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CN1265675A - 抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物 - Google Patents

抑制由vla－4介导的白细胞粘着的苄基化合物 Download PDF

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CN1265675A
CN1265675A CN98807764A CN98807764A CN1265675A CN 1265675 A CN1265675 A CN 1265675A CN 98807764 A CN98807764 A CN 98807764A CN 98807764 A CN98807764 A CN 98807764A CN 1265675 A CN1265675 A CN 1265675A
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alkyl
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CN98807764A
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E·D·索尔塞特
C·M·塞姆科
M·A·普雷斯
L·J·隆巴尔多
A·W·康拉迪
F·S·格兰特
D·B·德雷森
M·S·达普恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Elan Pharmaceuticals LLC
Original Assignee
Elan Pharmaceuticals LLC
American Home Products Corp
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Abstract

本发明公开了结合VLA－4的化合物,某些此类化合物还可抑制白细胞粘着,尤其是VLA－4介导的白细胞粘着。该化合物用于在哺乳动物患者,例如人中治疗炎性疾病,其中疾病可以是例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌局部缺血。所述化合物还可给药用于治疗炎性脑疾病,例如多发性硬化。

Description

抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的苄基化合物
发明背景发明领域
本发明涉及抑制白细胞粘着，尤其是VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。参考文献
在本申请中以上标数字引用如下出版物、专利和专利申请：
1  Hemler和Takada，欧州专利申请公开EP330506，1989年8
   月30日公开
2  Elices等，细胞(Cell)，60：577-584(1990)
3  Springer，自然(Nature)，346：425-434(1990)
4  Osborn等，细胞(Cell)，62：3-6(1990)
5  Vedder等，外科学(Surgery)，106：509(1989)
6  Pretolani等，实验药学杂志(J.Exp.Med.)，180：795(1994)
7  Abraham等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，93：776(1994)
8  Mulligan等，免疫学杂志(J.Immunology)，150：2407(1993)
9  Cybulsky等，科学(Science)，251：788(1991)
10  Li等，动脉硬化、血栓(Arterioscler.Thromb.)，13：197(1993)
11  Sasseville等，Am.J.Path.，144：27(1994)
12  Yang等，国家科学院院刊(Proc.Nat.Acad.Science)(USA)，
    90：10494(1993)
13  Burkly等，糖尿病(Diabetes)，43：529(1994)
14  Baron等，临床研究(J.Clin.Invest.)，93：1700(1994)
15  Hamann等，免疫学杂志(J.Immunology)，152：3238(1994)
16  Yednock等，自然(Nature)，356：63(1992)
17  Baron等，实验药学杂志(J.Exp.Med.)，177：57(1993)
18  van Dinther-Janssen等，免疫学杂志(J.Immunology)，
    147：4207(1991)
19  van Dinther-Janssen等，Annals.Rheumatic Dis.，
    52：672(1993)
20  Elices等，临床研究(J.Clin.Invest.)，93：405(1994)
21  Postigo等，临床研究(J.Clin.Invest.)，89：1445(1991)
22  Paul等，移植记录汇编(Transpl.Proceed.)，25：813(1993)
23  Okarhara等，癌症研究(Can.Res.)，54：3233(1994)
24  Paavonen等，国际癌症杂志(Int.J.Can.)，58：298(1994)
25  Schadendorf等，J.Path.，170：429(1993)
26  Bao等，Diff.，52：239(1993)
27  Lauri等，英国癌症杂志(British J.Cancer)，68：862(1993)
28  Kawaguchi等，日本癌症研究杂志(Japanese J.Cancer Res.)，
    83：1304(1992)
29  Kogan等，U.S.专利No.5510332，1996年4月23日公开
30  国际专利申请公开No WO96/01644
就像每个单个的出版物、专利或专利申请具体和分别地指出引用其全文作为参考那样，所有上述出版物、专利和专利申请其全文并入本文作为参考文献。现有技术状态
首先由Hemler和Takada1鉴定的VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)是细胞表面受体的β1整联蛋白家族的成员，其每个含有两个亚单元，α链和β链。VLA-4含有α4链和β1链，存在至少9个β1整联蛋白，它们均带有相同的β1链和每个具有与其他不同的α链。这些9个受体都结合各种细胞基质分子，例如纤维结合素、层粘素和胶原的不同补体，例如VLA-4与纤维结合素结合。VLA-4是β1整联蛋白中独特的，它还结合由内皮和其它细胞表达的非基质分子。这些非基质分子包括VCAM-1，它在培养中用细胞素活化的人体脐静脉内皮细胞表达。VLA-4的独特表位对纤维结合素和VCAM-1结合活性起作用，已显示每种活性分别被抑制2。
由VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞内粘着与许多炎性反应有关。在损伤或其它炎性刺激的位置，活化血管内皮细胞表达粘着白细胞的分子。白细胞粘着与内皮细胞的机理部分包括识别和结合白细胞上的细胞表面受体至内皮细胞上的相应细胞表面分子。一旦结合，白细胞迁移通过血管壁进入损伤位置，释放化学介质以竞争感染。关于免疫系统的粘着受体的评论参见例如Springer3和Osborn4。
炎性脑疾病，例如实验性自体免疫脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)和脑膜炎是中枢神经系统疾病的实例，其中内皮/白细胞粘着机理导致破坏其它健康脑组织，大量白细胞迁移通过患有这些炎性疾病的患者的血脑屏障(BBB)，白细胞释放毒性介质，它导致扩大的组织损伤，引起损害的神经传导和麻痹。
在其它器官体系中，组织损伤还经过由白细胞的迁移或活化引起的粘着机理发生。例如，已显示最初损伤引起的心脏组织的心肌局部缺血会由于白细胞进入损伤的组织更加复杂化，导致进一步的恶化(Vedder等5)。其它由粘着机理介导的炎性症状包括例如哮喘6-8、早老性痴呆、动脉粥样硬化9-10、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠疾病15(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑疾病、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌局部缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生在成人中的呼吸窘迫综合症。
如上所述，用于确定在含有VLA-4的生物样品中VLA-4含量的试验将用于例如诊断VLA-4介导的症状。此外，尽管在理解白细胞粘着方面取得这些进步，但现有技术中仅在近年建议使用粘着抑制剂以治疗炎性脑疾病和其它炎性症状29-30。本发明提出这些和其它需要。
                       发明概述
本发明提供结合VLA-4的化合物。该化合物可用于例如测试VLA-4在样品中的存在，和用于药物组合物中以抑制VLA-4介导的细胞粘着，例如结合VCAM-1至VLA-4。本发明的化合物对VLA-4的结合亲合力以IC50表示约为15μM或更低(如以下实施例95测定)，该化合物和其可药用的盐由如下式I定义：其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成饱和杂环基团或饱和的取代的杂环基，其条件是当单取代时，在所述饱和杂环基团上的取代基不是羧基；
R5选自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基，其中n是1-4的整数；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基，X选自氧和硫原子；
其条件是当R1是2，4，6-三甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷基环，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基；和
其条件是当R1是对-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的吡咯烷基环和Q是-C(O)NH-时，R5不是由D-苯基丙氨酸衍生的苄基。
在另一实施方案中，本发明的化合物还可提供在体内转化(例如水解、代谢等)为上述式I化合物的前药。在该实施方案的优选实施例中，式I的化合物的羧酸被改性成在体内将转化为羧酸(包括其盐)的基团。在尤其优选的实施方案中，该前药由式IA化合物和其可药用的盐表示：
Figure A9880776400131
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成饱和杂环基团或饱和的取代的杂环基团，其条件是当单取代时，在所述饱和杂环基团上的取代基不是羧基；
R5选自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基，其中n是1-4的整数；
R6选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、-O-(N-琥珀酰亚胺基)-、-NH-金刚烷基、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-NHOY，其中Y是氢、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，或R6选自-NH(CH2)pCOOY，其中p是1-8的整数和Y是如上定义、或R6选自-OCH2NR9R10，其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10选自氢和-CH2COOR11，其中的R11是烷基或R6选自-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基，X选自氧和硫原子；
其条件是：
A.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-NH(CH2)2CO2Et或-(1R，2S，5R)-(-)基酯；
B.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的3-β-苯基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH2CH3；
C.当R1是1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH3；
D.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是D-苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH2CH3；
E.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成5，5-二甲基-1，1-二氧代-硫代脯氨酰基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OC(CH3)3；和
F.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成由D-脯氨酸衍生的吡咯烷-2-基环，R5是由D-苯基丙氨酸衍生的苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH3；
G.当R1是正丁基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-O-苄基。
在上述式I和IA化合物中，R1优选选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基。R1更优选选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)苯基。
在优选实施方案中，R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成4-6个环原子并在环中含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基团或取代的杂环基团，它任意地被1-2个选自氟、甲基、羟基、氨基、苯基、硫代苯基(thiophenyl)和硫代苄基(thiophenyl)的取代基取代，或可与其它饱和杂环或环烷基环，例如环己基环稠合以得到10-14个环原子并在环中含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合杂环。该杂环包括噻唑烷基(例如L-噻唑烷-4-基)、哌啶基(例如L-哌啶-2-基)、哌嗪基(例如L-哌嗪-2-基)、硫代吗啉基(例如L-硫代吗啉-3-基)，吡咯烷基(例如L-吡咯烷-2-基)、取代的吡咯烷基，例如4-羟基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)羟基-L-吡咯烷-2-基)、4-氟吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氟-L-吡咯烷-2-基)、3-苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)苯基-L-吡咯烷-2-基)、3-硫代苯基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)硫代苯基-L-吡咯烷-2-基)、4-氨基吡咯烷基(例如4-α-(或β-)氨基-L-吡咯烷-2-基)、3-甲氧基吡咯烷基(例如3-α-(或β-)甲氧基-L-吡咯烷-2-基)、4，4-二甲基吡咯烷-2-基、取代的哌嗪基，例如4-N-Cbz-哌嗪-2-基、取代的噻唑烷基，例如5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代-噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代-噻唑烷-4-基)、取代的1，1-二氧代-噻唑烷基(例如L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)、1，1-二氧代硫代吗啉基(例如L-1，1-二氧代-硫代吗啉-3-基)等。优选该环不包括其中R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成氮杂环丁烷的环。
Q优选是-C(O)NH-或-C(S)NH-。
R5优选选自由如下基团取代产生的所有可能的异构体：苄基、苯乙基、-CH2-(3-吲哚基)、-CH2-(1-萘基)、-CH2-(2-萘基)、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2-(3-吡啶基)、-CH2-(5-咪唑基)、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、-CH2-(2-噻唑基)等。
在式IA化合物中，R6优选是2，4-二氧代-四氢呋喃-3-基(3，4-烯醇基)、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲氧基环己氧基、2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其中R8是氢、甲基、异丙基或苄基，或R6选自O-(N-琥珀酰亚胺基)、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)W，其中z是1或2，和W选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基或R6选自-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环基和R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
在上述式I和IA范围内的优选化合物包括例如：N-(甲磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-(N-甲基)苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-甲基哌啶基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-D-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-羟基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-高苯基丙氨酸N-(4-氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(1-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-叔丁基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氟)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(正丁基磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，5-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-D，L-(3-苯基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硝基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-乙酰 氨基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-氰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-色氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(2-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸N-(异丙基磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-苯硫基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-苄硫基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-组氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氨基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-甲氧基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸基-β-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-羟基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸异丙基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-羟基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-(N-苯甲酰基)甘氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氟)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3-苯基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-甲氧基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(烟酰氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基吡啶鎓-3-酰氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸胆甾烯基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基-1，4-二氢吡啶基-3-酰氨基)乙酯N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-苯基乙磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-[4-(N-甲硫基酰氨基)苯磺酰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-β-(噻唑-2-基)丙氨酸N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺酰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代氨基甲酰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(4-氰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代吗啉-3-羰基)-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代吗啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基-1，1-二氧代)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代吗啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸和其可药用的盐以及上述列出的任何一种酯化合物，其中一个酯被选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁基酯和叔丁酯的另一个酯代替。
本发明还提供了在生物样品中结合VLA-4的方法，该方法包括在其中所述化合物结合VLA-4的条件下使生物样品与上述式I和IA化合物接触。
式I和IA的某些化合物还用于在体内降低VLA-4介导的炎症。
本发明还提供了含有可药用的载体和治疗有效量的一种或多种上述式I或IA化合物的药物组合物，例外是R3和R5由L-氨基酸或其它类似结构的起始物料衍生。此外，可使用外消旋混合物。
药物组合物可用于治疗VLA-4介导的疾病症状。该疾病症状包括例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑疾病、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌局部缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生在成人中的呼吸窘迫综合症。
因此，本发明还提供了在患者中治疗由VLA-4介导的炎性疾病的方法，该方法包括向患者给药上述药物组合物。
上述式I和IA的优选化合物包括如下表I中列出的化合物：
表I
Figure A9880776400211
    R1   R2 R3   R5 R6’    Q＝-C(O)-NR7-R7
    H3C-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    H
    φ-CH2-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    -CH3
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，4个碳原子(L-哌啶-2-基)   -CH2-φ -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(D-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(OH)CH2-(L-4-β-羟基-吡咯烷基)   -CH2-φ -OH    H
    R1   R2     R3     R5   R6’    Q＝-C(O)-NR7-R7
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，2个碳原子(L-异构体)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2CH2-φ   -OH    H
    p-Cl-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    1-萘基-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    2-萘基-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3O-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-(叔丁基)-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(F)CH2-(4-β-氟-L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(F)CH2-(4-α-氟-L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    R1   R2     R3     R5   R6’     Q＝-C(O)-NR7-R7
    正丁基   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2SC(CH3)2-(L-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)     -CH2-φ   -OH     H
    o-甲氧基羰基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    o-羧基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2SCH2-(L-噻唑烷-4-基)     -CH2-φ   -OH     H
    3，5-二氯-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    p-三氟甲氧基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    3，4-二氯-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH2CH(φ)-(3-β-苯基-L-吡咯烷-2-基)     -CH2-φ   -OH     H
    R1   R2    R3 R5   R6’     Q＝-C(O)-NR7-R7
    3，4-二甲氧基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-φ   -OH     H
    φ-   R2/R3＝环，-CH2CH2CH(φ)-(3-β-苯基-L-吡咯烷基) -CH2-φ   -OH     H
    p-硝基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-φ   -OH     H
    p-CH3C(O)-NH-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-φ   -OH     H
    p-氰基-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-φ   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) (3-吲哚基)-CH2-   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-(1-萘基)   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-(2-萘基)   -OH     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基) -CH2-(2-噻吩基)   -OH     H
    R1   R2   R3     R5   R6’    Q＝-C(O)-NR7-R7
    异丙基   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     3-吡啶基-CH2-   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(Sφ)CH2-(3-α-噻吩基-L-吡咯烷-2-基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(SCH2φ)CH2-3-(α-噻吩基-D-吡咯烷-2-基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     咪唑-5-基-CH2-   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-CH2CH(NH2)CH2-(4-α-氨基-L-吡咯烷-2-基)     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝4-β-氨基-D-吡咯烷-2-基     -CH2-φ   -OH    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -NH2    H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ   -O-CH2-φ    H
Figure A9880776400261
    R1 R2   R3   R5    R6’     Q＝-C(O)-NR7-R7
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH(F)CH2-(4-β-氟-L-吡咯烷基)   -CH2-φ    -O-CH2-φ     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH(F)CH2-(4-α-氟-L-吡咯烷基)   -CH2-φ    -O-CH2-φ     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2SCH2-(L-噻唑烷-4-基)   -CH2-φ    -O-CH2-φ     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2SC(CH3)2-(L-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)   -CH2-φ    -O-CH2-φ     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2SC(CH3)2-(L-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)   -CH2-φ    -O-CH2CH3     H
