JP2002501518A - 抗炎症性チロシン誘導体 - Google Patents
抗炎症性チロシン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
式（１）において、Ｒは（１）基Ｒ1Ｘ1-（式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよいアルキルまたは芳香族基であり、Ｘ1は共有結合または-(ＣＨ2)n-（ｎは１または２の整数である）、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-、ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)-もしくは-ＳＯ2-基である）であるか、あるいは（２）基(Hal1)3CSO2-（式中、Hal1はフッ素または塩素原子である）であり、Ｒ2およびＲ3は互いに同種または異種であり、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはニトロ基であり、Alkはアルキレン鎖であり、ｍは０または整数１であり、Ｒ4は水素原子またはメチル基であり、Ｒ5は基-(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ8（式中、ｐは０または整数１であり、Ｒ8は水素原子またはアルキル基である）であり、Ｒ6は水素原子またはアルキル基であり、Ｙは硫黄原子または-Ｓ(Ｏ)q-基（式中、ｑは１または２の整数である）であり、Ｘ2は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＣＯＮＨ-または-Ｓ(Ｏ)2-基であり、Ｒ7は任意に置換されていてもよいアルキル基またはアリールもしくはアラルキル基であるチロシン誘導体ならびにそれらの塩、溶媒和化合物および水和化合物が記載される。これらの化合物はα4インテグリンのそれらのリガンドへの結合を阻害し、免疫性または炎症性疾患の予防および処置に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
抗炎症性チロシン誘導体
本発明は一連のチロシン誘導体、それらを含有する組成物、それらの製造方法
およびそれらの医薬としての使用に関する。
この数年、炎症性白血球の相互のおよび他の生体細胞の間の相互作用が、免疫
および炎症反応の調節に重要な役割を果たしていることが次第に明らかになって
きた（Springer，T.A．Nature 346:425、1990;Springer，T.A．Cell 76:301，19
94）。これらの相互作用の多くは、包括的に細胞接着分子と呼ばれる特異的な細
胞表面分子によって仲介される。
接着分子はそれらの構造に基づき異なるサブグループに分類されている。免疫
および炎症反応の調節にとくに重要な役割を果たしていると考えられる接着分子
の一つのファミリーは、インテグリンファミリーである。細胞表面糖タンパク質
のこのファミリーは典型的な非共有結合で連結したヘテロダイマーの構造を有す
る。少なくとも14種の異なるインテグリンα鎖と８種の異なるインテグリンβ鎖
がこれまで同定されている（Sonnenberg，A．Current Topics in Microbiology
and Immunology 184:7，1993）。ファミリーのメンバーは通常それらのヘテロダ
イマー組成により命名されるが、この領域では慣用の命名法も広く用いられてい
る。すなわちα４β１はインテグリンα４鎖がインテグリンβ１鎖に会合して構
成されるが、広くVery Late Antigen 4（超後期活性化抗原）またはＶＬＡ４と
も呼ばれる。インテグリンαおよびβ鎖のすべての可能な対合がこれまで天然に
観察されているわけではない。インテグリンファミリーは、確認された対合に基
づいて多くのサブグループに分類されている（Sonnenberg，A．前出）。
ヒト白血球機能における細胞接着分子の重要性は、白血球インテグリンファミ
リーの１種が発現しない白血球接着分子欠損症（ＬＡＤ）と呼ばれる遺伝子欠損
疾患によってさらに浮き彫りにされる（Marlin，S.D．ら、J.Exp.Med．164:855
，1986）。この疾患の患者では白血球を炎症部位に招集する能力が低下していて
、反復する感染に悩まされ、著しい場合には致命的である。
免疫および炎症反応を有利に修飾するように接着分子の機能を改変する可能性
については、これらの分子の様々な機能を遮断する特異的なモノクローナル抗体
を用いて、動物モデルで広範に検討されてきた（たとえば、Issekutz，T.，B.J
．Immunol．3394，1992;Li,Z．ら、Am.J.Physiol．263:L723，1992;Binns，R.M
．ら、J.Immunol．157:4094，1996）。現在、接着分子機能を遮断する多くのモ
ノクローナル抗体がヒト疾患におけるそれらの治療的な可能性について検討され
ている。
興味のある特定のインテグリンのサブグループの１つには２種の異なるβ鎖、
β１およびβ７と対合が可能なα４鎖が包含される（Sonnenberg，A．前出）。
α４β１の対合は、多くの循環白血球（たとえばリンパ球、単球および好酸球）
上で起こるが、循環好中球には全く存在しないかあるいは低レベルでしか存在し
ない。α４β１は炎症部位において内皮細胞上で上方調整されることが多い接着
分子（血管細胞接着分子-１、ＶＣＡＭ-１とも呼ばれる）に結合する（Osborne
，L．Cell 62:3，1990）。その分子はまた、マトリックス分子のフィブロネクチ
ンにおいて少なくとも３カ所の部位に結合することも示されている（Humphries
，M.J．ら、Ciba Foundation Symposium，189:177，1995）。動物モデルにおい
てモノクローナル抗体により得られたデータに基づき、α４β１と他の細胞およ
び細胞外マトリックス上のリガンドとの間の相互作用が白血球の遊走および活性
化に重要な役割を果たしていると考えられている（Yednock,T.A．ら、Nature 35 6
:63，1992;Podolsky,D.K．ら、J.Clin.Invest．92:373，1993;Abraham，W.M．
ら、J.Clin.Invest．93:776，1994）。
α４とβ７の対合によって発生するインテグリンは、ＬＰＡＭ-１と命名され
（Holzmann,B & Weissman,I.、EMBO J．8:1735．1989）、α４β１と同様に、Ｖ
ＣＡＭ-１およびフィブロネクチンに結合する。さらにα４β７は粘膜組織への
白血球のホーミングへの関与が考えられＭＡｄＣＡＭ-１と呼ばれる接着分子に
結合する（Berlin,C．ら、Cell 74:185，1993）。α４β７とＭＡｄＣＡＭ-１の
間の相互作用もまた、粘膜組織外の炎症部位において重要と思われる（Yang，X-
D．ら、PANS 91:12604，1994）。
α４β１およびα４β７がそれらのリガンドに結合する場合にそれらによって
認識されるペプチド配列領域が同定されている。α４β１はフィブロネクチン内
のＬＤＶ、ＩＤＡまたはＲＥＤＶペプチド配列、ならびにＶＣＡＭ-１における
ＱＩＤＳＰ配列を認識するものと思われる（Humphries,M.J．ら、前出）が、一
方α４β７は、ＭＡｄＣＡＭ-１中のＬＤＴ配列を認識する（Briskin,M.J．ら、
J.Immunol．156:719，1996）。これらの短いペプチド配列の改変により設計され
たこれらの相互作用のインヒビターの報告はこれまでに数報ある（Cardarelli,P
.M．ら、J.Biol.Chem．269:18668，1994;Shroff,H.N．、Bioorganic Med.Chem.L
ett．6:2495，1996;Vanderslice,P.、J.Immunol．158:1710，1997）。フィブロ
ネクチンのα４β１結合部位から誘導された短いペプチド配列がトリニトロクロ
ロベンゼン感作マウスにおける接触過敏反応を阻害できるとする報告もある（Fe
rguson,T.A．ら、PNAS 88:8072，1991）。
インテグリンのα４サブグループは白血球上で卓越的に発現されるので、それ
らのリガンド結合能力の阻害は多数の免疫性または炎症性疾患状態に有用である
ことが期待される。しかしながら、インテグリンファミリーの普遍的な分布およ
び他のメンバーによって行われる広範な機能から、α４サブグループの結合を選
択的に阻害するインヒビターを同定できることがきわめて重要である。
本発明者らは、α４インテグリンのそれらのリガンドへの結合の強力な選択的
インヒビターである一群の化合物を発見した。この群のメンバーはα４インテグ
リンたとえばα４β１および／またはα４β７のそれらのリガンドへの結合を、
一般的に他のサブグループのαインテグリンに対しては全くまたはわずかな阻害
作用しか示さない濃度で阻害することができる。したがって、それらの化合物は
たとえば以下に記述するような免疫性または炎症性疾患の予防および処置におけ
る医薬として有用である。
本発明の一態様によれば、式（１）：
｛式中、
Ｒは（１）基Ｒ1Ｘ1-［式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよいアルキルま
たは芳香族基であり、Ｘ1は共有結合または-(ＣＨ2)n-（ｎは１または２の整数
である）、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨＣ2(Ｏ)-、ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)-、もし
くは-ＳＯ2-基である］であるか、あるいは（２）基(Hal1)3ＣＳＯ2-（式中、Ha
l1はフッ素または塩素原子である）であり、
Ｒ2およびＲ3は互いに同種または異種であり、それぞれ水素もしくはハロゲン
原子、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはニトロ基であり、
Alkはアルキレン鎖であり、
ｍは０または整数１であり、
Ｒ4は水素原子またはメチル基であり、
Ｒ5は基-(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ8（式中、ｐは０または整数１であり、Ｒ8は水素原
子またはアルキル基である）であり、
Ｒ7は水素原子またはアルキル基であり、
Ｙは硫黄原子または-Ｓ(Ｏ)q-基（式中、ｑは１または２の整数である）であ
り、
Ｘ2は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＣＯＮＨ-または-Ｓ(Ｏ)2-基であり、
Ｒ7は任意に置換されていてもよいアルキル基またはアリールもしくはアラル
