JP2002275165A - トリアゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 免疫異常と慢性炎症、いずれにも強い改善効
果を示す薬剤を提供する。 【解決手段】 式： で表される化合物に代表されるトリアゾール誘導体およ
びその薬学的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は物性に優れ、かつ自
己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤等として有用なトリ
アゾール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、炎症性疾患の治療薬として酸性非
ステロイド性抗炎症剤、あるいはステロイド剤等が用い
られてきたが、副作用の面から使用が限定されている。
また、これらの治療方法は対症療法に属するものであ
り、疾患の根底に存在する原因を改善する作用は無い。
強い炎症像を呈する慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患
の病因および病態の解明が進むに従い、免疫系の異常が
炎症の発症および慢性化に深く関与していることが示唆
されている。このような点から、金製剤やＤ−ペニシラ
ミンのような免疫系に作用することで病態を改善する薬
剤が原因療法として注目されてきた。しかしながら、副
作用ならびに効果の持続性が無いこと等から、必ずしも
満足すべき状態にない。このような状況のもと、国際特
許公開第98/47880号（WO 98/47880）において、優れた
免疫異常改善作用と慢性炎症改善作用を有し、副作用が
少ない、自己免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは
予防剤として有用なグアニジノ基が置換されたイソキサ
ゾール誘導体が報告されているが、さらに薬理活性およ
び物性に優れた化合物が望まれていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】自己免疫疾患の治療剤
としては、組織の破壊につながる慢性炎症に対する明確
な効果が必要である。さらに、根本療法として、疾患の
背景に存在する免疫系の異常を抑制する作用を併せ持つ
ことが重要である。また、これらの疾患の治療薬は、長
期間投与を必要とする場合が多いことから、副作用が少
ないことが要求される。本発明は、優れた免疫異常改善
作用と、慢性炎症改善作用を有し、副作用が少ない自己
免疫疾患、炎症性疾患等の治療剤あるいは予防剤として
有用で、かつ物性面でも優れている化合物を提供するこ
とを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を重ねた結果、下記一般式
（１）のトリアゾール誘導体が免疫異常改善作用と慢性
炎症改善作用に共に強い効果を示し、物性面でも優れて
いることを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００５】以下に本発明の概略を説明する。 ［１］ 式（１）： ［式中、Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
Ｏ_２− 、−ＣＱ−（ Ｑは炭素原子と共に１，３−ジオ
キサン環または１，３−ジオキソラン環を表す。）、−
ＣＨ（ＯＲ^２１）−、 −Ｃ（ＯＲ^２１）₂−、−Ｃ（＝
ＮＯＲ^２１）−、−Ｃ（＝ＮＲ^２１）−（Ｒ^２１は水素
原子またはアルキル基を表す。）、 ―Ｃ（＝ＮＮＲ
^２２Ｒ^２３）−（ Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して水素
原子、またはアルキル基を表す。）、−ＣＯ−、または
−ＣＳ−を表す。Ｙ^１、Ｙ^２は、独立して、ハロゲン原
子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ基、シアノ
基、−ＯＲ^２４、−ＣＯＲ^２４（ Ｒ^２４は水素原子ま
たは、アルキル基、ハロアルキル基を表す。）、−ＣＯ
_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２Ｒ^２５（Ｒ^２５はアルキル基を表
す。）、−ＣＯＮＲ^２６Ｒ^２７、および−ＳＯ_２ＮＲ
^２６Ｒ^{２ ７}（Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して水素原子
またはアルキル基を表す。または、Ｒ^２６およびＲ^２７
は、結合して、脂肪族複素環を形成してもよい。）を表
し、ベンゼン環上のどの位置に結合していてもよい。Ｙ
^１、Ｙ^２は、いずれも０から３個存在していてもよく、
それぞれが同一または異なっていてもよい。また、
Ｙ^１、またはＹ^２が２個以上存在している場合、いっし
ょになって、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基
を表していてもよい。Ｒ^８およびＲ^９は、各々独立し
て、水素原子、またはアルキル基を表す。または、Ｒ^８
およびＲ^９が結合して、それらが結合する炭素原子と共
に、置換されていてもよい炭化水素環を形成してもよ
い。Ｒ^７はトリアゾール環のいずれかの窒素原子に結合
する置換基を表し、水素原子、−Ｒ^２８、−ＣＯ
Ｒ^２８、−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^２８（Ｒ^２８は、
置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよ
いアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いシクロアルキル基、置換されていてもよい脂肪族複素
環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基を表
す。）、置換されていてもよいカルバモイル基、または
置換されていてもよいスルファモイル基を表す。Ｌは、
式： ［式中、２つの破線は、一方が実線と共に２重結合を意
味し、他方が実線と共に単結合を意味する。Ｒ¹は破線
が実線と共に単結合を表す結合を有する窒素原子に結合
する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素
原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ
^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、
−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、置換されていてもよいアル
キル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換され
ていてもよいアルキニル基、または置換されていてもよ
いシクロアルキル基を表す。）、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいヒドロキシアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイル基、または置換され
ていてもよいスルファモイル基を表す。または、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４は、このうち任意の二つが結合
して、置換されていてもよい脂肪族複素環を形成しても
よい。］を表す。または Ｌは式： ｛式中、Ｒ^５またはＲ^６は、各々独立して、水素原子、
水酸基、−Ｒ^２９、−ＯＲ^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯ
ＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ
^２９は、前記と同義である。）を表す。または、Ｒ^５お
よびＲ^６は、結合して、置換されていてもよい脂肪族複
素環を形成してもよい。｝を表す。］で表されるトリア
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。

【０００６】［２］ 式（２）： ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同義
である。Ｒ¹⁸は、水素原子、−Ｒ^２８、−ＣＯＲ^２８、
−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^２８（Ｒ^２８は、前記と同
義である。）、置換されていてもよいカルバモイル基、
または置換されていてもよいスルファモイル基を表
す。］で表されるトリアゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩。 ［３］ 式（３） ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同義
である。Ｒ^１９は水素原子、−Ｒ^２８、−ＣＯＲ^２８、
−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^２８（Ｒ^２８は、前記と同
義である。Ｒ^２８は、前記と同義である。）、置換され
ていてもよいカルバモイル基、または置換されていても
よいスルファモイル基を表す。］で表されるトリアゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩。

【０００７】［４］ 式（４）： ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は前記と同義
である。Ｒ^２０は水素原子、−Ｒ^２８、−ＣＯＲ^２８、
−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^２８（Ｒ^２８は、前記と同
義である。）、置換されていてもよいカルバモイル基、
または置換されていてもよいスルファモイル基を表
す。］で表されるトリアゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩。 ［５］ Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−
ＳＯ_２−、または−ＣＯ−である、［１］から［４］記
載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩。 ［６］ Ｍが、単結合、または−ＣＯ−である、［１］
から［４］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上
許容される塩。

【０００８】［７］ 式（６）： （式中、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、前記と
同義である。）で表されるトリアゾール誘導体またはそ
の薬学上許容される塩。 ［８］ 式（７）： （式中、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、前記と
同義である。）で表されるトリアゾール誘導体またはそ
の薬学上許容される塩。

【０００９】［９］ Ｙ^１、またはＹ^２が、独立して、
水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数１から４のハロアルキル基、炭素数１から６
のアルコキシ基、炭素数１から４のハロアルコキシ基を
表し、Ｙ^１、またはＹ^２がそれぞれ０から２個存在して
いてもよい、［１］から［８］記載のトリアゾール誘導
体またはその薬学上許容される塩。 ［１０］ Ｙ^１、またはＹ^２が、独立して、水素原子、
またはハロゲン原子を表し、Ｙ^１、またはＹ^２がそれぞ
れ０から２個存在していてもよい、［１］から［８］記
載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩。 ［１１］ Ｙ^１およびＹ^２が、水素原子を表す、［７］
記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩。

【００１０】［１２］ 式（８）： （式中、Ｙ^４およびＹ^５は、独立して、水素原子、また
はハロゲン原子を表す。Ｌ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、前記
と同義である。）で表されるトリアゾール誘導体または
その薬学上許容される塩。

【００１１】［１３］ Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、
水素原子、またはアルキル基を表す。あるいは、Ｒ^８と
Ｒ^９が結合してシクロプロパン環、シクロブタン環、シ
クロペンタン環等を形成している、［１］から［１２］
記載のトリアゾール誘導体、またはその薬学上許容され
る塩。 ［１４］ Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水素原子また
はアルキル基を表す［１］から［１２］記載のトリアゾ
ール誘導体およびその薬学上許容される塩。 ［１５］ Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水素原子、ま
たは炭素数１から４のアルキル基を表す、［１］から
［１２］記載のトリアゾール誘導体、またはその薬学上
許容される塩。 ［１６］ Ｒ^８が水素原子を表し、Ｒ^９が、水素原子、
または炭素数１から４のアルキル基を表す、［１］から
［１２］記載のトリアゾール誘導体、またはその薬学上
許容される塩。 ［１７］ Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水素原子、ま
たはメチル基を表す、［１］から［１２］記載のトリア
ゾール誘導体、またはその薬学上許容される塩。 ［１８］ Ｒ^８が水素原子であり、Ｒ^９が、水素原子、
またはメチル基を表す、［１］から［１２］記載のトリ
アゾール誘導体、またはその薬学上許容される塩。

【００１２】［１９］ Ｒ^７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、または
Ｒ^２０が、水素原子、置換されていてもよいカルバモイ
ル基、または置換されていてもよいスルファモイル基、
−Ｒ ^３０、−ＣＯＲ^３０、−ＳＯ_２Ｒ^３０、または−Ｃ
ＯＯＲ^３０（Ｒ^３０は置換されていてもよいアルキル
基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されてい
てもよいアルキニル基、または置換されていてもよいシ
クロアルキル基を表す。）である［１］から［１８］、
記載のトリアゾール誘導体、またはその薬学上許容され
る塩。 ［２０］ Ｍが単結合、または −ＣＯ−を表し、
Ｙ^１、またはＹ^２が、独立して、水素原子、ハロゲン原
子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロ
アルコキシ基を表し、Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水
素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^７が水素原子、−Ｒ
^３０、−ＣＯＲ^３０、−ＳＯ_２Ｒ^３０、−ＣＯＯＲ^３０
（Ｒ^３０は、前記と同義である。）、置換されていても
よいカルバモイル基、または置換されていてもよいスル
ファモイル基を表す、［１］記載のトリアゾール誘導
体、またはその薬学上許容される塩。 ［２１］ Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水素原子また
はメチル基を表す［２０］記載のトリアゾール誘導体、
またはその薬学上許容される塩。 ［２２］ Ｒ^７が、−Ｒ^３０、−ＣＯＲ^３０、−ＳＯ_２
Ｒ^３０、−ＣＯＯＲ^{３ ０}（Ｒ^３０は、前記と同義であ
る。）、置換されていてもよいカルバモイル基、または
置換されていてもよいスルファモイル基を表す、［２
０］または［２１］記載のトリアゾール誘導体またはそ
の薬学上許容される塩。