    甲氧基羰基-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ    -O-CH2-φ     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH2CH(φ)-(3-β-苯基-L-吡咯烷-2-基)   -CH2-φ    -O-CH2CH3     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH(OCH3)CH2-(3-甲氧基-L-吡咯烷-2-基)   -CH2-φ    -OH     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ    2-β-异丙基-4-α-甲基环己基-1-氧基 H
    R1   R2   R3   R5     R6’ Q＝-C(O)-NR7-R7
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -O-(N-琥珀酰亚胺基) H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OCH2CH2-NHC(O)-吡啶-3-基 H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OCH2CH2-NHC(O)-N-甲基吡啶-3-基 H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -O-胆甾-5-烯-3-β-基 H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OCH2CH2-NHC(O)-N-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基 H
    2-噻吩基   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -O-CH3 H
    2-噻吩基   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OH H
    1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基   R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OH H
Figure A9880776400291
Figure A9880776400301
    R1 R2     R3     R5    R6’     Q＝-C(O)-NR7-R7
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH2-S-CH2CH2-(L-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)     -CH2-φ    -OH     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH2-SO2CH2-(L-1，1-二氧代硫代吗啉-3-基)     -CH2-φ    -OH     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2-CH2-C(CH3)2-(L-4，4-二甲基吡咯烷基)     -CH2-φ    -OH     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2-SO2C(CH3)2-(L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基)     -CH2-φ    -OH     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH2-SO2CH2-(L-1，1-二氧代硫代吗啉-3-基)     -CH2-φ    -OCH2CH3     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ    -OC(CH3)3     H
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ    -OCH3     Q＝-C(S)NH-
    φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ    -OCH3     H
    R1   R2   R3   R5  R6’     Q＝-C(O)-NR7-R7
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-C(O)CH2CH2-(L-5-氧代吡咯烷基)   -CH2-φ  -OCH2CH3     H
    p-CH3-φ-   R2/R3＝环，-C(O)CH2CH2-(L-5-氧代吡咯烷基)   -CH2-φ  -OH     H
                    发明的详细描述
如上所述本发明涉及抑制白细胞粘着，尤其是VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。然而，在更详细地描述本发明之前，首先定义如下术语。定义
用于本文中的“烷基”是指优选含有1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的烷基，该术语的实例是例如甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
“取代的烷基”是指优选1-10个碳原子并带有1-5个取代基的烷基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，氰基，卤素，羟基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环，取代的硫代杂环，杂芳基，取代的芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环和带有氨基的取代的烷基，所述氨基被如下基团保护：常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等，和烷基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR所取代的烷基，其中R是氢或烷基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，其包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”是指基团“取代的烷基-O-”。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“酰氨基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“硫代羰基氨基”是指基团-C(S)NRR，其中每个R独立地选自H、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“烯基”是指优选含有2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子并含有至少1个，优选1-2个烯基不饱和位置的烯基。
“取代的烯基”是指带有1-5个取代基的烯基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基、羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环，取代的硫代杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和带有氨基的取代的烯基，所述氨基被如下基团保护常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等，和烯基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR所取代的烯基，其中R是氢或烷基。
“炔基”是指优选含有2-10个碳原子，更优选3-6个碳原子并含有至少1个，优选1-2个炔基不饱和位置的烯基。
“取代的炔基”是指带有1-5个取代基的炔基，所述取代基选自烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环，取代的硫代杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环和-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和带有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基团保护：常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等保护，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氢或烷基。
“脒基”是指基团H2NC(＝NH)-，和术语“烷基脒基”是指含有1-3个烷基的化合物(例如烷基HNC(＝NH)-)。
“硫代脒基”是指基团RSC(＝NH)-，其中R是H或烷基。
“氨基酰基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是H或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“氨基羰基氧基”是指基团-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-烯基、-NRC(O)O-取代的烯基、-NRC(O)O-炔基、-NRC(O)O-取代的炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、-NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环和-NRC(O)O-取代的杂环，其中R是H或烷基，其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“氧基羰基氨基”是指基团-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-烯基、-OC(O)NR-取代的烯基、-OC(O)NR-炔基、-OC(O)NR-取代的炔基、-OC(O)NR-环烷基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环和-OC(O)NR-取代的杂环，其中R是H、烷基或其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“氧基硫代羰基氨基”是指基团-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR-烯基、-OC(S)NR-取代的烯基、-OC(S)NR-炔基、-OC(S)NR-取代的炔基、-OC(S)NR-环烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环和-OC(S)NR-取代的杂环，其中R是H、烷基或其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-烯基、-NRC(O)NR-取代的烯基、-NRC(O)NR-炔基、-NRC(O)NR-取代的炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基、-NRC(O)NR-取代的杂芳基、-NRC(O)NR-杂环和-NRC(O)NR-取代的杂环，其中每个R独立地是H、烷基或其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，和其中氨基之一被常规保护基团，例如Boc、Cbz、甲酰基等保护，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-烯基、-NRC(S)NR-取代的烯基、-NRC(S)NR-炔基、-NRC(S)NR-取代的炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基、-NRC(S)NR-取代的杂芳基、-NRC(S)NR-杂环和-NRC(S)NR-取代的杂环，其中每个R独立地是H、烷基或其中每个R与氮原子连接形成杂环或取代的杂环，和其中氨基之一被常规保护基团，例如Boc、Cbz、甲酰基等保护，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“芳基”或“Ar”是指6-14个碳原子并具有单环(例如苯基)或多稠合环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团，该稠合环可以是或不是芳香的(例如2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，优选的芳基包括苯基和萘基。
“取代的芳基”是指被1-3个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，羧基酰氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环，取代的硫代杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称的二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和取代的芳基上的氨基，其被常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等保护，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，它包括例如苯氧基、萘氧基等。
“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。
“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。
“取代的芳氧基芳基”是指在一个或两个芳基环上被1-3个取代基取代的芳基氧芳基，所述取代基选自羟基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，羧基酰氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环，取代的硫代杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NR S(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称的二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和取代的芳基上的氨基，其被常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等保护，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“环烷基”是指含有3-8个碳原子的具有单环的环烷基，其包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。该定义排除多环烷基，例如金刚烷基。
“环烯基”是指3-8个碳原子并带有一个或多个不饱和键但不是芳香烃的环烯基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”是指优选3-8个碳原子并带有1-5个取代基的环烷基和环烯基，所述取代基选自氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环，取代的硫代杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称的二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和带有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基团保护：常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氢或烷基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。
“胍基”是指基团-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的烯基、-NRC(＝NR)NR-炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NR-杂环和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环，其中每个R独立地是H和烷基，和其中氨基之一被常规保护基团，例如Boc、Cbz、甲酰基等保护，和烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“胍基砜”是指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2--取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂环和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环，其中每个R独立地是H和烷基，和其中烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环是如上定义的。
“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯或溴。
“杂芳基”是指在环上含有2-1O个碳原子和1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香碳环基团，该杂芳基可以是单环(例如吡啶基或呋喃基)或多稠合环(例如中氮茚基或苯并噻吩基)，优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基和呋喃基。
“取代的杂芳基”是指被1-3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自羟基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基，氨基酰基，氨基羰基氧基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，羧基酰氨基，氰基，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂环，取代的硫代杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，卤素，硝基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，氧基羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-S(O)2-烷基，-S(O)2-取代的烷基，-S(O)2-环烷基，-S(O)2-取代的环烷基，-S(O)2-烯基，-S(O)2-取代的烯基，-S(O)2-芳基，-S(O)2-取代的芳基，-S(O)2-杂芳基，-S(O)2-取代的杂芳基，-S(O)2-杂环，-S(O)2-取代的杂环，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称的二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和在取代的芳基上的氨基，其被常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等保护，或被-SO2NRR取代，其中R是氢或烷基。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基和“取代的杂芳氧基”是指基团-O-取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环的”是指在环中含有1-10个碳原子和1-4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或多稠合环的饱和或不饱和基团，其中在稠合环系中，一个或多个环可以是芳基或杂芳基。
“饱和的杂环”是指在任何环上没有不饱和键(例如碳-碳不饱和键、碳-氮不饱和键、氮-氮不饱和键等)的单或多稠合环的杂环。
“不饱和杂环”是指在任何环上具有不饱和键(例如碳-碳不饱和键、碳-氮不饱和键、氮-氮不饱和键等)的单或多稠合环的非芳杂环。
“取代的杂环”是指被1-3个取代基取代的杂环基，所述取代基选自氧代(＝O)，硫代(＝S)，烷氧基，取代的烷氧基，酰基，酰氨基，硫代羰基氨基，酰氧基，氨基，脒基，烷基脒基，硫代脒基，氨基酰基，氨基羰基氨基，氨基硫代羰基氨基，氨基羰基氧基，芳基，取代的芳基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基芳基，取代的芳氧基芳基，卤素，羟基，氰基，硝基，羧基，羧基烷基，羧基-取代的烷基，羧基-环烷基，羧基-取代的环烷基，羧基芳基，羧基-取代的芳基，羧基杂芳基，羧基-取代的杂芳基，羧基杂环，羧基-取代的杂环，环烷基，取代的环烷基，胍基，胍基砜，硫醇，硫代烷基，取代的硫代烷基，硫代芳基，取代的硫代芳基，硫代环烷基，取代的硫代环烷基，硫代杂芳基，取代的硫代杂芳基，硫代杂环，取代的硫代杂环，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，环烷氧基，取代的环烷氧基，杂芳氧基，取代的杂芳氧基，杂环氧基，取代的杂环氧基，氧代羰基氨基，氧基硫代羰基氨基，-OS(O)2-烷基，-OS(O)2-取代的烷基，-OS(O)2-芳基，-OS(O)2-取代的芳基，-OS(O)2-杂芳基，-OS(O)2-取代的杂芳基，-OS(O)2-杂环，-OS(O)2-取代的杂环，-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)，-NRS(O)2-烷基，-NRS(O)2-取代的烷基，-NRS(O)2-芳基，-NRS(O)2-取代的芳基，-NRS(O)2-杂芳基，-NRS(O)2-取代的杂芳基，-NRS(O)2-杂环，-NRS(O)2-取代的杂环，-NRS(O)2-NR-烷基，-NRS(O)2-NR-取代的烷基，-NRS(O)2-NR-芳基，-NRS(O)2-NR-取代的芳基，-NRS(O)2-NR-杂芳基，-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基，-NRS(O)2-NR-杂环，-NRS(O)2-NR--取代的杂环(其中R是氢或烷基)，单-和二-烷基氨基，单-和二-(取代的烷基)氨基，单-和二-芳基氨基，单-和二-取代的芳基氨基，单-和二-杂芳基氨基，单-和二-取代的杂芳基氨基，单-和二-杂环氨基，单-和二-取代的杂环氨基，不对称的二取代胺，其具有不同的取代基，选自烷基，取代的烷基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环和取代的杂环，和带有氨基的取代的炔基，所述氨基被如下基团保护：常规保护基团，例如Boc，Cbz，甲酰基等，和炔基/被-SO2-烷基，-SO2-取代的烷基，-SO2-烯基，-SO2-取代的烯基，-SO2-环烷基，-SO2-取代的环烷基，-SO2-芳基，-SO2-取代的芳基，-SO2-杂芳基，-SO2-取代的杂芳基，-SO2-杂环，-SO2-取代的杂环和-SO2NRR所取代的炔基，其中R是氢或烷基。
杂环和杂芳基的实例包括，但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、2，3-二氮杂萘、萘并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶子基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“饱和取代的杂环”是指在任何环上没有不饱和键(例如碳-碳不饱和键、碳-氮不饱和键、氮-氮不饱和键等)的单或多稠合环的取代杂环。
“不饱和取代的杂环”是指在任何环上有不饱和键(例如碳-碳不饱和键、碳-氮不饱和键、氮-氮不饱和键等)的单或多稠合环的非芳取代杂环。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环和“取代的杂环氧基”是指基团-O-取代的杂环。
“硫醇”是指基团-SH。
“硫代烷基”是指基团-S-烷基。
“取代的硫代烷基”是指基团-S-取代的烷基。
“硫代环烷基”是指基团-S-环烷基。
“取代的硫代环烷基”是指基团-S-取代的环烷基。
“硫代芳基”是指基团-S-芳基和“取代的硫代芳基”是指基团-S-取代的杂芳基。
“硫代杂环”是指基团-S-杂环和“取代的硫代杂环”是指基团-S-取代的杂环。
“可药用的盐”是指式I或IA化合物的可药用的盐，它是由各种本领域已知的有机和无机抗衡离子得到，它们包括，但仅用于举例，钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等，和当式I或IA化合物含有碱性官能团时，是有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。化合物的制备方法
本发明的化合物可用如下的常用方法和步骤由容易得到的起始物料制备。当给出典型或优选方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，显然还可以使用其它方法条件，除非另有说明。最佳的反应条件可随使用的具体反应物或溶剂变化，但该条件可由本领域技术人员通过常规最佳步骤确定。
此外，对本领域技术人员来说是显然的是，常规保护基团将是必需的以避免某些官能团进行不需要的反应。用于各种官能团的合适保护基团以及用于保护和脱保护具体官能团的合适条件是本领域中已知的。例如各种保护基团在T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机合成中的保护基团》，第2版，Wiley，New York，1991中描述，列为参考文献。
此外，本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心，因此，如果需要，该化合物可作为纯立体异构体，即单个的对映体或非对映体，或作为立体异构体富集的混合物制备或分离。所有这些立体异构体(和富集的混合物)包括在本发明的范围内，除非另有说明。纯立体异构体(或富集混合物)可用例如现有技术中已知的旋光起始物料或立体选择性试剂制备。此外，该化合物的外消旋混合物可用例如手性柱色谱法、手性拆分试剂等分离。
在优选的合成方法中，其中Q是-C(O)NR7-的式I和IA化合物通过首先偶合如下式II的氨基酸：
Figure A9880776400481
其中R2和R3是如式I和IA中所定义的，和R4是氢，和如下式III的磺酰氯：
            R1-SO2-Cl               III其中R1是如式I和IA中所定义的，得到如下式IV的N-磺酰基氨基酸制备：
Figure A9880776400482
其中R1-R4是如上定义的。
反应通常通过使式II的氨基酸与至少1当量，优选约1.1-约2当量的式III磺酰氯在惰性溶剂，例如二氯甲烷等中反应进行。反应通常在约-70℃-约40℃的温度范围内进行约1-约24小时。反应优选在合适的碱存在下进行以清除反应中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。此外，反应可以在Schotten-Baumann型条件下使用含水碱，例如氢氧化钠等作为碱进行。在反应完成后，生成的N-磺酰基氨基酸IV用常规方法，包括中和、提取、沉淀、色谱法、过滤等回收。
在上述反应中采用的式II的氨基酸是已知的化合物或可用已知的化合物通过常规合成方法制备。用于该反应的合适氨基酸的实例包括，但不限于，L-脯氨酸、反-4-羟基-L-脯氨酸、顺-4-羟基-L-脯氨酸、反-3-苯基-L-脯氨酸、顺-3-苯基-L-脯氨酸、L-(2-甲基)脯氨酸、L-2-哌啶酸、L-吲哚-2-羧酸、L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-硫代吗啉-3-羧酸、甘氨酸、2-叔丁基甘氨酸、D，L-苯基甘氨酸、L-丙氨酸、α-甲基丙氨酸、N-甲基-L-苯基丙氨酸、L-二苯基丙氨酸、肌氨酸、D，L-苯基肌氨酸、L-天冬氨酸β-叔丁基酯、L-谷氨酸γ-叔丁基酯、L-(o-苄基)丝氨酸、1-氨基环丙烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸、(环亮氨酸)1-氨基环己烷羧酸、L-丝氨酸等。如果需要，式II氨基酸的相应羧酸酯，例如甲酯、乙酯等可用于上述反应中与磺酰氯III反应。随后用常规试剂和条件，例如用在惰性溶剂，例如甲醇/水中的碱金属氢氧化物处理水解酯基成羧酸，得到N-磺酰基氨基酸IV。
同样，用于上述反应中的式III的磺酰氯是已知的化合物或可由已知化合物通过常规合成方法制备的化合物。该化合物通常由相应的磺酸，即式R1-SO3-H(其中R1是如上定义的)的化合物使用三氯化磷和五氯化磷制备。反应通常通过使磺酸与约2-5摩尔当量的三氯化磷和五氯化磷在纯净或在惰性溶剂，例如二氯甲烷中在约0℃-约80℃的温度下接触约1-约48小时进行以得到磺酰氯。此外，式III的磺酰氯可由相应的硫醇化合物，即由式R1-SH(其中R1是如上定义的)的化合物通过用氯气(Cl2)和水在常规反应条件下处理硫醇制备。
适用于该反应的磺酰氯的实例包括，但不限于，甲磺酰氯、2-丙烷磺酰氯、1-丁烷磺酰氯、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、4-乙酰基氨基苯磺酰氯、4-脒基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2-羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二三氟甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧基羰基苯磺酰氯、4-甲基酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-硫代酰氨基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2-苯基乙烷磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。如果需要，磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐可在上述反应中替代磺酰氯以形成式IV的N-磺酰基氨基酸。
式I化合物随后通过偶合式IV的中间体N-磺酰基氨基酸与如下式VI的氨基酸衍生物制备：
Figure A9880776400501
其中R5-R7如式I和IA中所定义。该偶合反应通常用已知的偶合试剂，例如碳化二亚胺、BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)等进行。合适的碳化二亚胺包括例如二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)等。如果需要，还可以使用聚合物承载形式的碳化二亚胺偶合剂，其包括例如在Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)中描述的物质。此外，已知的偶合促进剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等可使用以有利于偶合反应。
该偶合反应通常通过使N-磺酰基氨基酸IV与约1-约2当量偶合试剂和至少1当量，优选约1至约1.2当量氨基酸衍生物VI在惰性稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中接触进行。通常该反应在约0℃-约37℃的温度范围进行约12-约24小时。在反应完成后，式I化合物通过常规方法，包括中和、提取、沉淀、色谱法、过滤等回收。
此外，N-磺酰基氨基酸IV可转化为酰卤，酰卤与氨基酸衍生物VI偶合得到式I化合物。VI的酰卤可通过使VI与无机酰卤，例如磺酰氯、三氯化磷、三溴化磷或五氯化磷，或优选与草酰氯在常规条件下接触制备。该反应通常使用约1-5摩尔当量无机酰卤或草酰氯，纯净地或在惰性溶剂，例如二氯甲烷或四氯化碳，在约0℃-约80℃的温度下进行约1-约48小时。在该反应中可使用催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺。
N-磺酰基氨基酸IV的酰卤随后与至少1当量，优选约1.1-约1.5当量氨基酸衍生物VI在惰性稀释剂，例如二氯甲烷在约-70℃-约40℃的温度下接触约1-约24小时。反应优选在合适的碱存在下进行以清除反应中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。此外，反应可以在Schotten-Baumann型条件下使用含水碱，例如氢氧化钠等作为碱进行。在反应完成后，式I化合物用常规方法，包括中和、提取、沉淀、色谱法、过滤等回收。
