およびアニソール１０．
８ｇ（１００ミリモル）をトリフルオロ酢酸２００ｍｌ中に溶解させる。真空下
で蒸発乾固させ、残留物をジエチルエーテル８００ｍｌに取り、かつ室温で１時
間攪拌する。析出した固体を水２００ｍｌ中に溶解させ、かつ２Ｎのカセイソー
ダ水溶液でｐＨをｐＨ４に調整する。酢酸ガドリニウム５．２７ｇ（１５．７７
ミリモル）を添加し、かつ７０℃で２時間攪拌する。室温に冷却し、かつ２Ｎの
カセイソーダ水溶液でｐＨ７．２に調整する。該溶液を濾過し、かつ濾液を限外
濾過セルに充填する（AMICON YM３、カットオフ３ｋＤａ）。水で透析し（６回 通過）、引き続き凍結乾燥させる。

【０１７５】 収量：無色の非晶質粉末１０．６６ｇ（理論値の９５％）、 含水率：１０．３％。

【０１７６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３３．７１、Ｈ３．９６、Ｎ７．８６、Ｇｄ２２．０６、Ｎａ３．２
３、 測定値：Ｃ３３．５１、Ｈ４．１９、Ｎ７．６６、Ｇｄ２１．８７、Ｎａ３．０
１。

【０１７７】 ｄ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタアミノ−
６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″，６″″″−ヘプタデオキシ−β−
シクロデキストリンのＧｄＤＴＰＡ−ヘプタアミド、およびＯ，Ｏ′−ビス（ア
ミノプロピル）−ポリプロピレングリコールとＮα−ベンジルオキシカルボニル
−フェニルアラニンとからなるポリプロピレングリコール−ビスアミド−誘導体
からなるポリロタキサン 例６ｃに記載されている表題化合物１０．８ｇ（２．２３ミリモル）を、水１
００ｍｌ中に溶解させる。ポリ（プロピレングリコール）−ビス（２−アミノプ
ロピルエーテル）（シグマ）２００ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後に、室温で
１５分間超音波浴中で、および引き続き一夜、超音波を用いずに攪拌する。低分
子成分の分離のために、ＹＭ１０−限外濾過膜（Amicon^(R)）を介して濾過し、 かつ引き続き凍結乾燥させる。無色のフレーク状の凍結乾燥物３．９ｇが得られ
る。残留物を真空下に５０℃で乾燥させる。引き続きＮ_α−ベンジルオキシカル
ボニル−チロシン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（バッヘム）１０３
ｍｇ（０．２５ミリモル）、トリエチルアミン５１ｍｇおよび乾燥β−シクロデ
キストリン−シュードポリロタキサン３．９ｇをＤＭＳＯ ４０ｍｌ中に溶解さ
せ、かつ室温で一夜攪拌する。引き続き該溶液をアセトンで沈殿させる。沈殿物
を濾別し、アセトンで洗浄し、かつ限外濾過を行う（ＹＭ１０）。濾液を凍結乾
燥させる。

【０１７８】 収量：３．４ｇ（理論値の４９％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：５．９％。

【０１７９】 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：２０．１％。

【０１８０】 元素分析からポリプロピレングリコールあたり１３のβ−シクロデキストリン
を有していることが判明する。

【０１８１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３５．９７、Ｈ４．３０、Ｎ７．８８、Ｇｄ２１．８８、 測定値：Ｃ３６．２０、Ｈ４．０９、Ｎ７．９９、Ｇｄ２１．２１。

【０１８２】 例７ ａ）１０−［５−（２−カルボキシフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ
−４−アザ−ペンチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカン １，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシ
クロドデカン（ＤＯ３Ａ）５０ｇ（１４４．３ミリモル）を水２５０ｍｌ中に溶
解させ、かつｐＨ値を５Ｎのカセイソーダ溶液でｐＨ１３に調整する。次いで１
時間以内にＮ（２，３−エポキシプロピル）−フタルイミド（アルドリッヒ）３
８．１２ｇ（１８７．６ミリモル）をジオキサン１００ｍｌ中に滴加し、５０℃
で２４時間攪拌し、かつｐＨ値を５Ｎのカセイソーダ溶液の添加によりｐＨ１３
に保持する。溶液を１０％の塩酸でｐＨ２に調整し、かつ真空下で蒸発乾固させ
る。残留物を少量の水に溶解させ、かつイオン交換体カラム（Reilex^(R)＝ポリ −（４−ビニル）−ピリジン）（水で溶離）で精製する。メインフラクションを
真空下で蒸発させ、かつ残留物をクロマトグラフィーによりＲＰ−１８（LiChro
Prep^(R)／溶離剤：テトラヒドロフラン／メタノール／水からの勾配）で最終精 製する。メインフラクションの蒸発後に非晶質の固体６３．５７ｇ（理論値の７
１％）が得られる。