キル基である｝の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和化合物および水和化合物
が提供される。
式（１）の化合物は１個または２個以上のキラル中心をもつ場合があることに
留意すべきである。１個または２個以上のキラル中心がある場合には、エナンチ
オマーまたはジアステレオマーが存在し、本発明はこのようなエナンチオマー、
ジアステレオマーおよびラセミ体を含むそれらの混合物すべてに拡大されること
を理解すべきである。式（１）および以下に示す式は、とくに指定または指示が
ない限り、個々の異性体およびそれらの混合物のすべてを表す意図である。
式（１）の化合物中、基Ｒ1が任意の置換アルキル基である場合には、それは
たとえば任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル基、たとえば任意
に置換されたメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチ
ル、ｓ-ブチル、またはｔ-ブチル基である。このような基の上に存在できる任意
の置換基には、１個、２個または３個のハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭
素もしくはヨウ素原子、またはヒドロキシルもしくはＣ1-4アルコキシたとえば
メトキシもしくはエトキシ基がある。
式（１）の化合物中の基Ｒ1によって表される任意に置換されていてもよい芳
香族基には、たとえば任意に置換された単環式または二環式縮合環のＣ6-12芳香
族基、たとえば任意に置換されたフェニル、1-もしくは2-ナフチル、1-もしくは
2-テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニル基が包含される。
この種類の芳香族基上に存在してもよい任意の置換基には、ハロゲン原子たと
えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはＣ1-6アルキルたとえばメ
チルもしくはエチル、Ｃ1-6アルコキシたとえばメトキシもしくはエトキシ、ヒ
ドロキシル、-ＮＨ2、-ＮＨＣＯＣＨ3またはニトロ基から選択される１個、２個
、３個またはそれ以上の置換基が包含される。上記アルキルまたはアルコキシ基
はそれぞれ、１個、２個または３個のハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭素
もしくはヨウ素原子、および／またはヒドロキシル基で任意に置換されていても
よい。置換されたアルキルおよびアルコキシ基の特定の例には-ＣＦ3、-ＯＣＦ3
、-ＣＨＦ2、-ＯＣＨＦ2、-ＣＨ2Ｆ、-ＯＣＨ2Ｆ、-ＣＨ2ＯＨ、-(ＣＨ2)2ＯＨ
、-Ｏ(ＣＨ2)2ＯＨおよび-Ｃ(ＯＨ)(ＣＦ3)2基が包含される。
本発明の化合物において基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6および／または存在する場合のＲ8に
よって表されるアルキル基には、たとえば直鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル基
、たとえばメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル
、ｓ-ブチルまたはｔ-ブチル基が包含される。
基Ｒ2および／またはＲ3によって表されるアルコキシ基には直鎖または分岐鎖
のＣ1-3アルコキシ基、たとえばメトキシまたはエトキシ基が包含される。
式（１）の化合物において、Alkによって表されるアルキレン鎖はたとえば直
鎖または分岐鎖のＣ1-3アルキレン鎖、たとえば-ＣＨ2-、-(ＣＨ2)2-または-Ｃ
Ｈ(ＣＨ3)-鎖とすることができる。
本発明の化合物において基Ｒ7によって表される任意に置換されていてもよい
アルキル基には、任意に置換された直鎖または分岐鎖のＣ1-6アルキル基、たと
えば任意に置換されていてもよいメチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉ-プロピル、
ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｓ-ブチルまたはｔ-ブチル基が包含される。これらの基
上に存在してもよい任意の置換基には、ハロゲン原子たとえばフッ素、塩素、臭
素もしくはヨウ素原子、またはヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、たとえばメト
キシもしくはエトキシ、−ＣＯ2Ｈ、アミノ(-ＮＨ2)、Ｃ1-6アルキルアミノ、た
とえばメチルアミノ(-ＮＨＣＨ3)もしくはエチルアミノ、Ｃ1-6ジアルキルアミ
ノたとえばジメチルアミノもしくはジエチルアミノ、-ＮＨＣＯＣＨ3または-Ｎ
ＨＣＯ2Ｒ10（式中、Ｒ10は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ1-4アルキル基
たとえばメチル、エチル、ｉ-プロピルもしくはｔ-ブチル基である）から選択さ
れる１個、２個または３個の置換基が包含される。
本発明の化合物において基Ｒ7がアリール基である場合には、たとえば基Ｒ1に
ついて上述したような任意に置換された単環式または二環式縮合環のＣ6-12芳香
族基とすることができる。
式（１）の化合物中、Ｒ7がアラルキル基である場合には、たとえば任意に置
換された単環式または二環式縮合環のＣ6-12芳香族基-Ｃ1-3アルキレン基とする
ことができる。この種類の基内の芳香族基部分はとくに基Ｒ1について上述した
ような任意に置換された芳香族基とすることができる。Ｃ1-3アルキレン部分は
たとえばメチレンまたはエチレン鎖とすることができる。アラルキル基の特定の
例には任意に置換されたベンジル基が包含される。
式（１）の化合物におけるある種の置換基の存在は、その化合物の塩の形成を
可能にする。適当な塩には医薬的に許容される塩、たとえば無機および有機塩基
から誘導される塩が包含される。このような塩の特定の例には、アルカリ金属塩
たとえばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばマグネシウ
ムまたはカルシウム塩、および有機アミン塩たとえばモルホリン、ピペリジン、
ジメチルアミンまたはジエチルアミン塩が包含される。
本発明の化合物の一つの特定のクラスは、式（１）においてＲ4が水素原子で
あり、残りの基は式（１）について上に定義した通りである化合物ならびにその
塩、溶媒和化合物および水和化合物である。
式（１）の化合物の他のクラスでは、基Ｒ5は-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基またはとくに-
ＣＯ2Ｈ基である。
このクラスの化合物および一般に式（１）の化合物においては、Ｙは硫黄原子
であることが好ましい。
更に、式（１）の化合物におけるｍは整数１であり、Alkはとくに-ＣＨ2-鎖で
あることが一般的に好ましい。このタイプの化合物で、Ｒ5が-ＣＯ2Ｈ基である
場合には、Ｒ5およびAlkが結合する炭素原子はキラル中心を形成し、この場合Ｌ
コンフィギュレーションが好ましい。
式（１）の化合物における基Ｒは好ましくはＲ1Ｘ1-基である。このタイプの
化合物では、Ｒ1は任意に置換されたフェニル基であることが好ましい。このタ
イプのとくに有用な基には、モノ、ジまたはトリ置換フェニル基が包含される。
置換基（単数または複数）は、式（１）の分子の残部へのフェニル基の結合位置
に対して2-、3-、4-、5-および6-位におけるフェニル環の利用可能な任意の炭素
原子上に位置していてもよい。すなわち、たとえば２個以上の置換基が存在する
場合、置換基は2、6-および2、4、6-位に存在することができる。とくに有用な
置換基にはハロゲン原子たとえば塩素およびフッ素原子が包含される。これらの
特定のタイプの化合物におけるＸ1は好ましくは-ＣＨ2-または-Ｃ(Ｏ)-基である
。
式（１）の化合物におけるＲ6は、たとえばメチル基またはとくに水素原子と
することができる。
本発明の化合物におけるＸ2は、好ましくは-Ｃ(Ｏ)-基である。
本発明の化合物における基Ｒ7は、とくに任意に置換されたＣ1-3アルキルまた
はベンジル基とすることができる。任意に置換されたＣ1-3アルキル基がとくに
有用であり、Ｒ7はとくにメチル基であることが好ましい。
とくに有用な本発明の化合物には、
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン；
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、4、6-トリクロロベンジル)-Ｌ-チロシ
ン；
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジフルオロベンジル)-Ｌ-チロシン；
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジル)-3-ニトロ-Ｌ-チ
ロシン；
Ｎ-(3-カルボキシ)プロピオニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジ
ル)-Ｌ-チロシン；
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、4、6-トリクロロベンゾイル)-Ｌ-チロ
シン；
ならびにそれらの塩、溶媒和化合物および水和化合物が包含される。
本発明の化合物はα４インテグリンのそれらのリガンドへの結合の強力な選択
的インヒビターである。化合物のこのような作用能力は、以下の実施例に記載す
るような試験を用いて簡単に測定することができる。
本発明の化合物は、細胞接着の調節、とくに白血球の遊出が重要な役割を果た
す炎症に関連する疾患または障害の予防および処置に有用である。本発明はこの
ような使用およびこれらの疾患および障害の処置のための医薬の製造のための各
化合物の使用に拡張される。このタイプの特定の疾患または障害には、炎症性の
関節炎、たとえば慢性関節リウマチ、脈管炎または多発性皮膚筋炎、多発性硬化
症、同種移植片拒絶、糖尿病、炎症性皮膚疾患、たとえば乾癬または皮膚炎、喘
息および炎症性腸疾患が包含される。これらの化合物は初期の造血細胞たとえば
幹細胞の循環レベルの調節に有用であり、たとえば、骨髄移植のためのそれらの
収集を可能にする。
疾患の予防または処置のために、本発明の化合物は医薬組成物として投与する
ことができる。本発明の他の態様によれば、式（１）の化合物を１種または２種
以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とともに含有する医薬組成