此外，式I化合物可首先形成式VII的二氨基酸衍生物制备：
Figure A9880776400511
其中R2-R7是如上定义的。式VII的二氨基酸衍生物可容易地通过采用常规氨基酸偶合方法和试剂，例如上述碳化二亚胺、BOP试剂等偶合式II氨基酸与式VI氨基酸衍生物制备。二氨基酸VII随后可用式III的磺酰氯磺化，并使用上述合成步骤得到式I化合物。
在上述反应中使用的式VI氨基酸衍生物是已知的化合物或可通过常规合成方法由已知的化合物制备的化合物。例如式VI氨基酸衍生物可由商业上可得到的2-乙酰基氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)与烷基或取代的烷基卤化物通过C-烷基化制备。该反应通过用至少1当量的乙醇钠和至少1当量的在回流乙醇中的烷基或取代的烷基卤化物处理2-乙酰基氨基丙二酸二乙酯约6-约12小时进行。生成的C-烷基化丙二酸酯随后通过在含水盐酸中在回流下加热约6-约12小时脱酰、水解和脱羧得到氨基酸，通常为盐酸盐。
适用于上述反应的合适式VI的氨基酸衍生物的实例包括，但不限于，L-色氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸甲酯、L-苯基丙氨酸异丙基酯、L-苯基丙氨酸苄酯、L-苯基丙氨酸酰胺、N-甲基-L-苯基丙氨酸苄酯、D，L-高苯基丙氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。当然，如果需要，也可使用上述化合物的其它酯或酰胺。
由于易于合成，式I化合物通常作为酯制备，即其中R6是烷氧基或取代的烷氧基等。如果需要，酯基可用常规条件和试剂水解以得到相应的羧酸。通常该反应通过用至少1当量碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、钠或钾在惰性稀释剂，例如甲醇或甲醇和水的混合物中在约0℃-约24℃下处理酯约1-约12小时进行。此外，苄酯可通过用钯催化剂，例如披钯碳水解除去。如果需要，生成的羧酸可与胺，例如β-丙氨酸乙酯、羟胺，例如羟胺和N-羟基琥珀酰亚胺、烷氧基胺和取代的烷氧基胺，例如O-甲基羟胺和O-苄基羟胺等，使用如上所述的常规偶合试剂和条件进行偶合。
对于本领域技术人员来说，显然式I化合物的任何取代基上的其它官能团可在上述偶合反应之前或之后用已知的合成步骤容易地改性或衍生。例如在式I化合物或其中间体的取代基上存在的硝基可容易地通过在钯催化剂，例如披钯碳存在下氢化还原得到相应的氨基。该反应通过在约20℃-约50℃的温度下在惰性稀释剂，例如甲醇中进行约6-约24小时。在R5取代基上带有硝基的化合物可例如通过在上述偶合反应中使用4-硝基苯基丙氨酸衍生物等制备。
同样，吡啶基可以在钯催化剂，例如氧化钯存在下在酸性稀释剂中氢化得到相应的哌啶类似物。通常该反应通过用氢气在约20psi-约60psi，优选约40psi压力下在催化剂存在下在约20℃-约50℃的温度下在酸性稀释剂，例如甲醇和含水盐酸的混合物中处理吡啶化合物约2-约24小时进行。带有吡啶基团的化合物可通过在上述偶合反应中使用例如β-(2-吡啶基)-、β-(3-吡啶基)-或β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸衍生物容易地制备。
例如，带有含伯或仲氨基的取代基的式I化合物或中间体，例如其中R1是4-氨基苯基的化合物可容易地用常规酰化试剂和条件N-酰化得到相应的酰胺。该酰化反应通常通过用至少1当量，优选约1.1-约1.2当量羧酸在偶合试剂，例如碳化二亚胺、BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐)等存在下，在惰性稀释剂，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中在约0℃-约37℃的温度范围内处理氨基化合物约4-约24小时进行。优选使用促进剂，例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等以促进酰化反应。在该反应中适用的羧酸实例包括，但不限于N-叔丁氧基羰基甘氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-苯基丙氨酸、N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸苄酯、苯甲酸、N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸、N-甲基异哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基异哌啶甲酸、N-叔丁氧基羰基-L-四氢异喹啉-3-羧酸、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等。
此外，带有伯或仲氨基的式I化合物或其中间体可以用酰卤或羧酸酐N-酰化以形成相应的酰胺。该反应通常通过使氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-约1.2当量的酰卤或羧酸酐在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中在约-70℃-约40℃的温度下接触约1-约24小时进行。如果需要，酰化催化剂，例如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶可用于促进酰化反应。酰化反应优选在合适的碱存在下进行以清除反应过程中产生的酸。合适的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。此外，反应可以在Schotten-Baumann型条件下使用含水碱，例如氢氧化钠等进行。
适用于该反应的酰卤和羧酸酐的实例包括，但不限于2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯基乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、甲基吡啶酰氯、乙酐、琥珀酸酐等。氨基甲酰氯，例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等也可用于该反应中以形成脲。同时，二碳酸酯，例如二碳酸二叔丁基酯可使用以得到氨基甲酸酯。
同样，带有伯或仲氨基的式I化合物或其中间体可用磺酰卤或磺酸酐N-磺化以形成磺基酰胺。适用于该反应的磺酰基卤和磺酸酐包括，但不限于甲磺酰氯、氯甲磺酰氯、对-甲苯磺酰氯、三氟甲基磺酸酐等。同样，氨磺酰氯，例如二甲基氨磺酰氯可使用以得到磺酰胺(例如＞N-SO2-N＜)。
此外，在式I化合物或其中间体的取代基上存在的伯和仲氨基可与异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应分别得到脲或硫脲。该反应通常通过使氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-约1.2当量的异氰酸酯或硫代异氰酸酯在惰性稀释剂，例如甲苯等中在约24℃-约37℃的温度下接触约12-约24小时进行。用于该反应的异氰酸酯或硫代异氰酸酯是商业上可得到的或可由商业上可得到的化合物用已知的合成步骤制备。例如异氰酸酯和硫代异氰酸酯通过使合适的胺与光气或硫光气反应容易地制备。适用于该反应的异氰酸酯和硫代异氰酸酯的实例包括，但不限于乙基异氰酸酯、正丙基异氰酸酯、4-氰基苯基异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、2-苯基乙基异氰酸酯、甲基硫代异氰酸酯、乙基硫代异氰酸酯、2-苯基乙基硫代异氰酸酯、3-苯基丙基硫代异氰酸酯、3-(N，N-二乙氨基)丙基硫代异氰酸酯、苯基硫代异氰酸酯、苄基硫代异氰酸酯、3-吡啶基硫代异氰酸酯、荧光素异氰酸酯(异构体I)等。
此外，当式I化合物或其中间体含有伯或仲氨基时，氨基可以用醛或酮还原烷基化以形成仲或叔氨基。该反应通常通过使氨基化合物与至少1当量，优选约1.1-约1.5当量的醛或酮和基于氨基化合物至少1当量的金属氢化物还原剂，例如氰基硼氢化钠在惰性稀释剂，例如甲醇、四氢呋喃、它们的混合物等中在约0℃-约50℃的温度下接触约1-约72小时进行。适用于该反应的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
同样，当式I化合物或其中间体带有含有羟基的取代基时，羟基可在上述偶合反应之前或之后进一步改性或衍生以得到例如酯、氨基甲酸酯等。
例如，带有含羟基的取代基的式I化合物或其中间体，例如其中R1是4-羟基苯基的物质可容易地O-烷基化以形成醚。该O-烷基化反应通常通过使羟基化合物与合适的碱金属或碱土金属碱，例如碳酸钾在惰性稀释剂，例如丙酮、2-丁酮等中接触进行以形成羟基的碱金属或碱土金属盐。该盐通常是不分离，但就地与至少1当量的烷基或取代烷基卤化物或磺酸酯，例如烷基氯、溴、碘、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反应得到醚。通常该反应在约60℃-约150℃的温度下进行约24-约72小时。优选当在反应中使用烷基氯或溴时向反应混合物中加入催化量的碘化钠或钾。
适用于该反应的烷基或取代的烷基卤化物和磺酸酯的实例包括，但不限于叔丁基溴代乙酸酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯基乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯、N-(2-氯乙基)吗啉、2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯、N-叔丁氧基羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
此外，在式I化合物或其中间体的取代基上存在的羟基可用Mitsunobu反应O-烷基化。在该反应中，醇，例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等与约1.0-约1.3当量的三苯膦和约1.0-约1.3当量的偶氮二羧酸二乙酯在惰性稀释剂，例如四氢呋喃中在约-10℃-约5℃的温度下反应约0.25-约1小时。随后加入约1.0-约1.3当量的羟基化合物，例如N-叔丁基酪氨酸甲酯，反应混合物在约0℃-约30℃的温度下搅拌约2-约48小时以得到O-烷基化产物。
同样，含有芳基羟基的式I化合物或其中间体可与芳基碘反应以得到二芳基醚。通常该反应通过用合适的碱，例如氢化钠在惰性稀释剂，例如二甲苯中在约-25℃-约10℃的温度下形成的所述羟基的碱金属盐进行。该盐随后用约1.1-约1.5当量的溴化铜二甲硫配合物在约10℃-约30℃的温度下处理约0.5-约2.0小时，随后用约1.1-约1.5当量芳基碘，例如2-碘苯甲酸钠等处理。随后将反应混合物加热至约70℃-约150℃约2-约24小时以得到二芳基醚。
此外，含有羟基的化合物还可容易地衍生以形成氨基甲酸酯。在制备该氨基甲酸酯的一种方法中，式I的羟基化合物或其中间体与约1.0-约1.2当量4-硝基苯基氯甲酸酯在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中在约-25℃-约0℃的温度下接触约0.5-约2.0小时。用过量，优选约2-约5当量三烷基胺，例如三乙胺处理生成的碳酸酯约0.5-2小时，随后用约1.0-约1.5当量的伯或仲胺处理得到氨基甲酸酯。适用于该反应的胺的实例包括，但不限于哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。
此外，在制备氨基甲酸酯的另一方法中，含有羟基的化合物与约1.0-约1.5当量的氨基甲酰基氯在惰性稀释剂，例如二氯甲烷在约25℃-约70℃的温度接触约2-约72小时。通常该反应在合适的碱存在下进行以清除在反应过程中产生的酸。合适的碱包括例如叔胺、例如三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉等。此外，优选在反应混合物中加入至少1当量(基于羟基化合物)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶以促进反应。适用于该反应的氨基甲酰基氯的实例包括例如二甲基氨基甲酰基氯、二乙基氨基甲酰基氯等。
同样，当式I化合物或其中间体含有伯或仲羟基时，该羟基可容易地转化为离去基团和转换以形成例如胺、硫化物和氟化物。例如4-羟基-L-脯氨酸的衍生物可经衍生的羟基的亲核转换转化为相应的4-氨基、4-硫代或4-氟-L-脯氨酸衍生物。通常当在该反应中使用手性化合物时，在连接于衍生的羟基化合物的碳原子的立体化学性通常反转。
这些反应通常首先通过用至少1当量磺酰基卤例如对甲苯磺酰氯等在吡啶中处理羟基化合物将羟基基团转化为离去基团，例如甲苯磺酸酯。该反应通常在约0℃-约70℃的温度下进行约1-约48小时。随后生成的甲苯磺酸酯可容易地用叠氯化钠置换，例如通过将甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠在惰性稀释剂，例如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中在约0℃-约37℃温度下接触约1-约12小时以得到相应的叠氮基化合物。该叠氮基化合物随后可通过例如用披钯碳催化剂氢化还原得到氨基(-NH2)化合物。
同样，甲苯磺酸酯基团可容易地被硫醇置换以形成硫化物。该反应通常通过将甲苯磺酸酯与至少1当量硫醇，例如硫酚在合适的碱，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下在惰性稀释剂，例如N，N-二甲基甲酰胺在约0℃-约37℃的温度下接触约1-约12小时以得到硫化物。此外，在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中用吗啉代三氟化硫在0℃-约37℃处理甲苯磺酸酯约12-约24小时以得到相应的氟化合物。
此外，带有含有碘芳基的取代基的式I化合物或其中间体，例如其中R1是4-碘苯基的化合物，可容易地在上述偶合反应之前或之后转化为二芳基化合物。通常该反应通过用约1.1-约2当量的芳基碘化锌，例如2-(甲氧基羰基)苯基碘化锌在钯催化剂，例如四(三苯基膦)钯的存在下在惰性稀释剂，例如四氢呋喃中在约24℃-约30℃处理碘芳基化合物直至反应完成。该反应在例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中进一步描述。
在某些情况下，式I化合物或其中间体可含有带有一个或多个硫原子的取代基，例如当用于上述反应的式II氨基酸由L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-硫代吗啉-3-羧酸等衍生时将存在该硫原子。如果存在，该硫原子可在上述偶合反应之前或之后用常规试剂和反应条件氧化以得到亚砜或砜化合物。用于氧化硫化物为亚砜的合适试剂包括，例如过氧化氢、3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。氧化反应通常通过使硫化物与约0.95-约1.1当量的氧化剂在惰性稀释剂，例如二氯甲烷中在约-50℃-约75℃的温度下接触约1-约24小时。得到的亚砜可随后通过将亚砜与至少另外1当量的氧化剂，例如过氧化氢、MCPBA、高锰酸钾等接触进一步氧化成相应的砜。此外，砜可通过将硫化物与至少2当量，优选过量的氧化剂接触直接制备。该反应在March，“Advanced OrganicChemistry”第4版，1201-1202页，Wiley Publisher(1992)中进一步描述。
最后，其中Q是-C(S)NR7-的式I化合物可用氨基硫羰酸衍生物替代上述合成方法中的氨基酸II制备。该氨基硫羰酸衍生物可根据Shalaky等在J.Org.Chem.，61：9045-9048(1996)和Brain等在J.Org.Chem.，62：3808-3809(1997)中描述的方法制备，列为本文参考文献。药物制剂
当用作药物时，式I和IA化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可以通过各种途径，包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内。这些化合物作为可注射和口服组合物是有效的。该组合物以药物领域已知的方法制备，并含有至少一种活性化合物。
本发明还包括药物组合物，它含有作为活性组分的一种或多种式I或IA化合物和可药用的载体。在制备本发明的组合物中，活性组分通常与赋形剂混合、用赋形剂稀释或用该载体封闭，它可以是胶囊、药囊、纸或其它容器。当赋形剂用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，它用作活性组分的赋形剂、载体或介质。于是，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如按重量计至多10％活性化合物的软膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装粉末。
在制备制剂过程中，在与其它组分混合前需要研磨活性化合物以得到合适的颗粒尺寸。如果活性化合物基本上是不溶解的，它通常被研磨成小于200目的颗粒尺寸。如果活性化合物是基本上溶解于水的，则通过研磨将颗粒尺寸调节至得到例如约40目的在制剂中的基本上均匀的分布。
合适的赋形剂的某些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、水、果汁和甲基纤维素。制剂还包括：润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，例如甲基-和丙基羟基苯甲酸酯；增甜剂和香料剂。本发明的组合物可配制以便在采用本领域中已知的方法向患者给药后提供活性化合物的迅速、持续或延迟释放。
组合物优选配制成单元剂量形式，每个剂量含有约5-约100mg，更常见为约10-约30mg活性组分。术语“单元剂量形式”是指适用于人体和其它动物的单元剂量的物理分散单元，每个单元含有计算用于产生所需治疗效果的定量活性物质和合适的药物赋形剂。
活性化合物在宽剂量范围内是有效的，通常以治疗有效量给药。然而，可以理解化合物实际给药的量将由医师根据相关环境，包括所治疗的疾病、选择的给药途径、给药的实际化合物、各个患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等确定。
为制备固体组合物，例如片剂，主要的活性组分与药物赋形剂混合以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物为均匀的时候，它是指活性组分平均分散在整个组合物中因而组合物可容易地分成相等有效单元剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊。该固体预制剂随后分成上述类型的含有例如0.1-约500mg本发明的活性化合物的单元剂量形式。
本发明的片剂或丸剂可被涂覆或另外结合以提供具有延长作用优点的剂量形式。例如片剂或丸剂可含有内剂量和外剂量组分，后者以包裹前者的形式存在。两种组分可用肠溶衣分开，它用于防止在胃中分解，使内组分完整地进入十二指肠或延迟释放。各种物质可用于这种肠溶衣或涂层，例如包括各种聚合物酸和聚合物酸与例如虫胶、十六醇和纤维素乙酸酯的物质的混合物。
本发明新组合物的液体形式可口服或通过注射给药，包括适合用果汁调味的水溶液、含水或油状悬浮液和用食用油，例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液以及酏剂和类似药用赋形剂。
用于吸入或吹入的组合物包括在可药用的含水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可含有合适的如上所述的可药用的赋形剂。优选组合物以口腔或鼻呼吸途径给药用于局部或体系效果。在优选可药用的溶剂中的组合物可使用惰性气体喷雾。喷雾的溶液可直接由喷雾装置呼吸或喷雾装置可连接于面罩或间歇正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉剂组合物可由在合适的方式提供制剂的装置，优选口腔或鼻内给药。
如下制剂实施例说明本发明的药物组合物。
                     制剂实施例1
制备含有如下组分的硬明胶胶囊：
组分                              量(mg/胶囊)
活性组分                          30.0
淀粉                              305.0
硬脂酸镁                          5.0
将上述组分混合，以340mg的量充入硬明胶胶囊中。
                      制剂实施例2
用如下组分制剂片剂配方：
组分                              量(mg/片)
活性组分                          25.0
微晶纤维素                        200.0
胶体二氧化硅                      10.0
硬脂酸                            5.0
将组分混合，压制成片剂，每片240mg。
                     制剂实施例3
制备含有如下组分的干粉末吸入制剂：
组分                               重量％
活性组分                           5
乳糖                               95
将活性混合物与乳糖混合，将混合物加入干粉吸入装置中。
                   制剂实施例4
制备如下含有30mg活性组分的片剂：
组分                               量(mg/片剂)
活性组分                           30.0mg
淀粉                               45.0mg
微晶纤维素                         35.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液)       4.0mg
羧甲基淀粉钠                       4.5mg
硬脂酸镁                           0.5mg
滑石                               1.0mg
总共                               120mg
活性组分、淀粉和纤维素通过№20目US筛并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与得到的粉末混合，随后通过16目US筛。所产生的颗粒在50-60℃下干燥，通过16目US筛。预先通过№30目US筛的羧甲基淀粉、硬脂酸镁和滑石随后加入颗粒中，它在混合后在压片机中压制得到重量150mg的片剂。
                   制剂实施例5
制备如下的含有40mg药物的胶囊：
组分                             重量(mg/胶囊)
活性组分                         40.0mg
淀粉                             109.0mg
硬脂酸镁                         1.0mg
总共                             150.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过№20目US筛，以150mg的量充入硬明胶胶囊内。
                    制剂实施例6
制备如下含有25mg的活性组分的栓剂：
组分                             量
活性组分                         25mg
饱和脂肪酸甘油酯                 2000mg
活性组分通过№60目US筛，悬浮在用需求最少加热才熔融的饱和脂肪酸甘油酯中，将混合物倾入通常2.0g容量的栓剂模子，使其冷却。
                     制剂实施例7
制备如下每5.0ml剂量含有50mg药物的悬浮剂：
组分                                      量
活性组分                                  50.0mg
黄原胶                                    4.0mg
羧甲基纤维素钠(11％)/微晶纤维素(89％)     50.0mg
蔗糖                                      1.75g
苯甲酸钠                                  10.0mg
香料和色素                                q.v.
纯水至                                    5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，通过№10目US筛，随后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素水溶液混合。苯甲酸钠、香料和色素用部分水稀释，在搅拌下加入。加入足够的水以得到所需的体积。
                     制剂实施例8
组分                               量(mg/胶囊)
活性组分                           15.0mg
淀粉                               407.0mg
硬脂酸镁                           3.0mg
总共                               425.0mg
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，通过№20目US筛，以560mg的量充入硬明胶胶囊中。
                       制剂实施例9
制备如下静脉内制剂：
组分                               量
活性组分                           250.0mg
等渗盐水                           1000ml
                       制剂实施例10
制备如下局部制剂：
组分                               量
活性组分                           1-10g
乳化蜡                             30g
液体石蜡                           20g
白色软石蜡                         至100g
将白色软石蜡加热熔化，加入液体石蜡和乳化蜡，搅拌溶解，加入活性组分，持续搅拌分散。随后将混合物冷却固化。
用于本发明方法的另一优选制剂采用经皮输送装置(“贴片”)。该经皮贴片可用于提供本发明的化合物以控制量连续或不连续地扩散。用于输送药物试剂的经皮贴片的结构和用途在现有技术中是已知的。参见1991年6月11日颁布的US5023252，列为本文参考文献。该贴片可构造成用于持续、搏动或根据需求输送药物试剂。
人们会想要或需要将药物组合物直接或间接地输入大脑。直接方法通常包括在宿主脑室系统中放置药物输送导管以旁路血脑屏障。用于将生物因子传输到身体的特定解剖部位的可植入输送体系在US5011472中描述，列为本文参考文献。
通常优选的间接方法通常包括配制组合物以提供通过亲水药物转化为脂溶性药物的药物潜伏化作用。潜伏化作用通常通过阻断在药物上存在的羟基、羰基、硫酸盐和伯氨基使药物更加脂溶性，顺从地通过血脑屏障输送。另外，亲水药物的输送可通过高渗溶液的动脉内扩散提高，所述溶液能够瞬时打开血脑屏障。应用
本发明的化合物可用于结合生物样品中的VLA-4(α4β1整联蛋白)，因此可用于测试该样品的VLA-4。在该测试中，化合物可结合于固体载体，向其中加入VLA-4样品。在样品中VLA-4的量可通过常规方法，例如使用三明治ELISA试验法测定。此外，标记的VLA-4可用于竞争试验以测定在样品中VLA-4的存在，其它合适的试验在现有技术中是已知的。
此外，本发明的某些化合物在体内抑制由VLA-4介导的白细胞与内皮细胞的粘着，因此，可用于治疗VLA-4介导的疾病。该疾病包括哺乳动物患者中的炎性疾病，例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑疾病、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌局部缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生在成人中的呼吸窘迫综合症。
上述化合物的生物活性可以在各种系统中试验。例如化合物可固定在固体表面，可测量表达VLA-4的细胞的粘着。使用该格式可筛选大量的化合物。适用于该试验的细胞包括已知表达VLA-4的任何白细胞，例如T细胞、B细胞、单核白细胞、嗜酸性细胞和嗜碱性细胞，可使用许多白细胞细胞系，例如包括Jurkat和U937。
还可测试试验化合物竞争抑制VLA-4和VCAM-1之间或VLA-4和已知结合VLA-4的标记化合物，例如本发明的化合物或VLA-4抗体之间的结合的能力。在这些试验中，VCAM-1可固定在固体表面。VCAM-1还表达为具有免疫球蛋白尾的重组融合蛋白质(例如IgG)，因此可以免疫试验中检测VLA-4的结合。此外，可使用VCAM-1表达细胞，例如活化内皮细胞或VCAM-1转染的成纤维细胞。为测试阻断大脑内皮细胞粘着的能力，尤其优选在WO91/05038中描述的试验。该申请全文列为本文参考文献。
许多试验格式采用标记的试验组分，标记体系可以是各种形式。根据现有技术中已知的方法标记可直接或间接与试验的所需组分偶合。可使用各种标记，可通过任何一种方法标记组分。检测的最常用的方法是使用用3H、125I、25S、14C或32p标记化合物等的放射自显影法。非放射性标记包括结合标记的抗体的配位体、荧光团、致化学发光试剂、酶和可用作标记配位体的特殊结合对组分的抗体。标记的选择取决于所需的灵敏度、与化合物共轭的难易、稳定性要求和可获得的测试设备。
用于说明治疗炎性应答的效力的合适体内模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或灵长类中的EAE(实验性自体免疫脑脊髓炎)以及其它依赖于α4整联蛋白的其它炎性模型。
具有所需生物活性的化合物可根据需要改性以提供所需性质，例如改善的药理学性质(例如体内稳定性、生物有效性)或在诊断应用中被检测到的能力。例如在本发明的磺酰胺中包含一个或多个D-氨基酸通常增加体内稳定性。稳定性可用各种方法测定，例如通过测定蛋白质在用肽酶或人体血浆或血清培养时的半衰期。已经描述了许多这种蛋白质稳定性试验方法(参见例如Verhoef等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)：83-93)。
用于诊断应用时，各种标记可连接于化合物，它可直接或间接地提供可检测的信号。因此，本发明的化合物可以对于各种最终用途用各种方法改性，而同时保持生物活性。此外，在端部可以引入各种反应位以连接颗粒、固体物质、大分子等。
标记的化合物可用于各种体内或体外应用。可采用各种标记，例如放射性核素(例如γ放射的放射性同位素，例如锝-99或铟-111)、荧光剂(例如荧光素)、酶、酶基质、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物，生物发光化合物等。本领域技术人员将知道适用于结合配合物的其它合适标记，或能够查明该使用途径实验。这些标记的结合使用本领域技术人员已知的标准技术得到。
体内用途包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存在监测炎性应答。本发明的化合物还可用于分离或标记该细胞。此外，如上所述，本发明的化合物可用于试验VLA-4/VACM-1相互作用的潜在抑制剂。
为了体内诊断成像以确定例如炎性的位置，根据已知的技术通常使用放射性同位素。放射性同位素用中间体官能团可直接或间接与肽结合。例如已使用螯合剂，例如二亚乙三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)和类似分子以将蛋白结合至金属离子放射性同位素上。
还可用顺磁同位素标记配位体以进行体内诊断，例如磁共振成像(MRI)或顺磁共振(ESR)，它们是已知的。通常可以使用任何用于目测诊断的常规方法。通常γ-和阳电子发射的放射性同位素用于摄影成像和顺磁同位素用于MRI。因此，化合物可用于监测在个体中炎性应答的改善进程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或下降，可以确定用于改善疾病的具体治疗方法是否有效。
本发明的药物组合物可用于阻止或抑制与许多疾病和症状有关的细胞粘着。例如许多炎性疾病与整联蛋白或白细胞有关。可治疗的疾病包括例如移植排斥(例如同种移植排斥)、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、视网膜炎、肿瘤转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(成人呼吸窘迫综合症)，哮喘、肾炎，和急性和慢性炎症，包括特应性皮炎、牛皮癣、心肌局部缺血和炎性肠疾病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)。在优选实施方案中，药物组合物用于治疗炎性脑疾病，例如多发性硬化(MS)、病毒脑膜炎和脑类。
