JP2002501069A - Ｇａｂａ受容体のためのリガンドとしてのトリアゾロ−ピリダジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【化１】 置換１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体（Ｉ）（式中、Ｚは、シクロブチル、１−メチルシクロペンチル又はピロリジン−１−イルを表わし、Ｒ^１は、ピリジン−３−イル又はピリジン−３−イルフェニルを表わし、そしてＲ^２は、メチル−トリアゾリル又はメチル−ピリジニルを表わす）の種類は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドであり、特に、そのα２及び／又はα３サブユニットに対し高い親和力を有し、従って、不安及び痙攣を含む中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に於いて利点のあるものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、置換トリアゾロ−ピリダジン誘導体の種類及びそれらの治療に於け
る使用に関する。更に特に、本発明は、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のためのリガンドであ
り、したがって有害な精神状態の治療に有用である置換１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。

【０００２】 主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）のための受容体
は、二つの主要な種類、即ち（１）リガンド依存性イオンチャンネルスーパーフ
ァミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ａ受容体及び（２）Ｇプロテイン連動受容体
スーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡ_Ｂ受容体に分けられる。個々のＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体サブユニットをコードするｃＤＮＡが最初にクローン化されて以
来、哺乳類のファミリーの公知となったメンバーの数は、少なくとも、６個のα
サブユニット、４個のβサブユニット、３個のγサブユニット、１個のδサブユ
ニット、１個のεサブユニット及び２個のρサブユニットを含むように増加して
きた。

【０００３】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーの多様性についての知識は、このリガンド
依存性イオンチャンネルの我々の理解における大きな前進ステップを表わすけれ
ども、サブタイプの多様性の範囲の洞察は、未だ初期の段階である。αサブユニ
ット、αβサブユニット及びαγサブユニットは、ｃＤＮＡを−過性トランスフ
ェクションすることにより細胞中に発現される完全に機能するＧＡＢＡ_Ａ受容体
を形成するための最低必要条件を構成することが示された。上に述べたように、
δ、ε及びρサブユニットも存在するが、ＧＡＢＡ_Ａ受容体集団に於いては現在
のところ小程度に止まっている。

【０００４】 電子顕微鏡による受容体サイズ及び視覚化の研究によって、リガンド依存性イ
オンチャンネルファミリーの他のメンバーと同様、天然のＧＡＢＡ_Ａ受容体は五
量体の形で存在すると結論付けられている。１７のレパトアから少なくとも１個
のα、１個のβ及び１個のγサブユニットを選択すると、１０，０００より多い
五量体サブユニットの可能な組合せが存在しうる。更に、この計算は、イオンチ
ャンネルの周りのサブユニットの配置の拘束がない場合に可能である追加の順列
を考慮に入れていない（即ち、５種の異なったサブユニットからなる受容体につ
いて１２０通りの可能性のある異形が存在し得る）。

【０００５】 存在する受容体サブタイプアセンブリには、他の多くのものの内とりわけ、α
１β２γ２、α２β２／３γ２、α３βγ２／３、α２βγ１、α５β３γ２／
３、α６βγ２、α６βδ及びα４βδがある。α１サブユニットを含有するサ
ブタイプアセンブリは、大部分脳領域に存在し、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容
体の４０％以上を占めていると考えらっていれる。α２及びα３サブユニットを
含有するサブタイプアセンブリは、それぞれ、ラットに於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体
の約２５％及び約１７％を占めると考えられる。α５サブユニットを含有するサ
ブタイプアセンブリは、海馬及びコルテックス内で優先的に発現され、ラットに
於いてＧＡＢＡ_Ａ受容体の約４％に相当すると考えられている。

【０００６】 全ての既知のＧＡＢＡ_Ａ受容体の特徴的性質は、多数の調節部位が存在するこ
とであり、調節部位の一つは、ベンゾジアゼピン（ＢＺ）結合部位である。ＢＺ
結合部位は、最も研究されたＧＡＢＡ_Ａ受容体調節部位であり、この結合部位を
介してジアゼパム及びテムアゼパムのような抗不安薬がその効果を発揮する部位
である。ＧＡＢＡ_Ａ受容体遺伝子ファミリーのクローン化前に、ベンゾジアゼピ
ン結合部位は、歴史的に、放射線リガンド結合研究に基づいて、二つのサブタイ
プ、即ちＢＺ１及びＢＺ２に更に分割された。ＢＺ１サブタイプは、βサブユニ
ット及びγ２と組み合わせたα１サブユニットからなるＧＡＢＡ_Ａ受容体と薬理
学的に等価であることが示された。これは最も豊富なＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイ
プであり、脳の中の全てのＧＡＢＡ_Ａ受容体の殆ど半分を占めると信じられてい
る。

【０００７】 二つの他の主要な群は、α２βγ２及びα３βγ２／３サブタイプである。こ
れらは一緒になって、全ＧＡＢＡ_Ａ受容体レパトアのほぼ更に３５％を構成して
いる。ＢＺ２サブタイプにはまた、α５を含有するあるサブタイプアセンブリが
含まれているようであるが、この組合せは放射線リガンド結合により以前定義さ
れたようにＢＺ２サブタイプと薬理学的に等価であると思われる。これらのサブ
タイプの生理学的役割は、十分に選択的な作用薬又は拮抗薬が知られていなかっ
たので、これまで明らかではなかった。