物が提供される。
本発明の医薬組成物は経印経頬、非経口、経鼻、局所もしくは直腸投与に適当
な形態または吸入もしくは噴霧による投与に適当な形態とすることができる。
経口投与用には医薬組成物は医薬的に許容される賦形剤たとえば結合剤（たと
えば予めゼラチン化されたトーモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたは
ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（たとえばラクトース、微結晶
セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（たとえばステアリン酸マグ
ネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（たとえば馬鈴薯デンプンまたはグリ
コール酸ナトリウム）、湿潤剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）により慣用
方法で調製される錠剤、ローゼンジまたはカプセルの形態とすることができる。
錠剤は本技術分野において周知の方法によってコーティングすることもできる。
経口投与用の液体製剤はたとえば溶液、シロップまたは懸濁液の形態とするか、
または使用前に水もしくは他の適当なビヒクルによって再構築する乾燥製品とし
て提供することができる。このような液体製剤は、医薬的に許容される添加物、
たとえば懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクルおよび防腐剤を用いて慣用方法により
製造することができる。これらの製剤にはまた、緩衝剤、賦香剤、着色剤および
甘味剤を適宜添加することもできる。
経口投与用製剤は活性化合物の制御された放出を与えるように適当に処方する
ことができる。
経頬投与のためには、組成物は慣用方法で処方された錠剤またはローゼンジの
形態とすることができる。
式（１）の化合物は単回注射もしくは輸液または粒子を介する注射による注射
を含めた注射による非経口投与用に処方することができる。注射用の処方は単位
剤形たとえばガラスアンプルもしくは多重容量容器たとえばガラスバイアル中に
または粒子を介する注射用には圧縮ガスたとえばヘリウムを含有するデバイス中
に提供することができる。単回注射またはは輸液用の組成物は、たとえば油性ま
たは水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳化液の形態とし、処方用剤たとえば
懸濁剤、安定剤、防腐剤および／または分散剤を含有させることができる。別法
として、活性成分は適当なビヒクルたとえば滅菌したパイロジェンフリーの水で
使用前に構築する粉末形態とすることもできる。粒子仲介投与用には活性成分は
粒子上たとえば顕微鏡的金粒子にコーティングすることができる。
上述の処方に加えて、式（１）の化合物はまたデポ製剤として処方することも
できる。このような長期作用型処方は、移植または筋肉内注射によって投与する
ことができる。
経鼻投与または吸入による投与には、本発明に使用する化合物は、適当な噴射
剤たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテ
トラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適当な気体または気体混合物を用
いて加圧充填のためのエアゾルスプレー製剤の形態またはネブライザーによって
送達するのが便利である。
この組成物は所望により、活性成分を含有する１回または２回分以上の単位剤
形を含むパックまたはディスペンサー装置として提供することができる。
特定の状態の予防または処置に要求される本発明の化合物の量は、選択された
化合物、および処置される患者の状態に依存して変動する。しかしながら一般的
には、１日用量は約100ng/kg〜100mg/kgの範囲であり、たとえば経口または経頬
投与では約0.01mg/kg〜40mg/kg体重、非経口投与では約10ng/kg〜50mg/kg体重、
経鼻投与または吸入もしくは噴霧による投与においては約0.05mg〜約1000mg、た
とえば約0.5mg〜約1000mgである。
本発明の化合物は、以下に一般的におよび以下の実施例にさらに詳細に記載す
る多くの方法によって調製することができる。以下の方法の説明における記号、
Ｒ、Ｒ1〜Ｒ7、Alk、ｍ、ＹおよびＸ1は記載の式中に用いられた場合、とくに指
示のない限り式（１）に関連して上述した基を表すものと理解すべきである。以
下に記載する反応においては、最終生成物において所望の反応性官能基たとえば
ヒドロキシまたはカルボキシ基が反応に不都合に関与することを回避けるために
保護する必要がある。標準的な実務に従って慣用の保護基を使用することができ
る（たとえば、Green、T.W．in"Protective Groups in Organic Synthesis"，Jo
hn Wiley and Sons，1991参照）。一部の例では、脱保護が式（１）の化合物の
合成の最終工程になり、以下に記載する本発明の方法はこのような保護基の除去
にまで拡張されるものであることを理解すべきである。
したがって、本発明のさらに他の態様によれば、式（１）において、Ｒ5が基-
(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ8（式中、ｐは０または整数１であり、Ｒ8はアルキル基である
）である化合物は、式（２）：
（式中、Ｒ5は上に記載した通りである）のアミンまたはその塩を式（３）：
の酸またはその活性な誘導体とカップリングさせることによって製造される。
式（３）の酸の活性な誘導体には無水物、エステルおよびハライドが包含され
る。とくにエステルには、ペンタフルオロフェニルまたはスクシニルエステルが
包含される。
カップリング反応はこの種の反応の標準条件を用いて実施できる。すなわち、
たとえば反応は、たとえば不活性有機溶媒、アミドたとえばジメチルホルムアミ
ドのような置換アミド、エーテルたとえばテトラヒドロフランのような環状エー
テル、またはハロゲン化炭化水素たとえばジクロロメタンのような溶媒中、たと
えば約−30℃〜約室温のような低温で、所望により有機塩基たとえばトリエチル
アミン、ピリジンのようなアミンまたはＮ-メチルモルホリンのような環状アミ
ンの存在下に実施することができる。
式（３）の酸を使用する場合には、反応はさらに縮合剤たとえば1-(3-ジメチ
ルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドまたはＮ、Ｎ'-ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドのようなジイミドの存在下、有利には触媒たとえばＮ-ヒドロキシ
化合物、たとえば1-ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなＮ-ヒドロキシトリ
アゾールの存在下に実施される。別法として、酸を式（２）のアミンとの反応に
先立ってクロロギ酸エステルたとえばクロロギ酸エチルと反応させることもでき
る。
式（２）においてＲ5が基-ＣＯ2Ｒ8である中間体のアミンは周知であるか、ま
たは既知の出発原料から既知の化合物の製造に使用される方法と類似の方法によ
り製造することができる。適宜たとえばアルキル化、アリール化、アシル化、ハ
ロゲン化、スルホニル化、ニトロ化またはカップリング反応のために以下に記述
するような標準的な置換アプローチを用いて、式（２）の既知のアミンに新たな
Ｒ、Ｒ2、Ｒ3またはＲ5置換基を加えることができる。これらの反応においては
、アミンは、たとえばGreen,T.W．ら（前出）によって記載されているような適
当な保護が必要な場合がある。
式（２）においてｍが０であり、Ｒ5が基-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8である中間体アミン
は式（４）：
のアルデヒドまたはケトンを、マロン酸およびアンモニアまたはアンモニウム塩
たとえば酢酸アンモニウムと塩基の存在下に、ついでアルコールＲ8ＯＨと酸た
とえば塩酸の存在下に反応させることによって製造することができる。
式（２）においてＲ5が基-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8である中間体アミンは式（５）：
のα、β-不飽和エステルを所望により塩基の存在下にベンジルアミンまたは置
換ベンジルアミンと反応させ、ついで、たとえば水素、または水素ドナーたとえ
ばギ酸、および転移剤たとえば炭素のような支持体上パラジウムのような金属触
媒を用い室温または加温下に溶媒たとえばメタノール中で水素化することによっ
て製造することができる。
式（５）のエステルは式（６）：のアルデヒドまたはケトンをホスホニウム塩(Ｒ9)3Ｐ＋ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8Hal-（式
中、Halはハロゲン原子であり、Ｒ9はたとえばフェニル基である）または安定化
されたイリド(Ｒ9)3Ｐ＝ＣＨＣＯ2Ｒ8と、溶媒たとえばジエタノール中塩基たと
えばナトリウムエトキシド、または溶媒たとえばテトラヒドロフラン中フェニル
リチウムの存在下、ほぼ室温において反応させることにより得ることができる。
Ｒ4が水素原子である式（６）のアルデヒドは式（７）：
（式中Ｒ8はアルキル基である）の相当するエステルを、金属水素化物たとえば
水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤を用い、低温たとえば約−78°
において有機溶媒たとえばトルエン中で還元することによって製造できる。
Ｒ4がメチル基である式（６）のケトンは、相当する式（６）のアルデヒドを
溶媒たとえばテトラヒドロフラン中、低温たとえば約−55°〜０℃においてグリ
ニヤール試薬たとえばメチルマグネシウムブロミドまたはメチルリチウムで処理
し、得られたアルコールを酸化剤たとえば二酸化マンガンを用いて酸化すること
により製造することができる。
式（４）の中間体アルデヒドまたはケトンおよび式（７）の中間体エステルは
いずれも既知化合物であるか、または既知の出発原料から既知の化合物の製造に
用いられる方法と類似の方法により、式（２）の中間体アミンに関して上述した
ような任意所望のＲ、Ｒ2、Ｒ3および／またはＲ8基を得る標準的置換アプロー
チを用いて製造することができる。
本発明の化合物の製造に使用される式（３）の酸もまた既知化合物であるか、
または既知の出発原料から既知の化合物の製造に用いられる方法と類似の方法の
使用により、たとえば式（８）：