炎性肠疾病是两种称为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的类似疾病的共同术语。节段性回肠炎是一种自发性、急性肠结构炎性疾病，其特征在于由于肉芽肿的炎性反应肠壁所有层的剧烈定界和典型的透壁累及。将包含从口腔到肛门的肠胃道的任何片断，虽然该疾病最常见的是影响末端回肠和结肠。溃疡性结肠炎是主要限于结肠的粘膜和粘膜下层的炎性应答。淋巴细胞和巨噬细胞在炎性肠疾病损害中是很多的，会有助于炎性损害。
哮喘是以气管支气管树对各种刺激支气管导气管狭窄的增加的响应能力为特征的疾病。该刺激导致由IgE包覆的肥大细胞的炎性的不同介导介质的释放，所述细胞包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化性因子、白细胞三烯(leukotrine)、前列腺素和血小板活化因子。这些因子的释放补充嗜碱性、嗜酸性和嗜中性，它们导致炎性损害。
动脉粥样硬化是动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂骨)疾病。基本损害，动脉粥样化由在内膜中的升高的病灶血小板组成，所述内膜具有脂核并覆盖纤维性盖。动脉粥样化危害动脉血液流动和削弱受影响的动脉。心肌和小脑梗塞是该疾病的主要结果。巨噬细胞和白细胞补充动脉粥样化，促进炎性损害。
类风湿性关节炎是急性、复发性炎性疾病，它主要导致关节的损伤和破坏。类风湿性关节炎通常首先影响手和足的小关节，随后会包括腕、肘、踝和膝。关节炎由滑液细胞与白细胞的相互作用产生，白细胞由循环渗入关节的滑液衬料。参见例如Paul，Immunology，3d ed.，RavenPress(1993)。
本发明的另一适应症是治疗VLA-4介导的器官或移植排斥。近年来在移植组织或器官，例如皮肤、肾、肝、心脏、肺、腺和骨髓的外科手术技术的效率已经有相当的改善。也许主要突出的问题是缺乏用于诱导接受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性令人满意的药物。当同种异基因细胞或器官移植入宿主(即供体和受体是相同种的不同个体)时，宿主免疫系统也许对移植物中的外来抗原封固免疫响应(宿主-对-移植物疾病)，导致移植组织的破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞均与移植组织的排异反应有关。结合α-4整联蛋白的本发明的化合物尤其用于阻断在受体中异常抗原诱导的免疫应荅，从而防止该细胞参与移植组织或器官的破坏。参见例如Paul等，TransplantInternational 9：420-425(1996)；Georczynski等，Immunology 87：573-580(1996)；Georcyznski等，Transplant.Immunol.3：55-61(1995)；Yang等，Transplantation 60：71-76(1996)；Anderson等，APMIS 102：23-27(1994)。
结合VLA-4的本发明的化合物的相关用途是调整与“移植物抗宿主”疾病(GVHD)有关的免疫应荅。参见例如Schlegel等，J.Immunol.155：3856-3865(1995)。GVHD是潜在的致死疾病，当免疫活性细胞转移至异常基团受体时发生。在这种情况下，受体免疫活性细胞会攻击受体的组织，皮肤、肠上皮和肝组织是随后的目标，在GVHD期间会被破坏。当免疫组织被移植时，例如骨髓移植时该疾病存在尤其严重的问题，但在其它情况下，例如心脏和肝移植中存在不太严重的GVHD。本发明的治疗药物尤其用于阻断受体T细胞的活化，从而阻碍它们溶解宿主中的靶细胞。
本发明的化合物的其它用途是抑制肿瘤转移。已报道了若干肿瘤细胞以表达VLA-4和结合VLA-4的化合物阻断该细胞粘着内皮细胞。Steinback等，Urol.Res.23：175-83(1995)；Orosz等，Int.J.Cancer 60：867-71(1995)；Freed man等，Leuk.Lymphoma 13：47-52(1994)；Okahara等，Cancer Res.54：3233-6(1994)。
本发明的化合物的其它用途是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性神经病学上的自体免疫疾病，它在美国影响约250000-350000人。多发性硬化被认为是特殊自体免疫反应的结果，其中某些白细胞攻击和发起髓磷脂的破坏，绝缘覆盖神经纤维的鞘。在多发性硬化的动物模型中，直接抗VLA-4的鼠科单克隆抗体显示阻断白细胞与内皮的粘着，因而避免动物中枢神经系统的炎性，以及随后出现的麻痹。
本发明的药物组合物适用于各种药物输送体系。用于本发明的合适制剂在Remington’s pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)中找到。
为提高血清半衰期，化合物可被包胶囊，引入微脂粒腔作为胶体制备，或可采用其它常规技术，它提供了化合物的延长的血清半衰期。各种方法可用于制备微脂粒，例如如Szoka等的US4235871、4501728和4837028中所述，每篇专利列为本文参考文献。
向患者给药的量将取决于给的是什么药、给药的目的，例如预防或治疗、患者的状态、给药方式等。在治疗应用中，向患有疾病的患者给药足以治疗或至少部分停止疾病的症状和其并发症的组合物。足以完成此目的的量定义为“治疗有效剂量”。有效用于该用途的量将取决于所治疗的疾病症状以及由临床医生根据各种因素，例如患者的炎性严重程度、年龄、体重和一般条件等判断。
向患者给药的组合物是上述药物组合物形式。这些组合物可用常规消毒技术消毒，或可以是无菌过滤的。得到的含水溶液可如使用时那样包装或冻干，冻干制剂可在给药前与无菌含水载体混合。化合物制剂的pH将在3-11之间，更优选5-9，最优选7-8。可以理解使用某些上述赋形剂、载体或稳定剂将导致形成药物盐。
本发明化合物的治疗剂量将根据例如治疗的特殊用途、化合物的给药方式、患者的健康和症状和开方医生的判断而变化。例如对于静脉内给药，剂量通常为约20μg-约500μg/kg体重，优选约100μg-约300μg/kg体重。用于鼻内给药的合适剂量通常为约0.1pg-1mg/kg体重。有效剂量可由体内或动物模型试验体系得到的剂量-应荅曲线推断。
如下合成和生物实施例用于说明本发明，不认为构成任何对本发明范围的限制。除非另有说明，所有温度为摄氏度。
                        实施例
在如下实施例中，如下缩写有如下意义。如果缩写未定义，它具有其通常可接受的含义。
aq或aq.     ＝   水溶液
AcOH        ＝   乙酸
bd          ＝   宽双峰
bm          ＝   宽多重峰
bs          ＝   宽单峰
Bn          ＝   苄基
Boc         ＝   N-叔丁氧基羰基
Boc2O      ＝   二叔丁基二碳酸酯
BOP        ＝   苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
                鎓六氟磷酸盐
Cbz        ＝   羰基苄氧基
CHCl3     ＝   氯仿
CH2Cl2   ＝   二氯甲烷
(COCl)2   ＝   草酰氯
d          ＝   双重峰
dd         ＝   双重双重峰
dt         ＝   双重三重峰
DBU        ＝   1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC        ＝   1，3-二环己基碳化二亚胺
DMAP       ＝   4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME        ＝   乙二醇二甲醚
DMF        ＝   N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       ＝   二甲基亚砜
EDC        ＝   1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基
                碳化二亚胺盐酸盐
Et3N      ＝   三乙胺
Et2O      ＝   乙醚
EtOAc      ＝   乙酸乙酯
EtOH       ＝   乙醇
eq或eq.    ＝   当量
Fmoc       ＝   N-(9-芴基甲氧基羰基)
FmocONSu   ＝   N-(9-芴基甲氧基羰基)琥珀酰亚胺
g          ＝   克
h          ＝   小时
H2O       ＝   水
HBr        ＝   氢溴酸
HCl        ＝   盐酸
HOBT       ＝   1-羟基苯并三唑水合物
hr         ＝   小时
K2CO3   ＝   碳酸钾
L             ＝  升
m             ＝  多重峰
MeOH          ＝  甲醇
mg            ＝  毫克
MgSO4        ＝  硫酸镁
mL            ＝  毫升
mm            ＝  毫米
mM            ＝  毫摩尔
mmol          ＝  毫摩尔
mp            ＝  熔点
N             ＝  正
NaCl          ＝  氯化钠
Na2CO3      ＝  碳酸钠
NaHCO3       ＝  碳酸氢钠
NaOEt         ＝  乙醇钠
NaOH          ＝  氢氧化钠
NH4Cl        ＝  氯化铵
NMM           ＝  N-甲基吗啉
Phe           ＝  L-苯基丙氨酸
Pro           ＝  L-脯氨酸
psi           ＝  每平方英寸磅
PtO2          ＝  氧化铂
q             ＝  四重峰
q.s           ＝  足够量
quint         ＝  五重峰
rt            ＝  室温
s             ＝  单峰
sat           ＝  饱和
t             ＝  三重峰
t-BuOH        ＝  叔丁醇
TFA           ＝  三氟乙酸
THF           ＝  四氢呋喃
TLC或tlc         ＝   薄层色谱法
Ts               ＝   甲苯磺酰基
TsCl             ＝   甲苯磺酰氯
TsOH             ＝   甲苯磺酸
μL              ＝   微升
在如下实施例中，所有温度为摄氏度(除非另有说明)。如下方法用于制备所示的化合物。
                     方法1
                N-甲苯磺酰化方法
合适氨基酸的N-甲苯磺酰化用Cupps，Boutin和Rapoport的方法，J.Org.Chem.，1985，50：3972进行。
                        方法2
                    甲酯制备方法
氨基酸甲酯用Brenner和Huber的方法，Helv.Chim.Acta，1953，36：1109制备。
                      方法3
                    BOP偶合方法
所需的二肽酯通过合适的N-保护的氨基酸(1当量)与合适氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐(1当量)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐[BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)和DMF反应制备。反应混合物在室温下搅拌过夜，粗产物用快速色谱法纯化得到二肽酯。
                         方法4
                       氢化方法I
氢化用10％披钯碳(按重量计10％)在甲醇中在30psi下进行过夜。混合物通过硅藻土填料过滤，浓缩滤液得到所需的氨基化合物。
                      方法5
                    水解方法I
向合适酯的冷冻(0℃)THF/水溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(或NaOH)(0.95当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完成。用乙酸乙酯提取反应混合物，将水相冻干得到所需的羧酸盐。
                        方法6
                     酯水解方法II
向合适酯的冷冻(0℃)THF/水溶液(2∶1，5-10ml)加入LiOH(1.1当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完成。浓缩反应混合物，残余物溶解在水中，用含水盐酸调节pH至2-3。用乙酸乙酯提取产物，合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤和浓缩得到所需的酸。
                         方法7
                     酯水解方法III
将合适的酯溶解在二噁烷/水(1∶1)，加入0.9当量的0.5N氢氧化钠。将反应混合物搅拌3-16小时，随后浓缩。将得到的残余物溶解在水中，用乙酸乙酯提取。将水相冻干得到所需的羧酸钠盐。
                         方法8
                     磺酰基化方法I
在溶解于二氯甲烷(25ml)中并冷却到-78℃的合适保护的氨基苯基丙氨酸类似物(11.2mmol)中加入所需的磺酰氯(12mmol)，随后滴加吡啶(2ml)。使溶液温热至室温，搅拌48小时。用二氯甲烷(100ml)将反应溶液转移到250ml分液漏斗中洗涤用1N盐酸(50ml×3)、盐水(50ml)和水(100ml)提取。干燥(硫酸镁)有机相，浓缩溶剂得到所需产物。
                        方法9
                     还原胺化方法
Tos-Pro-p-NH2-Phe与合适醛的还原胺化用乙酸、三乙酰氧基硼氢化钠和二氯甲烷进行，合并的混合物在室温下搅拌过夜。粗产物用快速色谱法纯化。
                       方法10
                     BOC脱除方法
将无水氯化氢(HCl)气体在0℃鼓泡通过合适Boc-氨基酸酯的甲醇溶液15分钟，反应混合物搅拌3小时。溶液浓缩到浆状物，溶解在乙醚中并重新浓缩。重复该方法，得到的固体放置在高真空下过夜。
                       方法11
                  叔丁基酯水解方法I
将叔丁基酯溶解在二氯甲烷中，用TFA处理。反应在1-3小时内完成，此时浓缩反应混合物，残余物溶解在水中，冻干得到所需酸。
                       方法12
                    EDC偶合方法I
在N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(1当量)的二氯甲烷溶液(5-20ml)中加入合适氨基酸酯盐酸盐(1当量)、N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)并混合，放置在冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。使反应升温至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入水中，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤和浓缩，粗产物用柱色谱法纯化。
                      方法13
                    EDC偶合方法II
在合适的N-保护的氨基酸(1当量)的DMF溶液(5-20ml)中加入合适氨基酸酯盐酸盐(1当量)、三乙胺(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)并混合，放置在冰浴中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(1.1当量)。使反应升温至室温，搅拌过夜。反应混合物在乙酸乙酯和水中分配，有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤和浓缩，粗产物用柱色谱法或制备TLC纯化。
                        方法14
                    磺酰基化方法II
将合成的磺酰氯溶解在二氯甲烷中放置在冰浴中，加入L-Pro-L-Phe-OMe.HCl(1当量)和Et3N(1.1当量)，使反应混合物温热至室温，在氮气气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤和浓缩。粗产物用柱色谱法或制备TLC纯化。
                        方法15
                   磺酰基化方法III
在L-Pro-L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)-Phe-OMe(1当量)[用方法10描述的方法制备]二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(5当量)，随后加入合适的磺酰氯(1.1当量)。使反应混合物温热至室温，在氮气气氛下搅拌过夜。浓缩反应混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠和0.2N柠檬酸洗涤。水相用固体碳酸氢钠调节为碱性，产物用乙酸乙酯提取。有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤和浓缩。粗甲酯用制备TLC纯化，相应酸用方法7所述的方法制备。
                        方法16
                      氢化方法II
在吖内酯的甲醇(10-15ml)溶液中加入乙酸钠(1当量)和10％Pd/C。将混合物放入40psi氢气的氢化反应器中。在8-16小时后，通过硅藻土填料通过反应混合物，浓缩滤液得到二氢二肽甲酯。将酯溶解在二噁烷/水(5-10ml)中，向其中加入0.5N氢氧化钠(1.05当量)。在搅拌1-3小时后，浓缩反应混合物，残余物重新溶解在水中用乙酸乙酯洗涤。水相用0.2N盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯提取产物。合并的有机相用盐水(1×5ml)洗涤，干燥(硫酸镁或硫酸钠)，过滤和浓缩得到酸，为约1∶1的非对映体混合物。
                        方法17
                  叔丁基酯水解方法II
将叔丁基酯溶解在二氯甲烷(5ml)中，用TFA(5ml)处理。在1-3小时内反应完成，此时，浓缩反应混合物，将残余物溶解在水中并浓缩。残余物重新溶解在水中，冻干得到所需产物。
                   实施例1
  N-(甲磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
Boc-L-Pro-OH和L-Phe-OBn.HCl用在DMF中的BOP和NMM处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到Boc-L-Pro-L-Phe-OBn。该产物随后用TFA和苯甲醚处理，蒸发混合物。将残余物溶解在乙醚中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。乙醚层用无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发溶剂，得到L-Pro-L-Phe-OBn。残余物用在二氯甲烷中的甲磺酰氯和三乙胺处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到N-(CH3SO2)-L-Pro-L-Phe-OBn。该产物随后用THF中的10％披钯碳处理，混合物在50psi氢气中振荡，混合物通过硅藻土过滤，蒸发得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.93(d，J＝8.2，1H)，7.27-7.13(m，5H)，4.51-4.45(m，1H)，4.15(dd，J＝8.7，J＝2.6，1H)，3.59(t，J＝6.1，1H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10(dd，J＝13.7，J＝4.9，1H)，2.96(dd，J＝13.7，J＝9.1，1H)，2.87(s，3H)，2.03-1.93(m，1H)，1.77-1.54(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，171.1，137.4，129.2，128.1，126.4，61.2，53.0，48.6，36.5，35.2，30.6，24.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)341(MH+)
                   实施例2
N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用PhCH2SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.01(d，J＝8.2，1H)，7.39-7.20(m，5H)，7.18-7.13(m，5H)，4.53-4.46(m，1H)，4.42(d，J＝13.5，1H)，4.35(d，J＝13.5，1H)，4.20-4.17(m，1H)，3.31-3.18(m，3H)，3.09(dd，J＝13.9，J＝4.8，1H)，2.96(dd，J＝13.8，J＝8.9，1H)，2.03-1.95(m，1H)，1.79-1.58(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，171.5，137.6，131.0，129.3，129.0，128.9，128.1，128.0，126.3，61.5，53.3，48.8，36.5，30.8，30.6，24.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)417(MH+)
              实施例3N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用4-CH3(C6H4)SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.07(d，J＝8.0，1H)，7.68(d，J＝8.2，2H)，7.39(d，J＝8.1，2H)，7.29-7.15(m，5H)，4.52-4.44(m，1H)，4.10-4.07(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.12-3.06(m，2H)，2.98(dd，J＝13.7，J＝8.7，1H)，2.39(s，3H)，1.57-1.36(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，170.8，143.6，137.4，133.8，129.8，129.3，128.1，127.5，126.4，61.3，53.2，49.0，36.6，30.4，23.7，21.0.
质谱：(+FAB，甘油/三氟乙酸)417(MH+)
                 实施例4
      N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-
         (N-甲基)苯基丙氨酸的合成
N-甲基-L-Phe-OH用苄醇和4-甲基苯基磺酸处理得到N-甲基-L-Phe-OBnTsOH。用L-Pro-OH代替D-Pro-OH，用N-甲基-Phe-OBn.TsOH代替L-Phe-OBn.TsOH，根据实施例6(17)的方法得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.60(d，J＝8.2，2H)，7.34(d，J＝8.2，2H)，7.27-7.16(m，5H)，4.97-4.92(m，1H)，4.64-4.61(m，1H)，3.33(bs，1H)，3.25-3.12(m，3H)，3.04(dd，J＝10.5，J＝14.6，1H)，2.85(s，3H)，2.37(s，3H)，1.86-1.72(m，2H)，1.68-1.50(m，2H).
13 CNMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝171.9，171.1，143.0，137.9，135.6，129.6，128.7，128.2，127.2，126.3，58.6，48.0，33 4，33.0，30.4，29.6，23.9，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)431(MH+)
                       实施例5
           N-(甲苯-4-磺酰基)-L-2-甲基哌啶基
                -L-苯基丙氨酸的合成
用L-2-哌啶酸代替D-Pro-OH，根据实施例6(17)的方法得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.09(d，J＝8.0，1H)，7.44(d，J＝8.2，2H)，7.34-7.21(m，5H)，7.17(d，J＝8.2，2H)，4.44(d，J＝4.8，1H)，4.32-4.24(m，1H)，3.61-3.53(m，2H)，3.33(bs，1H)，3.17-3.11(m，1H)，3.07(dd，J＝13.8，J＝4.5，1H)，2.89(dd，J＝13.8，J＝9.9，1H)，2.33(s，3H)，1.88(bd，J＝12.9，1H)，1.40-1.30(m，3H)，1.08-1.05(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.8，169.8，142.7，137.7，136.6，129.4，129.2，128.2，126.8，126.5，54.1，53.4，42.4，36.3，30.4，26.7，23.5，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)431(MH+)实施例6N-(甲苯-4-磺酰基)-D-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
D-Pro-OH用在水中的TsCl和氢氧化钠处理，在酸化、提取、用无水硫酸镁干燥和蒸发后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-D-Pro-OH。该产物用在DMF中的H-Phe-OBn.HCl，BOP和NMM处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-D-Pro-Phe-OBn。该产物用THF中的10％披钯碳处理，混合物在50psi氢气中振荡，通过硅藻土过滤混合物，蒸发得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.10(d，J＝8.4，1H)，7.70(d，J＝8.2，2H)，7.40(d，J＝8.2，2H)，7.28-7.15(m，5H)，4.51-4.44(m，1H)，4.13(t，J＝5.7，1H)，3.33-3.25(m，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.94(dd，J＝13.8，J＝9.0，1H)，2.39(s，3H)，1.66-1.57(m，1H)，1.50-1.37(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，170.8，143.5，137.3，134.1，129.8，129.3，128.1，127.4，126.4，61.3，53.0，48.9，36.8，30.4，23.8，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)417(MH+)
               实施例7
     N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(反-4-羟基)-
         脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用反-4-羟基-L-脯氨酸代替D-Pro-OH，根据实施例6(17)的方法得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.25(d，J＝8.1，1H)，7.64(d，J＝8.2，2H)，7.36(d，J＝8.2，2H)，7.30-7.15(m，5H)，4.81(bs，1H)，4.47-4.40(m，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.44(dd，J＝10.3，J＝4.8，1H)，3.35(bs，1H)，3.09-2.91(m，3H)，2.38(s，3H)，1.72-1.64(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，171.0，143.1，137.4，134.1，129.5，129.3，128.1，127.7，126.4，68.1，60.3，56.1，53.4，36.7，30.4，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)433(MH+)
                    实施例8
     N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(氮杂环丁烷-2-羰基)
              -L-苯基丙氨酸的合成
用(S)-2-氮杂环丁烷羧酸代替D-Pro-OH，根据实施例6(17)的方法得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.12(d，J＝8.0，1H)，7.69(d，J＝8.2，2H)，7.47(d，J＝8.2，2H)，7.31-7.13(m，5H)，4.54-4.47(m，1H)，4 23(t，J＝8.3，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.47(q，J＝8.4，1H)，3.33(bs，1H)，3.10(dd，J＝13.7，J＝5.2，1H)，2.98(dd，J＝13.6，J＝7.9，1H)，2.42(s，3H)，2.03-1.87(m，2H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.3，168.7，144.3，137.1，130.9，130.0，129.4，128.3，128.2，126.6，61.8，53.1，47.9，36.7，21.1，19.6.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)403(MH+)
                实施例9N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-高苯基丙氨酸的合成
将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸(250mg，0.92mmol)与D，L-高苯基丙氨酸甲酯(166mg，1.1eq)、三乙胺(2.1eq，283μL)和BOP(1.1eq，410mg)溶解在DMF(20ml)中，以73％的收率分离二肽(300mg，0.67mmol)，为油状物。酯(300mg，0.67mmol)随后在1∶1甲醇∶水(5ml)溶液中用氢氧化钠(1.1eq，28mg)水解。以60％的收率分离酸(175mg，0.40mmol)，为泡沫。
NMR数据如下：
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ＝7.60(m，2H)，7.20(m，2H)，7.03(m，5H)，4.23-3.87(m，2H)，3.42(m，1H)，3.29(m，1H)，2.58(m，2H)，2.20(s，3H)，2.02-1.38(m，7H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝175.53，175.17，146 49，146.19，142.93，135.91，135.04，131.72，130.28，129.61，129.49，129.21，127.70，64.39，63.59，53.76，53.52，51.55，51.17，35.15，33.42，32.74，32.60，32.48，26.28，26.20，22.14.