【０００８】 α１βγ２、α２βγ２又はα３βγ２サブユニットでＢＺ作用薬として作用
する薬剤は、望ましい抗不安薬特性を有すると現在信じられている。ＢＺ作用薬
として作用することによりＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位のモジ
ュレーター化合物を、以下「ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬」と記す。α１−選択的Ｇ
ＡＢＡ_Ａ受容体作用薬であるアルピデム（ａｌｐｉｄｅｍ）及びゾルピデム（ｚ
ｏｌｐｉｄｅｍ）は、催眠剤として臨床的に処方されており、ＢＺ１結合部位で
作用する既知の抗不安薬に伴う鎮静作用の少なくとも幾らかは、α１サブユニッ
トを含有するＧＡＢＡ_Ａ受容体により媒介されていることを示唆している。従っ
て、α１に対するよりもα２及び／又はα３サブユニットに対してより作用する
ＧＡＢＡ_Ａ受容体作用薬は、鎮静を起こす傾向が少なく不安の治療に於いて有効
であろうと考えられている。また、α１において拮抗薬又は反作用薬である薬剤
を、α１作用薬によって起こされる鎮静又は催眠を反転させるために使用するこ
とができよう。

【０００９】 したがって、ＧＡＢＡ_Ａ受容体のための選択的リガンドである本発明の化合物
は、種々の中枢神経系の傷害の治療及び／又は予防に用いられる。このような傷
害には、広場恐怖症を伴う又は伴わないパニック異常症、パニック異常症の経歴
を伴わない広場恐怖症、社会恐怖症を含む動物及びその他の恐怖症、強迫異常症
、衝撃後及び急性ストレス異常症を含むストレス異常症並びに全般性又は物質誘
発不安傷害のような不安傷害；ノイローゼ；痙攣；偏頭痛；抑鬱性又は双極性傷
害、例えば、単一エピソード又は再発性大（ｍａｊｏｒ）抑鬱傷害、気分変調傷
害、双極性Ｉ及び双極性ＩＩ躁病並びに循環気質性異常症；精神分裂病を含む精
神異常症；大脳虚血から生じる神経変性；注意不足活動亢進症；並びに例えば、
時差ボケ又は交替勤務の影響に悩む被検者に於ける日周リズムの傷害が含まれる
。

【００１０】 ＧＡＢＡ_Ａ受容体の選択的リガンドが有用で有り得る別の傷害には、疼痛及び
疼痛感；特に、化学療法又は放射線により誘発される嘔吐並びに術後性吐き気及
び嘔吐に於ける、急性、遅延及び先行嘔吐を含む嘔吐；神経性食欲不振及び神経
性過食症を含む摂食障害；月経前症候群：例えば、対麻痺患者に於ける筋痙攣又
は痙性；並びに聴力低下が含まれる。ＧＡＢＡ_Ａ受容体のための選択的リガンド
は、また、麻痺又は胃内視鏡検査を含む内視鏡検査のような小処置の前のプレメ
ディケイションとして有効であろう。

【００１１】 ドイツ特許出願公開第２７４１７６３号並びに米国特許第４，２６０，７５５
号、同第４，２６０，７５６号及び同第４，６５４，３４３号には、不安薬とし
て有用であると主張されている、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダ
ジン誘導体の種々の種類が記載されている。ドイツ特許出願公開第２７４１７６
３号並びに米国特許第４，２６０，７５５号及び同第４，６５４，３４３号に記
載されている化合物は、トリアゾロピリダジン環系の６位にフェニル置換基を有
している。一方、米国特許第４，２６０，７５６号に記載されている化合物は、
６位又は８位にヘテロアリール部分を有している。しかしながら、これらの刊行
物の何れにも、６位の置換基が、直接結合した酸素原子を介して結合している１
，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン誘導体の開示は全くない。

【００１２】 ヨーロッパ特許出願公開第００８５８４０号及びヨーロッパ特許出願公開第０
１３４９４６号には、記載されている１，２，４−トリアゾロ［３，４−α］フ
タラジン誘導体の関連するシリーズが、抗不安活性を有すると記載されている。
しかしながら、トリアゾロフタラジン環系中のベンゾ部分を全ての他の官能基に
よって置換することの開示も如何なる示唆も、これらの刊行物の何れにも存在し
ない。

【００１３】 本発明は、種々のＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプにおいて所望の結合特性を有す
るトリアゾロ−ピリダジン類似体の種類を提供する。本発明の化合物は、ヒトＧ
ＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットのリガンドとして良好な親和
性を有する。本発明の化合物は、α１サブユニットとよりも一層α２及び／又は
α３サブユニットと相互作用することができる。望ましくは、本発明の化合物は
、α１サブユニットと比較したα２及び／又はα３サブユニットに対する選択的
効力に関して機能的選択性を示す。

【００１４】 本発明の化合物は、後で説明するアッセイで測定したときに、１００ｎＭ以下
、典型的には５０ｎＭ以下、理想的には１０ｎＭ以下の、α２及び／又はα３サ
ブユニットに対する結合親和性（Ｋ_ｉ）を有するＧＡＢＡ_Ａ受容体サブタイプの
リガンドである。本発明の化合物は、α１サブユニットと比較して、少なくとも
２倍、適切には少なくとも５倍、有利には少なくとも１０倍のα２及び／又はα
３サブユニットに対する選択的親和性を有していよう。しかしながら、α１サブ
ユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対しての結合親和性に関
して選択的でない化合物も、本発明の範囲内に包含され、このような化合物は望
ましくは、α１サブユニットと比較してα２及び／又はα３サブユニットに対す
る選択的効力について機能的選択性を示すものである。

【００１５】 本発明は、式Ｉ：

【００１６】

【化９】 （式中、Ｚは、シクロブチル、１−メチルシクロペンチル又はピロリジン−１−
イルを表わし、 Ｒ^１は、ピリジン−３−イル又はピリジン−３−イルフェニルを表わし、そし
て Ｒ^２は、メチル−トリアゾリル又はメチル−ピリジニルを表わす） の化合物又はその薬物的に許容される塩を提供する。

【００１７】 本発明による化合物は、共に係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１
９４６号の総括的範囲内に包含される。しかしながら、この特許出願には、上記
定義された通りの式Ｉのものに相当する化合物の特別の開示は存在しない。