【００１３】［２３］ Ｒ^７が、水素原子、置換されて
いてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニ
ル基、または置換されていてもよいアルキニル基を表
す、［２０］または［２１］記載のトリアゾール誘導
体、またはその薬学上許容される塩。 ［２４］ Ｒ^７が、置換されていてもよいアルキル基を
表す、［２０］または［２１］記載のトリアゾール誘導
体、またはその薬学上許容される塩。 ［２５］ Ｒ⁷が水素原子を表すか、または水酸基、シ
アノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカル
バモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基で
置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基を表
す［２０］または［２１］記載のトリアゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩。 ［２６］ Ｒ⁷が、置換されていてもよい炭素数１から
４のアルキル基を表し、置換基が、水酸基、シアノ基、
カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アル
コキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイ
ル基、または、置換されていてもよいスルファモイル基
である［２０］または［２１］記載のトリアゾール誘導
体またはその薬学上許容される塩。 ［２７］ Ｒ^７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、またはＲ^２０が、置
換されていてもよいアルキル基を表す、［１］から［１
８］記載のトリアゾール誘導体、またはその薬学上許容
される塩。 ［２８］ Ｒ^７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、またはＲ^２０が、置
換されたアルキル基を表し、置換基が、水酸基、シアノ
基、カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、
アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリー
ル基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモ
イル基、置換されていてもよいスルファモイル基であ
る、［１］から［１８］記載のトリアゾール誘導体、ま
たはその薬学上許容される塩。

【００１４】［２９］式（５）： （式中、Ｙ^３は、水素原子、またはハロゲン原子を表
す。Ｒ^１１は、水素原子またはメチル基を表す。Ｒ^１０
は水素原子を表すか、または水酸基、シアノ基、カルボ
キシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカ
ルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニル基、置換されていてもよいアリール基、置換
されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよ
いアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
換されていてもよいスルファモイル基で置換されていて
もよい炭素数１から４のアルキル基を表す。Ｌは、前記
と同義である。）で表されるトリアゾール誘導体または
その薬学上許容される塩。

【００１５】［３０］ 式（９）： （式中、Ｙ^３、Ｒ^１１、およびＬは前記と同義である。
Ｒ^１２は水素原子を表すか、または水酸基、シアノ基、
カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アル
コキシカルボニル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されて
いてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイ
ル基、置換されていてもよいスルファモイル基で置換さ
れていてもよい炭素数１から４のアルキル基を表す。）
で表されるトリアゾール誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩。 ［３１］ 式（１１）： （式中、Ｙ^３、Ｒ^１１ 、およびＬは前記と同義であ
る。Ｒ^１３は、水素原子を表すか、または水酸基、シア
ノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ
基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいア
リール基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカル
バモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基で
置換されていてもよい炭素数１から４のアルキル基を表
す。Ｌは、前記と同義である。）で表されるトリアゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩。

【００１６】［３２］ Ｌが式： ［式中、Ｒ^４２およびＲ^４３は、独立して、水素原子、
水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ^２９、
−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、−ＳＯ
_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）、置換され
ていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキ
シアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、ま
たは置換されていてもよいスルファモイル基を表す。ま
たはＲ^４２およびＲ^４３は、結合して置換されていても
よい４または７員の脂肪族複素環を形成していてもよ
い。Ｘ^１は、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−Ｓ−、―ＳＯ−、
または−ＳＯ_２−を表す。Ｒ^４４は、置換されていても
よいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、
置換されていてもよいアルキルカルボニル基、置換され
ていてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置換されて
いてもよいアルコキシカルボニル基、置換されていても
よいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアミ
ノ基、カルボキシ基、オキソ基、または水酸基を表す。
ｑは０から４の整数を表す。］で表される、［１］から
［３１］記載のトリアゾール誘導体およびその薬学上許
容される塩。

【００１７】［３３］ Ｌが式： ［式中Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、またはｑは、前記と同
義である。Ｒ^４１は水素原子、置換されていてもよい炭
素数１から４のアルキル基、置換されていてもよい炭素
数２から５のアルキルカルボニル基、置換されていても
よい炭素数２から５のアルコキシカルボニル基、置換さ
れていてもよい炭素数１から５のアルキルスルホニル基
を表す。］で表される、［１］から［３１］記載のトリ
アゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。

【００１８】［３４］ Ｌが式： ［式中ｑ、Ｒ^４２、Ｒ^４３、またはＲ^４４は前記と同義
である。Ｘ^２は単結合、または−ＣＨ_２−を表す。］で
表される［１］から［３１］記載のトリアゾール誘導体
またはその薬学上許容される塩。 ［３５］ Ｌが式： （式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、およびｑは、前記と
同義である。ｎは、２から５の整数を表す。）で表され
る［１］から［３１］記載のトリアゾール誘導体または
その薬学上許容される塩。

【００１９】［３６］ Ｒ^４２が、水素原子または−Ｒ
^２９を表し、Ｒ^４３が、水素原子、−Ｒ^２９、−ＣＯＲ
^２９、−ＣＯＯＲ^２９、または−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９
は、前記と同義である。）を表す、［３２］から［３
５］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩。 ［３７］ Ｒ^４２は水素原子、またはアルキル基を表
し、Ｒ^４３は、水素原子、置換されていてもよいアルキ
ル基、置換されていてもよいアルキルカルボニル基、ま
たは置換されていてもよいアルキルスルホニル基を表
す、［３２］から［３５］記載のトリアゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩。

【００２０】［３８］ Ｌが式： （式中、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、ｎ、およびｑは前記
と同義である。）で表される［１］から［３１］記載の
トリアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［３９］ Ｒ^４２およびＲ^４３が、独立して、水素原
子、または置換されていてもよい炭素数１から４のアル
キル基を表す、［３８］記載のトリアゾール誘導体また
はその薬学上許容される塩。

【００２１】［４０］ Ｌが式： （式中、Ｒ^４５は、独立して、水素原子、または置換さ
れていてもよいアルキル基を表す。Ｒ^４２、Ｒ^４４、ｎ
およびｑは前記と同義である。）で表される［１］から
［３１］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許
容される塩。 ［４１］ Ｒ^４２が、水素原子、または置換されていて
もよい炭素数１から４のアルキル基を表し、Ｒ^４５が水
素原子、または炭素数１から３のアルキル基を表す、
［４０］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許
容される塩。

【００２２】［４２］ Ｌが式： （式中、Ｒ^４２、Ｒ^４４、ｎおよびｑは前記と同義であ
る。）で表される［１］から［３１］記載のトリアゾー
ル誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［４３］ Ｒ^４２が、水素原子、置換されていてもよい
炭素数１から４のアルキル基を表す、［４２］記載のト
リアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。

【００２３】［４４］ Ｌが式： あるいは式： ［式中、Ｒ^４６、Ｒ^４７およびＲ^４８は、独立して、水
素原子、または−Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義であ
る。）を表し、Ｒ^４９は、水素原子、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ^２９、−ＣＯＲ^２９、
−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−ＳＯ_２Ｒ^２９
（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を表す。］で表され
る［１］から［３１］記載のトリアゾール誘導体または
その薬学上許容される塩。 ［４５］ Ｒ^４６、Ｒ^４７、Ｒ^４８、およびＲ^４９が、
水素原子を表す、［４４］記載のトリアゾール誘導体ま
たはその薬学上許容される塩。

【００２４】［４６］ Ｒ^４６、Ｒ^４７、およびＲ^４８
が、独立して、水素原子、または炭素数１から３のアル
キル基を表し、Ｒ^４９が、−Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と
同義である。）を表す、［４４］記載のトリアゾール誘
導体またはその薬学上許容される塩。 ［４７］ Ｒ^４６、Ｒ^４７およびＲ^４８が、独立して、
水素原子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、
Ｒ^４９が、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ^２９、
−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または
−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を表
す、［４４］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学
上許容される塩。 ［４８］ Ｒ^４６およびＲ^４７が、独立して、水素原
子、または同一または異なる−Ｒ^２９を表し、Ｒ^４８お
よびＲ^４９が、独立して、水素原子、または炭素数１か
ら３のアルキル基を表す、［４４］記載のトリアゾール
誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［４９］ Ｒ^４６およびＲ^４８が、独立して、水素原
子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、Ｒ^４７
およびＲ^４９が、独立して、−Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記
と同義である。）を表す、［４４］記載のトリアゾール
誘導体またはその薬学上許容される塩。 ［５０］ Ｒ^４６およびＲ^４８が、独立して、水素原
子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、Ｒ^４７
が水酸基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ^２９、−ＣＯＲ
^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−ＳＯ_２
Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を表し、Ｒ
^４９が、−Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を
表す、［４４］記載のトリアゾール誘導体またはその薬
学上許容される塩。 ［５１］ Ｒ^４６およびＲ^４７が、独立して、水素原
子、または炭素数１から３のアルキル基を表し、Ｒ^４８
が水酸基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＲ^２９、−ＣＯＲ
^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−ＳＯ_２
Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を表し、Ｒ
^４９が、−Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を
表す、［４４］記載のトリアゾール誘導体またはその薬
学上許容される塩。

【００２５】［５２］ Ｌが式： ［式中、Ｒ^５０、およびＲ^５１は、独立して、水素原
子、―Ｒ^２９、−ＣＯＲ^{２ ９}、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯ
Ｒ^２９、または−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義
である。）を表す。］で表される［１］から［３１］記
載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩。 ［５３］ Ｒ^５０、またはＲ^５１が、独立して、水素原
子、または―Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）
を表す、［５２］記載のトリアゾール誘導体またはその
薬学上許容される塩。 ［５４］ Ｒ^５０が、水素原子、または―Ｒ^２９（Ｒ
^２９は、前記と同義である。）を表し、Ｒ^５１が、−Ｃ
ＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）を表す、
［５２］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許
容される塩。

【００２６】［５５］ Ｌが式： ［式中、Ｘ^３は、単結合、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２
−、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、―（ＳＯ）ＣＨ
_２−、−（ＳＯ_２）ＣＨ_２−、または−ＮＲ^４１ＣＨ _２
−（Ｒ^４１は前記と同義である。）を表す。Ｒ^４４、お
よびｑは、前記と同義である。］で表される［１］から
［３１］記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許
容される塩。 ［５６］ Ｌが式： ｛式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、水素原
子を表すか、水酸基またはオキソ基で置換されてもよい
炭素数１から４のアルキル基を表す。｝で表される
［１］から［３１］記載のトリアゾール誘導体またはそ
の薬学上許容される塩。