质谱：(+FAB)431(M+H)
                实施例10N-(4-氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用4-氯苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物固体，熔点＝69-71℃。
NMR数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.77(m，2H)，7.53(m，2H)，7.31(m，5H)，4.72(m，1H)，4.04(m，1H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，2.05(m，1H)，1.54(m，3H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝174.67，174.41，141.23，138.81，137.55，135.02，131.18，130.04，129.45，128.45，63.75，55.48，38.79，32.32，25.87(1C，被溶剂峰掩盖)
质谱：(FAB)437(M+H)
                      实施例11
N-(1-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用1-萘基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.73-8.70(m，1H)，8.24(d，J＝8.2，1H)，8.12-8.06(m，2H)，7.69-7.57(m，2H)，7.33-7.13(m，7H)，4.40-4.33(m，2H)，3.34-3.23(m，3H)，3.03(dd，J＝14.0，J＝5.2，1H)，2.88(dd，J＝13.7，J＝8.8，1H)，1.79-1.15(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，170.9，137.4，134.3，134.0，133.6，129.2，129.1，129.0，128.23，128.18，128.1，126.9，126.4，124.7，124.6，60.6，53.4，48.7，36.5，30.8，24.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)475(Mna+)
                 实施例12
N-(2-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用2-萘基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.18-8.03(m，4H)，7.82(dd，J＝8.7，J＝1.8，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.32-7.15(m，6H)，4.53-4.46(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，3.34-3.27(m，3H)，3.10(dd，J＝13.8，J＝5.1，1H)，2.99(dd，J＝13.7，J＝8.8，1H)，1.56-1.36(m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，170.8，137.4，134.4，133.9，131.8，129.4，129.3，129.0，128.7，128.1，127.8，127.6，127.4，122.8，61.4，53.2，49.1，36.6，30.4，23.8.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)475(Mna+)
                 实施例13N-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用4-甲氧基苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.77(m，2H)，7.31(m，5H)，7.01(m，2H)，4.80(m，1H)，4.05(m，1H)，3.86(s，3H)，3.35(m，2H)，3.10(m，2H)，1.96(m，1H)，1.54(m，3H)
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝174.69，174.54，165.63，136.75，131.69，131.07，130.02，128.45，116.13，63.84，56.83，55.35，51.09，38.81，32.15，26.63.
质谱：(FAB)433(M+H)
                 实施例14N-(4-叔丁基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用4-叔丁基苯基-SO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物固体。
NMR数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.75(d，2H，J＝8.52Hz)，7.55(d，2H，J＝8.43Hz)，7.29(m，5H)，4.80(m，1H)，4.05(m，1H)，3.30(m，3H)，3.10(m，3H)，1.95(m，1H)，1.56(m，2H)，1.34(s，9H).
13C NMR(75MHz，CD3OD)：δ＝174.81，174.47，159.01，138.79，135.59，131.09，130.02，129.45，128.43，128.05，63.83，55.46，51.09，38.84，36.66，32.20，31.99，25.83.
质谱：(FAB)459(M+H)
                   实施例15N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(反-4-氟)-脯氨酰基
           -L-苯基丙氨酸的合成
实施例49(176)的产物用THF中的10％披钯碳处理，混合物在50psi氢气中振荡，通过硅藻土过滤混合物，蒸发得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.43(d，J＝8.1，1H)，7.66(d，J＝8.3，2H)，7.35(d，J＝8.3，2H)，7.29-7.13(m，5H)，5.10(bd，J＝53.3，1H)，4.49-4.42(m，1H)，4.19(t，J＝8.3，1H)，3.63-3.46(m，2H)，3.34(bs，1H)，3.06(dd，J＝13.7，J＝5.4，1H)，2.95(dd，J＝13.7，J＝8.3，1H)，2.38(s，3H)，2.25-2.12(m，1H)，1.94-1.72(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.5，170.4，143.4，137.4，134.2，129.5，129.4，128.1，127.6，126.5，92.0(d，J＝177Hz)，59.9，55.1，53.4，37.6(d，J＝21Hz)，36.8，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)435(MH+)
                 实施例16
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-氟)-
   脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
实施例50(177)的产物用THF中的10％披钯碳处理，混合物在50psi氢气中振荡，通过硅藻土过滤混合物，蒸发得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.78(d，J＝7.7，1H)，7.73(d，J＝8.2，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.29-7.13(m，5H)，5.10(dt，Jd＝52.9，Jt＝3.5，1H)，4.53-4.46(m，1H)，4.31-4.27(m，1H)，3.60-3.28(m，3H)，3.06-2.94(m，2H)，2.39(s，3H)，2.18(dd，J＝19.8，J＝15.2，1H)，1.93-1.70(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.1，169.7，144.1，136.8，132.8，130.0，129.3，128.1，127.7，126.6，92.0(d，J＝176Hz)，60.5，55.1(d，J＝23.5)，53.2，36.9，36.2，21.0
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)435(MH+)
               实施例17
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)-
  硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)-噻唑烷-4-羧酸由L-(5，5-二甲基)-噻唑烷-4-羧酸用方法1所述的方法制备。根据实施例1(9)所述的方法制备标题化合物固体，熔点＝79-81℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝.98(s，3H)，1.08(s，3H)，2.42(s，3H)，3.04-3.34(m，2H)，3.88(s，1H)，4.38(d，1H，J＝10.3Hz)，4.52(d，1H，J＝10.2Hz)，4.90(m，1H)，7.09(bd，1H)，7.15-7.37(m，7H)，7.73(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝22.3，24.3，29.6，38.3，51.2，54.1，55.3，73.9，127.7，128.7，129.2，130.1，130.7，133.0，136.5，145.6，169.9，174.5.
质谱：(FAB+)463(M+H)
                   实施例18N-(2-甲氧羰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法4中所述的方法由实施例53的产物制备标题化合物，得到黄色固体，熔点＝163-165℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.74(bs，1H)；7.93(d，1H，J＝7.57Hz)；7.70(d，1H，J＝8.12Hz)；7.57 & 7.25(M，8H)；4.69(m，1H)；4.39(d，1H，J＝7.69Hz)；3.93(s，3H)；3.44(m，1H)；3.29(m，2H)；2.93(m，1H)；1.88，1.62 & 1.17(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝175.67，172.45，169.27，137.19，135.39，134.12，133.67，131.42，130.55，129.77，129.52，129.09，127.52，62.19，54.08，49.34，37.58，31.48，30.89，24.21.
质谱：(+FAB)461(M+H)483(M+Na)。
                  实施例19N-(2-羧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
实施例18(56)的产物(1.8mmol)与二噁烷(25ml)和1N氢氧化钠(1.8mmol)混合，反应混合物在室温下搅拌16小时。加入1N盐酸(1.8mmol)，减压除去水和二噁烷。产物用0.2N氢氧化钠(50ml)和乙酸乙酯(2×50ml)提取，回收的有机层用硫酸镁干燥、过滤和浓缩得到无色油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝11.15(bs，2H)；7.95，7.57，& 7.21(m，9H)；4.74(m，1H)；4.53(m，1H)；3.44(m，1H)；3.28(m，2H)；2.91(m，1H)；1.89(M，2H)；1.60(m，1H)；1.06(m，1H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝175.75，173.60，171.31，136.81，135.18，133.72，131.58，130.81，129.70，129.18，127.66，67.52，61.99，53.95，49.36，45.09，37.40，24.19，21.66.
质谱：(+FAB)447(M+H)。
                   实施例20N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-噻唑烷-4-羧酸由L-噻唑烷-4-羧酸用方法1所述的方法制备。根据实施例1(9)所述的方法制备标题化合物固体，熔点＝60-65℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.43(s，5H)，3.0-3.40(m，3H)，4.0(d，1H，J＝15.7Hz)，4.55(d，1H，J＝15.8Hz)，4.64(m，1H)，4.87(m，1H)，7.19-7.41(m，7H)，7.72(m，2H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝22.3，33.6，37.7，52.0，53.0，65.8，127.8，128.5，129.4，129.9，130.7，133.9，136.2，145.7，169.4，175.0.
质谱：(FAB+)435(M+H)。
                  实施例21N-(3，5-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
将脯氨酸甲酯盐酸盐(2.68g，16.2mmol)溶解在吡啶(20ml)中，在混合物中加入3，5-二氯苯基磺酰氯(3.57g，14.6mmol)，混合物搅拌19小时。加入水(5ml)，混合物在用水(200ml)稀释前搅拌45分钟。混合物用乙醚(2×150ml)提取，合并的提取物用水(3×100ml)、1N盐酸(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤，随后干燥(硫酸镁)，过滤和真空蒸发得到3，5-二氯苯基磺酰基脯氨酸甲酯油状物(4.34g，88％)。将甲酯溶解在甲醇(20ml)中，加入1N氢氧化钠(20ml)。将混合物逐惭温热直至均相，随后搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物溶解在水(50ml)中。水溶液用乙醚(30ml)洗涤，用12N盐酸调节为酸性。混合物用氯仿(2×40ml)提取，合并的提取物用无水硫酸镁干燥，过滤和真空蒸发溶剂，得到3，5-二氯苯基磺酰基-L-脯氨酸固体(3.37g，83％)。3，5-二氯苯基磺酰基-L-脯氨酸用方法3中所述的方法与L-苯基丙氨酸乙酯偶合得到相应的二肽乙酯(348mg，45％)。通过用甲醇中的氢氧化钠水解乙酯制备标题化合物(61mg，19％)。NMR分析显示存在非对映体。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.11(bs，1H)，7.72(d，2H，J＝1.9Hz)，7.61(q，1H，J＝2.0Hz)，7.39-7.20(6H)，4.92(m，1H)，4.15(m，1H)，3.52-3.09(4H)，2.11(m，1H)，1.95-1.49(3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝175.4，175.2，171.8，171.7，139.5，139.3，137.0，136.6，135.8，134.0，134.0，129.9，129.5，127.7，126.7，111.4，63.1，62.9，53.8，53.6，50.5，50.3，45.1，37.9，31.3，30.8，24.8，24.6.
质谱：FABm/e471(M+H)。
                     实施例22
            N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-L-
            脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用4-三氟甲氧基苯基磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.38-7.21(8H)，6.90(bs，1H)，4.90(m，1H)，4.15(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，3.38(m，2H)，3.12(m，2H)，1.98(m，1H)，1.55(2H)，1.41(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.9，172.0，153.3，136.6，134.9，130.6，129.9，129.2，127.7，121.7，62.8，53.8，50.2，37.9，30.6，24.6.
质谱：FAB m/e 487(M+H)。
                  实施例23N-(3，4-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用3，4-二氯苯基磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯。
NMR数据如下：
1H NMR(CDC13)：δ＝7.94(d，1H，J＝1.9Hz)，7.64(m，2H)，7.55(bs，1H)，7.36-7.21(6H)，4.92(dt，1H，J＝5.2，8.0Hz)，4.16(m，1H)，3.36(m，2H)，3.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.58(m，2H)，1.40(m，1H).13C NMR(CDCl3)：δ＝175.0，171.8，139.5，136.4，134.7，132.1，130.2，129.9，129.2，127.7，127.4，62.9，53.8，50.3，37.9，30.7，24.6.质谱：FAB m/e 471(M+H)。
                   实施例24
        N-(甲苯-4-磺酰基)-D，L-(反-3-苯基)
           脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-反-3-苯基脯氨酸(用Chung等，J.Org.Chem.，55：270-275(1990)的方法)与L-苯基丙氨酸乙酯偶合，用硅胶快速色谱法(93/7二氯甲烷/甲醇)纯化得到标题化合物的乙酯，为白色固体。用乙醇中的氢氧化钠水解乙酯制备酸。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6 d 8.38(m，1H)，7.70(m，2H)，7.40-7.06(10H)，6.80(m，1H)，6.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.13(d，0.5H，J＝5.2Hz)，3.97(d，0.5H，J＝5.5Hz)，3.46(m，2H)，3.02(m，3H)，2.43(s，1/2×3H)，2.42(s，1/2×3H)，2.07(m，1H)，1.45(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝172.9，172.8，170.7，170.7，144.1，143.9，141.4，141.3，138.0，137.7，134.9，134.6，130.2，130.1，129.8，129.6，128.7，128.6，128.5，127.8.127.7，127.2，127.1，126.9，126.8，126.7，79.6，67.9，53.6，53.5，49.7，49.5，49.5，49.1，37.2，37.1，32.5，32.3，21.4.质谱：FAB m/e 493(M+H)。
                   实施例25
            N-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-L-
            脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用3，4-二甲氧基苯磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯。NMR分析显示发生差向异构化，得到约65∶35的非对映体混合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.46(m，1H)，7.39-7.20(6H)，6.97(dd，1H，J＝4.5，8.4Hz)，4.85(m，1H)，4.10(m，1H)，3.96(s，0.35×3H)，3.95(s，0.65×3H)，3.93(s，0.35×3H)，3.92(s，0.65×3H)，3 44-3.22(2H)，3.11(m，2H)，2.01(m，1H)，1.60-1.33(3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝175.1，174.7，172.5，172.3，153.7，149.8，136.6，135.9，130.2，129.9，129.4，129.1，128.0，128.0，127.9，127.7，122.4，111.4，110.7，63.2，62.8，57.0，56.8，53.8，53.6，50.3，50.2，38.0，31.1，30.5，24.8，24.7.
质谱：FAB m/e 463(M+H)。
                  实施例26
      N-(苯-4-磺酰基)-D，L-(顺-3-苯基)
        脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
N-乙酰基-顺-3-苯基脯氨酸乙酯(614mg，2.35mmol)(用Chung等，J.Org.Chem.，55：270-275(1990)的方法)溶解在乙酸(4ml)和6N盐酸(12ml)中，回流加热18小时。将混合物冷却至室温，真空蒸发挥发物质得到白色固体。将固体溶解在1N氢氧化钠(15ml)中，加入二噁烷(10ml)，随后加入4-甲基磺酰氯(458mg，2.40mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时随后加入6N盐酸使pH＜4。混合物用乙醚(3×40ml)提取，提取物经干燥(硫酸镁)、过滤和真空蒸发得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-3-苯基脯氨酸，为白色固体(765mg，94％)。
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-3-苯基脯氨酸与苯基丙氨酸乙酯偶合，用乙醇中的氢氧化钠水解乙酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.57(bs，1H)，7.77(m，2H)，7.31-6.70(12H)，4.65(m，0.5H)，4.47(m，0.5H)，4.41(d，0.5H，J＝8.9Hz)，4.34(d，0.5H，J＝9.0Hz)，3.73，(m，1H)，3.28-2.76(4H)，2.44(s，3H)，2.40(m，0.5H)，2.17(m，0.5H)，1.8(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.5，173.9，169.5，168.8，144.3，136.1，135.8，135.6，135.3，133.4，133.1，129.9，129.6，129.4，128.6，128.6，128.3，127.8，127.7，127.5，127.1，127.0，65.9，65.8，53.6，52.5，48.5，48.3，48.2，37.5，37.3，39.0，28.6，21.6.
质谱：FAB m/e 493(M+H)。
                  实施例27N-(4-硝基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用4-硝基苯磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯，熔点＝70-80℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.38(d，2H，J＝8.9Hz)，8.02(d，2H，J＝8.9Hz)，7.32-7.20(6H)，4.90(m，1H)，4.25(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，3.42(m，2H)，3.16(m，2H)，1.98(m，1H)，1.62(m，2H)，1.54(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝175.0，171.8，151.1，142.5，136.4，129.9，129.7，127.8，125.2，62.9，53.7，50.3，37.9，30.9，24.7.
质谱：FAB m/e 448(M+H)。
                   实施例28N-(4-乙酰氨基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用4-乙酰基氨基苯磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝12.85(bs，1H)，10.4(bs，1H)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，7.76(ab q，4H)，7.25(m，5H)，4.49(dd，2H，J＝3.2，8.2Hz)，4.06(m，1H)，3.36(m，1H)，3.08(3H)，2.09(s，3H)，1.58-1.48(4H).
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝173.0，171.2，169.5，143.9，137.8，130.4，129.7，129.1，128.5，126.8，119.0，61.7，53.5，49.4，37.0，30.7，24.6，24.1.
质谱：FAB m/e 460(M+H)。
                  实施例29N-(4-氰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
如实施例21(59)中所述制备标题化合物，只是用4-氰基苯磺酰氯代替3，5-二氯苯磺酰氯。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.40(bs，1H)，7.95(d，2H，J＝8.3Hz)，8.07(d，2H，J＝8.3Hz)，7.36-7.20(6H)，4.93，(dt，1H，J＝5.4，8.0Hz)，4.22(m，1H)，3.38(m，2H)，3.13(m，2H)，1.92(m，1H)，1.56(m，2H)，1.40(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝175.0，171.9，140.8，136.5，133.8，129.9，129.2，129.0，127.8，117.8，117.7，62.8，53.7，50.3，37.9，30.9，24.6.
质谱：FAB m/e 428(M+H)。
                实施例30N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与L-色氨酸甲酯盐酸盐偶合，用THF/水中的氢氧化锂水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.45(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(d，2H，J＝8.2Hz)，7.60(d，1H，J＝7.6Hz)，7.45(d，1H，J＝7.4Hz)，7.33(d，1H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.19-7.06(3H)，4.88(m，1H)，4.07(dd，1H，J＝2.9，8.6Hz)，3.48(dd，1H，J＝5.4，14.8Hz)，3.36(dd，1H，J＝7.1，14.8Hz)，3.03(m，2H)，2.40(s，3H)，1.88(m，1H)，1.47(m，1H)，1.32(m，1H)，1.22(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.8，172.7，145.0，136.7，133.3，130.6，128.4，128.3，124.3，122.6，118.9，112.0，110.0，62.8，54.0，50.1，30.5，27.5，24.6，22.1.
质谱：FAB m/e 456(M+H)。
                 实施例31
          N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基
          -β-(1-萘基)-L-丙氨酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与β-(1-萘基)丙氨酸甲酯盐酸盐偶合，用THF/水中的氢氧化锂水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.16(d，1H，J＝8.2Hz)，8.05(bs，1H)，7.85(d，1H，J＝6.9Hz)，7.77-7.27(10H)，4.99(m，1H)，4.05(m，1H)，3.90(dd，1H，J＝5.0，14.3Hz)，3.51(dd，1H，J＝9.6，14.3Hz)，3.11(m，1H)，3.02(m，1H)，2.41(s，3H)，1.74(m，1H)，1.34(m，2H)，1.00(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.9，172.5，145.0，134.4，133.4，133.1，132.6，130.6，129.4，128.5，128.4，127.2，126 4，126.0，14.0，62.7，53.9，50.1，34.9，30.3，24.5，22.1.
质谱：FAB m/e 467(M+H)。
                     实施例32
           N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基
           -β-(2-萘基)-L-丙氨酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与β-(2-萘基)丙氨酸甲酯盐酸盐偶合，用THF/水中的氢氧化锂水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.20(bs，1H)，7.80-7.67(6H)，7.55(d，1H，J＝7.9Hz)，7.46-7.27(5H)，4.99(m，1H)，4.12(m，1H)，3.55(m，1H)，3.27(dd，1H，J＝8.2，14.1Hz)，3.17(m，1H)，3.01(m，1H)，2.39(s，3H)，1.83(m，1H)，1.40-1.26(3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.8，172.4，145.0，134.3，133.9，133.4，133.0，130.6，128.9，128.8，128 4，128.2，128.1，127.9，126.7，126.3，62.7，53.9，50.1，38.2，30.4，24.5，22.1.
质谱：FAB m/e 467(M+H)。
                实施例33N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨
                酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与β-(2-噻吩基)丙氨酸甲酯盐酸盐偶合，用THF/水中的氢氧化锂水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.42(bs，1H)，7.73(d，2H，J＝8.3Hz)，7.57(d，1H，J＝7.4Hz)，7.34(d，2H，J＝7.9Hz)，7.16(dd，1H，J＝1.2，5.1Hz)，6.95-6.88(m，2H)，4.87(m，1H)，4.18(m，1H)3.56-3.41(3H)，3.17(m，1H)，2.43(s，3H)，2.08(m，1H)，1.60(m，3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝174.2，172.6，145.1，137.9，133.4，130.6，128.5，127.7，127.6，125.4，62.8，54.0，50.4，32.11，30.7，24.9，22.2
质谱：FAB m/e 423(M+H)。
                   实施例34
N-(异丙基磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用(CH3)2CHSO2Cl代替CH3SO2Cl，用实施例1(9)的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.10(d，J＝7.9，1H)，7.28-7.16(m，5H)，4.48-4.41(m，1H)，4.27-4.24(m，1H)，3.47-3.23(m，3H)，3.11-3.00(m，2H)，2.89(dd，J＝13.9，J＝9.4，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.82-1.71(m，3H)，1.11(d，J＝6.8，6H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.6，171.1，137.4，129.2，128.1，126.4，61.2，53.0，48.6，43.6，36.5，30.6，24.0，20.0，19.8
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)369(MH+)
                  实施例35
          N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基
         -β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与L-β-(3-吡啶基)丙氨酸甲酯二盐酸盐偶合得到N-(甲苯-4-磺酰基)脯氨酰基-L-β-(3-吡啶基)丙氨酸，用THF/水中的0.5N氢氧化钠水溶液水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝8.33(dd，1H，J＝1.4，4.7Hz)，8.27(d，1H，J＝1.9Hz)，7.75(d，2H，J＝8.2Hz)，7.71(m，1H)，7.52(m，1H)，7.42(d，2H，J＝8.5Hz)，7.19(dd，1H，J＝4.7，7.7Hz)，4.00(m，2H)，3.20-3.00(4H)，2.40(s，3H)，1.72(m，1H)，1.40(3H).