【００１８】 医薬品中に使用するために、式Ｉの化合物の塩は薬物的に許容される塩であろ
う。しかしながら、他の塩も、本発明による化合物又はその薬物的に許容される
塩の製造に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な薬物的に許容される塩
には、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、
フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石
酸、炭酸又はリン酸のような薬物的に許容される酸の溶液と混合することによっ
て生成することができる酸付加塩が含まれる。

【００１９】 上記式Ｉの化合物に於いて、部分Ｚは適切にはシクロブチルを表わす。

【００２０】 適切には、Ｒ^１は、ピリジン−３−イル又は３−（ピリジン−３−イル）フェ
ニルを表わすことができる。

【００２１】 置換基Ｒ^２は適切には、構造（ａ）又は（ｂ）：

【００２２】

【化１０】 （式中、星印^★は、分子の残りへのこの環の結合点を示す） の環を表わす。

【００２３】 特定の部分Ｒ^２は、上記のような構造（ａ）によって表わされる。更に特に、
部分Ｒ^２は、構造（ａａ）：

【００２４】

【化１１】 （式中、星印^★は、分子の残りへのこの環の結合点を示す） によって表わすことができる。

【００２５】 本発明による化合物の特定のサブクラスは、式ＩＩＡ：

【００２６】

【化１２】 （式中、Ｒ^１は前記定義された通りである） の化合物及びその薬物的に許容される塩によって表わされる。

【００２７】 上記式ＩＩＡの化合物の特別のサブクラスは、式ＩＩＢ：

【００２８】

【化１３】 （式中、Ｒ^１は前記定義された通りである） の化合物及びその薬物的に許容される塩によって表わされる。

【００２９】 本発明の範囲内の特定の化合物には下記のものが含まれる。

【００３０】 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−（
ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 及びこれらの薬物的に許容される塩。

【００３１】 また、本発明により、不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治
療が必要な患者に、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物
的に許容される塩を投薬することを含む方法が提供される。

【００３２】 更に、本発明により、（例えば、てんかん又は関連傷害に罹っている患者に於
いて）痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療が必要な患者に
、有効量の、前記定義された通りの式Ｉの化合物又はその薬物的に許容される塩
を投薬することからなる方法が提供される。

【００３３】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットに対する本発明の化合物の結合親和
性（Ｋ_ｉ）は、以下に説明するアッセイで便利に測定される。本発明の化合物の
α３サブユニット結合親和性（Ｋ_ｉ）は、理想的には１０ｎＭ以下、好ましくは
２ｎＭ以下、更に好ましくは１ｎＭ以下である。

【００３４】 本発明による化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３サブユニットを発現する
、安定的形質転換組換え細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強を、理
想的には少なくとも４０％、好ましくは少なくとも５０％、更に好ましくは少な
くとも６０％引き出すであろう。更に、本発明の化合物は、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容
体のα１サブユニットを発現する、安定的形質転換組換え細胞系に於ける、ＧＡ
ＢＡ ＥＣ_２０応答の増強を、最も高くとも、理想的には３０％、好ましくは２
０％、更に好ましくは１０％引き出すであろう。

【００３５】 ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα３及びα１サブユニットを発現する、安定的形質転
換細胞系に於ける、ＧＡＢＡ ＥＣ_２０応答の増強は、Ｗａｆｆｏｒｄら、Ｍｏ
ｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第５０巻、第６７０−６７８頁に記載
されたプロトコルに類似の方法によって便利に測定することができる。この方法
は、安定的形質転換真核細胞、典型的には、安定的形質転換マウスＬｔｋ線維芽
細胞の培養物を使用して適切に行うことができる。

【００３６】 本発明による化合物は、高いプラス迷路（ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌｕｓ ｍａ
ｚｅ）及び飲水試験（Ｄａｗｓｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ
、１９９５年、第１２１巻、第１０９−１１７頁参照）の馴致した抑制に於ける
正応答によって示すことができる抗不安活性を示す。更に、本発明の化合物は、
応答感度（鎖引張り）試験（Ｂａｙｌｅｙら、Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．、１９９６年、第１０巻、第２０６−２１３頁参照）により得られる適切
な結果によって確認できる、鎮静を実質的に有しない。

【００３７】 本発明の化合物はまた、抗痙攣活性を示すことができる。これは、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９６年、第２７９巻、第４９２−５０
１頁にＢｒｉｓｔｏｗらによって記載されたものと類似のプロトコルに従って、
ラット及びマウスに於けるペンチレンテトラゾール誘導発作を遮断する能力によ
って示すことができる。

【００３８】 その行動効果を引き出すために、本発明の化合物は理想的には脳浸透性である
。換言すると、これらの化合物は、いわゆる「血液脳関門」を横断することがで
きるであろう。好ましくは、本発明の化合物は、経口経路により投薬された後、
それらの有益な治療作用を発揮するであろう。

【００３９】 本発明はまた、薬物的に許容される坦体と一緒に、１種又は２種以上の本発明
の化合物を含有する薬物組成物を提供する。好ましくは、これらの組成物は、経
口、非経口、鼻孔内、舌下若しくは直腸投薬用の又は吸入若しくは通気による投
薬用の、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口水剤若しくは懸濁
剤、計量エアゾル剤若しくは液体スプレー、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイ
ス又は坐剤のような単位剤形である。錠剤のような固体組成物を製造するために
、基本的な活性成分を、薬物坦体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スク
ロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リ
ン酸二カルシウム又はゴムのような一般的な錠剤化成分及びその他の薬物希釈剤
、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬物的に許容される塩の均質な
混合物を含有する固体予備配合組成物を形成させる。これらの予備配合組成物が
均質であると言うとき、組成物が、錠剤、丸剤及びカプセル剤のような等しく有
効な単位剤形に容易に更に分割できるように、活性成分が組成物全体に均一に分
散していることを意味する。次いで、この固体予備配合組成物を、０．１〜約５
００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記の種類の単位剤形に更に分割する。
典型的な単位剤形には、１〜１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５
０又は１００ｍｇの活性成分が含有される。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は
、被覆して又は他の方法で配合して、持続性の利点をもたらす剤形を提供するこ
とができる。例えば、錠剤又は丸剤には、内部用量成分及び外部用量成分（後者
は、前者の上の外皮の形態である）が含有されていてよい。この二つの成分は、
胃の中での崩壊に抵抗するように機能し、内部成分が十二指腸の中に無傷のまま
通過するか又は放出が遅延することを可能にする腸溶性層によって分離すること
ができる。このような腸溶性層又は皮膜のために種々の材料を使用することがで
き、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セ
チルアルコール及び酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