【０１８３】 含水率：８．５％。

【０１８４】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ５２．９０、Ｈ６．５７、Ｎ１２．３４、 測定値：Ｃ５２．６５、Ｈ６．６８、Ｎ１２．１５。

【０１８５】 ｂ）１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，７−トリス
（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン 例７ａからの表題化合物５０ｇ（８８．１ミリモル）を濃塩酸３００ｍｌ中で
還流下に２４時間加熱する。蒸発乾固させ、残留物を少量の水に溶解させ、かつ
イオン交換体カラム（Reillex^(R)＝ポリ−（４−ビニル）ピリジンで精製する（
水で溶離）。メインフラクションを蒸発乾固させる。収量：ガラス状の固体３９
．０ｇ（理論値の９５％）。

【０１８６】 含水率：１０．３％。

【０１８７】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４８．６８、Ｈ７．９３、Ｎ１６．７０、 測定値：Ｃ４８．４７、Ｈ８．０９、Ｎ１６．５５。

【０１８８】 ｃ）１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−１，４，７−トリス
（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリ
ニウム錯体 例７ｂからの表題化合物３８ｇ（９０．６ミリモル）を水３００ｍｌ中に溶解
させ、かつ酸化ガドリニウム１６．４２ｇ（４５．３ミリモル）を添加する。３
時間９０℃に加熱する。冷却した溶液をその都度酸性のイオン交換体（ＩＲ−１
２０／Ｈ⁺型）５ｍｌおよび塩基性交換体（ＩＲＡ−４１０／ＯＨ^-型）を用いて
室温で１時間攪拌する。交換体から濾別する。濾液の凍結乾燥により非晶質の固
体５７．２３ｇ（理論値の９８％）が得られる。

【０１８９】 含水率：１１．３％、 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ３５．５９、Ｈ５．２７、Ｇｄ２７．４１、Ｎ１２．２１、 測定値：Ｃ３５．３２、Ｈ５．３８、Ｇｄ２７．２０、Ｎ１２．３１。

【０１９０】 ｄ）１０−［７−（４−ニトロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−７
−（カルボキシメチル）−４−アザ−ヘプチル］−１，４，７−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯
体 ジメチルホルムアミド２００ｍｌ／トリエチルアミン２０ｍｌ中の例７ｃから
の表題化合物２０ｇ（３４．８６ミリモル）に、３−（４−ニトロフェニル）−
グルタル酸無水物９．８４ｇ（４１．８ミリモル）（Journal of Org. Chem., V
ol. 26, 3856(1961)）を添加し、かつ室温で一夜攪拌する。真空下で蒸発乾固さ
せる。残留物をイソプロパノール／酢酸９５：５から再結晶させる。

【０１９１】 収量：黄色の固体２７．４６ｇ（理論値の９４％）、 含水率：３．４％。

【０１９２】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４１．５８、Ｈ４．８６、Ｇｄ１９．４４、Ｎ１０．３９、 測定値：Ｃ４１．３８、Ｈ４．９７、Ｇｄ１９．２８、Ｎ１０．１７。

【０１９３】 ｅ）１０−［７−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−７
−（カルボキシメチル）−４−アザ−ヘプチル］−１，４，７−トリス（カルボ
キシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯
体 例７ｄからの表題化合物２５ｇ（３０．９ミリモル）をメタノール２５０ｍｌ
中に溶解させ、かつパラジウム触媒（Ｃ上Ｐｄ１０％）５ｇを添加する。室温で
一夜水素添加する。触媒を濾別し、かつ濾液を真空下で蒸発乾固させる。

【０１９４】 収量：クリーム色の固体２４．０７ｇ（理論値の９７％）、 含水率：３．０％。

【０１９５】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４３．１８、Ｈ５．３１、Ｇｄ２０．１９、Ｎ１０．７９、 測定値：Ｃ４３．２７、Ｈ５．４８、Ｇｄ２０．０２、Ｎ１０．６１。