【００２７】［５７］ ［１］から［５６］のいずれか
記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
塩を含有する医薬。 ［５８］ ［１］から［５６］のいずれか記載のトリア
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する
自己免疫疾患の治療剤あるいは予防剤。 ［５９］ ［１］から［５６］のいずれか記載のトリア
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する
炎症性疾患の治療剤あるいは予防剤。 ［６０］ ［１］から［５６］のいずれか記載のトリア
ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩を含有する
抗リウマチ薬。

【００２８】本明細書において用いられた置換基の名称
などは、当業者にとって容易に理解できるものである
が、上記一般式ならびに本発明の範囲内に包含される諸
定義の説明およびそれらの好適な例を以下に詳細に記載
する。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
であり、好ましくは、フッ素または塩素である。アリー
ル基としては、例えば炭素数６から１４のアリール基が
挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナ
フチル、アズレニル、フェナントリル、アントリルなど
が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、
２−ナフチルが挙げられる。更に好ましくは、フェニル
である。複素環基は、芳香族複素環基と脂肪族複素環基
に分類される。芳香族複素環基としては、例えば１から
４個の窒素原子、０から１個の酸素原子、０から１個の
硫黄原子、炭素原子からなる１から３環の５から１４員
芳香族複素環の一価基が挙げられる。具体的には、フリ
ル、チエニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、
ピロリル、ベンゾフリル、イミダゾリル、ピラゾリル、
イソキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチ
アゾリル、ベンズオキサゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノ
リニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、カルバゾリル等が挙げられる。

【００２９】脂肪族複素環としては、０から３個の窒素
原子、０から１個の酸素原子、または０から１個の硫黄
原子から選ばれるヘテロ原子を最低１個含む、４から８
員の脂肪族複素環が挙げられ、二重結合を含んでいても
よい。脂肪族複素環としては、例えばアゼチジン、ピロ
リジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、１−オキソチオモルホリン、１，１−ジオキ
ソチオモルホリン、イミダゾリジン、４，５−ジヒドロ
１Ｈ−イミダゾール、チアゾリジン、ヘキサヒドロピリ
ミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３，５−オキサジアジ
ン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−［１，３］
−ジアゼピン、パーヒドロ−［１，３］−ジアゼピン、
パーヒドロ−［１，３］−ジアゾシン、１，４，５，
６，７，８−ヘキサヒドロ−［１，３］−ジアゾシン、
テトラヒドロフラン等が挙げられる。

【００３０】アリール基、芳香族複素環基、および脂肪
族複素環における置換基としては、例えば下記のａ）か
らｃ）の各群に含まれる任意の基が挙げられ、これらが
任意に１または複数個置換してもよい。 ａ）： ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、
メルカプト基、カルボキシ基、オキソ基、ホルミル基、
スルホ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいカル
バモイルオキシ基、置換されていてもよいスルファモイ
ル基。 ｂ）： シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、
シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキルカ
ルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、アル
ケニル基、アルケニルオキシ基、アルケニルオキシカル
ボニル基、アルケニルカルボニル基、アルケニルカルボ
ニルオキシ基、アルキニル基、アルキニルオキシ基、ア
ルキニルオキシカルボニル基、アルキニルカルボニル
基、アルキニルカルボニルオキシ基。［この群の各基
は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、シアノ
基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモ
イル基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アルキルカ
ルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニル基から選ばれる１から３個の基で置換されて
いてもよい。］ ｃ）： アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基、アル
キルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルホ
ニルオキシ基。［この群の各基は、ハロゲン原子、水酸
基、カルボキシル基、シアノ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換
されていてもよいスルファモイル基、アルコキシ基、ま
たはハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アル
キルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、から
選ばれる１から３個の基で置換されていてもよい。］

【００３１】アルキル基としては例えば直鎖または分枝
した炭素数１から１０のアルキル基が挙げられ、具体的
には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、
ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル−１−プロピ
ル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１，１−ジメ
チルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチル
ブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、２−メチルペン
チル、３，３−ジメチルブチル、へプチル、１−エチル
ペンチル、５−メチルヘキシル、オクチル、１，５−ジ
メチルヘキシル、２−エチルヘキシル、ノニル、デシル
等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝した炭素
数１〜６のアルキル基が挙げられる。

【００３２】置換されていてもよいアルキル基における
置換基としては、例えば下記のａ）からｄ）の各群に含
まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に１または複
数個置換してよい。 ａ）： ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メルカプ
ト基、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよいヒドロキシルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシアミノ基、水酸基、カ
ルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
換されていてもよいカルバモイルオキシ基、置換されて
いてもよいスルファモイル基 ｂ）： シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、
シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニ
ルオキシ基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シク
ロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、シクロア
ルケニルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニルオ
キシ基、シクロアルケニルオキシカルボニル基［この群
の各基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、
メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、アルキル基、ハ
ロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、水酸
基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカルボ
ニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカル
ボニル基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、カ
ルボキシ基、置換されていてもよいカルバモイル基およ
び置換されていてもよいスルファモイル基等の群から任
意に選ばれる１または複数の基で置換されていてもよ
い。］

【００３３】ｃ）： アルコキシ基、アルコキシカルボ
ニル基、アルコキシ（チオカルボニル）基、アルキルチ
オ基、（アルキルチオ）チオカルボニル基、（アルキル
チオ）カルボニル基、アルキルカルボニル基、アルキル
チオイル基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホ
ニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイ
ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基［この群の各
基は、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メル
カプト基、オキソ基、チオキソ基、置換されていてもよ
いアミノ基、水酸基、アルキルカルボニル基、アルキル
カルボニルオキシ基、カルボキシ基、置換されていても
よいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモイ
ルオキシ基、置換されていてもよいスルファモイル基、
−Ｒ^６１、−ＯＲ^６１、−ＣＯＲ^６１、−ＯＣＯ
Ｒ^{６ １}、−ＣＯＯＲ^６１、−ＳＲ^６１、−ＯＣＨ₂Ｒ
^６１、−ＳＣＨ₂Ｒ^６１（式中、Ｒ^６１は、フェニル基
または単環の複素環基を表す。フェニル基または単環の
複素環基は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、シアノ基、ニトロ基、アジド基、水酸基、ア
ルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されていてもよい
アミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、カル
ボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニ
ル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、
アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホニル基等
の群から任意に選ばれる１または複数の基で置換されて
いてもよい。）、シクロアルキル基（シクロアルキル基
は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル
基、置換されていてもよいアミノ基、水酸基、アルコキ
シ基およびハロアルコキシ基等の群から任意に選ばれる
１または複数の基で置換されていてもよい。）、アルコ
キシ基、アルコキシカルボニル基およびアルキルチオ基
（アルコキシ基、アルコキシカルボニル基およびアルキ
ルチオ基は、例えばハロゲン原子、シクロアルキル基、
単環の複素環基、フェニル基、シアノ基、ニトロ基、水
酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、カルボキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキル
チオ基、アルキルスルフィニル基およびアルキルスルホ
ニル基等の群から任意に選ばれる１または複数の基で置
換されていてもよい。）等の群から任意に選ばれる１ま
たは複数の基で置換されていてもよい。］ ｄ）： − Ｒ^６１、−ＯＲ^６１、−ＳＲ^６１、−ＯＣ
Ｈ₂Ｒ^６１、−ＳＣＨ₂Ｒ ^６１、−ＣＯＲ⁶¹、−ＣＯＯＲ
⁶¹、−ＯＣＯＲ⁶¹、−ＳＯＲ⁶¹、−ＳＯ₂Ｒ⁶¹、（式
中、Ｒ^６１は前記と同義である。）

【００３４】置換されていてもよいアルキル基の好まし
い置換基としては、例えば下記のａ’）からｃ’）の各
群に含まれる任意の基が挙げられ、これらが任意に１ま
たは複数個置換してよい。 ａ’）： ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキ
シ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよいカルバモイル基、置換されていてもよいカルバモ
イルオキシ基、置換されていてもよいスルファモイル
基。置換されていてもよいアリール基、置換されていて
もよい芳香族複素環基、置換されていてもよい脂肪族複
素環基、 ｂ’）： シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ
基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルキ
ルカルボニル基、シクロアルキルカルボニルオキシ基。
［この群の各基は、ハロゲン原子、水酸基、またはカル
ボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ
基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基から選
ばれる１から３の基で置換されていてもよい。］ ｃ’）： アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキ
シカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル
基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルスルホニル
基。［この群の各基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボ
キシ基、アルコキシ基、またはハロアルコキシ基、アル
コキシカルボニル基から選ばれる１から３個の基で置換
されていてもよい。］

【００３５】ハロアルキル基とは１から５個のハロゲン
原子で置換されたアルキル基を表す。好ましくは、１か
ら３個のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表す。
具体的には、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフル
オロエチル、２−クロロエチル等が挙げられる。アルコ
キシ基とは、アルキル基が結合したオキシ基を表す。具
体的には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロ
ポキシ、ブトキシ、２−ブトキシ、２−メチルプロポキ
シ、１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、２−ペン
トキシ、３−ペントキシ、２−メチルブトキシ、１，１
−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、
３−メチルブトキシ、ヘキソキシ、２−へキソキシ、３
−ヘキソキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチ
ルブトキシ等が挙げられる。置換アルコキシ基における
置換基としては、置換アルキル基における置換基と同じ
ものが挙げられる。アルコキシカルボニル基は、アルコ
キシ基が結合したカルボニル基を表す。具体的には、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、２−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、２−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルエト
キシカルボニル、ペントキシカルボニル、へキソキシカ
ルボニル３，３−ジメチルブトキシカルボニル等が挙げ
られる。置換アルコキシカルボニル基における置換基と
しては、置換アルキル基における置換基と同じものが挙
げられる。ハロアルコキシ基とは、１から５個のハロゲ
ン原子で置換されたアルコキシ基を表す。好ましくは、
１から３個のハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を
表す。具体的には、トリフルオロメトキシ、２，２，２
−トリフルオロエトキシ、２−クロロエトキシ等が挙げ
られる。

【００３６】アルキルカルボニル基は、アルキル基が結
合したカルボニル基を表す。具体的には、アセチル、プ
ロパノイル、２−プロパノイル、ブタノイル、２−ブタ
ノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル等が
挙げられる。置換アルキルカルボニル基における置換基
としては、置換アルキル基における置換基と同じものが
挙げられる。アルキルスルホニル基は、アルキル基が結
合したスルホニル基を表す。具体的には、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタン
スルホニル、２−プロパンスルホニルなどが挙げられ
る。置換アルキルスルホニル基における置換基として
は、置換アルキル基における置換基と同じものが挙げら
れる。尚、アルキルチオ基、アルキルカルボニルオキシ
基、アルキルスルフィニル基、（アルキルチオ）チオカ
ルボニル基、（アルキルチオ）カルボニル基、アルキル
カルボニル基、アルキルチオイル基、アルキルスルフィ
ニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオイ
ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基におけるアル
キルは、上記のアルキル基と同じものを表す。また、ア
ルコキシ（チオカルボニル）基におけるアルコキシは、
上記アルキル基と同じものを表す。