【００４０】 本発明の新規な組成物を、経口で又は注射により投薬するために含有させるこ
とができる液体形には、綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油のような食用
油並びにエリキシル剤及び同様の薬物ビヒクルを含有する、水溶液、適切に矯味
・矯臭したシロップ剤、水性又は油性懸濁剤及び矯味・矯臭した乳剤が含まれる
。水性懸濁剤のための適切な分散剤又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴ
ム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンのような合成及び天然
ゴムが含まれる。

【００４１】 不安の治療に於いて、適切な用量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、特に約０．０５〜５ｍｇ／
ｋｇ／日である。この化合物は、一日当たり１〜４回の処方で投薬することがで
きる。

【００４２】 前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物：

【００４３】

【化１４】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、そしてＬ^１は適切な離
脱基を表わす） と反応させることを含む方法によって製造することができる。

【００４４】 離脱基Ｌ^１は、典型的には、ハロゲン原子、特にクロロである。

【００４５】 化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的にＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中で、水素化ナトリウム、
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はカリウムビス（トリメチルシリル
）アミドのような強塩基の存在下で撹拌することによって、便利に実施される。

【００４６】 上記式ＩＩＩの中間体は、式Ｖの化合物を、実質的に等モル量の式ＶＩのヒド
ラジン誘導体：

【００４７】

【化１５】 （式中、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りであり、そしてＬ^２は適切な離脱基を
表わす） と反応させ、続いて、必要に応じて、一般的な手段によって、得られた異性体の
混合物を分離することによって製造することができる。

【００４８】 離脱基Ｌ^２は、典型的には、ハロゲン原子、特にクロロである。式Ｖの中間体
に於いて、離脱基Ｌ^１及びＬ^２は、同じであるか又は異なっていてよいが、適切
には同じものであり、好ましくは共にクロロである。

【００４９】 化合物ＶとＶＩとの間の反応は、反応剤をトリエチルアミン塩酸塩のようなプ
ロトン源の存在下で、典型的にはキシレン又は１，４−ジオキサンのような不活
性溶媒中で還流下で加熱することによって便利に実施される。

【００５０】 また、上記式ＩＩＩの中間体は、式ＶＩＩのヒドラジン誘導体を、式ＶＩＩＩ
のアルデヒド誘導体：

【００５１】

【化１６】 （式中、Ｚ及びＬ^１は前記定義された通りである） と反応させ、続いて、それによって得られた中間体シッフ塩基を環化させること
によって製造できる。

【００５２】 化合物ＶＩＩとＶＩＩＩとの間の反応は、酸性条件下、例えば塩酸のような鉱
酸の存在下で便利に実施される。次いで、得られたシッフ塩基中間体の環化は、
適切な溶媒、例えば、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、高温度、典型
的に６０℃から７０℃付近の温度で、塩化鉄（ＩＩＩ）で処理することによって
実施できる。

【００５３】 上記式ＶＩＩの中間体は、前記定義された通りの式Ｖの適切な化合物をヒドラ
ジン一水和物と、典型的に１，４−ジオキサン中で、溶媒の還流温度で反応させ
、続いて必要に応じて、一般的な手段によって、得られる異性体の混合物を分離
することによって製造できる。

【００５４】 別のアプローチに於いて、上記式ＩＩＩの中間体は、前記定義された通りの式
ＶＩＩのヒドラジン誘導体を、式ＩＸ： Ｒ^１−Ｑ （ＩＸ） （式中、Ｒ^１は前記定義された通りであり、そしてＱは反応性カルボキシラート
部分を表わす） の化合物と反応させ、続いて、それによって得られた式Ｘ：

【００５５】

【化１７】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＬ^１は前記定義された通りである） のヒドラジド誘導体を環化させることによって製造することができる。

【００５６】 反応性カルボキシラート部分Ｑのための適切な基には、エステル、例えばＣ_{１ −４} アルキルエステル；酸無水物、例えばＣ_１−４アルカン酸を含む混合酸無水
物；酸ハライド、例えば酸クロリド及びアシルイミダゾールが含まれる。適切に
は、Ｑは酸クロリド部分を表わす。

【００５７】 化合物ＶＩＩと化合物ＩＸとの間の反応は、塩基性条件下、例えば、トリエチ
ルアミンの存在下で、適切にはジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、典型
的には０℃付近の温度で便利に実施される。次いで、得られる式Ｘの化合物の環
化は、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、適切にはアセトニトリルのよ
うな不活性溶媒中で、典型的には０℃付近の温度で、１，２−ジブロモ−１，１
，２，２−テトラクロロエタン及びトリフェニルホスフィンで処理することによ
って便利に実施することができる。

【００５８】 化合物Ｖとヒドラジン一水和物又は化合物ＶＩとの間の反応は、前記のように
、一般的に、ヒドラジン窒素原子が離脱基Ｌ^１を置き換えるか又は離脱基Ｌ^２を
置き換えるかに依存して、異性体生成物の混合物を生じさせるであろう。したが
って、式ＩＩＩ又はＶＩＩの目的生成物に加えて、別の異性体が一般的にある程
度まで得られるであろう。この理由のために、一般的に、得られる異性体の混合
物を、クロマトグラフィーのような一般的な方法によって分離することが必要で
あろう。