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝172.7，170.0，150.9，147.4，144.1，137.4，134.6，133.8，130.3，128.1，123.1，62.4，55.1，49.3，34.4，30.5，24.00，21.4.
质谱：FAB m/e 440(M+Na)。
                    实施例36
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-苯硫基)
           脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
反-4-羟基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氢气体处理，蒸发混合物得到反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐。产物用吡啶中的TsCl处理，在水溶液处理后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-反-4-(O-(甲苯-4-磺酰基))-L-脯氨酸乙酯。该产物用DMF中的PhSH和DBU处理，在水溶液处理和快速硅胶色谱法后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-(苯硫基)-L-脯氨酸乙酯。该产物用甲醇和水中的氢氧化钠处理，在酸化、提取、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-(苯硫基)-L-脯氨酸。该产物用DMF中的HClPhe-OMe，BOP和NMM处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-(苯硫基)-L-Pro-Phe-OMe。该产物用甲醇和水中的氢氧化钠处理，在酸化、提取、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.19(d，J＝8.0，1H)，7.71(d，J＝8.3，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.35-7.14(m，10H)，4.53-4.46(m，1H)，4.24(t，J＝7.8，1H)，3.73(dd，J＝11.6，J＝6.7，1H)，3.36(bs，1H)，3.17-2.86(m，4H)，2.39(s，3H)，2.34-2.25(m，1H)，1.57-1.47(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.4，170.0，144.0，137.3，134.1，133.9，130.0，129.8，129.4，129.3，128.2，127.5，126.9，126.5，61.0，54.9，53.2，42.3，36.7，36.4，21.1.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
                     实施例37
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-苄硫基)
           脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用苄硫醇代替苯硫醇，根据实施例36(131)的制备方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.18(d，J＝8.1，1H)，7.65(d，J＝8.3，2H)，7.38(d，J＝8.2，2H)，7.29-7.17(m，10H)，4.50-4.43(m，1H)，4.05(t，J＝7.9，1H)，3.74-3.56(m，3H)，3.35(bs，1H)，3.09-2.94(m，4H)，2.40(s，3H)，2.20-2.10(m，1H)，1.40-1.28(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.4，170.2，143.8，138.5，137.3，134.0，130.0，129.4，128.7，128.4，128.2，127.3，126.9，126.5，60.9，55.5，53.1，39.3，36.7，36.6，34.9，21.1.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)539(MH+)。
                 实施例38
N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-组氨酸的合成
将N-(甲苯-4-磺酰基)脯氨酰基-L-(N-苄基)组氨酸(237mg，0.464mmol)溶解在甲醇(20ml)中，加入10％Pd/C(50mg)，混合物在50psiH2下氢化36小时。将混合物过滤除去催化剂，真空蒸发滤液。残余物用制备TLC(90∶10∶1二氯甲烷/甲醇/氨水)纯化得到N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-组氨酸甲酯(155mg，79％)。用在THF/水中的0.5N氢氧化钠水溶液水解甲酯制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)：δ＝7.77(d，3H，J＝6.5Hz)，7.42(m，3H)，4.03(m，1H)，3.99(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m 2H)，2.95(m，1H)，2.41(s，3H)，1.80(m，1H)，1.45(3H).
13C NMR(DMSO-d6)：δ＝174.0，169.8，144.1，133.8，10.3，128.0，62.4，49.4，40.0，30.6，24.0，21.4.
质谱：FAB m/e 429(M+Na)。
                     实施例39
         N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-氨基)
           脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
反-4-羟基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氢气体处理，蒸发混合物得到反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐。产物用吡啶中的TsCl处理，在水溶液处理后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-反-4-(TsO)-L-脯氨酸乙酯。该产物用DMF和水中的NaN3处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-叠氮基-L-脯氨酸乙酯。该产物用甲醇和水中的氢氧化钠处理，在酸化、提取、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-叠氮基-L-脯氨酸。该产物用THF中的10％Pd/C、乙酸和水处理，混合物在50psiH2下振荡，混合物通过硅藻土过滤和蒸发得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-氨基-L-脯氨酸。该产物用叔丁醇和水中的Boc2O和Et3N处理，在蒸发、酸化、提取、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-(叔丁氧基羰基氨基)-L-脯氨酸。该产物用在DMF中的HClPhe-O-t-Bu，BOP和NMM处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-(叔丁氧基羰基氨基)-Pro-Phe-O-t-Bu。该产物用TFA处理，在蒸发后得到标题化合物的三氟乙酸盐，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.47(d，J＝8.3，2H)，7.22-7.00(m，7H)，4.47(dd，J＝7.9，J＝5.3，1H)，4.18(dd，J＝9.8，J＝1.7，1H)，3.64(t，J＝5.2，1H)，3.43(d，J＝11.2，1H)，3.22(dd，J＝11.3，J＝5.0，1H)，3.01(dd，J＝14.1，J＝5.3，1H)，2.88(dd，J＝14.0，J＝7.9，1H)，2.23(s，3H)，2.21-2.08(m，1H)，1.87-1.80(m，1H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ＝174.7，173.9，146.1，138.0，134.7，131.1，130.5，129.6，128.7，128.0，60.7，55.6，53.9，51.5，38.2，35.3，21.5.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)432(MH+)。
                     实施例40
       N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(反-4-氨基)
         脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用顺-4-羟基-L-脯氨酸代替反-4-羟基-L-脯氨酸，根据实施例39(136)的制备方法，得到标题化合物的三氟乙酸盐，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.39(d，J＝8.4，2H)，7.13-7.01(m，7H)，4.40-4.33(m，1H)，4.28(dd，J＝9.0，J＝2.2，1H)，3.59-3.50(m，2H)，3.07-2.97(m，2H)，2.81(dd，J＝14.0，J＝8.9，1H)，2.21(s，3H)，1.24-2.06(m，1H)，1.80-1.68(m，1H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ＝174.1，172.6，145.9，138.3，135.0，131.0，130.5，129.6，128.9，128.0，61.1，55.2，52.0，49.7，38.2，35.4，21.5.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)432(MH+)。
                实施例41N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
用方法3所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与L-苯基丙氨酸苄酯甲苯磺酸盐偶合，得到标题化合物，为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.39-7.17(10H)，7.05(m，1H)，5.22(d，2H，J＝12.2Hz)，5.14(d，1H，J＝12.2Hz)，4.88(m，1H)，4.08(m，1H)，3.28(m，3H)，3.08(m，2H)，2.39(s，3H)，2.00(m，1H)，1.46(m，3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.4，171.3，144.9，136.5，135.8，133.6，130.6，129.9，129.1，129.1，129.0，129.0，128.4，127.6，67.8，62.8，54.0，50.2，38.4，30.4，24.8，22.2.
质谱：FAB m/e 507(M+H)。
                      实施例42
          N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-
            苯基丙氨酸N-甲氧基酰胺的合成
用混合酐的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸-L-苯基丙氨酸与O-甲基羟胺盐酸盐偶合(如Greenstein，J.P.和MiltonWenitz，“氨基酸化学”，第2卷，978-979页，Robert E.KriegerPublishing Co.，Malabar，FL.(1961))，得到标题化合物，为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝9.66(s，1H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz)，7.36(d，2H，J＝8.0Hz)，7.33-7.21(5H)，6.90(d，1H，J＝9.5Hz)，4.88(m，1H)，3.81(m，1H)，3.75(s，3H)，3.46(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.60(m，2H)，1.47(m，2H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.7，168.1，145.6，137.0，131.8，130.7，129.7，129.3，128.5，127.7，64.9，62.7，52.6，50.6，37.6，31.4，24.7，22.2.
质谱：FAB m/e 446(M+H)。
                    实施例43
          N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-
           苯基丙氨酸N-苄氧基酰胺的合成
用方法3中所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸-L-苯基丙氨酸与O-苄基羟胺盐酸盐偶合，得到标题化合物白色固体，熔点＝127-130℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝9.54(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.2Hz)，7.43-7.19(12H)，6.86(d，1H，J＝9.3Hz)，4.91(m，2H)，4.82(m，1H)，3.72(m，1H)，3.42(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.64(m，2H)，1.44(m，1H)，1.26(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.6，168.2，145.5，136.9，135.7，132.0，130.7，129.9，129.7，129.0，128.9，128.5，127.7，78.8，62.7，52.7，50.6，37.6，31.2，24.7，22.2.
质谱：FAB m/e 522(M+H)。
                    实施例44
       N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基
        丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)酰胺的合成
用方法12中描述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸与L-苯基丙氨酸酰胺反应得到N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸酰胺。在0℃向氢化钠(60％矿物油，用THF预洗涤)THF溶液中加入N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸酰胺，反应在0℃搅拌45分钟。加入甲苯-4-磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌16小时。用乙酸乙酯(3×50ml)和0.2N盐酸(50ml)提取，合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠(50ml)和饱和氯化钠(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物，为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.97(d，2H，8.52Hz)；7.72(d，2H，8.52Hz)；7.37-7.04(m，10H)；4.80(m，1H)；3.86(m，1H)；3.42(m，1H)；3.29(m，1H)；3.01(m，2H)；2.45(bs，6H)；1.65(m 2H)；1.45 & 1.31(m，2H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝172.46，169.93，145.47，136.43，132.06，130.70，130.07，129.58，129.32，129.17，128.61，127.74，62.68，54.52，50.57，36.91，31.10，24.69，22.30，22.23.
质谱：(+FAB)570(M+H)。
                 制备实施例A
       N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-
        苯基丙氨酰基-β-丙氨酸乙酯的合成
向DMF中的N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸(～2当量)中加入BOP(～2.1当量)和NMM(～4当量)，反应混合物在室温下搅拌45分钟。加入β-丙氨酸乙酯(～2当量)，反应混合物在室温下搅拌约16小时。反应混合物用水和乙醚提取，合并的有机溶液用0.2N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。残余物用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.18)纯化得到标题化合物，为无色油状物，通过NMR测定它是非对映体的混合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.68(m，2H)；7.25(m，9H)；4.07(m，3H)；3.45(m，4H)；3.06(m，3H)；2.50 & 2.34(m，3H)，2.41(s，3H)，1.62(m，4H)；1.20(t，3H，J＝5.55Hz).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝177.62，172.72，171.98，171.73，171.25，170.80，145.39，145.02，137.52，137.20，133.28，132.09，133.28，132.09，130.66，130.57，130.02，129.59，129.18，128.49，128.44，127.49，127.46，63.06，62.75，61.18，61.12，55.49，54.17，50.62，50.36，38.27，37.92，35.98，35.32，34.47，34.30，31.27，30.95，24.92，24.62，22.18，14.72.
质谱：(+FAB)516(M+H)。
                   实施例45
         N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-
            苯基丙氨酰基-β-丙氨酸的合成
使用实施例19(57)的方法由制备实施例A(161)制备标题化合物，得到半透明固体，通过NMR测定它是非对映体的混合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.70 & 7.27(m，9H)；4.83(m，0.5H)；4.05(m，0.5H)；3.47(m，4H)；3.06(m，3H)；2.55(m，2H)；2.43(s，3H)；1.62(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝175.85，175.68，172.45，172.23，171.67，171.43，145.32，144.96，137.37，136.91，133.42，132.37，130.67，130.56，130.52，130.03，129.65，129.15，129.12，128.51，128.48，127.52，63.01，62.72，55.25，54.34，50.52，50.43，50.39，38.81.38.07，35.82，35.79，35.25，35.23，34.17，34.10，34.08，31.23，24.91，24 61，22.18.
质谱：(+FAB)488(M+H)。
                 实施例46
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-
          苯基丙氨酸N-羟基酰胺的合成
将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基酰胺(参见实施例43(159))溶解在甲醇(10ml)中，加入5％Pd/BaSO4(52mg)，将混合物在50psiH2下氢化9小时。混合物通过硅藻土填料过滤，真空蒸发得到残余物，它用硅胶色谱法(92∶8二氯甲烷/甲醇)纯化得到标题化合物，为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝9.85(br s，1H)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，7.36(d，2H，J＝7.0Hz)，7.28-7.20(5H)，7.07(m，1H)，4.96(m，1H)，3.87(m，1H)，3.47(m，2H)，3.07(m，2H)，2.45(s，3H)，1.90(br s，1H)，1.63(m，2H)，1.46(m，1H)，1.36(m，1H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.8，168.4，145.5，136.9，132.0，130.7，129.7，129.2，128.6，127.6，62.7，52.2，50.6，38.0，31.2，24.6，22.2.
质谱：FAB m/e 432(M+H)。
                      实施例47
           N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-
              苯基丙氨酸异丙基酯的合成
用方法3中所述的方法将N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸水合物与苯基丙氨酸异丙基酯三氟乙酸盐偶合，得到标题化合物，为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.68(d，2H，J＝8.2Hz)，7.33-7.12(8H)，5.05(p，1H，J＝6.3Hz)，4.77(m，1H)，4.06(m，1H)，3.33(m，1H)，3.22(dd，1H，J＝5.8，14.0Hz)，3.06(m，2H)，2.40(s，3H)，1.99(m，1H)，1.46(3H)，1.23(d，6H，J＝6.3Hz).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.3，170.9，144.9，136.7，133.5，130.5，129.9，129.0，128.4，127.5，70.0，62.9，54.0，50.2，38.5，30.4，24.7，22.3，22.2，22.1.
质谱：FAB m/e 459(M+H)。
                   实施例48
       N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-羟基)-
         脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用顺-4-羟基-L-脯氨酸代替D-Pro-OH，按照实施例6(17)中描述的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.14(d，J＝7.9，1H)，7.70(d，J＝8.2，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，7.28-7.15(m，5H)，5.30(bs，1H)，4.52-2.45(m，1H)，4.15(dd，J＝9.0，J＝4.1，1H)，3.85(bs，1H)，3.31(bs，1H)，3.24(dd，J＝10.6，J＝4.9，1H)，3.17(dd，J＝10.9，J＝3.4，1H)，3.01-2.94(m，2H)，2.40(s，3H)，1.92-1.82(m，1H)，1.79-1.69(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.2，171.2，143.8，136.9，133.4，129.9，129.5，128.1，127.5，126.5，68.6，60.3，56.4，53.4，38.0，37.0，21.0.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)433(M+H)。
                   实施例49
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-氟)-脯氨
               酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
用顺-4-羟基-L-脯氨酸代替反-4-羟基-L-脯氨酸，按照实施例50(177)中描述的方法，得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.70(d，J＝8.3，2H)，7.41-7.20(m，10H)，7.10-7.07(m，2H)，5.24(dd，J＝12.1，1H)，5.16(dd，J＝12.2，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.88(bd，J＝52.4，1H)，4.15-4.09(m，1H)，3.80(ddd，J＝1.6，J＝20.7，J＝12.5，1H)，3.37(ddd，J＝3.1，J＝13.9，J＝36.8，1H)，3.28(dd，J＝13.9，J＝5.8，1H)，3.06(dd，J＝13.9，J＝7.2，1H)，2.43(s，3H)，2.32-2.18(m，1H)，2.11-1.91(m，1H).
13CNMR(CDCl3，75MHz)：δ＝170.7，170.0，144.4，135.8，135.1，129.7，129.4，128.58，128.56，128.4，128.1，127.0，91.2(d，J＝181.0Hz)，67.3，60.8，55.6(d，J＝23.0Hz)，53.2，37.9，37.0(d，J＝22.0Hz)，21.6.质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
                    实施例50
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(顺-4-氟)脯氨
           酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
反-4-羟基-L-脯氨酸用乙醇和氯化氢气体处理，蒸发混合物得到反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯盐酸盐。产物用二氯甲烷中的TsCl和三乙胺处理，在水溶液处理后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-反-4-羟基-L-脯氨酸乙酯。该产物用二氯甲烷中的吗啉代三氟化硫处理，在水溶液处理后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-氟-L-脯氨酸乙酯。该产物用甲醇和水中的氢氧化钠处理，在酸化、提取、用硫酸镁干燥、过滤和蒸发后得到N-(甲苯-4-磺酰基)-顺-4-氟-L-脯氨酸。该产物用DMF中的HCl·Phe-OBn，BOP和NMM处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.69(d，J＝8.3，2H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.38-7.27(m，7H)，7.21-7.17(m，3H)，7.07-7.04(m，2H)，5.19(d，J＝12.1，1H)，5.12(d，J＝12.1，1H)，5.05(dt，Jd＝52.7，Jt＝3.4，1H)，4.89(dt，Jd＝7.9，Jt＝6.0，1H)，4.27(d，J＝9.9，1H)，3.68(ddd，J＝1.6，J＝12.6，J＝21.1，1H)，3.37(ddd，J＝3.7，J＝12.4，J＝35.7，1H)3.13(dd，J＝5.9，J＝13.8，1H)，3.08(dd，J＝6.1，J＝13.8，1H)，2.62(t，J＝15.9，1H)，2.43(s，3H)，1.82-1.59(m，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝170.5，169.9，144.8，135.5，135.1，132.4，130.1，129.41，129.39，128.6，128.5，128.4，127.9，126.9，91.7(d，J＝179.4Hz)，67.1，55.6(d，J＝23.8Hz)，36.3(d，J＝21.5Hz)，21.6.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)525(MH+)。
                     实施例51
             N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨
             酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
根据实施例3(11)所述的制备方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝2.45(s，3H)，3.05-3.35(m，2H)，4.03(d，1H，J＝10.3Hz)，4.55(d，1H，J＝10.3Hz)，4.60(m，1H)，4.86(m，1H)，5.20(dd，2H，J＝12.1 and 13.6Hz)，7.03(m，1H)，7.14-7.40(m，12H)，7.70(d，2H，J＝8.2Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝22.3，33.5，38.1，52.0，54.2，65.8，68.0，127.8，128.5，129.1，129.2，129.9，130.7，134.0，135.6，136.0，145.6，168.7，171.1.
质谱：(FAB+)525(M+H)。
                     实施例52
   N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代
      脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
根据实施例3(11)所述的制备方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝1.10(s，6H)，2.44(s，3H)，3.08-3.14(m，2H)，3.85(s，1H)，4.39(d，1H，J＝9.7Hz)，4.52(d，1H，J＝9.7Hz)，4.94(m，1H)，5.17(m，2H)，7.01(d，1H，J＝2.5Hz)，7.10-7.40(m，12H).7.74(d，2H，J＝8.3Hz).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝22.3，24.5，29.8，38.9，51.2，53.9，55.2，67.9，74.1，127.6，128.7，129.0，129.1，129.2，129.3，130.0，130.5，133.3，135.7，136.4，145.3，169.0，171.3.
质谱：(FAB+)553(M+H)。
                    实施例53
         N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-L-脯氨
            酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
向THF(15ml)中的L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯(4.64mmol)中加入三乙胺(4.70mmol)，反应在室温下进行30分钟。将反应混合物冷却到0℃，加入2-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(4.64mmol)，反应在室温下进行4小时。用乙酸乙酯(3×50ml)和水(50ml)提取反应混合物，合并的有机层依次用饱和碳酸氢钠(50ml)和饱和氯化钠(2×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发得到无色油状物(2.30g，90％)。粗产物用硅胶色谱法(50％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.47)纯化得到无色油状物(1.49g，58％)。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.88(d，1H，J＝7.29Hz)；7.48 &7.16(m，14H)；5.04(m，2H)；4.75(m，1H)；4.37(d，1H，6.92Hz)；3.86(s，3H)；3.40 & 3.28(m，2H)；3.06(m，2H)；1.75，1.61，& 1.32(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝171.61，171.32，171.23，169.03，136.75，135.89，135.51，133.89，133.62，131.14，130.34，129.77，129.38，129.09，129.00，128.96，128.88，128.79，127.48，62.13，60.90，53.97，49.48，38.10，31.07，24.48，21.56.
质谱：(+FAB)551(M+H)。
                   实施例54N-(3，5-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
将L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.68g，16.2mmol)溶解在吡啶(20ml)中，加入3，5-二氯苯基磺酰氯(3.57g，14.6mmol)，混合物搅拌19小时。加入水(5ml)，混合物在用水(200ml)稀释前搅拌45分钟。混合物用乙醚(2×150ml)提取，合并的提取物用水(3×100ml)、1N盐酸(150ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)洗涤，随后干燥(硫酸镁)，过滤和真空蒸发得到3，5-二氯苯基磺酰基-L-脯氨酸甲酯油状物(4.34g，88％)。
将甲酯溶解在甲醇(20ml)中，加入1N氢氧化钠(20ml)。将混合物逐渐温热直至均相，随后搅拌1.5小时。真空除去溶剂，残余物溶解在水(50ml)中。水溶液用乙醚(30ml)洗涤，用12N盐酸调节为酸性。混合物用氯仿(2×40ml)提取，合并的提取物经干燥(硫酸镁)，过滤和真空蒸发溶剂，得到N-(3，5-二氯苯基磺酰基)-L-脯氨酸固体(3.37g，83％)。
用方法3中所述的方法将3，5-二氯苯基磺酰基-L-脯氨酸与L-苯基丙氨酸乙酯偶合得到标题化合物的乙酯(348mg，45％)。
通过用甲醇中的氢氧化钠水解乙酯制备标题化合物。NMR分析显示存在非对映体。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.11(br s，1H)，7.72(d，2H，J＝1.9Hz)，7.61(q，1H，J＝2.0Hz)，7.39-7.20(6H)，4.92(m，1H)，4.15(m，1H)，3.52-3.09(4H)，2.11(m，1H)，1.95-1.49(3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝175.4，175.2，171.8，171.7，139.5，139.3，137.0，136.6，135.8，134.0，134.0，129.9，129.5，127.7，126.7，111.4，63.1，62.9，53.8，53.6，50.5，50.3，45.1，37.9，31.3，30.8，24.8，24.6.