【００３７】アルケニル基としては、１〜３個の２重結
合を有する炭素数２から１０の直鎖または分岐鎖のアル
ケニル基が挙げられる。具体的には、エテニル、１−プ
ロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−
ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−
２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４
−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセ
ニル、２−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニル、１，３−オクタ
ジエニル、２−ノネニル、１，３−ノナジエニル、２−
デセニル等が挙げられる。好ましいアルケニル基として
は、好ましいアルケニル基としては、炭素数２〜６のア
ルケニル基が挙げられる。例えばエテニル、１−プロペ
ニル、１−ブテニル基が挙げられる。置換アルケニル基
の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シ
アノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換さ
れてよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコ
キシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル
基、アルキルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、カ
ルボキシ基、置換されてよいカルバモイル基、−
Ｒ^６１、−ＯＲ^６１、−ＳＲ^６１、−ＯＣＨ₂Ｒ^６１、
−ＳＣＨ₂Ｒ^６１、−ＣＯＲ^６１、−ＣＯＯＲ^６１、−
ＯＣＯＲ^６１、−ＳＯＲ^６１、−ＳＯ₂Ｒ^６１（式中、
Ｒ^６１は前記と同義である。）等が挙げられる。また、
アルケニルオキシ基とは、アルケニル基が結合したオキ
シ基をいう。

【００３８】アルキニル基としては、１〜３個の３重結
合を有する炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキ
ニル基が挙げられる。具体的にはエチニル、１−プロピ
ニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、
３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、４−
ペンチニル、１−オクチニル、６−メチル−１−ヘプチ
ニル、２−デシニル等が挙げられる。好ましいアルキニ
ル基としては、炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ
る。例えば、アルキニル基としては、例えば１−プロピ
ニル、１−ブチニル基等が挙げられる。置換アルキニル
基の置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、
シアノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、置換
されてよいアミノ基、水酸基、アルコキシ基、ハロアル
コキシ基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換されて
よいカルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキ
シカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、− Ｒ
^６１、−ＯＲ^６１、−ＳＲ^６１、−ＯＣＨ₂Ｒ^６１、−
ＳＣＨ₂Ｒ^６１、−ＣＯＲ^６１、−ＣＯＯＲ^６１、−Ｏ
ＣＯＲ^６１、−ＳＯＲ^６１、−ＳＯ₂Ｒ^６１（式中、 Ｒ
^６１は前記と同義である。）等が挙げられる。また、ア
ルキニルオキシ基とは、アルキニル基が結合したオキシ
基をいう。

【００３９】炭化水素環とは、炭素数３から６の飽和の
炭化水素環が挙げられ、例えば、シクロプロパン環、シ
クロブタン環、シクロペンタン環、またはシクロヘキサ
ン環等が挙げられる。シクロアルキル基としては、例え
ば炭素数３から６のシクロアルキル基が挙げられ、具体
的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルが挙げられる。また、シクロアルキ
ルオキシ基は、シクロアルキル基が結合したオキシ基を
表し、シクロアルキルオキシカルボニル基とは、シクロ
アルキルオキシ基が結合したカルボニル基を表す。

【００４０】シクロアルケニル基としては、例えば炭素
数３〜１０のものが挙げられ、好ましいシクロアルケニ
ル基としては、炭素数３〜６のシクロアルケニル基が挙
げられる。具体的にはシクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル等が挙げられる。また、シクロアルケニルオキシ基
とは、シクロアルケニル基が結合したオキシ基をいう。
置換シクロアルキル基および置換シクロアルケニル基の
置換基としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、メルカプト基、オキソ基、チオキソ基、アルキル
基、ハロアルキル基、置換されていてもよいアミノ基、
水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカ
ルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルチオ基、カルボキシ基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよい
スルファモイル基等が挙げられる。

【００４１】置換されていてもよいアミノ基における置
換基としては、例えば以下のａ）からｃ）が挙げられ、
同一または異なった複数のものが独立して置換してもよ
い。 ａ）アルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルスル
ホニル基、アルコキシカルボニル基。［この群の各基
は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、ホルミル基、ア
ミノ基（アミノ基は、１または２個のアルキル基、アル
キルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
スルホニル基で置換されていてもよい。）、アルコキシ
基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、脂肪族複素
環基等から選ばれる１から３の基で置換されていてもよ
い。］ ｂ）−Ｒ^６２、−ＣＯＲ^６２、−ＣＯＯＲ^６２、−ＳＯ
Ｒ^６２、−ＳＯ₂Ｒ^６２ （式中、Ｒ^６２は、フェニル基
または単環の複素環基を表す。フェニル基または単環の
複素環基は、例えばハロゲン原子、アルキル基、ハロア
ルキル基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アルコキシ
基、ハロアルコキシ基、アミノ基（アミノ基は、１また
は２個のアルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキ
シカルボニル基、アルキルスルホニル基で置換されてい
てもよい。）、カルバモイル基（カルバモイル基は１ま
たは2個のアルキル基で置換されていてもよい。）、ス
ルファモイル基（スルファモイル基は１または2個のア
ルキル基で置換されていてもよい。）、カルボキシ基、
アルキルカルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、
アルコキシカルボニル基、アルキルチオ基、アルキルス
ルフィニル基およびアルキルスルホニル基等の群から任
意に選ばれる１または複数の基で置換されていてもよ
い。） ｃ）アミジノ基、ホルミル基、カルバモイル基。具体的
な置換アミノ基としては、アセトアミド、プロピオンア
ミド、ブチルアミド、２−ブチルアミド、メチルアミ
ノ、２−メチル−１−プロピルアミノ、２−ヒドロキシ
エチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルカーバメート、ウレイド、
メタンスルホニルアミノ、グアニジノ等が挙げられる。
カルバモイルオキシ基はカルバモイル基が結合したオキ
シ基である。置換されていてもよいカルバモイル基、ま
たは置換されていてもよいカルバモイルオキシ基におけ
る置換基としては、アルキル基、アルキルカルボニル
基、またはアルキルスルホニル基、（この群の基は、ハ
ロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、ハロアルコキシ
基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基で置換さ
れていてもよい。）が挙げられ、同一または異なった複
数のものが独立して置換してもよい。また、カルバモイ
ル基、またはカルバモイルオキシ基の２個の置換基が結
合して、４から７員の脂肪族複素環を形成していてもよ
い。具体的には、アゼチジン環、ピペリジン環、ピペラ
ジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリン
環、１−オキソチオモルホリン環、１，１−ジオキソチ
オモルホリン環等を形成していてもよい。置換されてい
てもよいスルファモイル基における置換基としては、ア
ルキル基、（アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、ア
ルコキシ基、ハロアルコキシ基、カルボキシル基、アル
コキシカルボニル基で置換されていてもよい。）が挙げ
られ、同一または異なった複数のものが独立して置換し
てもよい。または、スルファモイル基の２個の置換基が
結合して、４から７員の脂肪族複素環を形成していても
よい。具体的には、アゼチジン環、ピペリジン環、ピペ
ラジン環、ピロリジン環、モルホリン環、チオモルホリ
ン環、１−オキソチオモルホリン環、１，１−ジオキソ
チオモルホリン環等を形成していてもよい。置換カルバ
モイル基としては、具体的にはエチルカルバモイル、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メタ
ンスルホニルカルバモイル、モルホリノカルボニル、ピ
ペリジノカルボニル、１−ピペラジニルカルボニル、１
−ピロリジニルカルボニル、１−アゼチジニルカルボニ
ル等が挙げられる。置換スルファモイル基としては、具
体的にはエチルスルファモイル、ジメチルスルファモイ
ル、ジエチルスルファモイル、モルホリノスルホニル、
ピペリジノスルホニル、１−ピペラジニルスルホニル、
１−ピロリジニルスルホニル等が挙げられる。

【００４２】Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ
^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、および／またはＲ^２７における
アルキル基は、好ましくは炭素数１から６のアルキルで
ある。具体的には、メチル、エチル、プロピル、１−メ
チルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチル
プロピル、または１，１−ジメチルエチル等が挙げられ
る。Ｒ^２４におけるハロアルキル基は、好ましくは１か
ら５個のハロゲン原子で置換された炭素数１から４のハ
ロアルキル基であり、更に好ましくは、１から３個のハ
ロゲン原子で置換された炭素数１から３のハロアルキル
基である。具体的には、トリフルオロメチル、２，２，
２−トリフルオロエチル、または２−クロロエチルなど
である。

【００４３】Ｒ^８およびＲ^９におけるアルキル基は、好
ましくは、炭素数１から６のアルキル基であり、更に好
ましくは、炭素数１から４のアルキル基である。具体的
には、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、
ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ま
たは１，１−ジメチルエチル等が挙げられる。Ｒ^８およ
びＲ^９が結合して形成する炭化水素環は、好ましくは、
炭素数３から６の炭化水素環であり、具体的には、シク
ロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、またはシ
クロヘキサンが挙げられる。

【００４４】Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、Ｒ^７、Ｒ^４４、
およびＲ^４５におけるアルキル基、Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ
^３０、およびＲ^７におけるアルケニル基、および、Ｒ
^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０、およびＲ^７におけるアルキニル
基は、好ましくはそれぞれ炭素数１から６のアルキル
基、アルケニル基、およびアルキニル基である。更に好
ましくは、炭素数１から４のアルキル基、アルケニル
基、およびアルキニル基である。具体的には、メチル、
エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メ
チルプロピル、２−メチルプロピル、または１，１−ジ
メチルエチル等のアルキル基、エテニル、１−プロペニ
ル、２−プロペニル、３−プロペニル、１−メチルエテ
ニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４
−ブテニル、または２−メチル−２−プロペニル等のア
ルケニル基、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニ
ル、１−ブチニル、２−ブチニル、または３−ブチニル
等のアルキニル基等が挙げられる。

【００４５】Ｒ^４４におけるアルコキシ基、アルキルカ
ルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボ
ニルオキシ基、およびアルキルスルホニル基は、好まし
くは、炭素数１から５のアルコキシ基、炭素数２から５
のアルキルカルボニル基、炭素数２から５のアルコキシ
カルボニル基、炭素数２から５のアルキルカルボニルオ
キシ基、および炭素数１から５のアルキルスルホニル基
である。