【０１９６】 ｆ）１０−［７−（４−イソチオシアナトフェニル）−２−ヒドロキシ−５−
オキソ−７−（カルボキシメチル）−４−アザ−ヘプチル］−１，４，７−トリ
ス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガド
リニウム錯体 例７ｅからの表題化合物１５ｇ（１９．２６ミリモル）を水１００ｍｌ中に溶
解させ、かつクロロホルム５０ｍｌ中のチオホスゲン６．６４ｇ（５７．８ミリ
モル）を添加する。５０℃で１時間攪拌する。室温に冷却し、有機相を分離し、
かつ水相をクロロホルム１００ｍｌで２回、振とう分離する。水相を蒸発乾固さ
せ、かつ残留物を室温でイソプロパノール中で充分に攪拌する。固体を濾別し、
かつエーテルで洗浄する。真空下（４０℃）で一夜乾燥後、クリーム色の固体１
５．９ｇ（理論値の９８％）が得られる。

【０１９７】 含水率：３．５％。

【０１９８】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４２．４３、Ｈ４．７９、Ｇｄ１９．１５、Ｎ１０．２４、Ｓ３．９
１、 測定値：Ｃ４２．２３、Ｈ４．９０、Ｇｄ１９．０１、Ｎ１０．０５、Ｓ３．９
６。

【０１９９】 ｇ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサキス（Ｎ−フルオレ
ニルメトキシカルボニル−アラニル）−α−シクロデキストリン α−シクロデキストリン２．０８ｇ（２ミリモル；含水率７％）をジメチルホ
ルムアミド中に溶解させ、ベンゼンを添加し、かつ共沸蒸留により脱水する。引
き続き０℃に冷却し、Ｎ−メチルモルホリン１．３２ｍｌ（１２ミリモル）を添
加し、かつＮ−フルオレニルメトキシカルボニル−アラニン−Ｎ−カルボン酸無
水物４．０５ｇ（１２ミリモル）、Ｆｍｏｃ−Ａｌａ−ＮＣＡ（プロペプチド、
ＳＮＰＥ社、フランクフルト）の添加後に、室温で一夜攪拌する。次いで該溶液
を真空下で蒸発させ、残留物を水で洗浄し、かつ最後に酢酸から再結晶させる。

【０２００】 収量：５．０８ｇ（理論値の９３％）。

【０２０１】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ６３．２９、Ｈ５．５３、Ｎ３．０８、 測定値：Ｃ６３．１４、Ｈ５．７０、Ｎ２．９８。

【０２０２】 ｈ）ヘキサキス−（Ｏ−アラニル）−α−ＣＤと、１０−［７−（４−イソチ
オシアナトフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（カルボキシメチル
）−４−アザヘプチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，
７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とからなるヘキサ−チ
オ尿素−抱合体(Konjugate) 前記の例７ｇ中に記載されているヘキサキス−［Ｏ−（Ｆｍｏｃ−アラニル）
］−α−ＣＤ２．７８ｇ（１ミリモル）をジメチルホルムアミド中に溶解させ、
かつ４−ジメチルアミノピリジン４ｇを添加する。室温で１５分間攪拌後、例７
ｆ中に記載されているイソチオシアネート５．３１ｇ（６．３ミリモル）を添加
し、かつ一夜攪拌する。引き続き該溶液を真空下で濃縮し、水に取り、ｐＨ７に
調整し、かつAMICON^(R)限外濾過膜ＹＭ１により低分子成分を除去する。限外濾 過の終了後、希釈したカセイソーダ溶液で再度ｐＨ７に調整し、濾液を凍結させ
、かつ凍結乾燥させる。淡黄色のフレーク状粉末６．７８ｇ（理論値の９７％）
が得られる。ニンヒドリンを用いた分析的な試験体着色は、チオ尿素抱合体中に
もはや遊離アミノ基が存在していないことを示している。

【０２０３】 含水率（カール・フィッシャー）：８．３％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１３．２％。

【０２０４】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ４２．４１、Ｈ４．９６、Ｇｄ１４．６１、Ｎ９．１１、Ｎａ２．１
４、Ｓ２．９８、 測定値：Ｃ４２．２５、Ｈ５．１０、Ｇｄ１４．２６、Ｎ９．０１、Ｎａ１．７
９、Ｓ２．６６。