の酸のアシル化またはスルホニル化により、またはその保護された誘導体は、た
とえば試薬Ｒ7ＣＯHal、Ｒ7ＣＯ2Ｈ、Ｒ7ＳＯ2HalもしくはＲ7ＮＣＯおよび式（
９）のフェノールの官能化について以下に述べるようなこの種の反応の標準条件
を用いて製造することができる。
本発明の他の態様においては、式（１）の化合物は相当する式（１）の化合物
から相互交換方法を介して得ることができる。
すなわち、一つの特定の例としては、式（１）においてＲ5が-ＣＯ2Ｈまた
は、-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ基である化合物は、Ｒ5が-Ｃ2ＯＲ8または、-ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8
基であり、Ｒ8がアルキル基である相当するエステルの加水分解により得ること
ができる。加水分解はエステル出発原料の性質に応じて酸または塩基のいずれか
たとえばトリフルオロ酢酸のような有機酸または水酸化リチウムのような無機塩
基を用い、所望により水性有機溶媒中たとえば、アミドたとえばジメチルホルム
アミドのような置換アミド、エーテルたとえばテトラヒドロフランもしくはジオ
キサンのような環状エーテルまたはアルコールたとえばメタノール中、ほぼ室温
において行われる。所望により、このような溶媒の混合物を使用することもでき
る。
本発明のさらに他の態様においては、式（１）の化合物はまた、式（９）：
のフェノールの官能化によって、たとえばアルキル化、アリール化、アシル化、
スルホニル化またはカップリング反応に用いられる標準的な置換アプローチを用
いて製造することができる。これらの反応においては、式（９）の出発原料は、
最初に、式（１）の化合物を得るために前述した反応における適当なフェノール
中間体の使用によって得られる。
すなわち一例としては、式（９）のフェノールは、試薬Ｒ1Ｘ1Ｌ（式中、Ｘ1
は共有結合または-(ＣＨ2)n基であり、Ｌは離脱基、たとえばハロゲン原子たと
えばフッ素、臭素、ヨウ素もしくは塩素原子、またはスルホニルオキシ基たとえ
ばトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなアルキルスルホニルオキシまた
はｐ-トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシである）を
用いてアルキル化またはアリール化される。
アルキル化またはアリール化反応は、塩基たとえば炭酸セシウムもしくは炭酸
カリウムのような炭酸塩、たとえばカリウムｔ-ブトキシドのようなアルコキシ
ド、水素化ナトリウムのような水素化物の存在下に、極性非プロトン性溶媒、た
とえば、アミドミたとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド、エーテル
たとえばテトラヒドロフランのような環状エーテル中、たとえば０℃付近から室
温付近の温度で実施することができる。化合物Ｒ1Ｘ1Ｌは既知化合物であり容易
に入手できるか、または以下の実施例に記述するように既知化合物の簡単な操作
によって得られる。
他の例においては式（９）のフェノールをアシル化、たとえば試薬R1X1Hal（
式中、Ｘ1は-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-または-ＮＨＣ(Ｏ)-基であり、Halはハロ
ゲン原子たとえば塩素原子である）との、塩基たとえばトリエチルアミンのよう
な三級塩基の存在下、溶媒たとえばジクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハ
ロゲン化炭素中、たとえば室温における反応により官能化できる。
さらに他の例では、本発明の化合物は式（９）のフェノールを試薬Ｒ1Ｘ1Ｌま
たは(Hal1)3ＣＳＯ2Ｌ（式中、Ｘ1は-ＳＯ2-であり、Ｌは上に定義したような離
脱基である）と、塩基たとえば水素化ナトリウムのような無機塩基の存在下溶媒
たとえばジメチルホルムアミドのような置換アミド中、たとえば室温で反応させ
ることによるスルホン化で得ることができる。
他の例においては、式（１）においてＲがＲ1Ｘ1（式中、Ｘ1は共有結合であ
るかまたは-(ＣＨ2)n基である）である化合物は、式（９）のフェノールを試薬
Ｒ1ＯＨまたはＲ1(ＣＨ2)nＯＨと、溶媒たとえばテトラヒドロフラン中ホスフン
たとえばトリフェニルホスフィンおよびアクティベーターたとえばジエチル-、
ジイソプロピル-またはジメチルアゾジカルボキシレートの存在下にカップリン
グさせることによって得られる。
本発明のさらに他の方法においては、式（１）の化合物は式（10）：
の中間体のアシル化またはスルホニル化によって製造することができる。
これらの反応のための試薬にはたとえばR7COHal、R7CO2H、R7SO2HalまたはＲ7
ＮＣＯ型の化合物が包含される。反応は式（９）のフェノールのアシル化または
スルホニル化について上述したような標準条件を用いて実施できる。一部の例で
はまた適当な条件下には、この反応は式（10）におい
てＲが水素原子であり、アシル化またはスルホニル化が分子の両端に起こる化合
物に対しても実施できることを理解すべきである。一般的にこの方法では式（10
）の中間体におけるカルボキシル基はたとえばメチルエステルとして保護する必
要があり、ついで必要に応じて本明細書に記載するように加水分解によって遊離
酸を再生しなければならない。
式（１）の化合物の塩は、式（１）の化合物と適当な塩基との、適当な溶媒ま
たは溶媒混合物、たとえば有機溶媒たとえばジエチルエーテルのようなエーテル
またはエタノールのようなアルコール中、慣用の操作を用いる反応によつて製造
することができる。
式（１）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることを所望の場合には、これ
は相当するエナンチオマーの混合物から、エナンチオマーを分割するための適当
な慣用操作を用いて製造することができる。
すなわち、たとえばジアステレオマー誘導体たとえば塩を、式（１）のエナン
チオマー混合物たとえばラセメートと適当なキラル化合物たとえばキラル塩基の
反応により製造する。ジアステレオマーをついで便利な方法、たとえば結晶化に
よって分離し、ジアステレオマーが塩基である場合には酸と処理して所望のエナ
ンチオマーを回収する。
他の分割方法においては、式（１）のラセメートはキラル高速液体クロマトグ
ラフィーを用いて分割することができる、別法として、所望により、特定のエナ
ンチオマーは、上述の方法の一つにおいて適当なキラル中間体を使用することに
よっても得られる。
以下の実施例は本発明を例示するものである。温度はすべて℃で表す。以下の
略号を使用する。
ＥＤＣ−1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド
ＨＯＢＴ−1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＮＭＭ−Ｎ-メチルモルホリン
ＤＣＭ−ジクロロメタン Ph−フェニル
tyr−チロシン Ar−アリール
thiopro−チオプロリン pyr−ピリジン
Me−メチル Bu−ブチル
ＢＯＣ−t-ブトキシカルボニル
中間体１ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｌ-チロシンtert-ブチルエステル
ＥＤＣ（4.22g，22mmol）をＤＭＦ（80ml）中Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン（
3.50g，20mmol）、チロシンtert-ブチルエステル（4.74g，20mmol）、ＨＯＢＴ
（2.97g，22mmol）およびＮＭＭ（2.42ml，22mmol）の溶液に０°で添加した。
混合物を室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル
（600ml）および水（50ml）に溶解した。有機相を10％のクエン酸（150ml）、飽
和NaHCO3水溶液（150ml）、水（150ml）ならびに食塩水（150ml）で洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させると標記化合物が灰白色の固体として得られ
た（7.39g，94％）；
中間体２ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｌ-チロシンメチルエステル
ＥＤＣ（2.11g，11mmol）を、ＤＭＦ（50ml）中Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン
（1.75g，10mmol）、チロシンメチルエステル（2.32g，10mmol）、（1.49g，11m
mol）およびＮＭＭ（2.31ml，21mmol）の溶液に０°で添加し
た。混合物を室温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エ
チル（400ml）および水（50ml）に溶解した。有機相を10％クエン酸（100ml）、
飽和NaHCO3水溶液（100ml）、水（100ml）および食塩水（100ml）で洗浄し，乾
燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させると標記化合物が淡黄色の粉末状固体として
得られ（2.75g，78％）、さらに精製することなく使用した。小部分をEtOAcから
結晶化すると白色の微結晶性固体が得られた。融点189-190°． 中間体３ 3- ニトロ-Ｌ-チロシンメチルエステル塩酸塩
アセチルクロリド（8.9ml，125mmol）をメタノール（100ml）中に、０°で徐
々に加えた。3-ニトロ-Ｌ-チロシン（5.65g，25mmol）を加え、混合物を２時間
還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた黄色の固体をメタノールから結晶
化すると、標記化合物が黄色の針状晶として得られた（2.97g，43％）。融点200
-201°。分析値：Ｃ 43.29；Ｈ 4.69；Ｎ 10.19；計算値：
C10H12N2O5HClとしてＣ 43.41；Ｈ 4.74；Ｎ 10.13；
中間体４
Ｎ- アセチル-Ｄ-チオプロリン-3-ニトロ-Ｌ-チロシンメチルエステル
ＥＤＣ・HCl（1.056g，5.5mmol）をＤＭＦ（25ml）中Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプ
ロリン（875mg，5mmol）、中間体３（1.38g，5mmol）、ＨＯＢＴ（743mg，5.5mm