质谱：FABm/e471(M+H)。
                    实施例55
        N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基
           丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的合成
将二氯甲烷中的等摩尔量的Cbz-L-苯基丙氨酸、N-羟基琥珀酰亚胺和DCC在室温下搅拌3小时。加入己烷，反应混合物通过硅藻土床过滤。滤液用10％柠檬酸、水和饱和氯化钠提取，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到标题化合物固体，熔点＝186-188℃。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.66(m，3H)；7.28(m，6H)；4.64(m，1H)；4.01(m，1H)；3.36(m，1H)；2.89(m，6H)；2.42(s，3H)；1.90 &1.68(m，3H)；1.33 & 1.15(m，4H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝173.07，171.83，166.89，144.86，137.90，133.35，130.51，130.44，129.06，128.33，127.36，63.21，50.12，47.74，45.09，38.30，36.53，34.30，30.67，25.454，24.35，22.15
质谱：(+FAB)528(M+H)。
                实施例56N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
用方法14制备标题化合物，分离为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.63(m，1H)；7.32-7.10(br m，7H)；4.85(m，1H)；4.09(m，1H)；3.77(s，3H)；3.40(m，1H)；3.38(m，1H)；3.17(m，1H)；3.05(m，1H)；2.05(m；1H)；1.62-1.40(br m，3H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝171.9，170.9，136.6，136.2，133.9，133.4，129.8，129.1，128.3，127.7，63.2，53.9，53.1，38.4，30.1，24.8.
质谱：(PI-FAB)423(M+H)+。
                 实施例57N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法6由实施例56(285)制备标题化合物，分离产物，为固体。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.14(d，1H，J＝8.0Hz)；8.02(d，1H，J＝5.0Hz)；7.70(d，1H，J＝4.0Hz)；7.25(m，6H)；4.51(m，1H)；4.05(m，1H)；3.40(m，1H)；3.40(m，1H)；3.20-2.90(br m，3H)；1.65-1.32(br m，4H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.9，170.9，137.8，136.4，134.1，133.4，129.7，128.6，128.5，126.8，62.1，53.5，49.7，36.8，30.7，24.1.
质谱：(PI-FAB)409(M+H)+。
                     实施例58
N-(1，3-二甲基-5-氯吡唑-4-磺酰基)-L-脯氨
           酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法14和方法7制备标题化合物，分离产物，为白色固体。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.00-6.93(br m，5H)；4.21(m，1H)；3.96(m，1H)；3.59(s，3H)；3.16-3.03(br m，3H)；2.88(m，1H)；2.14(s，3H)；1.68(m，2H)；1.56-1.29(br m，2H).
13C NMR(CD3OD，75MHz)：δ＝177.9，173.6，150.9，139.7，131.8，131.4，129.9，127.9，115.3，63.7，57.6，50.7，39.4，37.7，32.6，25.8，14.9.
质谱：(PI-FAB)477(M+H)+。
实施例59N-(1-苯基乙磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
PhCH2CH2SH在快速搅拌的氯仿和水的混合物中用氯气处理，随后氯仿层用5％亚硫酸氢钠和饱和氯化钠处理，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到PhCH2CH2SO2Cl。该产物在二氯甲烷中用Pro-OtBu和三乙胺处理，在水溶液处理后得到PhCH2CH2SO2-Pro-OtBu。该产物用甲酸处理，蒸发混合物得到PhCH2CH2SO2-Pro-OH。该产物用二氯甲烷中的HCl.Phe-OtBu、EDAC、HOBT和三乙胺处理，在水溶液处理和快速色谱法后得到PhCH2CH2SO2-Pro-Phe-OtBu，该产物用甲酸处理，蒸发混合物得到标题化合物，为透明油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝8.06(d，J＝8.1，1H)，7.32-7.14(m，10H)，4.52-4.24(m，1H)，4.26(dd，J＝7.0，J＝2.6，1H)，3.40-3.31(m，3H)，3.29-3.23(m，2H)，3.08(dd，J＝13.8，J＝4.8，1H)，2.97-2.90(m，3H)，2.05-1.99(m，1H)，1.77-1.65(m，3H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.7，171.4，138.5，137.4，129.2，128.6，128.5，128.1，126.5，126.4，60.8，53.1，50.0，48.6，36.6，30.9，28.6，24.2.
质谱：(+FAB，3-硝基苄醇)43 1(MH+)。
                          实施例60
         N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨
           酰基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
用方法14制备标题化合物，分离为油状物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝7.55-7.40(br m，3H)；7.31-7.10(br m，5H)；4.80(m，1H)；4.31(m，1H)；3.70(s，3H)；3.49-3.18(br m，3H)；3.05(m，1H)；2.05(m，1H)；1.74(m，2H)；1.41(m，1H).
13C NMR(CDCl3，75MHz)：δ＝172.0，171.6，140.1，137.9，136.8.129.8，129.0，127.5，126.1，63.1，53.9，52.9，50.3，38.4，34.6，30.4，24.9.
质谱：(PI-FAB)421(M+H)+。
                   实施例61
         N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨
             酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法7由实施例60(297)制备标题化合物，分离为白色固体。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.83(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(d，1H，J＝5.0Hz)，7.20-7.05(br m，5H)，4.14(m，1H)；3.94(m，1H)；3.67(s，3H)；3.04(m，4H)，1.81(m，1H)，1.50(m，2H)；1.29(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝173.1，169.9，140.7，139.2，136.0，130.0，127.8，126.7，125.9，63.0，55.1，49.7，36.8，33.9，30.5，23.9.
质谱：(PI-FAB)429(M+H)+。
                       实施例62N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
通过回流在甲醇(3ml)中的实施例64(313)产物(0.26mmol)和乙酸铵(0.32mmol)3.5小时，随后真空浓缩制备标题化合物，得到油状物(114mg，96％)。粗产物用硅胶色谱法(100％乙酸乙酯，Rf＝0.01)纯化得到无色油状物(40mg，34％)。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.77(m，4H)；7.07(m，5H)；4.48(m，1H)；4.01(m，1H)；3.51(s，3H)；3.25(m，1H)：3.04(m，3H)；2.85(m，1H)；1.50(m，4H).13C NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝174.45，173.58，168.09，143.77，138.72，134.54，131.01，130.84，130.16，130.11，128.57，63.71，55.72，53.45，51.09 38.72，32.61，25.97.质谱：(+FAB)459(M+H)。
                实施例63N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸的合成
用方法7中所述的方法由实施例62(303)的产物制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝7.72(m，4H)；7.00(m，5H)；4.51(m，0.5H)；4.20(t，1H，J＝5.92)；3.93(m，1H)；3.23(m，0.5H)；3.14(s，1H)；3.04(m，1H)；2.85(m，1H)；1.48(m，4H).
13C NMR(CD3OD，300MHz)：δ＝178.07，173.31，141.62，141.36，139.70，138.57，131.36，131.05，131.00，130.21，130.17，130.13，130.02，129.92，129.78，129.71，128.60，128.03，64.12，57.64，51.20，39.52，32.36，25.88.
质谱：(+FAB)467(M+H)，489(M+Na)。
                    实施例64
     N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯磺酰基)-L-脯氨
          酰基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
通过回流实施例65(314)产物(0.20mmol)和丙酮(3ml)与碘甲烷(0.2ml)30分钟，随后真空浓缩反应物制备标题化合物，得到黄色油状物(130mg，＜100％)。粗产物用硅胶色谱法(80％乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.49)纯化得到黄色油状物(110mg，99％)。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝9.37(bs，2H)；8.11(d，2H，J＝8.43Hz)；7.96(d，2H，J＝8.49Hz)；7.20(m，6H)；4.82(m，1H)；4.11(m，1H)；3.74(s，3H)；3.41(m，1H)；3.23(m，1H)；3.09(m，2H)；2.94(s，3H)，1.83(m，1H)；1.62(m，3H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝186.47，172.23，171.65，141.68，136.53，136.04，130.32，129.84，129.16，129.12，127.74，62.98，53.98，53.33，50.48，38.21，31.58，31.15，24.83，18.30.
质谱：(+FAB)490(M+H)。
                      实施例65
      N-[4-(N-甲基)硫代酰氨基苯磺酰基]-L-脯氨
            酰基-L-苯基丙氨酸甲酯的合成
通过如下方法制备标题化合物，在室温下将硫化氢鼓泡通过实施例29的甲酯(71)(0.3mmol)在吡啶(3ml)和三乙胺(0.3ml)的溶液5分钟。将烧瓶密封，反应混合物在室温下搅拌18小时。在氮气流中浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释，依次用2N硫酸氢钾(2×50ml)和饱和氯化钠(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和旋转蒸发得到黄色油状物(146mg，100％)。硅胶TLC(80％乙酸乙酯/己烷)显示单色谱斑，Rf＝0.06。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝8.13(d，2H，J＝11.54Hz)；7.94(d，2H，J＝8.37Hz)；7.69(d，2H，J＝8.43Hz)；7.20(m，6H)；4.83(m，1H)；3.99(d，1H，J＝6.17Hz)；3.77(s，3H)；3.34(t，1H，J＝6.59Hz)；3.25(m，1H)；3.03(m，1H)；1.87(m，1H)；1.45(m，5H).
13C NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝201.09，172.29，171.28，144.50，138.26，136.37，129.76，129.21，128.71，128.21，127.82，62.92，53.74，53.31，50.20，38.37，30.64，30.54，24.68，21.68.
质谱：(+FAB)476(M+H)。
                     实施例66
           N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基
      -D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸的合成
将β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸半benzenate和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐与3当量三乙胺在乙腈(0.45M)中的等摩尔溶液在氮气气氛下在室温下搅拌16小时。汽提出溶剂，得到暗红色油状物。将油状物溶解在乙酸乙酯中，用大量的水、盐水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再次用水洗涤。干燥(硫酸钠)有机相，汽提出溶剂得到棕色油状物。该油状物用方法7所述的方法水解得到标题化合物，为米色固体，熔点＝153-163℃。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，400Mhz)：δ＝8.29(s，1H)；7.77(s，1H)；7.57-7.52(m，2H)；7.37(d，1H，J＝8.1Hz)；7.32-7.29(m，2H)；7.22-7.19(m，1H)；4.40(dd，1H，J＝9.9Hz，4.2Hz)；4.29-4.25(m，1H)；3.95-3.87(m，1H)；3.82-3.77(m，1H)；3.15-3.06(m，1H)；2.96-2.85(m，1H)；2.61-2.56(m，1H)；2.27(s，1H)；2.22(s，1H)；1.81(t，1H，J＝7.7Hz)；1.75(s，3H)；1.75-1.50(m，1H)；1.17-1.15(m，1H)；1.05-0.94(m，1H)；0.92-0.89(m，1H).
IR(KBr，cm-1)：3400；2960；2850；2500；1775；1600；1450；1400；1200；1175；1050；1025；875；830；775；700；600；575；550.
            MS′：(+FAB)428.3(M+Na)；406.3(M-H)；319.4；269.4；227.4；205.4；173.3；113.12.
                    实施例67
         N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L
            -β-(2-噻唑基)丙氨酸的合成
用方法3所述的方法制备标题化合物的甲酯，随后根据方法6中描述的方法水解酯得到标题化合物泡沫。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ＝8.36(d，0.5H，J＝8Hz)；8.24(d，0.5H，J＝8Hz)；7.7(m，3H)；7.58(d，1H，J＝3Hz)；7.4，(m，2H)；4.65(m，1H)；4.14(m，0.5H)；4.1(m，0.5H)；3.45(m，8H)；3.1(m，1H)；2.39(s，3H)；1.75-1.4(brd m，4H).
IR(KBr，cm-1)：3425，2900，1730，1660，1625，1525，1510，1440，1340，1160，1080，660，580，550.
              MS：(+FAB)424([M+H]+)；323；279；237；215；197；181；149；131；109.
HPLC(Primesphere C-18；40/60甲醇/0.01M  KH2PO4缓冲液pH＝3.5；流速＝1ml/分钟)：16.6分钟保留时间，非对映体A(49％)；19.1分钟保留时间非对映体B(51％)。
                    实施例68
     N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺酰基]-L-脯氨
            酰基-L-苯基丙氨酸的合成
将4-(甲氧基)苯磺酰氯溶解在二氯甲烷中，在冰浴中冷却至0℃，在该溶液中加入Pro-Phe-OMe的盐酸盐(1eq)和TEA(2eq)。使反应混合物温热至室温，在氮气流中搅拌过夜。随后浓缩反应混合物，残余物溶解在乙酸乙酯和水中，有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤、浓缩得到发粘固体，无需进一步纯化即可使用。固体产物用BBr3(1M二氯甲烷溶液，3.0eq.，-78℃1小时，随后温热至室温)处理。随后在冰浴中将反应混合物冰却，用水骤冷。随后浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯和水中，有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)、过滤和浓缩得到泡沫。该产物用甲醇和氯化氢气体(0℃-室温，16小时)酯化，用柱色谱法纯化。该产物随后加入三苯基膦(1.10eq)、3-二甲基氨基-1-丙醇(1.0eq)和偶氮二羧酸二乙酯(1.10eq)的冰却(0℃)的THF溶液中。将反应温度保持在0℃30分钟，随后温热至室温，搅拌过夜。浓缩反应混合物，溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠洗涤。产物随后用0.2N柠檬酸提取，水相用乙酸乙酯洗涤。用固体碳酸氢钠调节水相为碱性，用乙酸乙酯提取产物。有机相用盐水洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤和浓缩。产物用制备TLC纯化。用方法7进行水解得到标题化合物，为非对映体混合物，分离为白色，吸湿固体。
NMR数据如下：
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ＝7.76(d，2H，J＝9.0Hz)；7.74(m，1H)；7.15-7.10(br m，6H)；4.07(t，2H，J＝5.0Hz)；3.90(m，2H)；3.21-2.85(m，4H)；2.37(m，2H)；2.37(t，2H，J＝7.0Hz)；2.13(s，6H)；1.85(m，2H)；1.69(m，1H)；1.50-1.25(m，3H)，13C NMR(DMSO-d6，75MHz)：δ＝172.3，169.7，162.6，139.3，130.3，130.1，130.1，128.1，127.9，127.8，125.9，125.8，115.3，115.2，66.7，62.4，55.8，55.2，49.3，45.5，36.96，30.6，27.0，23.9.
质谱：(PI-FAB)548(M-H+Na)+。
                   实施例69
N-(4-硫代氨基甲酰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代
         脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
由实施例65(314)的方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝8.48(bs，1H)，8.24(bs，1H)，8.00-7.97(d，2H)，7.78-7.75(d，2H)，7.29-7.09(m，10H)，5.12(m，2H)，4.48(m，1H)，4.49-4.46(d，1H)，4.33-4.30(d，1H)，3.09(m，2H)，1.03-0.99(d，6H)，3.91(s，1H).
1H NMR(CDCl3)：δ＝200.5，171.6，169.2，144.3，138.4，136.2，135.6，130.0，129.2，128.8，128.4，127.8，74.1，68.1，55.1，54.1，51.1，38.5，29.8，24.2，21.7.
                    实施例70
      N-(4-氰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代
          脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯的合成
由实施例29(71)的方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.95-7.92(d，2H)，7.77-7.74(d，2H)，7.34-7.33(m，10H)，7.19-7.18(m，10H)，7.10-7.09(m，10H)，6.97-6.95(d，1H)，5.15(m，2H)，4.91(m，1H)，4.47(s，2H)，3.10(m，2H)，1.19-1.11(2s，6H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.3，168.4，141.0，136.3，135.6，133.7，130.0，129.2，127.7，117.8，74.1，68.0，55.3，53.86，51.1，38.7，29.9，24.4.
                  实施例71
          N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代吗
        啉基-3-羰基)-L-苯基丙氨酸的合成
用Larsson和Carlson的方法(Acra Chemica Scan.48：517-525(1994))制备L-硫代吗啉-5-羧酸。用方法1所述的方法制备N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代吗啉-5-羧酸。根据实施例1(9)所述的方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD)：δ＝7.49-7.04(m，9H)，4.62(m，1H)，4.47(m，1H)，3.88(m，1H)，3.12-2.36(m，5H)，2.18(s，3H)，2.18-1.92(m，5H)
13C NMR(CD3OD)：δ＝175.1，174.8，170.8，170.7，146.2，146.1，138.9，138.5，131.8，131.1，130.3，129.1，128.7，57.0，56.9，55.7，45.5，45.2，38.9，38.5，28.6，28.1，26.8，26.9，22.3.
                   实施例72
      N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代
        吗啉基-3-羰基]-L-苯基丙氨酸的合成
用Larsson和Carlson的方法(Acta Chemica Scan.48：522(1994))由实施例71(500)的产物制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CD3OD)：δ＝7.54(m，2H)，7.17-6.90(m，10H)，5.07(m，1H)，4.45(m，1H)，4.08(m，1H)，3.8-3.3(m，2H)，3.09-2.6(m，5H)，2.22(s，3H)，2.11(s，3H).
13C NMR(CD3OD)：δ＝175.1，174.5，168.5，146.9，139.5，138.4，137.8，132.0，131.1，131.6，130.2，129.2，128.8，126.9，62.6，57.8，57.6，55.7，55.5，51.6，51.4，43.8，43.6，43.6，38.7，38.5，22.2，22.1.
                  实施例73
     N-(甲苯-4-磺酰基)-L-[(1，1-二氧代)硫代
      吗啉基-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯的合成
根据实施例72(501)所述的方法制备标题化合物。
NMR数据如下：
1H NMR(CDCl3)：δ＝7.72(d，1H)，7.63(d，1H)，7.35(m，7H)，7.13(m，2H)，6.80(d，0.5H)，6.69(d，0.5H)，5.13(m，0.5H)，5.00(m，0.5H)，4.89(m，0.5H)，4.77(m，0.5H)，4.21(m，2H)，3.99(m，1H)，3.19(m，2H)，3.02(m，2H)，2.88(m，2H)，2.44(s，3H)，1.25(m，3H).
13C NMR(CDCl3)：δ＝171.5，171.4，165.4，165.1，146.1，136.1，135.5，131.2，130.0，130.0，129.3，129.2，128.0，127.8，62.5，62.4，56.8，56.6，54.2，53.9，50.2，49.9，49.4，49.3，42.6，42.3，38.1，37.8，22.3，14.7.