【００５９】 他の方法において、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＸＩの化合物を
式ＸＩＩの化合物：

【００６０】

【化１８】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、そしてＬ^３は適切な離
脱基を表わす） と反応させることを含む方法によって製造できる。

【００６１】 離脱基Ｌ^３は、適切にはハロゲン原子、典型的にクロロ又はブロモである。

【００６２】 化合物ＸＩと化合物ＸＩＩとの間の反応は、反応剤を適切な溶媒、典型的には
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
で撹拌することによって便宜よく実施される。

【００６３】 上記式ＸＩの中間体は、前記定義された通りの式ＩＩＩの化合物を、水酸化ア
ルカリ金属、例えば、水酸化ナトリウムと反応させることによって便利に製造す
ることができる。この反応は、水性１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で
、理想的には溶媒の還流温度で便宜よく実施される。

【００６４】 別の方法に於いて、式Ｉ（式中、Ｚはシクロブチル又は１−メチルシクロペン
チルを表わす）の化合物は、式Ｚ−ＣＯ_２Ｈの化合物を、式ＸＩＩＩ：

【００６５】

【化１９】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りである） の化合物と、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させることを含む方
法によって製造できる。

【００６６】 この反応は、適切な溶媒中で酸性条件下で、例えば、水中の硫酸又は水性アセ
トニトリルを使用して、典型的には高温度で好便宜に実施される。

【００６７】 式ＸＩＩＩの中間体は、前記定義された通りの式Ｉ（式中、Ｚは水素である）
の化合物に対応し、したがって、これは、式Ｉの対応する化合物を製造するため
の前記方法に類似の方法によって製造できる。

【００６８】 更に別の方法に於いて、前記定義された通りの式Ｉの化合物は、式ＸＩＶの化
合物を式ＸＶの化合物：

【００６９】

【化２０】 ［式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は前記定義された通りであり、Ｍは、−Ｂ（ＯＨ）_２ 又は−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３（式中、Ａｌｋは、Ｃ_１−６アルキル基、典型的にはｎ
−ブチルを表わす）を表わし、そしてＬ^４は適切な離脱基を表わす］ と、遷移金属触媒の存在下で反応させることを含む方法によって製造できる。

【００７０】 離脱基Ｌ^４は、適切にはハロゲン原子、例えばブロモである。

【００７１】 化合物ＸＩＶと化合物ＸＶとの間の反応で使用するための適切な遷移金属触媒
には、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）又はテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）が含まれる。

【００７２】 化合物ＸＩＶと化合物ＸＶとの間の反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの
ような不活性溶媒中で、典型的には高温度で好便宜に実施される。

【００７３】 式ＸＩＶの中間体は、前記定義された通りの式ＩＶの化合物を式ＸＶＩ：

【００７４】

【化２１】 （式中、Ｚ、Ｌ^１及びＬ^４は前記定義された通りである） の化合物と、化合物ＩＩＩと化合物ＩＶとの間の反応についての前記条件と類似
の条件下で反応させることによって製造できる。

【００７５】 前記の式ＩＶの中間体は、ヨーロッパ特許出願公開第０４２１２１０号に記載
された方法により又はこれに類似の方法により製造できる。

【００７６】 これらが市販されていない場合には、式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩＩＩ及
びＸＩＶの出発物質は、本明細書の実施例に記載した方法に類似の方法又は当該
技術分野で公知の標準的な方法によって製造できる。

【００７７】 上記の合成連続工程の全ての間に、関係する分子の全ての感受性又は反応性基
を保護することが必要であり及び／又は望ましいであろう。これは、「有機化学
に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、プレナム・プレス社
（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ）、１９７３年刊行及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及び
Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、「有機合成に於ける保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、１９９１年
刊行に記載されているもののような、一般的な保護基の手段によって達成するこ
とができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用する、後の便宜の
よい段階で除去できる。

【００７８】 下記の実施例は、本発明の化合物の製造を例示している。

【００７９】 本発明による化合物は、Ｌｔｋ細胞で安定に発現されるα２又はα３サブユニ
ットを含有するヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のベンゾジアゼピン結合部位への［^３Ｈ］
−フルマゼニルの結合を強力に阻害する。

【００８０】 試薬 ・燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）。 ・アッセイ緩衝液：１０ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１００ｍＭ ＫＣｌ、室温でｐＨ
７．４。 ・アッセイ緩衝液中の［^３Ｈ］−フルマゼニル（α１β３γ２細胞について１８
ｎＭ、α２β３γ２細胞について１８ｎＭ、α３β３γ２細胞について１０ｎＭ
）。 ・アッセイ緩衝液中のフルニトラゼパム１００μＭ。 ・アッセイ緩衝液中に再懸濁させた細胞（１トレイを１０ｍＬに）。

【００８１】 細胞の収穫 上澄み液を細胞から除去する。ＰＢＳ（ほぼ２０ｍＬ）を添加する。細胞をか
き集めて、５０ｍＬの遠心分離チューブの中に入れる。この手順を別の１０ｍＬ
のＰＢＳで繰り返して、細胞の大部分を確実に取り出す。この細胞を、卓上遠心
分離機内で３０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することによってペレット化し、
次いで所望により凍結させる。このペレットを、細胞のトレー（２５ｃｍ×２５
ｃｍ）当たり１０ｍＬの緩衝液中に再懸濁させる。