【００４６】Ｒ^２８およびＲ^２９におけるシクロアルキ
ル基は好ましくは３から６員のシクロアルキル基であ
り、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、またはシクロヘキシルが挙げられる。Ｒ
^２８におけるアリール基は好ましくは、フェニル基であ
る。Ｒ^２８における芳香族複素環基は好ましくは、１−
２個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子から
選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む５または６員の
芳香族複素環基であり、具体的には、ピリジル、チエニ
ル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オ
キサゾリル等が挙げられる。Ｒ^２８における脂肪族複素
環基の脂肪族複素環は好ましくは、１−２個の窒素原
子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子から選ばれる１か
ら４個のヘテロ原子を含む５または６員の脂肪族複素環
であり、任意の炭素原子、または窒素原子上で置換され
ている。具体的には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。

【００４７】Ｒ^７における置換されていてもよいカルバ
モイル基、および置換されていてもよいスルファモイル
基の置換基は、好ましくは炭素数１から４のアルキル基
であり、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メ
チルエチル等が挙げられる。ここでアルキル基は、ハロ
ゲン原子、水酸基、アルコキシ基、カルボキシル基、ま
たはアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。

【００４８】Ｒ^２８、Ｒ^２９、Ｒ^３０およびＲ^７におけ
るアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基が置
換されている場合、好ましい置換基は、以下のａ）から
ｆ）の何れかである。 ａ）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、シアノ基、ハロ
ゲン原子。 ｂ）炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から５の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基、炭素数１から４のアルキルスルホニル基。［この
群の基は、１個または複数の、同一または異なる、以下
のａ’）からｄ’）のより選ばれる基で置換されていて
もよい。 ａ’）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ
基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基 ｂ’）アミノ基（アミノ基は、炭素数１から４個のアル
キル基、炭素数２から５個のアルキルカルボニル基、炭
素数１から４個のアルキルスルホニル基、または炭素数
２から５個のアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい。） ｃ’） −ＣＯＮＲ^６３Ｒ^６４ （Ｒ^６３、およびＲ^６４
は、水素原子、炭素数１から４のアルキル基、または炭
素数１から４のアルキルスルホニル基を表わす。また
は、Ｒ^６３とＲ^６４が結合して、４から７員の脂肪族複
素環を形成していてもよい。） ｄ’） −ＳＯ_２ＮＲ^６５Ｒ^６６ （Ｒ^６５およびＲ^６６
は、水素原子、または炭素数１から４のアルキル基を表
わす。または、Ｒ^６５とＲ^６６が結合して、４から７員
の脂肪族複素環を形成していてもよい。）で置換されて
いてもよい。］ ｃ）脂肪族複素環基。（脂肪族複素環基は、水酸基、オ
キソ基、ハロゲン原子、炭素数１から４のアルキル基、
炭素数１から４のハロアルキル基、炭素数１から４のア
ルコキシ基、炭素数１から４のアルキルカルボニル基、
炭素数１から４のアルコキシカルボニル基、炭素数１か
ら４のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数１から４の
アルキルスルホニル基で置換されていてもよい。） ｄ）アミノ基（アミノ基は、炭素数１から４個のアルキ
ル基、炭素数２から５個のアルキルカルボニル基、炭素
数１から４個のアルキルスルホニル基、または炭素数２
から５個のアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい。） ｅ） −ＣＯＮＲ^６３Ｒ^６４ （Ｒ^６３、およびＲ
^６４は、前記と同義である。） ｆ） −ＳＯ_２ＮＲ^６５Ｒ^６６ （Ｒ^６５、およびＲ^６６
は、水素原子、または炭素数１から４のアルキル基を表
わす。または、Ｒ^６５とＲ^６６が結合して、４から６員
の脂肪族複素環を形成していてもよい。）

【００４９】ここでＲ^６３およびＲ^６４、またはＲ^６５
およびＲ^６６が結合して形成する４から７員の脂肪族複
素環は、好ましくは、４から６員の脂肪族複素環であ
り、具体的には、アゼチジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オ
キソチオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン
等が挙げられる。

【００５０】Ｒ^２８におけるアリール基、シクロアルキ
ル基、芳香族複素環、および／または脂肪族複素環が置
換されている場合、また、Ｒ^２９におけるシクロアルキ
ル基が置換されている場合、その置換基は、好ましく
は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、アルコキシ基、
ハロアルコキシ基、カルボキシ基、アルキルカルボニル
基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニルオキ
シ基、アルキルスルホニル基、置換されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換さ
れていてもよいカルバモイルオキシ基、または置換され
ていてもよいスルファモイル基である。Ｒ^２とＲ^３、Ｒ
^１とＲ^４、Ｒ^４２とＲ^４３、Ｒ^５とＲ^６が、それぞれ結
合して形成する脂肪族複素環は、好ましくは、１−３個
の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子から選ば
れる１から４個のヘテロ原子を含む４から６員の脂肪族
複素環であり、置換されている場合には、任意の炭素原
子、または窒素原子上で置換されている。具体的には、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、チオモルホリンが挙げられる。当該脂肪族複
素環は水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、炭素数１から
４のアルキル基、炭素数１から４のハロアルキル基、炭
素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４のアルキ
ルカルボニル基、炭素数１から４のアルコキシカルボニ
ル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基、
または炭素数１から４のアルキルスルホニル基などで置
換されていてもよい。Ｒ^２とＲ^１、Ｒ^２とＲ^４、Ｒ^３と
Ｒ^１、Ｒ^３とＲ^４、Ｒ^１とＲ^４が、それぞれ結合して形
成する脂肪族複素環は、好ましくは、２個の窒素原子を
含む５から８員の脂肪族複素環であり、場合によって
は、二重結合を含んでいてもよい。さらに窒素原子、酸
素原子、硫黄原子から選ばれる０から２個のヘテロ原子
を含んでいてもよい。具体的には、イミダゾリジン、１
Ｈ−４，５−ジヒドロイミダゾール、ヘキサヒドロピリ
ミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン等が
挙げられる。当該脂肪族複素環が置換されている場合に
は、任意の炭素原子、または窒素原子上で置換されてい
る。置換基としては水酸基、オキソ基、ハロゲン原子、
炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のハロア
ルキル基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１か
ら４のアルキルカルボニル基、炭素数１から４のアルコ
キシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニ
ルオキシ基、または炭素数１から４のアルキルスルホニ
ル基等が挙げられる。

【００５１】Ｒ^４１が置換されている場合、好ましい置
換基としては、以下のａ）からｃ）が挙げられる。 ａ）ハロゲン原子、水酸基、カルボキシ基、シアノ基。 ｂ）アルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシ
カルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基。［この群
の各基は、1個または複数のハロゲン原子、水酸基、カ
ルボキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコ
キシカルボニル基、などで置換されていてもよい。］ ｃ）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、
（この群の各基は、1個または複数の炭素数１から４の
アルキル基で置換されていてもよい。）

【００５２】Ｒ^４４が置換されている場合の置換基は、
好ましくは、以下のａ’）からｃ’）のいずれかであ
り、同一または異なるものが１個または複数置換してい
てもよい。 ａ’）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ
基、炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４の
アルコキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカ
ルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキ
シ基 ｂ’）アミノ基（アミノ基は、炭素数１から４個のアル
キル基、炭素数２から５個のアルキルカルボニル基、炭
素数１から４個のアルキルスルホニル基、または炭素数
２から５個のアルコキシカルボニル基で置換されていて
もよい。） ｃ’） −ＳＯ_２ＮＲ^６５Ｒ^６６、−ＣＯＮＲ^６５Ｒ
^６６ （Ｒ^６５、およびＲ^６６は、前記と同義である。）

【００５３】Ｒ^４４が置換されていてもよいアミノ基を
表す場合、アミノ基の置換基としては、炭素数１から４
個のアルキル基、炭素数２から５個のアルキルカルボニ
ル基、炭素数１から４個のアルキルスルホニル基、また
は炭素数２から５個のアルコキシカルボニル基が挙げら
れる。Ｒ^４４が置換されていてもよいカルバモイル基、
または置換されていてもよいスルファモイル基を表す場
合、好ましい置換基は、炭素数１から４のアルキル基で
ある。

【００５４】Ｒ^４５におけるアルキル基の好ましい置換
基としては、以下のａ）からｃ）が挙げられる。 ａ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ基、
炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数１から４のアル
コキシカルボニル基、炭素数１から４のアルキルカルボ
ニル基、炭素数１から４のアルキルカルボニルオキシ基 ｂ）アミノ基（アミノ基は、炭素数１から４個のアルキ
ル基、炭素数２から５個のアルキルカルボニル基、炭素
数１から４個のアルキルスルホニル基、または炭素数２
から５個のアルコキシカルボニル基で置換されていても
よい。） ｃ） −ＳＯ_２ＮＲ^６５Ｒ^６６、−ＣＯＮＲ^６５Ｒ^６６
（Ｒ^６５、およびＲ^６６は、前記と同義である。）

【００５５】ｑは好ましくは０から２の整数を表す。ｎ
は好ましくは２または３を表す。

【００５６】本発明は、請求項記載のトリアゾール誘導
体のあらゆる立体異性体、光学活性体および互変異性体
等を包含している。また、本発明は、請求項記載のトリ
アゾール誘導体またはその薬学上許容される塩に関する
水和物等の溶媒和物、およびあらゆる態様の結晶形のも
のも包含している。本発明のトリアゾール誘導体の薬学
上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が
挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等
の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸
塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、アスパラギ
ン酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、カンファー−スルホン酸塩等の有機酸
塩が挙げられる。塩基付加塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニ
ウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアンモニウム塩、ト
リエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソ
プロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられ
る。本発明のトリアゾール誘導体において、１つ以上の
不斉点がある場合は、通常の方法に従って、その不斉点
を有する原料を用いるか、または途中の反応段階で導入
することで、製造することができる。例えば、光学異性
体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当
な段階で光学分割等を行うことで得ることができる。光
学分割法としては、本発明のトリアゾール誘導体もしく
はその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタ
ノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエ
チルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエス
テル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセ
トニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸
（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、
乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロ
ピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カン
ファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸な
どのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のトリアゾール誘導体もしくはその中間体がカル
ボキシル基等の酸性置換基を有する場合は光学活性なア
ミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジ
ン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有
機アミン類）と塩を形成させることもできる。

【００５７】塩を形成させる温度としては、室温から溶
媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるた
めには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが
望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷
却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸ま
たはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０
当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当であ
る。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノー
ル、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶
媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル
等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶
媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結
晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要
に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理
しフリー体を得ることもできる。