ol）およびＮＭＭ（1.15ml，10.5mmol）の溶液に室温において添加した。混合物
を一夜攪拌した。ＤＭＦを真空中で蒸発させ，残留物を酢酸エチル（150ml）お
よび水（50ml）に溶解した。有機相を塩酸（１Ｍ，30ml）、飽和NaHCO3水溶液（
30ml）、水（50ml）および食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中
で蒸発させると標記化合物が黄色泡状物として得られた（1.59g，80％）；
中間体５ α-メチル-Ｌ-チロシンメチルエステル塩酸塩
無水塩化水素を、メタノール（100ml）中α-メチル-Ｌ-チロシン（１g，5.13m
mol）の溶液に数分間通じ、室温で48時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物をメタノールと水の混合物から凍結乾燥すると、標記化合物が白色粉末と
して得られた（1.28g，100％）。
中間体６ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-α-メチル-Ｌ-チロシンメチルエステル
ＥＤＣ・HCl（760mg，3.96mmol）を、ＤＭＦ（20ml）中Ｎ-アセチル-Ｄ-チオ
プロリン（630mg，3.6mmol）、中間体５（880mg，3.6mmol）、ＨＯＢＴ（535mg
，3.96mmol）およびＮＭＭ（834μl，7.6mmol）の溶液に添加した。混合物を室
温で一夜攪拌した。ＤＭＦを真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（150ml）
および水（50ml）に溶解した。有機相を10％クエン酸（50ml）、飽和NaHCO3水溶
液（50ml）および水（50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）したのち、真空中で蒸
発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（SiO2，メタノール/ＤＣＭ，7/9
3）によって精製すると標記化合物が無色のゴム状物として得られた（680mg，52
％）；
中間体７ 2,4,6- トリクロロベンジルアルコール
水素化リチウムアルミニウム溶液（ＴＨＦ中1Ｍ，18mmol，18ml）をＴＨＦ（7
0ml）中2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（4.35g，17.8mmol）の溶液に０°
で徐々に加えた。１時間後、水（685μl）、ついで水酸化ナトリウム水溶液（3
Ｍ，685μl）およびさらに水（2.06ml）を加えた。懸濁液を１時間激しく攪拌し
、沈殿をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させ、淡黄色の固体が得られた。ジイソプ
ロピルエーテルから再結晶すると、標記化合物が白色の針状晶として得られた（
2.63g，70％）。融点100-101°。
中間体８ 2,4,6- トリクロロベンジルブロミド
ＤＣＭ（20ml）中、中間体７（846mg，4mmol）の溶液に０°でチオニルブロミ
ド（682μl，8.8mmol）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水で
反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（100ml）で希釈し、飽和NaHCO3水溶液（30m
l）および水（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させた。残留
物をカラムクロマトグラフィー（短いプラグSiO2，ヘキサン）によって精製する
と標記化合物が無色の油状物として得られ、放置すると結晶化した（982mg，89
％）。融点51-52°。
中間体９ Ｎ-Boc-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンメチルエステル
乾燥したＤＭＦ（50ml）中，Ｏ-ベンジル-Ｌ-チロシンメチルエステル塩酸塩
（5.02g，15.59mmol）の溶液を攪拌しながら順次、ＮＭＭ（1.73g，1.9ml，17.1
3mmol）、ＨＯＢＴ（2.53g，18.74mmol）、Ｎ-Boc-Ｄ-チオプロリン（4.0g，17.
17mmol）およびＥＤＣ（3.30g，17.19mmol）を加えた。反応混合物をＮ2下、室
温で３時間攪拌した。ＤＭＦを真空中で除去し、残留物をEtOAc（150ml）および
５％Na2CO3水溶液（50ml）に分配した。相を分離し、水相をEtOAc（2×50ml）で
再抽出した。有機抽出液を合わせて順次、５％塩酸水溶液（30ml）、５％Na2CO3
水溶液（30ml）および食塩水（20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸
発させると標記化合物がストロー色の油状物（7.8g）として得られた。これはさ
らに精製することなく使用したが、フラッシュクロマトグラフィー（SiO2，２％
MeOH/ＤＣＭ）によって精製することができた。 中間体10 Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンメチルエステル
中間体９（8.2g）をトリフルオロ酢酸（50ml）およびＤＣＭ（50ml）中室温で
１時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をEtOAc（150ml）および飽和Na
HCO3水溶液（50ml）間に分配した。相を分離し、水相をEtOAc（32×50ml）で再
抽出した。有機抽出液を合わせて食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
真空中で蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテル（50ml）で処理し、ろ過
し、少量のエーテルで洗浄すると標記化合物が白色の針状晶（5.3g，8.1％）と
して得られた。融点138-140°。分析値：Ｃ 62.88；Ｈ 6.06；Ｎ 6.92；計算値
：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ4Ｓとして，Ｃ 62.98；Ｈ 6.04；Ｎ 7.00．
実施例１ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-Ｌ-チロシンter t- ブチルエステル
ＴＨＦ（5ml）中、中間体１（705mg，1.79mmol）の溶液をＴＨＦ（10ml）中水
素化ナトリウム（鉱油中60％，79mg，1.97mmol）および2,6-ジクロロベンゾイル
クロリド（283μl，1.97mmol）の懸濁液に０°で加えた。混合物を室温で６時間
攪拌し、ついでNH4Cl水溶液（5ml）で反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（2×7
5ml）で抽出し、有機抽出液を合わせて乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させた
。残留物をクロマトグラフィー（SiO2；酢酸エチル/ヘキ
サン80/20）で精製すると標記化合物が白色の泡状物（920mg，91％）として得ら
れた。
実施例２ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-Ｌ-チロシン
ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（9:1，20ml）の混合物中、実施例１の化合物（910mg，1.60mmo
l）を室温で２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をメタノール／
Ｈ2Ｏ混合物から凍結乾燥して、標記化合物を綿毛状の白色固体（809mg,99％）
として得た。 実施例３ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジメトキシベンゾイル)-Ｌ-チロシン メチルエステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体２（352mg，１mmol）の溶液をＤＭＦ（3ml）中水素
化ナトリウム（鉱油中60％，44mg，1.1mmol）の懸濁液に０°で加えた。室温に
５分間置くと黄色の溶液が得られ、これをＤＭＦ（2ml）中2,6-ジメトキ
シベンゾイルクロリド（241mg，1.22mmol）を加えた。混合物を１時間攪拌し、
ついで水により反応を停止させ、ＤＭＦを真空中で蒸発させた。残留物を酢酸エ
チル（100ml）に溶解し、水（3×30ml）と食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2
SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2，ＤＣＭ/メ
タノール95/5）で精製すると標記化合物が黄色のゴム状物（462mg，90％）とし
て得られた。 実施例４ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(2,6-ジメトキシベンゾイル)-Ｌ-チロシン
ＴＨＦ（10ml）と水（10ml）の混合物中、実施例３の化合物（455mg，0.88mmo
l）の溶液に水酸化リチウム（41mg，0.97mmol）を加えた。混合物を室温で10分
間攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィー
（SiO2，ＤＣＭ／メタノール/酢酸95/5/5）で精製した。得られたゴム状物をメ
タノールと水の混合物から凍結乾燥すると標記化合物が綿毛状の白色固体（401m
g，91％）として得られた。
実施例５ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンメチルエステル
ＤＣＭ（10ml）中Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン（175mg，１mmol）、Ｏ-ベン
ジルチロシンメチルエステル塩酸塩（322mg，１mmol）、ＨＯＢＴ（149mg，1.1m
mol）、およびＮＭＭ（242μl，2.2mmol）の溶液を０°で攪拌しながら、ＥＤＣ
（211mg，1.1mmol）を添加した。混合物を、室温で一夜攪拌し、ついでＤＣＭ（
100ml）によって希釈した。ＤＣＭを、１Ｍ塩酸（30ml）、飽和NaHCO3水溶液（3