【００８２】 アッセイ 深い９６穴プレート又はチューブ内で実施できる。各チューブには下記のもの
が含まれている。 ・３００μＬのアッセイ緩衝液。 ・５０μＬの［^３Ｈ］−フルマゼニル（最終濃度、α１β３γ２について１．８
ｎＭ；α２β３γ２について１．８ｎＭ；α３β３γ２について１．０ｎＭ）。
・５０μＬの緩衝液又は溶媒坦体（例えば、１０％ＤＭＳＯ）化合物を１０％Ｄ
ＭＳＯ（合計）中に溶解させた場合；試験化合物又はフルニトラゼパム（非特異
結合を決定するため）、１０μＭ最終濃度。 ・１００μの細胞。

【００８３】 アッセイ物を１時間４０℃でインキュベーションし、次いでトムテック（Ｔｏ
ｍｔｅｃ）又はブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）細胞ハーベスターを使用して、Ｇ
Ｆ／Ｂフィルター上で濾過し、続いて氷冷アッセイ緩衝液３×３ｍＬで洗浄する
。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーション計数によってカウントする。全
結合についての予想値は、液体シンチレーション計数を使用する場合、全カウン
トについて３０００〜４０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００
ｄｐｍ未満であるか又はメルチレックス固体シンチラント（ｍｅｌｔｉｌｅｘ
ｓｏｌｉｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）でカウントする場合、全カウントについ
て１５００〜２０００ｄｐｍであり、そして非特異結合について２００ｄｐｍ未
満である。結合パラメーターは、非直線最小自乗回帰分析によって決定し、これ
から各試験化合物について阻害定数Ｋ_ｉを計算することができる。

【００８４】 本明細書の実施例の化合物を、上記のアッセイで試験し、全て、１００ｎＭ以
下の、ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体のα２及び／又はα３サブユニットからの［^３Ｈ］
−フルマゼニルの置換についてのＫ_ｉ値を有することが見出された。

【００８５】 実施例１ ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン−３，６−ジオン ４０％酢酸／水（７５０ｍＬ）中のブロモマレイン酸無水物（５０ｇ、２８３
ミリモル）及び酢酸ナトリウム（７６．５ｇ、５６２ミリモル）の混合物を、ヒ
ドラジン一水和物（１６．５ｍＬ、３３９ミリモル）で、室温で窒素下で処理し
た。この褐色溶液を撹拌し、１００℃で１８時間加熱した。冷却して、この混合
物を水（１Ｌ）の中に注ぎ、酢酸エチル（６×５００ｍＬ）で抽出した。一緒に
した抽出液を、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、標題ピリダジン
（２０ｇ、３７％）を橙色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６ −ＤＭＳＯ） ７．６８（ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）１９３［ＭＨ］^＋，１９
１［ＭＨ］^＋。この物質を、更に精製することなく使用した。

【００８６】 ｂ）４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン オキシ塩化リン（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリダジン
−３，６−ジオン（１０ｇ、５２ミリモル）の溶液を撹拌し、１００℃で窒素下
で１６時間加熱した。冷却して、過剰のオキシ塩化リンを真空中で除去した。残
渣をトルエン（×２）と共に共沸させ、次いでジクロロメタン／水の中に入れた
。この混合物を炭酸水素ナトリウム（固体）で注意深く塩基性にした。二つの透
明な層を得るために、この混合物を更に希釈することが必要であった。この二つ
の層を分離し、水層をジクロロメタン（×３）で抽出した。一緒にした抽出液を
乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンで溶
離する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題ピリダジ
ン（５．０ｇ、４２％）を無色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ_３） ７．６８（ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２３０［ＭＨ］^＋，２２
８［ＭＨ］^＋。

【００８７】 ｃ）３，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン ピロリジン（３．３６ｍＬ、４０ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中
の４−ブロモ−３，６−ジクロロピリダジン（８．３ｇ、３６ミリモル）及び炭
酸カリウム（１３．８ｇ、０．１モル）の撹拌した溶液／懸濁液に、室温で窒素
下で添加した。この混合物を室温で１６時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。
この反応物を水（２５０ｍＬ）の中に注いだ。水相を酢酸エチル（×３）で抽出
した。一緒にした抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。残渣
を、０．５％メタノール／ジクロロメタンで溶離する、シリカゲル上でのクロマ
トグラフィーによって精製して、標題ピリダジン（７．２ｇ、９２％）を無色油
として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ２．００−２．０５
（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（４Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ
（ＥＳ^＋）２１８［ＭＨ］^＋，２２０［ＭＨ］^＋。

【００８８】 ｄ）３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン ３，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン（７．２ｇ、３
３ミリモル）及びヒドラジン一水和物（９．９６ｇ、０．２モル）を、ジオキサ
ン（１３０ｍＬ）中で６時間還流下に加熱した。冷却すると、所望の異性体が反
応物から結晶化し、これを濾過によって集めた（４．１ｇ、５８％）。^１Ｈ Ｎ
ＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．７９−１．８４（４Ｈ，ｍ），３
．２５−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒ），６．０９（１Ｈ，ｓ
），７．４７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋）２１４［ＭＨ］^＋，２１６［ＭＨ］ ^＋ 。

【００８９】 ｅ）Ｎ−［６−クロロ−５−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル
］−Ｎ’−（３−ピリジリデン）ヒドラジン ３−クロロ−６−ヒドラジノ−４−（ピロリジン−１−イル）ピリダジン（１
．０ｇ、４．６９ミリモル）及び３−ピリジンカルボキサルデヒド（４４３ｍＬ
、４．６９ミリモル）を、０．２Ｍ塩酸（２０ｍＬ）中で２時間撹拌した。次い
で、沈殿したイミンを濾過によって集め、乾燥させた（１．０６ｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＳ^＋）３０３［ＭＨ］^＋，３０５［ＭＨ］^＋。