【０２０５】 ｉ）前記の例７ｈに記載されているα−シクロデキストリンのヘキサ−チオ尿
素−抱合体、およびＯ，Ｏ′−ビス（アミノエチル）−ＰＥＧと１０−［７−（
４−イソチオシアナトフェニル）−２−ヒドロキシ−５−オキソ−７−（カルボ
キシメチル）−４−アザヘプチル］−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）
−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカンのガドリニウム錯体とからなる
Ｎ，Ｎ′−ビス−チオ尿素−抱合体からなるポリロタキサン 例７ｈに記載されているα−シクロデキストリンのヘキサ−チオ尿素−抱合体
２２．６０ｇ（３．５ミリモル）を水２０ｍｌ中に溶解させる。Ｏ，Ｏ′−ビス
（アミノエチル）−ＰＥＧ（シグマ）３３７ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後に
、超音波浴中で３０分間および超音波を用いずに室温で一夜攪拌する。ネックレ
ス状にならなかった成分を分離するために、限外濾過（ＹＭ１０）を行い、かつ
引き続き凍結乾燥させる。淡黄色の粉末７．２ｇが得られる。残留物を改めて水
中に取り、例７ｆに記載されているイソチオシアネート２１１ｍｇ（０．２５ミ
リモル）を添加し、かつ一夜攪拌する。引き続き該溶液をｐＨ７に調整し、限外
濾過（ＹＭ３０、カットオフ３０ｋＤａ）を行い、かつ濾液を凍結乾燥させる。
淡黄色のフレーク状の粉末６．９ｇ（理論値の４５．９％）が得られる。

【０２０６】 Ｈ₂Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：１０．２％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１２．８％。

【０２０７】 元素分析からＰＥＧあたり２０のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０２０８】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ４２．６９、Ｈ５．０７、Ｎ８．９１、Ｓ２．９２、Ｇｄ１４．３０
、Ｎａ２．０９、 測定値：Ｃ４２．２０、Ｈ５．３１、Ｎ８．６７、Ｓ２．３４、Ｇｄ１４．５６
、Ｎａ１．８０。

【０２０９】 例８ ａ）６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ、６，６′，
６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリンお
よびガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸からなるヘキサ−アミド 例１ｆからの表題化合物２０ｇ（３１．７６ミリモル）、塩化リチウム２．６
９ｇ（６３．５ミリモル）および４−ニトロフェノール５．５６ｇ（４０ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド２５０ｍｌ中に６０℃で溶解させる。１６℃に冷却
し、かつＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．２２ｇ（３５ミリモル
）を添加し、かつ室温で１２時間攪拌する。該溶液に６，６′，６″，６′″，
６″″，６′″″−ヘキサアミノ、６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″
−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリン［J. Boger et al., Helv. Chim. A
cta 61, 2190-2218(1978)］４．３９ｇ（４．５４ミリモル）を添加し、かつ６ ０℃で１２時間加熱する。室温に冷却し、かつ該溶液をアセトン８００ｍｌとジ
エチルエーテル２００ｍｌからなる混合物に注ぎ、かつ室温で１時間攪拌する。
沈殿物を濾別し、水２００ｍｌ中で溶解させる。その際に析出するＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシル尿素を濾別し、かつ濾液を限外濾過セル（AMICON, YM10 、カットオフ３ｋＤａ）に導入する、水で透析する（６回通過）。引き続き凍結
乾燥させる。

【０２１０】 収量：無色の非晶質粉末１５．５８ｇ（理論値の７４％）、 Ｈ₂Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：６．９％。

【０２１１】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３８．８５、Ｈ５．０９、Ｎ１０．８７、Ｇｄ２０．３５、 測定値：Ｃ３８．５１、Ｈ５．３１、Ｎ１０．６１、Ｇｄ２０．１１。