0ml）および水（30ml）にて洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、真空中で蒸発させた．
残留物をクロマトグラフィー（SiO2，酢酸エチル）で精製すると標記化合物が白
色の泡状物（417mg，94％）として得られた。
以下の化合物は適当なチロシンエステルを用いて同様の方法で製造された。
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンtert-ブチルエステ ル Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンエチルエステル 実施例６
Ｎ- アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル-)-Ｌ-チロシン
ＴＨＦ（10ml）と水（10ml）の混合物中、実施例５の化合物（410mg，0.93mmo
l）の溶液に水酸化リチウム（47mg，1.1mmol）を添加した。混合物を室温で30分
間攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で蒸発させた。残留物を酸性にし（１Ｍ塩酸）
、ＤＣＭ（2×50ml）で抽出した。有機相を合わせて乾燥（Na2SO4）して、真空
中で蒸発させるとゴム状の固体が得られた。これをメタノールに溶解し、水で希
釈して凍結乾燥すると標記化合物が綿毛状の白色固体（369mg，93％）として得
られた。 実施例７ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(2,6-ジメトキシベンジル)-Ｌ-チロシンメチル エステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体２（352mg，１mmol）の溶液をＤＭＦ（3ml）中水素
化ナトリウム（鉱油中60％，44mg，1.1mmol）の懸濁液に室温で加えた。５分後
、ＤＭＦ（2ml）中2,6-ジクロロベンジルブロミド（288mg，1.2mmol）を加え、
混合物を90分間攪拌した。数滴の水により反応を停止させ、ＤＭＦを真空中で除
去した。残留物を酢酸エチル（100ml）に溶解し、水（2×50ml）および食塩水（
25ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をクロマトグ
ラフィー（SiO2，メタノール/ＤＣＭ 5/95）で精製すると、標記化合物が白色の
泡状物（499mg，97％）として得られた。 以下の化合物は同様の方法で製造された。
Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシンエチ ルエステル 実施例８ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン
ＴＨＦ（10ml）と水（10ml）の混合物中実施例７の化合物（490mg，0.959mmol
）の溶液に水酸化リチウム（44mg，1.05mmol）を加えた。混合物を室温で15分間
攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で蒸発させた。水溶液の残留物を酸性にし（１Ｍ
塩酸）、ＤＣＭ（2×50ml）によって抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Na2SO4
）、真空中で蒸発させると標記化合物が白色固体（464mg,97％）として得られ
た。分析値：Ｃ 53.02；Ｈ 4.46；Ｎ 5.50，計算値：
C22H22N2O5SCl2として，Ｃ 53.12；Ｈ 4.46；Ｎ 5.63％． 実施例９ Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-3-ニトロ-Ｌ-チロ シンメチルエステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体４（596mg，1.5mmol）の溶液をＤＭＦ（10ml）中水
素化ナトリウム（鉱油中60％，66mg，1.65mmol）の懸濁液に０°で添加した。10
分後に、ＤＭＦ（3ml）中2,6-ジクロロベンジルブロミド（432mg，1.8
mmol）を加え、混合物を０°で２時間、室温で１時間攪拌した。数滴の水により
反応を停止させ、ＤＭＦを真空中で除去した。残留物を酢酸エチル（100ml）に
溶解し、水（2×30ml）と食塩水（30ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中
において蒸発させた。残留物をクロマトグラフィー（SiO2；メタノール/ＤＣＭ
5/95）で精製すると、標記化合物が黄色の油状物（600mg,72％）として得られた
。 実施例10 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-3−ニトロ-Ｌ-チ ロシン
ＴＨＦ（10ml）と水（10ml）の混合物中、実施例９の化合物（590mg，1.06mmo
l）の溶液に水酸化リチウム（49mg，1.17mmol）を添加した。混合物を室温で30
分間攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で蒸発させた。水溶液の残留物を酸性にし（
１Ｍ塩酸）、酢酸エチル（2×75ml）で抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Na2
SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をメタノールと水の混合物から凍結乾燥す
ると標記化合物が綿毛状の黄色固体（510mg，89％）として得られた。分析値：
Ｃ 48.39；Ｈ 3.91；Ｎ 7.60，計算値：C22H21N3O7SCl2として，Ｃ 48.72；Ｈ 3
.90；Ｎ 7.75．
実施例11 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-α-メチル-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-Ｌ- チロシンメチルエステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体６（347mg，0.948mmol）の溶液をＤＭＦ（5ml）中水
素化ナトリウム（鉱油中60％，40mg，0.995mmol）の懸濁液に室温で添加した。1
0分後に、2,6-ジクロロベンゾイルクロリド（150μl，1.04mmol）を加え、混合
物を１時間攪拌した。数滴の水により反応を停止させ、ＤＭＦを真空中で蒸発さ
せた。残留物を酢酸エチル（10ml）に溶解し、水（2×30ml）および食塩水（30m
l）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2；メタノール/ＤＣＭ 5/95）によって精製すると、標記化合 物
が黄色のゴム状物質（423mg，83％）として得られた。
実施例12 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-α-メチル-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-Ｌ- チロシン
ＴＨＦ（7ml）および水（7ml）の混合物中実施例11の化合物（34mg，0.82mmol
）の溶液に水酸化リチウム（34mg，0.82mmol）を添加した。混合物を室温で７時
間攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で蒸発させた。水溶液の残留物を酸性にし（１
Ｍ塩酸）、ＤＣＭ（2×75ml）によって抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Na2
SO4）、真空中で蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（SiO2；メタノール/酢
酸/ＤＣＭ 5/5/90）で精製し、メタノールと水の混合物から凍結乾燥すると標記 化合物
が綿毛状の白色の固体（275mg，64％）として得られ
た。分析値：Ｃ 51.81；Ｈ 4.18；Ｎ 5.13，計算値：C23H22N2O6SCl2（Ｈ2Ｏ）0 .4
としてＣ 51.87；Ｈ 4.32；Ｎ 5.26％． 実施例13 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,4,6-トリクロロベンジル)-Ｌ-チロシン メチルエステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体２（528mg，1.5mmol）の溶液をＤＭＦ（5ml）中水素
化ナトリウム（鉱油中60％，66mg，1.65mmol）の懸濁液に０°で加えた。
10分後に、ＤＭＦ（5ml）中、中間体８（453mg，1.65mmol）を加え、混合物を０
°で２時間攪拌した。数滴の水により反応を停止させ，ＤＭＦを真空中で除去し
た。残留物を酢酸エチル（150ml）に溶解し、水（2×50ml）、および食塩水（25
ml）で洗浄し，乾燥し（Na2SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（SiO2；酢酸エチル/ヘキサン 90/10）によって精製すると，標記 化合物
が，無色の粘稠な油状物（619mg，76％）として得られた。
実施例14 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,4,6-トリクロロベンジル)-Ｌ-チロシン
ＴＨＦ（11ml）と水（11ml）の混合物中、実施例13の化合物（610mg，1.12mmo
l）の溶液に水酸化リチウム（52mg，1.23mmol）を添加した。混合物を室温で30
分間攪拌し、ついでＴＨＦを真空中で除去した。水溶液の残留物を酸性にし（１
Ｍ塩酸）、ＤＣＭ（2×50ml）によって抽出した。抽出液を合わせて乾燥し（Na2
SO4）、真空中で蒸発させた。残留物をメタノールと水の混合物から凍結乾燥す
ると標記化合物が綿毛状の白色固体（538mg，90％）として得られた。分析値：
Ｃ 49.17；Ｈ 3.99；Ｎ 5.18，計算値：C22H21N2O5SCl3・0.25Ｈ2ＯとしてＣ 49
.27；Ｈ 4.04；Ｎ 5.22．
実施例15 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジフルオロベンジル)-Ｌ-チロシンメ チルエステル
ＤＭＦ（15ml）中、中間体２（0.60mg，1.70mmol）の溶液に炭酸セシウム（0.