【００９０】 ｆ）６−クロロ−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル
）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン エタノール（１０ｍＬ）中の塩化第二鉄（４．７４ｇ、１７．５５ミリモル）
を、６０℃に加熱したエタノール（６０ｍＬ）中のイミン（１．０６ｇ、３．５
１ミリモル）の溶液に滴下により添加した。６時間後に、この反応混合物を、ジ
クロロメタン（２５０ｍＬ）と食塩水（２５０ｍＬ）との間に分配した。有機相
を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−ヘ
キサン混合物で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、
標題のピリダジン（０．７２ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）３０１［ＭＨ
］^＋，３０３［ＭＨ］^＋。

【００９１】 ｇ）６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ
）−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１６ｍｇ、０．４１ミリモル）を、
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イル）メタノール（ヨーロッパ特許出願公開第４２１２１０号；４０ｍｇ、０
．３５ミリモル）の溶液に、室温で添加した。室温で１時間後に、６−クロロ−
３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）の溶液を
添加し、この反応物を１８時間撹拌した。残渣をジクロロメタンと水との間に分
配させた。水相を更にジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。一緒にし
た抽出液を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過しそして蒸発させた。残渣を、０
−１０％酢酸エチル−メタノールで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィ
ーにより精製して、標題のピリダジン（７５ｍｇ、６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） １．９９−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．５２
−３．５７（４Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．６５（２Ｈ，ｓ），６．
６９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ），７．９７
（１Ｈ，ｓ），８．６０−８．６８（２Ｈ，ｍ），９．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
．６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）３７８［ＭＨ］^＋，。

【００９２】 実施例２ ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
，３−ｂ］ピリダジン ａ）３，６−ジクロロ−４−シクロブチルピリダジン ３，６−ジクロロピリダジン（１０ｇ）を水（２００ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（
１９．７ｇ）中に懸濁し、シクロブタンカルボン酸（３２．７ｇ）を添加し、反
応物をＮ_２下で７０℃で脱気した。硝酸銀（２．２８ｇ）を添加し、続いて水（
１２０ｍＬ）中の過硫酸アンモニウム（４５．９ｇ）を滴下により添加した。更
に１時間７０℃で加熱した後、反応物を氷の上に注ぎ、水酸化アンモニウム水溶
液でｐＨ８〜９にまで塩基性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）の中に抽出し
、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、乾固まで蒸発させた。ヘキサン−酢酸エチル混合物
で精製して、純粋の生成物（１３．４ｇ）を得た。^１ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ_３）δ １．５７（２Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ
，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ）； ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ
／ｅ ２１７［ＭＨ］^＋。

【００９３】 ｂ）３−クロロ−４−シクロブチル−６−ヒドラジノピリダジン ３，６−ジクロロ−４−シクロブチルピリダジン（２２．５ｇ、０．１１モル
）及びヒドラジン一水和物（３４ｍＬ、０．６６モル）を、ジオキサン（２８０
ｍＬ）中で２４時間還流下に加熱した。冷却すると、所望の異性体が反応物から
結晶化し、これを濾過によって集めた（１３．２８ｇ、６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ
（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ） １．６８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０
０−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．
６１（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｓ），８．０６
（１Ｈ，ｂｒ）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ １９８［ＭＨ］^＋，２００［ＭＨ］ ^＋ 。

【００９４】 ｃ）７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ
［４，３−ｂ］ピリダジン 実施例１工程ｅ）、ｆ）及びｇ）に略述したものと類似の方法で、３−クロロ
−４−シクロブチル−６−ヒドラジノピリダジンを使用して、標題のピリダジン
を得た。^１ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．８７−２．０１（１Ｈ
，ｍ），２．１０−２．２９（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．４７（２Ｈ，ｍ），
３．６５−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ
），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．６７−８．７６（２Ｈ，ｍ），
９．５９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ３６３［ＭＨ］^＋。

【００９５】 実施例３ ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 工程ａ）で１−メチルシクロペンタンカルボン酸を使用して、実施例２工程ａ
）及びｂ）に、そして実施例１工程ｅ）、ｆ）及びｇ）に略述したものと類似の
方法で製造して、標題のピリダジンを得た。^１ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ _３ ）δ １．３１（３Ｈ，ｓ），１．６８−１．９５（８Ｈ，ｍ），３．９６（
３Ｈ，ｓ），５．６４（２Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．
８Ｈｚ），７．６０−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），７．９７
−８．０２（２Ｈ，ｍ），８．４４−８．４７（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６
９（２Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ４３９［Ｍ
Ｈ］^＋。

【００９６】 実施例４ ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，２，４
−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ａ）３−（ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド ３−ブロモベンズアルデヒド（５ｇ、２７ミリモル）、ジエチル（ピリジン−
３−イル）ボラン（３．９７ｇ、２７ミリモル）及び炭酸カリウム（１１ｇ、８
１ミリモル）を、エチレングリコールジメチルエーテル及び水（４０ｍＬ、２：
１）中に溶解し、Ｎ_２下で脱気し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．２ｇ）を添加した後８０℃で１８時間加熱した。次い
で、この反応物を酢酸エチル及び水（２００ｍＬ、１：１）で希釈し、ハイフロ
・フィルタ・プラグ（ｈｙｆｌｏ ｆｉｌｔｅｒ ｐｌｕｇ）に通過させ、分離
した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、乾固まで蒸発させた。
２５−５０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するＳｉＯ_２上で精製して、標題化合
物（３．６ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ １８４［ＭＨ］^＋。

【００９７】 ｂ）７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，２
，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−（ピリジン−３−イル）ベン
ズアルデヒドを使用して、実施例２に略述したものと類似の方法で製造して、標
題のピリダジンを得た。^１ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．７２−
１．８８（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．３１−２．４４
（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），５．
６１（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．６Ｈｚ），７．６
３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．９２
（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．４７（１Ｈ，
ｍ），８．６１−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．６６−８．６９（１Ｈ，ｍ），８
．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ４３９［ＭＨ］^＋ 。