               实施例74
   N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨
酸2-(1-甲基-1，4-二氢吡啶基-3-酰氨基)乙酯的合成
在氮气脱气的水(1000ml)和乙腈(55ml)中制备(S，S)-1-甲基-3-[2-(3-苯基-2-{[(1-甲苯-4-磺酰基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-丙酰氧基)-乙基氨基甲酰基]-吡啶鎓碘化物(3.8g)溶液。在室温下，一次加入硫代硫酸钠(2.82g)和碳酸氢钠(2.268g)的混合物，室温下将反应混合物再搅拌3小时，同时处于缓慢的氮气流中。随后水相用氯仿(3×200ml)提取，合并有机提取物，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发。残余物在200g硅胶上进行快速色谱法，用2％甲醇/氯仿洗脱得到800mg标题化合物固体，熔点＝68-72℃。
用上述方法制备的其它化合物包括在如下表II中：
                    表II
Figure A9880776401171
 R1 R2   R3   R5     R6′     Q＝-C(O)NR7-R7     实施例号
 正丁基 R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -OH     H     75
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -NH2     H     76
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ     -O-乙基     H     77
 R1 R2   R3   R5   R6′   Q＝-C(O)NR7-R7   实施例号
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ   -O-胆甾-5-烯-3-β-基   H   84
 p-CH3-φ- R2/R3-环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ   -OCH2CH2-NHC(O)-N-甲基-1，4-二氢吡啶-3-基   H   85
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ   -OH   Q＝C(S)NH-   86
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ   -OH   H   87
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2CH2-C(CH3)2-(L-4，4-二甲基吡咯烷基)   -CH2-φ   -OH   H   88
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，-CH2SO2C(CH3)2-(L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基   -CH2-φ   -OH   H   89
 p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)   -CH2-φ   -OC(CH3)3   H   90
    R1 R2   R3     R5     R6′    Q＝-C(O)NR7-R7   实施例号
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ     -OCH3    Q＝-C(S)NH-   91
    φ- R2/R3＝环，3个碳原子(L-吡咯烷基)     -CH2-φ     -OCH3    H   92
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-C(O)CH2CH2-(L-5-氧代吡咯烷基)     -CH2-φ     -O-CH2CH3    H   93
    p-CH3-φ- R2/R3＝环，-C(O)CH2CH2-(L-5-氧代吡咯烷基)     -CH2-φ     -OH    H   94
                       实施例95
      用于测定候选化合物与VLA-4结合的体外试验
体外试验用于评价候选化合物与α4β1整联蛋白的结合。在本试验中结合的化合物可通过常规试验(例如竞争试验)用于评价在生物样品中VCAM-1的水平。本试验对低至约1nM的IC50值敏感。
α4β1整联蛋白的活性通过水溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如美国典型菌种收藏所№TIB152，TIB153和CRL8163)和表达α4β1整联蛋白的高含量的人体T细胞系相互反应测定，VCAM-1以α4β1整联蛋白依赖方式与细胞表面相互反应(Yednock等，J.Biol.Chem，270：28740(1995))。
重组水溶性VCAM-1表达为嵌合体融合蛋白质，它在N端含有7个VCAM-1的细胞外区和在C端的人体IgG1重链恒定区，制备VCAM-1融合蛋白质，用上述Yednock描述的方法纯化。
Jurkat细胞如上述Yednock中所述在用10％牛胎血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺补给的RPMI 1640中生长。
Jurkat细胞在冰上用1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体培养30分钟，Mn+2活化受体以提高配位体结合，15/7是单克隆抗体，它识别α4β1整联蛋白活化的/配位体占据的构象，将分子锁定在构象中，从而稳定VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。上述Yednock等。类似于15/7抗体的抗体已由其它研究者制备(Luque等，J.Biol.Chem.271：11067(1996))，可用于本试验中。
细胞随后在室温下与候选化合物采用标准5点系列稀释以从66μM-0.01μM的不同浓度培养30分钟，随后Jurkat细胞中加入15μL水溶性重组VCAM-1融合蛋白质，在冰上培养30分钟(上述Yednock等)。
随后洗涤细胞两次，以1∶200重新悬浮在PE接合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)在黑暗中在冰上培养30分钟。将细胞洗涤两次，如上述Yednock中所述用标准荧光激活细胞分类术(“FACS”)分析。
IC50小于约15μM的化合物具有α4β1结合亲合力。
在用本试验测试时，实施例1-91的每个化合物具有15μM或更低的IC50。
                       实施例96
    用于测定候选化合物与α4β1结合的体外饱和剂量试验
如下描述体外试验以测定化合物在以下实施例或其它体外方式中描述的实验性变应性脑脊髓炎(“EAE”)模型中呈活性时所需的血浆含量。
将以对数生长的Jurkat细胞洗涤和重新悬浮在含有20μg/ml的15/7抗体的正常动物血浆中(在上述实施例中描述)。
Jurkat细胞稀释两倍分成用于标准曲线的采用标准12点连续稀释的含有从66μM-0.01μM的不同浓度的已知候选化合物的正常血浆样品或由候选化合物治疗的动物的末梢血管得到的血浆样品。
细胞随后在室温下培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化钙和氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(介质试验)洗涤两次以除去未结合的15/7抗体。
细胞随后以1∶200暴露于藻红蛋白接合的山羊F(ab’)2抗-小鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，它通过与所研究的动物的5％血清共同培养吸附任何非特异性交叉反应活性，在黑暗中在4℃培养30分钟。
将细胞用试验介质洗涤两次，重新悬浮在介质中。如上述Yednock等，J.Biol.Chem，270：28740(1995)中所述用标准荧光激活细胞分类术(“FACS”)分析。
数据随后以荧光对剂量，例如正常剂量-应荅方式画曲线，在曲线上方得到的剂量水平表示在体内模型中获得效能所需的含量。
本试验还可用于测定饱和其它整联蛋白，例如α9β1整联蛋白的结合位置所需的血浆含量，α9β1整联蛋白是与α4β1最相关的整联蛋白(Palmer等，J.Cell Bio.123：1289(1993))。该结合是对于由α9β1整联蛋白介导的炎性症状的体内应用的预言，所述症状包括例如急性哮喘时发生的导气管反应过强和闭塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增生、静脉闭塞后的血管成形术、由于肾病引起的纤维变性和血管小球瘢痕形成、主动脉瓣狭窄、类风湿性关节炎中的滑液膜肥大和溃疡性结膜炎和节段性回肠炎中发生的炎性和瘢痕形成。
因此，上述试验可以用以cDNA编码的α9整联蛋白(Yokosaki等，J.Biol.Chem.269：26691(1994))转染的人克隆癌细胞系，SW480(ATTC#CCL228)代替Jurkat细胞进行以测量α9β1整联蛋白的结合。作为对照，可使用表达其它α和β1亚单元的SW480细胞。
因此，本发明的另一方面涉及在哺乳动物中治疗由α9β1介导的疾病的方法，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的本发明的化合物。该化合物优选以本发明上述药物组合物给药。有效日剂量将取决于患者的年龄、体重和症状，这些因素可容易地被临床医生查明。然而，在优选实施方案中，化合物以约20-500μg/kg/天给药。
                    实施例97
         体内评价-实验性自身免疫脑脊髓炎
标准多发性硬化模型，实验性自身免疫(或变应性)脑脊髓炎(“EAE”)用于测定候选化合物降低在小鼠或豚鼠中运动损伤的效果。运动损伤的下降基于阻断白细胞和内皮之间的粘着，与候选化合物中的抗炎性活性相关。该模型已由Keszthelyi等，Neurology 47：1053-1059(1996)描述，测量疾病开始的延迟。
成年Hartley豚鼠的脑和脊柱索在等体积磷酸盐缓冲盐水中匀化，在匀浆中加入等体积的Freund完全佐剂(100mg结核杆菌+10mlFreund不完全佐剂)，混合物通过20ml移液管用蠕动泵循环约20分钟乳化。
雌性Lewis鼠(2-3月龄，170-220g)或Hartley豚鼠(20日龄，180-200g)用异氟烷麻醉，在胁腹注射三次乳化液，每次0.1ml。在约9天开始出现运动损伤。
在症状开始前的第8天开始候选化合物治疗，化合物经皮下(“SC”)、口腔(“PO”)或腹膜内(“IP”)给药。剂量为五天10mg/kg-200mg/kg，通常剂量为10-100mg/kgSC、10-50mg/kgPO和10-100mg/kgIP。
延迟症状开始的相对α4β1整联蛋白的抗体GG5/3(Keszthelyi等，Neurology 47：1053-1059(1996))用作正对照组，以第8天和第11天皮下注射3mg/kg。
每天测量体重和运动损伤，运动损伤用如下临床得分评价：
     0                 未变化
     1                 尾部虚弱或麻痹
       2                   后部虚弱
       3                   后部麻痹
       4                   濒死或死亡
与对照组相比，如果候选化合物延迟症状的开始，它被认为是有活性的，例如得到的临床得分不大于2或使体重损失减缓。
当在该体内试验中测试时，至少实施例3的化合物是有活性的。
                        实施例98
                     体内评价-哮喘
由α4β1整联蛋白介导的炎性症状包括例如急性哮喘时发生的导气管反应过强和闭塞。如下描述哮喘模型，它可用于研究本发明的化合物用于治疗哮喘的体内效果。
如下方法由Abraham等，J.Clin.Invest.93：776-787(1994)和Abraham等，Am J.Respir Crit Care Med.156：696-703(1997)描述，均列为本文参考文献，本发明的化合物配制成气溶胶向对Ascaris suum抗原过敏的羊给药，在该模型中降低早期抗原诱导的支气管反应和/或阻断潜伏期气管反应，例如对抗原诱导的后期反应和气管反应过强(“AHR”)具有保护效果的化合物被认为是活性的。
对吸入的Ascaris suum抗原同时显示早期和后期支气管反应的变应性羊用于研究候选化合物的导气管效果。在用2％利多卡因鼻道，局部麻醉后，气球导管通过鼻孔进入下部食管，动物随后通过另一鼻孔用柔软光导纤维支气管镜作为导管插入胶管管头的气管内的管子。
根据Abraham(1994)评价胸膜压力，用可自由处理的医疗喷雾器产生气溶胶(参见如下的配方)，其根据Andersen阶式碰撞取样器测量的质量中央空气动力直径3.2μm提供气溶胶。喷雾器连接由电磁阀和压缩空气(20psi)源构成的的放射剂量仪系统。喷雾器的出口连接塑料T接头，其一端连接活塞呼吸器的吸入口。在呼吸器吸入周期开始的1秒活动电磁阀，气溶胶以500ml VT和20呼吸/分钟的速率提供，作为对照组，仅使用0.5％碳酸氢钠溶液。
为确定支气管反应，根据Abraham(1994)可得到对卡巴胆碱的累积浓度-反应曲线。在治疗开始之前和之后和抗原攻击后24小时可进行支气管活组织检查。支气管活组织检查可根据Abraham(1994)进行。
根据Abraham(1994)还可进行牙槽巨噬细胞的体外粘着研究，计算粘着细胞的百分数。
气溶胶制剂
用如下方法制备候选化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的溶液，浓度为30.0mg/ml：
         A.100.0ml 0.5％碳酸氢钠/盐水母液的制备
    组分     G/100.0ml   最终浓度
    碳酸氢钠     0.5g   0.5％
    盐水     平衡至100ml   平衡至100％
方法：1.在100ml烧瓶中加入0.5g碳酸氢钠。2.加入约90.0ml的盐水和超声处理直至溶解。3.用盐水平衡至100.0ml，和充分混合。
      B.30.0mg/ml候选化合物：10.0ml的制备
    组分    G/10.0ml   最终浓度
    候选化合物    0.300g   30.0mg/ml
    0.5％碳酸氢钠/盐水母液    平衡至10.0ml   平衡至100％
方法：1.在10.0ml烧瓶中加入0.300g候选化合物。2.加入约9.7ml0.5％碳酸氢钠/盐水母液。3.超声处理直至候选化合物完全溶解。4.用0.5％碳酸氢钠/盐水母液平衡至10.0ml，和充分混合。使用常规口腔制剂，本发明的化合物在该模型中是活性的。

Claims (14)

1.式I化合物和其可药用的盐：其中
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成饱和杂环基团或饱和取代的杂环基，其条件是当单取代时，在所述饱和杂环基团上的取代基不是羧基；
R5选自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基，其中n是1-4的整数；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基，X选自氧和硫原子；
其条件是当R1是2，4，6-三甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷基环，和Q是-C(O)NH-时，则R5不是苄基。
2.式II化合物和其可药用的盐：
R1选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、杂环基、取代的杂环基、杂芳基和取代的杂芳基；
R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成饱和杂环基团或饱和的取代的杂环基团，其条件是当单取代时，在所述饱和杂环基团上的取代基不是羧基；
R5选自-(CH2)n-芳基和-(CH2)n-杂芳基，其中n是1-4的整数；
R6选自氨基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、-O-(N-琥珀酰亚胺基)、-NH-金刚烷基、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-NHOY，其中Y是氢、烷基、取代的烷基、芳基和取代的芳基，或R6选自-NH(CH2)pCOOY，其中p是1-8的整数和Y如上定义，或R6选自-OCH2NR9R10，其中R9选自-C(O)-芳基和-C(O)-取代的芳基和R10选自氢和-CH2COOR11，其中的R11是烷基，或R6选自-NHSO2Z，其中Z是烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基；
Q是-C(X)NR7-，其中R7选自氢和烷基，X选自氧和硫原子；
其条件是：
A.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-NH(CH2)2CO2Et或-(1R，2S，5R)-(-)基酯；
B.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成3-β-苯基-D-吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH2CH3；
C.当R1是1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH3；
D.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成吡咯烷-2-基环，R5是D-苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OCH2CH3；和
E.当R1是4-甲基苯基，R2和R3与侧链氮和碳原子一起形成5，5-二甲基-1，1-二氧代-硫代脯氨酰基环，R5是苄基和Q是-C(O)NH-时，则R6不是-OC(CH3)3。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧基羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3S C(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基和4-(3’-二甲基氨基-正丙氧基)苯基。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3与键合R2的氮原子和键合R3的碳原子一起形成4-6个环原子并在环中含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的杂环基团或取代的杂环基团，它任意地被1-2个选自氟、甲基、羟基、氨基、苯基、硫代苯基、和硫代苄基的取代基取代，或可与其它饱和杂环或环烷基环，例如环己基环稠合以得到10-14个环原子并在环中含有1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的稠合杂环。
6.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3杂环选自氮杂环丁烷-2-基、噻唑烷-4-基、哌啶-2-基、哌嗪-2-基、硫代吗啉-3-基和吡咯烷-2-基。
7.权利要求1或2的化合物，其中R2和R3取代的杂环选自4-羟基吡咯烷-2-基、4-氟吡咯烷-2-基、3-苯基吡咯烷-2-基、3-硫代苯基吡咯烷-2-基、4-氨基吡咯烷-2-基、3-甲氧基吡咯烷-2-基、4，4-二甲基吡咯烷-2-基、4-N-Cbz-哌嗪-2-基、5，5-二甲基噻唑烷-4-基、1，1-二氧代-噻唑烷-4-基、L-1，1-二氧代-5，5-二甲基噻唑烷-4-基和1，1-二氧代硫代吗啉基。
8.权利要求1或2的化合物，其中R5选自苄基、苯乙基、-CH2-(3-吲哚基)、-CH2-(1-萘基)、-CH2-(2-萘基)、-CH2-(2-噻吩基)、-CH2-(3-吡啶基)、-CH2-(5-咪唑基)、-CH2-3-(1，2，4-三唑基)和-CH2-(2-噻唑基)。
9.权利要求2的化合物，其中R6选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、环戊氧基、新戊氧基、2-α-异丙基-4-β-甲基环己氧基、2-β-异丙基-4-β-甲基环己氧基、-NH2、苄氧基、-NHCH2COOH、-NHCH2CH2COOH、-NH-金刚烷基、-NHCH2CH2COOCH2CH3、-NHSO2-p-CH3-φ、-NHOR8，其中R8是氢、甲基、异丙基或苄基、或R6选自O-(N-琥珀酰亚胺基)、-O-胆甾-5-烯-3-β-基、-OCH2-OC(O)C(CH3)3、-O(CH2)zNHC(O)W，其中z是1或2，和W选自吡啶-3-基、N-甲基吡啶基和N-甲基-1，4-二氢-吡啶-3-基或R6选自-NR”C(O)-R’，其中R’是芳基、杂芳基或杂环基和R”是氢或-CH2C(O)OCH2CH3。
10.化合物，其选自：N-(甲磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(α-甲苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-(N-甲基)苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-甲基哌啶基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-D-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-羟基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-高苯基丙氨酸N-(4-氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(1-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-萘磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-叔丁基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氟)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(正丁基磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，5-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-三氟甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二氯苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-D，L-(3-苯基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硝基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-乙酰 氨基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-氰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-色氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(2-萘基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸N-(异丙基磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-苯硫基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-(4-苄硫基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-组氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氨基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-甲氧基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-苄氧基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸基-β-氨基丙酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-羟基酰胺N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸异丙基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-羟基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酰基-(苯甲酰基)甘氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-氟)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(2-甲氧基羰基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3-苯基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(4-甲氧基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸(1S，2R，5S)-(+)-基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-羟基琥珀酰亚胺基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(烟酰氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基吡啶鎓-3-酰氨基)乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸胆甾烯基酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸2-(1-甲基-1，4-二氢吡啶基-3-酰氨基)乙酯N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(噻吩-2-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(2-苯基乙磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(1-甲基咪唑-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(4-脒基苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代甲氧基imidatyl苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-[4-(N-甲硫基酰氨基)苯磺酰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-β-(1，2，4-三唑-3-基)丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D，L-β-(噻唑-2-基)丙氨酸N-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯磺酰基]-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸N-(4-硫代氨基甲酰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(4-氰基苯磺酰基)-L-(5，5-二甲基)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸苄酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-D-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(硫代吗啉-3-羰基)-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-[(1，1-二氧代)硫代吗啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(3，3-二甲基)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5，5-二甲基-1，1-二氧代)硫代脯氨酰基-L-苯基丙氨酸N-(甲苯-4-磺酰基)-[(1，1-二氧代)硫代吗啉-3-羰基]-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸叔丁酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-吡咯烷-2-基-硫代羰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(苯磺酰基)-L-脯氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸乙酯N-(甲苯-4-磺酰基)-L-(5-氧代)脯氨酰基-L-苯基丙氨酸和其可药用的盐以及上述列出的任何一种酯化合物，其中一个酯被选自甲酯、乙酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁基酯和叔丁酯的另一个酯代替。
11.在生物样品中结合VLA-4的方法，该方法包括使生物样品与权利要求1或2的化合物在所述化合物结合VLA-4的条件下接触。
12.一种药物组合物，其含有可药用的载体和治疗有效量的一种或多种权利要求1或2的化合物。
13.治疗VLA-4介导的患者的炎性疾病的方法，其包括向所述患者给药权利要求12的药物组合物。
14.权利要求13的方法，其中所述炎性疾病选自哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性青少年糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑疾病、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌局部缺血和急性白细胞介导的肺损伤，例如发生在成人中的呼吸窘迫综合症。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675244A (zh) * 2011-03-16 2012-09-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻嗪酰胺衍生物及其在制备神经退行性疾病防治药物的用途

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6903075B1 (en) 1997-05-29 2005-06-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic amide compounds as cell adhesion inhibitors
DE69820614T2 (de) * 1997-05-30 2004-09-30 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Entzündungshemmende tyrosin-derivate
GB2365338B (en) * 1997-06-14 2002-04-03 Enzacta R & D Ltd Therapeutic systems
DE69818049T2 (de) 1997-06-23 2004-07-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitoren der alpha4-beta1 vermittelten zelladhäsion
US6939855B2 (en) 1997-07-31 2005-09-06 Elan Pharmaceuticals, Inc. Anti-inflammatory compositions and method
US6559127B1 (en) 1997-07-31 2003-05-06 Athena Neurosciences, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6423688B1 (en) 1997-07-31 2002-07-23 Athena Neurosciences, Inc. Dipeptide and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6492421B1 (en) 1997-07-31 2002-12-10 Athena Neurosciences, Inc. Substituted phenylalanine type compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US7030114B1 (en) 1997-07-31 2006-04-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6583139B1 (en) 1997-07-31 2003-06-24 Eugene D. Thorsett Compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6489300B1 (en) 1997-07-31 2002-12-03 Eugene D. Thorsett Carbamyloxy compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6362341B1 (en) 1997-07-31 2002-03-26 Athena Neurosciences, Inc. Benzyl compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6197794B1 (en) * 1998-01-08 2001-03-06 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) * 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6685617B1 (en) 1998-06-23 2004-02-03 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of α4β1 mediated cell adhesion
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) * 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6407066B1 (en) 1999-01-26 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyroglutamic acid derivatives and related compounds which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
NZ519447A (en) * 1999-12-16 2004-03-26 Biogen Inc Methods of treating central nervous system ischemic or hemorrhagic injury using anti alpha4 integrin antagonists
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
AP2002002565A0 (en) 1999-12-28 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of VLA-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases.
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6960597B2 (en) 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
MY129000A (en) 2000-08-31 2007-03-30 Tanabe Seiyaku Co INHIBITORS OF a4 MEDIATED CELL ADHESION
JP2005022976A (ja) * 2001-07-18 2005-01-27 Ajinomoto Co Inc カルボン酸誘導体
MY140707A (en) 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
CN100484524C (zh) * 2002-03-28 2009-05-06 雪兰诺实验室有限公司 用作前列腺素受体调节剂的噻唑烷甲酰胺衍生物
EP1592386A4 (en) * 2003-01-24 2007-06-13 Elan Pharm Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING DEMYELINIZATION DISEASES AND PARALYSIS BY ADMINISTERING REMYELING AGENTS
EP1753421B1 (en) * 2004-04-20 2012-08-01 Amgen Inc. Arylsulfonamides and uses as hydroxysteroid dehydrogenase
EP1778637B1 (en) * 2004-06-29 2012-02-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. FKBP-binding composition and pharmaceutical use thereof
AU2008219007A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist
NZ589086A (en) 2008-04-11 2012-09-28 Merrimack Pharmaceuticals Inc Human serum albumin (HSA) linkers and conjugates thereof
AU2011239512B2 (en) 2010-04-16 2016-01-21 Biogen Ma Inc. Anti-VLA-4 antibodies
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
WO2019236417A1 (en) 2018-06-04 2019-12-12 Biogen Ma Inc. Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function
ES3013256T3 (en) 2018-10-30 2025-04-11 Gilead Sciences Inc Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors for the treatment of inflammatory diseases
SI3873884T1 (sl) 2018-10-30 2025-04-30 Gilead Sciences, Inc. 3-(kinolin-8-il)-1,4-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-2,4-dionski derivati kot zaviralci integrina alfa4beta7 za zdravljenje vnetnih bolezni
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
EP4013499A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04154732A (ja) * 1990-10-18 1992-05-27 Nippon Kayaku Co Ltd 光学分割法
WO1995015973A1 (en) * 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102675244A (zh) * 2011-03-16 2012-09-19 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻嗪酰胺衍生物及其在制备神经退行性疾病防治药物的用途
CN102675244B (zh) * 2011-03-16 2016-03-30 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 噻嗪酰胺衍生物及其在制备神经退行性疾病防治药物的用途

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