609g，1.87mmol）を一度に加えた。ついでα-ブロモ-2,6-ジフルオロトルエン（
0.387g，1.87mmol）を加え、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチル（50ml）と水（30ml）の間に分配した。有機層を分離し、水層は酢酸
エチル（2×50ml）によって抽出した。有機層を合わせて食塩水（50ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、真空下に溶媒を除去すると白色の蝋状の固
体（1.0g）が得られた。ジイソプロピルエーテルで磨砕すると、白色の固体が得
られ、これをろ過して単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥すると標 記化合物
（0.69g，85％）が得られた。
実施例16 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-トリジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン
ジオキサン／メタノール（1:1，8ml）および水（6ml）中、実施例15の化合物
（0.69g，1.44mmol）の溶液に一度に、水酸化リチウム一水和物（72.6mg，1.73m
mol）を添加した。さらに１mlのジオキサンを加えると澄明な溶液が得られた。
反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、ついで数滴の氷酢酸でｐＨ4.5の酸性にする
と白色沈殿が生じた。大部分の溶媒を真空中で除去し、水（5ml）を加え、固体
をろ過して単離し、水（20ml）およびヘキサン（20ml）で十分に洗浄し、真空下
において乾燥すると、標記の化合物が白色の固体（0.56g，96％）として得られ
た。 実施例17〜44の以下の化合物は実施例16の化合物の場合と同様の方法で製造さ
れた。それぞれの出発エステルは、中間体１〜６の製造操作に従って製造される
適当なチオプロリン出発原料を用いて、実施例１，３，５，７，９，11，13また
は15のエステルの製造について記載した操作の一つによって製造された。
実施例17 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-メチル)-Ｌ-チロシン 実施例18 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン
融点177-178°．
実施例19 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-フェニルエチル)-Ｌ-チロシン 実施例20 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-ベンゾイル)-Ｌ-チロシン
融点187-188°． 実施例21 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンゾイル)-Ｌ-チロシン 実施例22 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｎ-メチル)(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例23 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-トリフルオロメチルスルホニル)-Ｌ-チロ シン 実施例24 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-tert-ブチル)-Ｌ-チロシン 実施例25 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例26 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-3,5-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例27 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2-トリフルオロメチルベンジル)-Ｌ-チロ シン 実施例28 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2-ジクロロベンジル)-3-メトキシチロシン
ジアステレオマー混合物として
実施例29 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-4'-アセトアミドフェニル)-Ｌ-チロシン 実施例30 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-フェニルアミノカルボニル)-Ｌ-チロシン 実施例31 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2'-ニトロフェニル)-Ｌ-チロシン 実施例32 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｓ,Ｓ-ジオキシド(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例32 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-Ｄ-チロシン 実施例33 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｓ-オキシド(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チ ロシン 実施例34 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｓ,Ｓ-ジオキシド-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル) -Ｌ-チロシン 実施例35 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-Ｏ[1-(2-メチルナフチル)メチル]-Ｌ-チロシン 実施例36 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-α-メチルベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例37 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,4,6-トリクロロベンゾイル)-Ｌ-チロシ ン 実施例38 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-フェニルスルホニル)-Ｌ-チロシン 実施例39 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-3,5-ジブロモ-Ｌ-チロシン 実施例40 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジルアミノカルボニル)-Ｌ-チロシン 実施例41 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2'-アセトアミドフェニル)-Ｌ-チロシン 実施例42 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-3-クロロ-L-チロ シン 実施例43 Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｎ-メチル)(Ｏ-ベンジル)-L-チロシン 実施例44 Ｎ-アセチル-Ｌ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンゾイル)-α-メチル-Ｌ- チロシン 実施例45 Ｎ-(4'-アセトアミドフェニルアセチル)-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ- チロシンメチルエステル
ＤＭＦ（5ml）中、中間体10（300mg，0.75mmol）、4-アセトアミドフェニル酢
酸（159mg，0.82mmol）、およびＨＯＢＴ（122mg，0.90mmol）の溶液にＥＤＣ塩
酸塩（158mg，0.82mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦ
を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル（20ml）および５％Na2CO3水溶液（20ml
）に分配した。水相を分離し、酢酸エチル（2×10ml）で抽出した。有機相を合
わせて食塩水（10ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、得られた油状物をクロマト
グラフィー（SiO2；酢酸エチル）で精製すると標記化合物が無色の泡状物（320m
g，74％）として得られた。 以下の化合物は同様の方法で製造された。
Ｎ-フェニルアセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシンメチルエ ステル 実施例46 Ｎ-(4'-アセトアミドフェニルアセチル)-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ- チロシン
MeOH（2ml）、ジオキサン（2ml）、ＤＭＦ（2ml）および水（3ml）中実施例46
の化合物（275mg，0.48mmol）の溶液にLiOH（24mg，0.57mmol）を加え、室温で
３時間攪拌し、氷酢酸で酸性にして真空中で濃縮した。残留物を水と磨砕して灰
白色の固体をろ過により単離し、真空中で乾燥させると標記化合物（150mg，56
％）が得られた。 以下の実施例47〜61の化合物は実施例46の化合物と同様の方法で製造された。
それぞれの出発のエステルは実施例46の化合物の方法に従って製造された。
実施例47 Ｎ-ベンゾイル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例48 Ｎ-(2-クロロ-4-ニトロベンゾイル)-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロ シン 実施例49 Ｎ-(フェニルアミノカルボニル)-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシ ン 実施例50 Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例51 Ｎ-フェニルアセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例52 Ｎ-メチルスルホニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例53 Ｎ-ジメチルアセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロ シン
分析値：Ｃ 54.25；Ｈ 4.93；Ｎ 5.22，C24H26Cl2N2O5S・0.3Ｈ2Ｏとして計算