【００５８】本発明のトリアゾール誘導体は、例えば、
以下の方法によって製造することができる。 ［１］式１−３で表される化合物の製造方法 ［式中、Ｒ¹¹²、およびＲ¹¹³は、各々独立して、水素原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ
^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^{２ ９}、
−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒ
ドロキシアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいスルファモイル基、またはＮ
Ｈ基の保護基を表す。また、Ｒ¹¹²およびＲ¹¹³は、一緒
になって、窒素原子と共に、置換されていてもよい脂肪
族複素環を形成してもよい。Ａｘは、式： （式中、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｍ、Ｒ^７、Ｒ^８、またはＲ^９は前
記と同義である。） 式1-1で表される化合物と、シアノアミド誘導体(式1-2)
とを、塩基または酸の存在下、不活性溶媒中または無溶
媒で、反応温度15〜130℃で反応させることにより、式1
-3で表される本発明化合物を製造することができる。シ
アノアミド誘導体の使用量としては、例えば式1-1の化
合物に対して1〜20当量の範囲が挙げられ、好ましくは
1.0〜1.2当量が挙げられる。塩基としては、例えば水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミド、ナトリウ
ムアミド、カリウムアミド、ブチルリチウム、sec-ブチ
ルリチウム、tert-ブチルリチウム、リチウムジイソプ
ロピルアミド、ブチルマグネシウムクロリド、sec-ブチ
ルマグネシウムクロリド、tert-ブチルマグネシウムク
ロリド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、
マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリ
ウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、リチウムte
rt-ブトキシド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム
tert-ブトキシド等が挙げられ、好ましくは水素化リチ
ウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、リチウムtert-ブトキシド、カ
リウムtert-ブトキシド等が挙げられる。アルコキシド
を塩基として用いる場合は、反応系内でtert-ブタノー
ル等のアルコールに適当な塩基を作用させて調製するこ
とができる。この場合、作用させる塩基としては、水素
化リチウム、水素化ナトリウム、リチウムアミド、ナト
リウムアミド、カリウムアミド等が好ましい。リチウム
アミド、ナトリウムアミド等のアミドを使用する際、反
応温度としては50〜80℃の範囲が好ましく、窒素ガス、
アルゴンガス等の不活性ガスを反応液に導入しながら反
応することが好ましい。酸としては、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸、ルイス酸等が挙げられ、好ましくは塩酸、
硫酸、リン酸、塩化アルミニウム、三塩化チタン、四塩
化チタン、二塩化スズ、三フッ化ホウ素エーテル錯体等
が挙げられる。塩基または酸の使用量としては、例えば
式1-1の化合物に対して1〜3当量の範囲が挙げられ、好
ましくは1〜2当量が挙げられる。好ましい溶媒として
は、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、
tert-ブタノール、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。

【００５９】式1-3の化合物において、R¹¹²またはR¹¹³
がNH基の保護基である場合には、所望により脱保護を行
うこともできる。この脱保護は一般的な方法(例えば、
T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective Groups in
Organic Synthesis”, 2nd Ed., John Wiley and Sons,
inc., New York(1991), p.315-362)に従って行うこと
ができる。NH基の保護基としては、通常用いられる各種
の保護基が可能であるが、好適には例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル等のカルバメート型の
保護基、N-アセチル、N-ベンゾイル等のアミド型の保護
基、ベンジル、ニトロ、p-トルエンスルホニル、メタン
スルホニル等が挙げられる。また、式1-3で表される化
合物中のNH基に対し、所望により、一般的なアミノ基の
修飾法(例えば、R. C. Larock, ”Comprehensive Organ
ic Transformations”, VCH Publishers, Inc., p.397-
398, 401-402(1989)、またはT.W.Greene andP.G.M.Wut
s, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd
Ed., John Wiley and Sons, inc., p.315-362(1991))
に従い、置換基または保護基を導入することもできる。

【００６０】［２］式２−３で表される化合物の製造方
法 ［式中、R¹²⁰は置換されていてもよいアルキル基を表
し、R¹¹¹およびR¹¹⁴は各々独立して、水素原子、水酸
基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ^２９、−Ｃ
ＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、−ＳＯ_２Ｒ
^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）、置換されてい
てもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシア
ミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換さ
れていてもよいスルファモイル基、またはＮＨ基の保護
基を表す。また、R¹¹¹およびR¹¹⁴は、結合して、置換さ
れていてもよい含窒素脂肪族複素環を形成してもよい。
Ax、R¹¹²、R¹¹³および２つの破線は前記と同義であ
る。］ 式2-1で表される化合物とアミン誘導体(式2-2)を、必要
ならば反応補助剤の存在下、必要ならば不活性溶媒中に
おいて、反応温度0〜140℃、反応時間は1時間から3日間
反応させることにより、式2-3で表される本発明化合物
を製造することができる。反応補助剤としては例えば、
硝酸銀、炭酸銀、塩化水銀、塩化アンモニウム、酢酸ア
ンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸、シュウ酸、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、1,
8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチル
アミン、ピリジン、またはこれらの混合物等が挙げら
れ、反応補助剤が液体の場合は溶媒を兼ねることもでき
る。好適には、トリエチルアミン、トリエチルアミン−
硝酸銀、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、また
は、反応補助剤無し、が挙げられる。溶媒としては、例
えば、水、アセトニトリル；メタノール、エタノール、
イソプロパノール等のアルコール類；N,N-ジメチルホル
ムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、tert-ブチ
ルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等
の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等の塩素化炭化水素類、
またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、アセ
トニトリル、アセトニトリル−テトラヒドロフラン混合
系、アルコール類が挙げられる。

【００６１】式2-3で表される化合物は、式2-11または
式2-12で示される化合物とアミン誘導体（2-2）から、
上記記載の方法により製造することもできる。 ［式中、Jは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表
し、Ax、R¹¹¹、R^11２、R¹¹³、R¹¹⁴、R¹²⁰および２つの
破線は前記と同義である。］ 式2-11の化合物は、公知の方法により式2-1で表される
化合物から変換できる。例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等の塩素系炭
化水素類の溶媒中、塩素、塩化スルフリル、臭素、よう
素を用いることにより、製造できる。また、式2-12の化
合物は、適当な酸化剤、好ましくはｍ−クロロ過安息香
酸を用いることにより製造できる。

【００６２】式2-11に対応する式2-14は公知の方法（例
えば、Angew.Chem.internat.Edit.12,806(1973)）に従
い、式1-1とホスゲンイミニウム塩（式2-13）を反応さ
せることにより以下の方法により製造することもでき
る。 ［式中、 Ax、R¹¹¹およびR¹¹⁴は前記と同義である。］ 式2-3の化合物において、R¹¹¹、R¹¹²、R¹¹³またはR¹¹⁴
がNH基の保護基である場合には、所望により、前記と同
様にして脱保護を行うこともできる。また、式2-3で表
される化合物中にNH基がある場合は、所望により、前記
の一般的なアミノ基の修飾法と同様にして、置換基また
は保護基を導入することもできる。

【００６３】式2-1で表される化合物は以下のようにし
て製造することができる。 ［式中、R¹²²はアルキル基またはアリール基を表し、A
x、R¹¹¹、R¹¹⁴、R¹²⁰および２つの破線は前記と同義で
ある。］ すなわち、アミノ基を有するトリアゾール誘導体(2-4)
を原料とし、公知の方法(例えば、特開昭63-152368)に
従い、まず、式：R¹²²C(O)N=C=Sで表されるアシルイソ
チオシアナート化合物を作用させ、アシルチオウレイド
化合物(2-5)を合成し、これを加水分解してチオウレイ
ド化合物(式2-6)を合成する。ここで、所望により、式2
-6で表される化合物に対し、前記の一般的なアミノ基の
修飾法と同様にして、置換基または保護基を導入して式
2-7で表される化合物とすることもできる。続いて 、式
2-6または2-7で表される化合物に対し、公知のS-アルキ
ル化法(例えば、国際特許第9847880号)に従い、J-R
¹²⁰(Jは前記と同義である。)を作用させて式2-1で表さ
れる化合物を製造することができる。

【００６４】式２−１の化合物に対応する式２−１'の
化合物は、公知の方法に従い、以下に示す方法でも合成
することができる。 ［式中、Ax、R¹¹²、R¹¹³、R¹²⁰および２つの破線は前記
と同義である。］ 式2-1で表される化合物は、公知の方法に従い、以下に
示す方法でも合成することができる。Ax-NH₂で表される
化合物に対し、適当な塩基存在下、チオホスゲンを反応
させ、式：Ax-N=C=Sで表されるイソチオシアネート化合
物を合成する。所望のアミンを反応させた後、S-アルキ
ル化を行うことで、式2-1で表される化合物を製造でき
る。また、式2-10で表される化合物を経由して合成する
こともできる。式2-10の化合物は、塩基存在下、二硫化
炭素とJ-R¹²⁰(Jは前記と同義である。)を反応させるこ
とで製造できる。式2-10の化合物に対し、式；NHR¹¹²R
¹¹³で表されるアミンを反応させることで、式2-1で示さ
れる化合物を製造することができる。塩基としては、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、
ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エ
ン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウ
ムなどが挙げられ、溶媒としては、例えば、水、アセト
ニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類；ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；
ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水
素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-
ジクロロエタン等の塩素系炭化水素類、またはこれらの
混合溶媒等が挙げられる。また、式2-1で表される化合
物中にNH基がある場合は、所望により、前記の一般的な
アミノ基の修飾法と同様にして、置換基または保護基を
導入することもできる。

【００６５】［３］式３−２で表される化合物の製造方
法 ［式中、R¹³⁰、R¹³¹およびR¹³²は各々独立して、水素原
子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ
^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^{２ ９}、
−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義である。）、置
換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒ
ドロキシアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル
基、置換されていてもよいスルファモイル基、またはＮ
Ｈ基の保護基を表す。また、Ｒ¹³⁰、Ｒ¹³¹およびＲ¹³²
は、このうちの任意の２つが結合して、窒素原子と共
に、置換されていてもよい脂肪族複素環を形成してもよ
い。Ax、R^１２０およびR^1１1は前記と同義である。］ 式2-4で表される化合物と式3-1で表される化合物とを、
必要ならば反応補助剤の存在下、必要ならば不活性溶媒
中において、反応温度0〜140℃で反応させることによ
り、式3-2で表される本発明化合物を製造することがで
きる。反応補助剤としては例えば、硝酸銀、炭酸銀、塩
化水銀、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、酢酸ナ
トリウム、酢酸、シュウ酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザビシクロ
[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、またはこれらの混合物等が挙げられ、反応補助剤が
液体の場合は溶媒を兼ねることもできる。好適には、ト
リエチルアミン、トリエチルアミン−硝酸銀、塩化アン
モニウム、酢酸アンモニウム、ピリジン、または、反応
補助剤無し、が挙げられる。溶媒としては、例えば、
水；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等のアルコール類；N,N-ジメチルホルムアミ
ド等のアミド類；ジエチルエーテル、tert-ブチルメチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン等の
芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素、1,2-ジクロロエタン等の塩素系炭化水素類；ま
たはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、アセト
ニトリル、アセトニトリル−テトラヒドロフラン混合
系、N,N-ジメチルホルムアミド、アルコール類が挙げら
れる。式3-2の化合物において、R¹¹¹、R¹³⁰、R¹³¹また
はR¹³²がNH基の保護基である場合には、所望により、前
記と同様にして脱保護を行うこともできる。また、式3-
2で表される化合物中にNH基がある場合は、所望によ
り、前記の一般的なアミノ基の修飾法と同様にして、置
換基または保護基を導入することもできる。