【０２１２】 ｂ）前記の８ａに記載されているα−シクロデキストリンのヘキサアミド、お
よびＯ，Ｏ′−ビス−（グリシル）−ＰＥＧとガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴ
Ａ−酸とからなるＰＥＧ−ビスアミド−誘導体からなるポリロタキサン 例８ａに記載されている表題化合物１０．３ｇ（２．２３ミリモル）を水８０
ｍｌ中に溶解させる。Ｏ，Ｏ′−ビス（グリシル）−ＰＥＧ（シェアウォーター
ポリマー社）３４０ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後に、室温で１５分間超音波
浴中で、および引き続き超音波を用いずに一夜攪拌する。低分子成分の分離のた
めにAMICON^(R)限外濾過膜ＹＭ１０（カットオフ１００００ダルトン）により濾 過し、かつ引き続き凍結乾燥させる。無色のフレーク状の凍結乾燥物２．９ｇが
得られる。残留物にトルエンを添加し、かつ懸濁液を３回蒸発乾固させる。同時
に例１ｆに記載されているガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸１８９ｍｇ（
０．３ミリモル）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド３５ｍｇをジメチルスル
ホキシド５ｍｌ中に加熱下で溶解させる。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド６２ｍｇを添加し、かつ６０分間攪拌する。こうして製造
したＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル−溶液に、ＤＭＳＯ ５０ｍｌ中に
溶解させた上記の乾燥シュードポリロタキサン２．９ｇおよびトリエチルアミン
３０ｍｇ（０．３ミリモル）を添加し、かつ一夜攪拌する。引き続き該溶液をア
セトンで沈殿させる。沈殿物を濾別し、アセトンで洗浄し、かつＹＭ１０限外濾
過膜により濾過する。濾液を凍結させ、凍結乾燥させる。

【０２１３】 収量：３．０ｇ（理論値の５１％）、 Ｈ₂Ｏ含有率（カール・フィッシャー）：５．０％、 Ｇｄ−測定（ＡＡＳ）：１８．４％。

【０２１４】 元素分析からＰＥＧあたり１１のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０２１５】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．７６、Ｈ５．３２、Ｎ１０．２６、Ｇｄ１９．１９、 測定値：Ｃ３９．３９、Ｈ５．４７、Ｎ１０．６０、Ｇｄ１８．７４。

【０２１６】 例９ ワンポット法で６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６
，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキス
トリンとガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸とから形成されるα−シクロデ
キストリン−ヘキサアミド、およびＯ，Ｏ′−ビス（アミノエチル）−ＰＥＧと
ガドリニウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸とからなるＰＥＧ−ビスアミド−誘導体
からなるポリロタキサン ６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″
，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデオキシ−α−シクロデキストリン４．３
１ｇ（４．４６ミリモル）を水５０ｍｌ中に溶解させる。Ｏ，Ｏ′−ビス（アミ
ノエチル）−ＰＥＧ（シグマ）３４０ｍｇ（０．１ミリモル）の添加後に室温で
３０分間攪拌し、引き続き懸濁液をさらに３分間超音波浴中で処理し、かつ一夜
攪拌する。沈殿物を濾別し、少量の水で洗浄し、かつ真空下に５０℃で乾燥させ
る。無色の粉末１．３ｇが得られる。同時に例１ｆ中に記載されているガドリニ
ウム−ＧｌｙＭｅＤＯＴＡ−酸６．２９ｇ（１０ミリモル）およびジメチルスル
ホキシド７５ｍｌ中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．２ｇを加熱下で溶解さ
せる。室温に冷却後、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド２．１ｇを添
加し、かつ６０分間攪拌する。こうして製造したＮ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル溶液に、ＤＭＳＯ ２５ｍｌ中に溶解させた上記の乾燥α−シクロデキ
ストリン−シュードポリロタキサン１．３ｇおよびトリエチルアミン１．０１ｇ
（１０ミリモル）を添加し、かつ一夜攪拌する。引き続き該溶液をジエチルエー
テルで沈殿させる。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつＲＰ−１
８−カラムでクロマトグラフィー処理する（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒ
ドロフラン／水からの勾配）。

【０２１７】 収量：無色の非晶質粉末２．２ｇ（理論値の４１．５％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：４．０％、 Ｇｄ−含有率（ＡＡＳ）：１８．４％。

【０２１８】 元素分析からＰＥＧあたり１０のα−シクロデキストリンを有していることが
判明する。

【０２１９】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ３９．８３，Ｈ５．３４、Ｎ１０．２３、Ｇｄ１９．１３、 測定値：Ｃ３９．８０、Ｈ５．６２、Ｎ１０．０３、Ｇｄ１８．７９。