【００９８】 実施例５ ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）
−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 工程ｅ）に於いて３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−（ピリジン
−３−イル）ベンズアルデヒドを使用して、実施例１に略述したものと類似の方
法で製造して、標題のピリダジンを得た。^１ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭ
ＳＯ）δ ２．０７−２．１８（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（４Ｈ，ｍ）
，４．１５（３Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．
７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，４．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．４０−８
．４３（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．８４−８．８７（
１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ４５４［ＭＨ］^＋。

【００９９】 実施例６ ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニ
ル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン ３−ピリジンカルボキサルデヒドの代わりに３−（ピリジン−３−イル）ベン
ズアルデヒドを使用して、実施例３に略述したものと類似の方法で製造して、標
題のピリダジンを得た。^１ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３１（
３Ｈ，ｓ），１．６８−１．９２（８Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），５．６
３（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７５（２Ｈ
，ｍ），７．９４−８．０２（３Ｈ，ｍ），８．４７−８．５７（１Ｈ ｍ），
８．５８−８．６４（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｓ），８．９６（１Ｈ，ｄ
）；ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ４６７［ＭＨ］^＋。

【０１００】 実施例７ ７−シクロブチル−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−（
ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン 水素化ナトリウム（油中の６０％分散液、１３．４ｍｇ、０．３４ミリモル）
を、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３−メチルピリジン−２−イル）メタノール（
３８ｍｇ、０．３１ミリモル）の溶液に、室温で添加した。室温で１時間後に、
６−クロロ−７−シクロブチル−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−ト
リアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）の溶液を添
加し、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈
し、１０分間撹拌し、その後この混合物を濾過し、残渣を最初に水で、次いでジ
エチルエーテル洗浄した。残渣を、０−５％ジクロロメタン−メタノールで溶離
するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、標題のピリダジン
（１５．１ｍｇ、１４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）
δ １．８３−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．２３（３Ｈ，ｍ），２．
２８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．５７−３．６７（１
Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０
（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｍ），８．６６（２Ｈ，ｍ），
９．７１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）。ＭＳ（ＥＳ^＋） ｍ／ｅ ３７３［ＭＨ］^＋。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ //(Ｃ０７Ｄ 487/04 (Ｃ０７Ｄ 487/04 249:00 249:00 237:00） 237:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 スパーリー，テイモシー・ジエイソン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 テイール，マーテイン・リチヤード イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロウ、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB06 CC08 EE04 FF04 GG03 HH04 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB05 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA06 ZA18 ZC42

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｚは、シクロブチル、１−メチルシクロペンチル又はピロリジン−１−
   イルを表わし、 Ｒ^１は、ピリジン−３−イル又はピリジン−３−イルフェニルを表わし、そし
   て Ｒ^２は、メチル−トリアゾリル又はメチル−ピリジニルを表わす） の化合物又はその薬物的に許容される塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^２が、構造（ａ）又は（ｂ）： 【化２】 （式中、星印^★は、分子の残りへのこの環の結合点を示す） の環を表わす、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 式ＩＩＡ： 【化３】 （式中、Ｒ^１は請求項１に定義された通りである） によって表わされる請求項１に記載の化合物及びその薬物的に許容される塩。
4. 【請求項４】 式ＩＩＢ： 【化４】 （式中、Ｒ^１は請求項１に定義された通りである） によって表わされる請求項３記載の化合物及びその薬物的に許容される塩。
5. 【請求項５】 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
   イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピロリジン−１−イル）
   −１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４
   ，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−（ピリジン−３−イル）−１，２，４
   −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３
   −イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−１，２，４
   −トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキシ）−
   ３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニル］−７−（ピロリジン−１−イル）
   −１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−（１−メチルシクロペンチル）−６−（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−
   トリアゾール−３−イルメトキシ）−３−［３−（ピリジン−３−イル）フェニ
   ル］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 ７−シクロブチル−６−（３−メチルピリジン−２−イルメトキシ）−３−（
   ピリジン−３−イル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン、 及びこれらの薬物的に許容される塩から選択された化合物。
6. 【請求項６】 薬物的に許容される坦体と一緒に、請求項１に記載の式Ｉの
   化合物又はその薬物的に許容される塩を含有する薬物組成物。
7. 【請求項７】 不安を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
   請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 痙攣を治療及び／又は予防するための医薬の製造のための、
   請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 （Ａ）式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物： 【化５】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^１は適
   切な離脱基を表わす） と反応させること、又は （Ｂ）式ＸＩの化合物を式ＸＩＩの化合物： 【化６】 （式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、そしてＬ^３は適
   切な離脱基を表わす） と反応させること、又は （Ｃ）式Ｚ−ＣＯ_２Ｈの化合物を、式ＸＩＩＩ： 【化７】 （式中、Ｚは、シクロブチル又は１−メチルシクロペンチルを表わし、そしてＲ ^１ 及びＲ^２は請求項１に定義された通りである） の化合物と、硝酸銀及び過硫酸アンモニウムの存在下で反応させること、又は （Ｄ）式ＸＩＶの化合物を式ＸＶの化合物： 【化８】 ［式中、Ｚ、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に定義された通りであり、Ｍは−Ｂ（ＯＨ
   ）_２又は−Ｓｎ（Ａｌｋ）_３（式中、Ａｌｋは、Ｃ_１−６アルキル基を表わす）
   を表わし、そしてＬ^４は適切な離脱基を表わす］ と、遷移金属触媒の存在下で反応させること を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
10. 【請求項１０】 不安の治療及び／又は予防方法であって、このような治療
    が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容
    される塩を投薬することを含む方法。
11. 【請求項１１】 痙攣の治療及び／又は予防方法であって、このような治療
    が必要な患者に、有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその薬物的に許容
    される塩を投薬することを含む方法。