値：Ｃ 54.24；Ｈ 5.06；Ｎ 5.27；m/z（ＥＳＩ，60Ｖ）525，527（Ｍ+＋１）。実施例54 Ｎ-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ)ブチリル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6- ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例55 Ｎ-(4-アミノ)ブチリル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チ ロシン塩酸塩 実施例56 Ｎ-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2 ,6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン 実施例57 Ｎ-(3-アミノ)プロピオニル-Ｄ-チオプロリン-(6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロ シン塩酸塩 実施例58 Ｎ-(3-カルボキシ)プロピオニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル )-Ｌ-チロシンメチルエステル 実施例59 Ｎ-(3-カルボキシ)プロピオニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2,6-ジクロロベンジル )-Ｌ-チロシン 実施例60 Ｎ-(2-メチルプロピル)オキシカルボニル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)-Ｌ -チロシン 実施例61 Ｎ-(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-ベンジル)- Ｌ-チロシン 以下のアッセイは本発明の化合物の強度および選択性を証明するために使用で
きる。これらのアッセイにおいては、各試験化合物についてＩＣ50値を測定し、
細胞の接着の50％阻害に必要な化合物の濃度で表す。この場合、100％＝試験化
合物の不存在下に評価した接着、０％＝細胞を添加しなかったウエルにおける吸
収である。
ＶＣＡＭ-Igに対するα４βインテグリン依存性ジャーカット細胞の接着
96-ウエルＮＵＮＣプレートをF(ab)2フラグメントヤギ抗-ヒトＩｇＧ Fcγ-特
異的抗体（Jackson Immuno Research 109-006-098:100μl、0.1Ｍ NaHCO3、ｐＨ
8.4中2μg/ml）により４°で一夜コーティングした。プレートをリン酸緩衝食塩
溶液（ＰＢＳ）で３回洗浄し、ついでロッキングプラットフォーム上室温で１時
間、ＰＢＳ/1％ＢＳＡ中においてブロックした。洗浄後（ＰＢＳ中３回）、ＰＢ
Ｓ/1％ＢＳＡ中に希釈した精製2d ＶＣＡＭ-Ig ９ng/mlを加え、プレートをロッ
キングプラットフォーム上室温に60分間放置した。プレートを洗浄し（ＰＢＳで
３回）、ついでアッセイを、滴定した試験化合物の存在下または不存在下に、ジ
ャーカット細胞2.5×105を含有する総容量200μlにおいて37°で30分間行った。
各プレートを培地で洗浄し（２回）、接着細胞をメタノール100μlで10分間固
定したのちさらに洗浄した。ＰＢＳ中０。25％ローズベンガル（Sigma R4507）1
00μlを室温で５分間添加し、プレートを洗浄した（ＰＢＳで３回）。ＰＢＳ中5
0％（v/v）エタノール100mlを加えてプレートを60分間放置したのち、吸収（570
nm）を測定した。
MAdCAM-Ig に対するα４β７インテグリン依存性ＪＹ細胞の接着
アッセイは２ｄＶＣＡＭ-Igに代えＭＡｄＣＡＭ-Ig（150ng/ml）、ジャーカッ
ト細胞に代えてβ-リンパ性芽細胞系ＪＹの亜系を用いたほかはα４β１アッセ
イの場合と同様に実施した。各試験化合物のＩＣ50値はα４β１インテグリンア
ッセイに記載したようにして測定した。
α５β１インテグリン依存性Ｋ562細胞のフィブロネクチンに対する接着
96-ウエル組織培養プレートを、リン酸緩衝食塩溶液（ＰＢＳ）中5μg/mlのヒ
ト血漿フィブロネクチン（Sigma F0895）により37°で２時間コーティングした
。プレートをリン酸緩衝食塩溶液洗浄し（ＰＢＳで３回）、ついでロッキングプ
ラットフォーム上室温で１時間、100μlのＰＢＳ/1％ＢＳＡ中においてブロ
ックした。ブロックされたプレートを洗浄（ＰＢＳ中３回）したのち、アッセイ
は滴定した試験化合物の存在下または不存在下に、K562細胞2.5×105、ホルボー
ル-12-ミリステート-13-アセテート10ng/mlを含有する総容量200μlにおいて37
℃で実施した。インキュベーション時間は30分とした。各プレートは上述のα４
β１アッセイに記載したように固定し、染色した。
αmβ２依存性ヒト多形核好中球のプラスッチクへの接着
96-ウエル組織培養プレートをＲＰＭＩ1640/10％ＦＣＳにより37℃で２時間コ
ーティングした。2×105の新たに単離したヒト静脈多形核好中球（ＰＭＮ）を10
ng/mlのホルボール-12-ミリステート-13-アセテートの存在下、試験化合物の存
在下または不存在下に、総容量200μl中ウエルに加え、37℃で20分間、ついで室
温で30分間インキュベートした。プレートを培地で洗浄し、各ウエルに0.05Ｍリ
ン酸カリウム緩衝液、ｐＨ6.0中0.1％（w/v）ＨＭＢ（ヘキサデシルトリメチル
アンモニウムブロミド、Sigma H5882）100μlを添加した。プレートをロッカー
上、室温に60分間放置した。ついで内因性ペルオキシダーゼ活性をテトラメチル
ベンチジン（ＴＭＢ）を使用して、以下のように測定した。すなわちＰＭＮの溶
解サンプルを、０。1Ｍ酢酸ナトリウム/クエン酸緩衝液、ｐＨ６。０中０。22％
Ｈ2Ｏ2（Sigma）および50μg/mlのＴＭＢ（Boehringer Mannheim）と混合し、63
0nmの吸収を測定した。
αIIb/β3-依存性ヒト血小板凝集
ヒト血小板の凝集は、クロノログ全血発光血小板凝集計によりインピーデンス
凝集を用いてアッセイした。ヒト富血小板血漿（ＰＲＰ）は、0.38％（v/v）ク
エン酸三ナトリウムにより抗凝集化した新鮮なヒト静脈血を220×gで10分間遠心
分離して得、自己血漿で細胞密度６×108/mlに希釈した。キューベットには等容
量のＰＲＰとろ過したタイロード緩衝液（g/liter:NaCl 8.0；MgCl2・Ｈ2Ｏ 0.4
27；CaCl2 0.2；KCl 0.2；Ｄ-グルコース 1.0；NaHCO3 1.0；NaHPO4・2Ｈ2Ｏ 0.
065）を添加した。凝集は2.5μＭのＡＤＰ（Sigma）を添加したのちインヒビタ
ーの存在下または不存在下にモニタリングした。
上記アッセイにおいては、本発明の化合物は一般に、α４β１およびα４β７
アッセイでは１μＭまたはそれ未満のＩＣ50値を有する。実施例に挙げた化合物
は通常これらのアッセイにおいて500ｎＭまたはそれ未満のＩＣ50値を有する。
他のサブグループのαインテグリンを特徴づける他のアッセイにおいては、これ
らの同一の化合物は50μＭまたはそれ以上のＩＣ50値を有し、したがってα４イ
ンテグリンのそれらのリガンドへの結合に対するそれらの活性は強力かつ選択的
であることが証明される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 19/02
19/02 29/00 １０１
29/00 １０１ 43/00 １１１
43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
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ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ
Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ
(72)発明者 ワルロウ，グレアム，ジョン
イギリス国 ミドルセックス，ノースウッ
ド，ウィーランド ロード ４，オークサ
イド
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1. 式（１）： 式中、 Ｒは（１）基Ｒ1Ｘ1-［式中、Ｒ1は任意に置換されていてもよいアルキルまた は芳香族基であり、Ｘ1は共有結合または-(ＣＨ2)n-（ｎは１または２の整数で ある）、-Ｃ(Ｏ)-、-ＣＨ2Ｃ(Ｏ)-、ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＣＨ2ＮＨＣ(Ｏ)-、もしく は-ＳＯ2-基である］であるか、あるいは（２）基(Hal1)3ＣＳＯ2-（式中、Hal1 はフッ素または塩素原子である）であり、 Ｒ2およびＲ3は互いに同種または異種であり、それぞれ水素もしくはハロゲン 原子、またはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシルもしくはニトロ基であり、 Alkはアルキレン鎖であり、 ｍは０または整数１であり、 Ｒ4は水素原子またはメチル基であり、 Ｒ5は基−(ＣＨ2)pＣＯ2Ｒ8（式中、ｐは０または整数１であり、Ｒ8は水素原 子またはアルキル基である）であり、 Ｒ6は水素原子またはアルキル基であり、 Ｙは硫黄原子または-Ｓ(Ｏ)q-基（式中、ｑは１または２の整数である）であ り、 Ｘ2は-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＣＯＮＨ-または-Ｓ(Ｏ)2-基であり、 Ｒ7は任意に置換されていてもよいアルキル基またはアリールもしくはアラル キル基である、の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和化合物および水和化合物 。 2. Ｒ5は-ＣＨ2ＣＯ2Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ基である請求項１記載の化合物。 3. Ｒ5は-ＣＯ2Ｈ基である請求項２記載の化合物。 4. Ｙは硫黄原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。 5. Ｒ4およびＲ6はそれぞれ水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記 載の化合物。 6. Alkは-ＣＨ2-鎖であり、ｍは整数１である請求項１〜５のいずれか１項に 記載の化合物。 7. ＲはＲ1Ｘ1-基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。 8. Ｘ1は-ＣＨ2-または-Ｃ(Ｏ)-、基である請求項７記載の化合物。 9. Ｒ1は任意に置換されたフェニル基である請求項７または８記載の化合物 。 10．Ｘ2は-Ｃ(Ｏ)-基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 11．Ｒ7は、任意に置換されたＣ1-3アルキルまたはベンジル基である請求項１ 〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 12．Ｒ7はメチル基である請求項１１記載の化合物。 13．Ｎ-アセチル-D-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジル)-Ｌ-チロシン ； Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、4、6-トリクロロベンジル)-Ｌ-チロシ ン； Ｎ-アセチル-D-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジフルオロベンジル)-Ｌ-チロシン； Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジル)-3-ニトロ-Ｌ-チ ロシン； Ｎ-(3-カルボキシ)プロピオニル-D-チオプロリン-(Ｏ-2、6-ジクロロベンジル )-Ｌ-チロシン；および Ｎ-アセチル-Ｄ-チオプロリン-(Ｏ-2、4、6-トリクロロベンゾイル)-Ｌ-チロ シン；ならびにそれらの塩、溶媒和化合物および水和化合物である化合物。 14．請求項１記載の化合物と１種または２種以上の医薬的に許容される担体、 賦形剤または希釈剤からなる医薬組成物。
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