【０２２０】 例１０ ａ）２，４，６−トリヨード−３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ヒド
ロキシ）アセトアミド−イソフタル酸と、６，６′，６″，６′″，６″″，６
′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサデ
オキシ−α−シクロデキストリンとのヘキサアミド誘導体 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４０ｍｌ中の６，６′，６″，６′″，６″″
，６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキ
サデオキシ−α−シクロデキストリン−ヘキサヒドロクロリド［J. Boger, RJ.
Corcorcan und J. M. Lehn, Helv. Chim. Acta 61, 2190-2218(1978)］１．２６
ｇ（１ミリモル）にトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）および２，４
，６−トリヨード−３−Ｎ−（２−アセトキシエチル）−５−アセトキシ−アセ
トアミド−イソフタル酸［Guerbet S.A.、ＷＯ９３／１０８２４号］の酸塩化物
５．０３ｇ（６．６０ミリモル）を添加する。室温で２４時間攪拌する。真空下
で蒸発乾固させ、残留物を塩化メチレン２００ｍｌ中に溶解させ、かつその都度
５％の塩酸水溶液１００ｍｌおよび５％の炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄
する。有機相を真空下で蒸発乾固させ、残留物をメタノール２００ｍｌ中に溶解
させ、かつ０℃で飽和するまでアンモニア（気体）を導通する。０℃で６時間、
引き続き４０℃で１５時間攪拌する。蒸発乾固させ、かつ残留物をＲＰ−１８カ
ラムでクロマトグラフィー処理する（溶離剤：水／アセトニトリル／ｎ−プロパ
ノールからの勾配）。

【０２２１】 収量：無色の固体４．１ｇ（理論値の８５％）、 含水率：１．２％。

【０２２２】 元素分析（無水の物質に対する）： 計算値：Ｃ２６．９２、Ｈ２．５１、Ｎ５．２３、Ｊ４７．４１、 測定値：Ｃ２６．７１、Ｈ２．７０、Ｎ５．０５、Ｊ４７．１９。

【０２２３】 ｂ）２，４，６−トリヨード−３−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（ヒ
ドロキシ）アセトアミド−イソフタル酸と、６，６′，６″，６′″，６″″，
６′″″−ヘキサアミノ−６，６′，６″，６′″，６″″，６′″″−ヘキサ
デオキシ−α−シクロデキストリンとのヘキサアミド誘導体および、Ｏ，Ｏ′ビ
ス（グリシル）−ＰＥＧとＮ_α−ベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン
とからなるＰＥＧ−ビスアミド−誘導体からなるポリロタキサン 例１０ａに記載されているヨウ素含有α−シクロデキストリン２０．５７ｇ（
４．４７ミリモル）を水２００ｍｌ中に溶解させる。Ｏ，Ｏ′−ビス（グリシル
）−ＰＥＧ（シェアウォーターポリマー社）３５０ｍｇ（０．１ミリモル）の添
加後に、室温で３０分間攪拌し、引き続き懸濁液をさらに３分間、超音波浴中で
処理し、かつ一夜攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、かつ５０
℃で真空下に乾燥させる。無色の粉末４．１ｇが得られる。引き続きＮ_α−ベン
ジルオキシカルボニル−フェニルアラニン−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエス
テル（バッヘム）８７ｍｇ（０．２２ミリモル）、トリエチルアミン４５ｍｇ、
および乾燥α−シクロデキストリン−シュードポリロタキサン４．１ｇをＤＭＳ
Ｏ５００ｍｌ中に溶解させ、かつ一夜攪拌する。引き続き溶液にジエチルエーテ
ル５０ｍｌを添加する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつＲＰ
−１８−カラムでクロマトグラフィー処理（溶離剤：アセトニトリル／テトラヒ
ドロフラン／水からの勾配）する。

【０２２４】 収量：無色の非晶質粉末３．６９ｇ（理論値の４１．５％）、 Ｈ₂Ｏ−含有率（カール・フィッシャー）：６．０％。

【０２２５】 元素分析から、ＰＥＧあたり１２のα−シクロデキストリンを有していること
が判明する。

【０２２６】 元素分析（無水の物質に対して計算）： 計算値：Ｃ２８．８５、Ｈ２．９０、Ｎ４．９８、Ｉ４４．３１、 測定値：Ｃ２９．０４、Ｈ２．７８、Ｎ５．１２、Ｉ４４．１１。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＭ，Ａ Ｕ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA11 BB11 CC41 FF15 4C085 HH05 HH07 KB07 KB08 KB47 KB48 KB79 LL18 4C090 AA02 BA05 BB02 BB92 BD01 CA35 DA25