【００６６】［４］式４−３で表される化合物の製造方
法 ［式中、R¹⁴⁰は置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよい
アルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル
基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換さ
れていてもよいアリール基または置換されていてもよい
芳香族複素環基を表す。R¹⁴¹、R¹⁴²は各々独立してハロ
ゲン原子またはメチルチオ基を表す。Ax、R¹¹²、R¹¹³お
よびR¹¹¹は前記と同義である。］ 不活性溶媒中、反応温度-20〜80℃において、式2-4で表
される化合物と、式4-1で表される公知か公知の方法で
製造できるメチレンスルホンアミド誘導体(例えば、Che
m. Ber., 99, 2900(1966))とを反応させ、続いて式4-2
で表されるアミンを加えて反応させることにより、式4-
3で表される本発明化合物を製造することができる。溶
媒としては、例えば、アセトニトリル；ジエチルエーテ
ル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、1,4-ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエ
ン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等
の塩素系炭化水素類；またはこれらの混合溶媒等が挙げ
られ、好ましい溶媒としては、例えばアセトニトリル、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、四塩化炭素等
が挙げられる。好適な式4-1化合物としては、R^{14 1}およ
びR¹⁴²が共に塩素原子である化合物が挙げられる。式4-
3の化合物において、R¹¹²、R¹¹³またはR¹²¹がNH基の保
護基である場合には、所望により、前記と同様にして脱
保護を行うこともできる。また、所望により、公知の方
法(例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts, ”Protective
Groups inOrganic Synthesis”, 2nd Ed., John Wiley
and Sons, inc., p.379-385(1991))に従い、-SO₂R¹⁴⁰
で表される基の脱離を行うこともできる。また、式4-3
で表される化合物中にNH基がある場合は、所望により、
前記の一般的なアミノ基の修飾法と同様にして、置換基
または保護基を導入することもできる。上記製造方法で
得られるグアニジノトリアゾール誘導体のうち、化合物
中にＮＨ基がある場合は、所望により、前記の一般的な
アミノ基の修飾法と同様にして置換基、または保護基を
導入することもできる。

【００６７】［５］式２０−２で表される化合物の製造
方法 ［式中、Ax、R111、 R114、およびR120は前記と同義で
ある。］ 式2-10で表される化合物と、それ自体公知か公知の方法
で製造できるジアミン誘導体(式20-1)を、必要ならば反
応補助剤の存在下、必要ならば不活性溶媒中において、
反応温度0〜140℃、反応時間は1時間から3日間反応させ
ることにより、式20-2で表される本発明化合物を製造す
ることができる。反応補助剤としては例えば、硝酸銀、
炭酸銀、塩化水銀、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウ
ム、酢酸ナトリウム、酢酸、シュウ酸、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、1,8-ジアザ
ビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン、トリエチルアミン、
ピリジン、またはこれらの混合物等が挙げられ、反応補
助剤が液体の場合は溶媒を兼ねることもできる。溶媒と
しては、例えば、水、アセトニトリル；メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類；N,N-ジ
メチルホルムアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、
tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、クロロ
ベンゼン等の芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン等の塩素化炭
化水素類、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適
には、アセトニトリル、アセトニトリル−テトラヒドロ
フラン混合系、アルコール類が挙げられる。式20-2の化
合物において、R111またはR114がNH基の保護基である場
合には、所望により、前記と同様にして脱保護を行うこ
ともできる。また、式20-2で表される化合物中にNH基が
ある場合は、所望により、前記の一般的なアミノ基の修
飾法と同様にして、置換基または保護基を導入すること
もできる。

【００６８】［６］式５−３で表される化合物の製造方
法 ［式中、R²²⁰はアルキル基を表し、R¹⁷¹、およびR
¹⁷²は、独立して、水素原子、水酸基、−Ｒ^２９、−Ｏ
Ｒ^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯ
Ｒ^２９、−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、前記と同義であ
る。）、またはNH基の保護基を表す。または、Ｒ^１７１
およびＲ^１７２は、結合して、置換されていてもよい脂
肪族複素環を形成してもよい。Ｍ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、
およびＲ^９は前記と同義である。］ 3-アミノ-1,2,4-トリアゾール誘導体(5-3)は、公知の方
法(例えば、J. Med. Chem., 41, 2985(1998))に従い、
エステル(5-1)とアミノグアニジン(5-2)とを、塩基存在
下、不活性溶媒中で、反応温度15〜110℃で反応させる
ことにより製造することができる。塩基としては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等が挙げられる。溶媒として
は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テ
トラヒドロフラン、1、4-ジオキサンなどのエーテル系
溶媒；水；またはこれらの混合溶媒が挙げられる。

【００６９】［７］式６−４で表される化合物の製造方
法 ［式中、R²²¹はアルキル基を表し、Ｍ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ
^８、Ｒ^９、Ｒ^１７１、およびＲ^１７２は前記と同義であ
る。］ 公知の方法（例えば、J. Med. Chem., 28, 1628(198
5)）に従い、アシルヒドラジン(６−１)とS-アルキルイ
ソチオウレア誘導体(6-2)とを縮合させた後、加熱によ
り環化させることにより、トリアゾール(６−４)を製造
することができる。式（６−４）の化合物は、以下に示
す方法でも製造することができる。 ［式中、Ｍ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１７１、およ
びＲ^１７２は前記と同義である。］ 式（６−６）の化合物と式（６−７）の化合物を、トル
エンなどの不活性溶媒中、場合によってはＤｅａｎ−Ｓ
ｔａｒｋ装置などを用いて反応混合物を脱水しながら、
０から１５０℃で反応させることにより、縮合反応、次
いで脱水環化反応を行い、式（６−４）の化合物を得る
ことができる。式（６−６）の化合物は、対応するカル
ボン酸に、トルエン、塩化メチレンなどの不活性溶媒中
で、塩化チオニルなどの塩素化剤を反応させることによ
り、製造することができる。式（６−６）の化合物は、
単離精製することなく次の工程に用いることもできる。
また、式（６−４）の化合物を下記のルートで式（６−
５）の化合物に導くこともできる。 （式中、Ｍ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^７，Ｒ^８、Ｒ^９、
Ｒ^１７１、およびＲ^１７２は、前記と同義である。） すなわち、必要に応じて官能基を保護した式６−４の化
合物において、公知の方法、または本明細書の実施例に
記載された方法などを用いて、トリアゾール環に置換基
Ｒ^７を導入することができる。例えば、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンなどの塩
基の存在下、ＴＨＦ、塩化メチレン、メタノールなどの
溶媒中で、−２０℃から１５０℃で、Ｒ^７−Ｊ（Ｊは前
記と同義である。）で表される、ハロゲン化アルキル、
ハロゲン化スルホニル、アシルハライドなどを反応させ
ることによって式６−５で表される化合物を製造するこ
とができる。

【００７０】［８］式７−３で表される化合物の製造方
法 [式中Ｒ^１８０は、アルキル基を表す。Ｍ、Ｙ^１、
Ｙ^２、Ｒ⁷、Ｒ^８、およびＲ^９は、前記と同義である。] 公知の方法（例えば、J. Org. Chem. 39, 1522(1974)）
に従い、トリアゾールを製造することができる。N-シア
ノイミデートは、イミデート塩酸塩とシアナミドを不活
性溶媒中、室温から50℃で反応させることにより得るこ
とができる。溶媒としては、メタノール、エタノールな
どが好ましい。N-シアノイミデートと不活性溶媒中、0
℃から使用する溶媒の沸点で置換ヒドラジンと反応させ
ることで目的の3-アミノ-1，2，4-トリアゾール誘導体
を製造することができる。好ましい溶媒として、メタノ
ール、エタノールが挙げられる。また、Acad. Sci., Se
r C 287, 121(1978) に記載された製造方法で、上記の
シアナミドを反応させる工程と、ヒドラジン誘導体を反
応させる工程は、順序を入れ替えて行うこともできる。

【００７１】式７−３で表される化合物は、以下の方法
でも製造することができる。 （式中、Ｍ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ⁷、Ｒ^８、およびＲ^９は、
前記と同義である。） 本明細書の参考例に示された方法などを用いて、式（６
−６）の化合物をシアナミドと反応させた後、ヒドラジ
ンと縮合させることにより、式（８−２）の化合物を製
造することもできる。式（６−６）の化合物は公知の方
法で、カルボン酸を塩化チオニルなどのハロゲン化剤と
反応させることにより合成することができる。上記に示
した1,2,4-トリアゾールの合成法は、記載した方法に限
られるものではなく、一般的な合成法(例えば、A. R. K
atritzky et al., “Comprehensive Heterocyclic Chem
istry vol.5”, p.761-784(1984))に従って製造するこ
ともできる。

【００７２】［９］式９−６または式９−７で表される
化合物の製造方法 [式中、Ｙ¹、Ｙ^２、Ｒ^８およびＲ^９は、前記と同義であ
る。Ｒ¹⁵⁰は、アルキル基を表す。] 本発明化合物の原料のうち、式９-６で表されるエステ
ルまたは式９-７で表されるカルボン酸は以下の方法に
よっても製造することもできる。すなわち、カルボキシ
ル基、臭素原子を有するベンゼン誘導体（式９-１）を
原料とし、公知の酸クロリド合成法に従い酸クロリドと
したのち、公知のフリーデルクラフト反応（例えば、R.
C.Larock,“Comprehensive Organic Transformation
s”,VCH Publishers,Inc.,p.703-708(1989)）に従い、
式（９-2）で表されるベンゼン誘導体と反応させ、ベン
ゾフェノン誘導体（式９-3）を合成する。続いて、公知
のシアノ置換法（例えば、Synthstic Communication,19
97,27,1199.）に従い、式９-４で表される化合物を合成
し、これを加水分解してカルボン酸（式９-５）を合成
する。さらに続いて、公知の酸クロリド合成法に従い、
酸クロリドを合成し、公知のArndt-Eistert合成法（例
えば、R.C.Larock,“Comprehensive Organic Transform
ations”, VCH Publishers, Inc., p.933(1989)）に従
い、ジアゾメタンもしくはトリメチルシリルジアゾメタ
ンと反応させることにより、カルボン酸（式９-７、R^８
=R^９=H）もしくはエステル（式９-６）を製造すること
ができる。また、公知のC-アルキル化法により、式：J-
R^８、 J-R^９もしくはJ-R^８-R^９-J （J、R^８、R^９は前記
と同義である。）を用いてエステル（式９-６）にアル
キル基を導入した後、エステル基を加水分解することに
より、式９-７で表される化合物を製造することもでき
る。