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ＭＲＴ診断法およびレントゲン診断法のための造影成分とし
   て金属錯体またはヨード含有ベンゼン誘導体を含有するポリロタキサン。
2. 【請求項２】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 ｎは、６、７または８の数を表し、 ｍは、２〜５０の数を表し、 Ａは、酸素原子または基−ＸＮＨ−を表し、その際、Ｘは、直接結合またはｘ
   が０または１の数を表し、かつｙが０〜１０の数を表す基−Ｏ−（ＣＯ）_x−Ｃ ＨＲ−（ＣＨ₂）_y−を表し、 Ｒ¹は、コントラストを与える基ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｖ ＩＩＩ、ＩＸまたはＸ： 【化２】 【化３】 の基を表し、上記式中で Ｒ⁵は、相互に無関係に水素原子または原子番号２０〜３２、３７〜３９、４ ２〜４４、４９または５７〜８３の元素の金属イオン等価物を表し、 Ｒ⁶は、水素原子、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₇−アルキル基、フェニ ル基またはベンジル基を表し、 Ｖは、基： 【化４】 を表し、ここで ｏは，０〜１０の数を表し、 ｐおよびｅは、それぞれ０または１の数を表すが、ただしその際、ｐはｅが数
   １を表すときのみに数１を表し、 Ｔ¹は、−ＮＨＣＳ−基または−ＣＯ−基を表し、 Ｕは、−ＣＨＲ⁷−ＣＯＮＲ⁷′−Ｍ¹−もしくは−ＣＨ₂−ＣＨ（ＯＨ）−Ｍ² −基を表し、ここでＲ⁷およびＲ⁷′は相互に無関係にＲ⁶を表すか、または基− ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＨを表し、かつＭ¹およびＭ²はそれぞれフェニレン 基または直鎖状、分枝鎖状の飽和もしくは不飽和Ｃ₁〜Ｃ₂₀−アルキレン鎖を表 し、これは１〜５個の（ＣＨ₂）_o−ＣＯＯＨ、１〜５個のＯＲ⁶基もしくは１〜 ８個の酸素原子により置換されてていてもよく、１〜２個の−ＮＨ−、１〜２個
   の−Ｃ（＝ＮＨ）−、１〜５個の−ＣＯＮＲ⁷−、１〜５個の−ＮＲ⁷ＣＯ−、１
   〜２個のフェニレン−もしくは１〜２個のフェニレンオキシ基を有していてもよ
   く、ただしその際、基Ｒ⁵の少なくとも２個は、上記の原子番号の元素の金属イ オン等価物を表し、ならびに無機および／または有機塩基、アミノ酸もしくはア
   ミノ酸アミドのカチオン、 【化５】 を表してもよく ここで、Ｒ⁸、Ｒ⁸′、Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁰′、Ｒ¹¹、Ｒ¹¹′は、同じかまたは異なって
   いてもよく、水素を表すか、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖状のアルキ
   ルまたは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖状のアルキルを表し、その際、両方
   のアルキル基は１〜５個のＯＨ基で置換されていてもよく、 Ｒ⁹、Ｒ⁹′、Ｒ¹²は、同じか、または異なっていてもよく、水素またはメチル
   を表し、かつ Ｙは、基： 【化６】 を表し、上記式中、ｑは、８〜２００の数を表し、Ｗは、ＮＨ基または酸素原子
   を表し、かつ Ｒ³およびＲ⁴は、相互に無関係に少なくとも０．６ｎｍの直径を有する置換基
   を表す］のポリロタキサン。
3. 【請求項３】 Ｒ³およびＲ⁴を表す基が、エステル、アミド、エーテル、チ
   オエステル、チオアミドまたはカーボネートとしてＹに結合している、請求項２
   記載の式Ｉのポリロタキサン。
4. 【請求項４】 Ｒ³およびＲ⁴が、相互に無関係にＲ¹を表すか、またはＺが 酸素原子もしくは硫黄原子を表し、かつｒが０または１の数を表す 【化７】 基を表し、その際、Ｒ¹³は、飽和、不飽和、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ_{3 0} −アルキル鎖を表し、該鎖は１〜３個の−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＯＣ−Ｎ Ｈ−、−ＮＨＣＯ−、ＯＣＮＨ−、ＮＨＣＳ−、−ＳＣＮＨ−、−ＮＨ−ＣＳ−
   ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＯＣ−、ＮＲ⁶−、−Ｃ Ｏ−、−ＳＯ₂−、−ＳＯ−、１〜２個のフェニレン基、フェニレンオキシ基、 シクロヘキシリデン基、１〜３個の酸素原子、硫黄原子により中断されていても
   よいか、および／または１〜５個の−ＯＨ基、−ＯＣＨ₃基、１〜３個のＣＨ₂Ｏ
   Ｈ基、−ＮＨＣＯＲ⁶基、−ＣＯＮＨＲ⁶基、−ＣＯＯＨ基、−（ＣＨ₂）_{1 〜 5}− ＣＯＯＨ基、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₄−ＯＨ基、−ＣＨ₂−Ｃ₆Ｈ₅基、−Ｃ₆Ｈ₅基、ナフ
   チル基、ピリジル基、シクロヘキシル基、チオフェニル基により置換されていて
   もよく、その際、場合により存在する芳香族基は１〜３個の塩素置換基、臭素置
   換基、ＣＨ₃置換基、ＣＯＯＨ置換基ＣＨ₂ＯＨ置換基、ＯＣＨ₃置換基を有して いてもよい、請求項２または３記載の式Ｉのポリロタキサン。
5. 【請求項５】 請求項２記載の一般式Ｉにより表される少なくとも１種のポ
   リロタキサン錯体を、場合により製剤学で通例の添加剤と共に含有している医薬
   品。
6. 【請求項６】 ＮＭＲ診断法またはレントゲン診断法のための薬剤を製造す
   るための請求項２記載の一般式Ｉにより表される少なくとも１種のポリロタキサ
   ン錯体の使用。
7. 【請求項７】 血管造影法のための薬剤を製造するための請求項２記載の一
   般式Ｉにより表される少なくとも１種のポリロタキサン錯体の使用。
8. 【請求項８】 リンパ管造影法のための薬剤を製造するための請求項２記載
   の一般式Ｉにより表される少なくとも１種のポリロタキサン錯体の使用。
9. 【請求項９】 請求項２記載の一般式Ｉにより表されるポリロタキサン錯体
   の製造方法において一般式ＩＩ： 【化８】 ［式中、 Ａおよびｎは、上記のものを表し、かつ Ｒ¹′は、水素原子または基ＩＩ′、ＩＩＩ′、ＩＶ′、Ｖ′、ＶＩ′、ＶＩ Ｉ′、ＶＩＩＩ′、ＩＸ′またはＸ′を表し、その際、これらはＩＩ〜Ｘに関し
   て記載したものを表すが、しかしこれらの中に存在している基Ｒ⁵は水素または 酸保護基を表し、かつ場合により存在するヒドロキシ基は保護された形で存在し
   ていてもよい］の化合物を、一般式ＸＩ： Ｈ−Ｙ−Ｈ （ＸＩ） の化合物と反応させて、一般式ＸＩＩ： 【化９】 の化合物が得られ、かつ該化合物を、化合物Ｒ³′−Ｆｇおよび／またはＲ⁴′−
   Ｆｇ［式中、Ｒ³′およびＲ⁴′は、Ｒ³およびＲ⁴に関して記載したものを表すが
   、しかしＲ¹中に存在する基Ｒ⁵は、水素、酸保護基もしくは前記の原子番号の元
   素の金属イオン等価物を表し、かつＦｇは、無水物、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−
   Ｎ₃、 【化１０】 を表す］と反応させ、その際、（Ｉ）中のＲ³および／またはＲ⁴が基： 【化１１】 を表す場合、一般式Ｒ³−Ｎ＝Ｃ＝ＺもしくはＲ⁴−Ｎ＝Ｃ＝Ｚの化合物を使用し
   、ならびにＩＶ、ＶおよびＶＩＩ中でＴ¹がＮＨＣＳ基を表す場合、一般式ＩＶ ″、Ｖ″またはＶＩＩ′： 【化１２】 【化１３】 の化合物を使用し、こうして得られた一般式ＸＩＩＩ： 【化１４】 の化合物を、Ｒ¹′が水素を表す場合には化合物Ｒ¹″−Ｆｇ［式中、Ｒ¹″は、 Ｒ¹に関して記載したものを表すが、しかしこれらの中に存在する基Ｒ⁵は、水素
   、酸保護基または上記の原子番号の元素の金属イオン等価物を表す］と反応させ
   るか、もしくは一般式ＩＶ″、Ｖ″またはＶＩＩ″の化合物と反応させ、かつ引
   き続きＸＩＩＩ中のＲ⁵が上記の金属イオン等価物を表さない場合には、場合に より存在する酸保護基を分離し、所望の金属イオンを導入し、かつ引き続き、所
   望の場合には、存在する酸性の水素原子を無機および／または有機塩基、アミノ
   酸もしくはアミノ酸アミドのカチオンにより置換することを特徴とする、請求項
   ２記載の一般式Ｉにより表されるポリロタキサン錯体の製造方法。