【００７３】上記製法で得られるトリアゾール誘導体お
よびその中間体に対し、所望により、一般的なアミノ基
の修飾法と同様にして、化合物中のNH基に、置換基また
は保護基を導入することもできる。また、上記製造方法
の中間体において、カルボニル基を含む場合は、必要に
応じて保護基を導入することもできる。保護基として
は、例えば”Protective Groups in Organic Synthesi
s”, 2nd Ed.(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, JohnW
iley and Sons, inc., p 175-223(1991))に記載の各種
の保護基が使用可能である。好ましくは、ジメチルアセ
タール等の非環状アセタール；1,3-ジオキサンまたは1,
3-ジオキソラン等の環状アセタール；1,3-ジチアン等の
チオアセタール；オキシム等が挙げられる。脱保護につ
いても例えば同文献記載の方法で行うことができる。ま
た、本発明のトリアゾール誘導体、または上記製造方法
の中間体において、アミノ基、水酸基、カルボキシ基な
どの官能基が存在する場合においても、必要に応じて保
護基の導入、および脱保護を行うことができ、保護基、
または保護脱保護方法については例えば”Protective G
roups in Organic Synthesis”, 2nd Ed.(T. W. Greene
and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, inc.(199
1))に記載されたものを用いることができる。

【００７４】上述の方法で製造されたトリアゾール誘導
体およびその中間体は、必要に応じて、さらにその官能
基を公知の方法に従って変換することもできる。例え
ば、酸化（スルフィドのスルホキシドまたはスルホンへ
の変換）、還元（ホルミルのアルコールへの変換）、加
溶媒分解（エステルのアルコールまたはカルボン酸への
変換、ニトリルのカルボン酸への変換）、付加、脱離、
縮合、アルキル化、アシル化等が挙げられる。例えば
“ Comprehensive Organic Transformations ” Richa
rd C. Lalock, VCH Publications, Inc. 記載の方法等
が挙げられる。

【００７５】本発明のトリアゾール誘導体またはその医
薬上許容される塩は、これを医薬として用いるにあた
り、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、も
しくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または
経鼻的）に投与することができる。経口投与のための形
体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒
剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げら
れ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用
水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローショ
ン剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許
容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有
することができる。また、注射剤形で用いる場合には許
容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加すること
もできる。本発明のトリアゾール誘導体またはその医薬
上許容される塩の投与量、投与回数は、症状、年令、体
重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本
発明化合物の有効成分量として、１日あたり約１から２
０００ｍｇ、好ましくは１０から５００ｍｇを１回また
は数回に分けて投与することができる。

【００７６】本発明に包含される化合物の具体例として
は、以下に示す化合物が挙げられる。ただし、これらの
化合物は例示のためのものであって、本発明はこれらの
みに限定されるものではない。 Me：メチル Et：エチル Pr：プロピル Bu：ブチル Ph：フェニル Ac：アセチル Ms：メタンスルホニル

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】

【００８１】

【００８２】

【００８３】

【００８４】

【００８５】

【００８６】

【００８７】

【００８８】

【００８９】

【００９０】

【００９１】

【００９２】

【００９３】

【００９４】

【００９５】

【００９６】

【００９７】

【００９８】

【００９９】

【０１００】

【０１０１】

【０１０２】

【０１０３】

【０１０４】

【０１０５】

【０１０６】

【０１０７】

【０１０８】

【０１０９】

【０１１０】

【０１１１】

【０１１２】

【０１１３】

【０１１４】

【０１１５】

【０１１６】

【０１１７】

【０１１８】

【０１１９】

【０１２０】

【０１２１】

【０１２２】

【０１２３】

【０１２４】

【０１２５】

【０１２６】

【０１２７】

【０１２８】

【０１２９】

【０１３０】

【０１３１】

【０１３２】

【０１３３】

【０１３４】

【０１３５】

【０１３６】

【０１３７】

【０１３８】

【０１３９】

【０１４０】

【０１４１】

【０１４２】

【０１４３】

【０１４４】

【０１４５】

【０１４６】

【０１４７】

【０１４８】

【０１４９】

【０１５０】

【０１５１】

【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を説
明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもので
はない。実施例等において、使用する略号の意味は以下
の通りである。 THF：テトラヒドロフラン DMSO：ジメチルスルホキシド DMF：ジメチルホルムアミド IPA：イソプロピルアルコール TFA：トリフルオロ酢酸 Et：エチル Me：メチル Bu-t：tert-ブチル Bz：ベンゾイル Boc：tert-ブトキシカルボニル Pr：プロピル Bu：ブチル Ph：フェニル Ac：アセチル Ms：メタンスルホニル

【０１５２】実施例１3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1H
-1,2,4-トリアゾール-5-アミン ナトリウム（6.8g）をエタノール（200ml）に加え、ナ
トリウムエトキシド溶液を調整した。0℃で、アミノグ
アニジン塩酸塩（32g）を加え、続いて、フルルビプロ
フェンエチルエステル（20g）をエタノール（200ml）に
溶かした溶液を先の反応液に滴下した。滴下後、反応液
を13時間還流した。室温まで冷却後、エタノールを濃縮
した。残渣に水を加え、１N塩酸で中和後、酢酸エチル
で抽出した。有機層を水洗、乾燥し、溶媒を濃縮して得
られる残渣をカラムクロマト（クロロホルム：メタノー
ル＝10：1）で精製し、目的物(4.0g)を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2H
z), 4.15(q, 1H, J=7.2Hz), 7.07-7.17(m, 2H), 7.32-
7.56(m, 6H)

【０１５３】実施例２2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパンアミド ケトプロフェン(50g)に、トルエン(500ml)、塩化チオニ
ル（15ml）、ジメチルホルムアミド（1滴）を加え、90
℃で1時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下
濃縮した。得られた残渣から25.5gをとり、トルエン（2
50ml）に溶かした。室温でアンモニアガスを吹き込み、
反応終了後、水、酢酸エチルを加え、分液抽出した。有
機層を水洗、乾燥後、濃縮し、目的物（22.5g）を得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.56 (d, 3H, J=7.2H
z), 3.69 (q, 1H, J=7.2Hz), 5.45 (br-s, 1H), 5.52
(br-s, 1H), 7.44-7.84 (m, 9H)

【０１５４】実施例３2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパンニトリル 実施例２で得た化合物（86g）をトルエン（1000ml）に
溶かし、オキシ塩化リン（35ml）を加え反応液を還流し
た。1時間後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ込み、しばらく攪拌した。トルエン層を抽出後、
水洗、乾燥し、溶媒を濃縮して、目的物（80g）を得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2H
z), 3.99(q, 1H, J=7.2Hz), 7.47-7.67(m, 5H), 7.72-
7.83(m, 4H)

【０１５５】実施例４2-[1,1'-ビフェニル]-4-イルプロパンニトリル 4-アセチルビフェニル（100 g）のクロロホルム（400 m
l）／メタノール（200ml）の溶液に０℃〜室温でNaBH4
（5.8 g）をゆっくり加え、室温で13時間攪拌した。反
応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え攪拌後有機
層を分取した。水層をクロロホルムで抽出した。有機層
を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して
濃縮してアルコール体（101 g）を得た。このものは精
製せずそのまま次の反応に用いた。DMF（15.8 ml）のク
ロロホルム（100 ml）溶液に オキシ塩化リン（19.0 m
l）を加え30分攪拌した。ここに攪拌下アルコール体（1
01g）のクロロホルム（400 ml）溶液を滴下した。反応
混合物を50℃で2時間攪拌した後、室温で1夜放置した。
反応混合物に飽和重曹水と水を加え有機層を分取し、飽
和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮してクロル
体（117g）を得た。このものは精製せずそのまま次の反
応に用いた。クロル体（117g）のDMSO（220 ml）溶液に
シアン化ナトリウム（30.0 g）を加え80℃で4時間攪拌
した。放冷後、反応混合物に飽和重曹水、水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出時不溶物固体はセライトろ過
により除去した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾
燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィーで精製し目的物（82 g）を黄色固体として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69 (d, 3 H, J = 7.
2 Hz), 3.95 (q, 1 H, J= 7.2 Hz), 7.33-7.39 (m, 1
H), 7.40-7.47 (m, 4 H), 7.55-7.63 (m, 4 H)

【０１５６】実施例５2-(4-ブロモフェニル)プロパンニトリル 実施例４と同様の操作により目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.3H
z), 3.87(q, 1H, J=7.3Hz), 7.20-7.26(m, 2H), 7.48-
7.56(m, 2H)

【０１５７】実施例６2-[4'-(メチルチオ)-1,1'-ビフェニル-4-イル]プロパン
ニトリル 実施例５で得た化合物(8.3g)のトルエン溶液(100ml)
に、4-(メチルチオ)フェニルボロン酸(6.1g)、炭酸カリ
ウム (15g)を加え、減圧して脱気を行い、窒素置換した
後、反応液にテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パ
ラジウム(0)(2.1g)を加え、加熱還流を4時間行った。反
応液を室温に放冷した後、セライト濾過をおこなった。
濾液に水を加え、トルエン抽出を行った。有機層を飽和
食塩水にて洗浄し。硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣をトルエンにて再結晶をおこな
い、目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.68 (d, 3H, J=7.3H
z), 2.53 (s, 3H), 3.94(q, 1H, J=7.3Hz), 7.33 (d, 2
H, J=8.4Hz), 7.42 (d, 2H, J=8.3Hz), 7.51 (d,2H, J=
8.4Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.3Hz).

【０１５８】実施例７2-[4'-(メチルスルホニル)-1,1'-ビフェニル-4-イル]プ
ロパンニトリル 実施例６で得た化合物(4.5g)のメタノール溶液(100ml)
に、水(50ml)、OXONE(16.4g)を氷冷下で加えて攪拌し
た、10分後、室温に戻し、1.5時間攪拌した。反応液を
半分、減圧濃縮し、水(100ml)、クロロホルム(100ml)を
加え、抽出を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、目的物(4.6g)
を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.70 (d, 3H, 7.3Hz),
3.10 (s, 3H), 3.98 (q, 1H, J=7.3Hz), 7.49 (d, 2H,
J=8.2Hz), 7.64 (d, 2H, J=8.2Hz), 7.77 (d, 2H, J=
8.5Hz), 8.03 (d, 2H, J=8.5Hz).

【０１５９】実施例８1-(1,1'-ビフェニル-3-イル)エタノン 実施例６と同様の方法で目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 2.66 (s, 3H), and 7.
38-8.38 (m, 9H)

【０１６０】実施例９2-(1,1'-ビフェニル-3-イル)プロパンニトリル 実施例４と同様の方法により目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69 (d, 3H, J = 6.8
Hz), 3.96 (q, 1H, J =6.8 Hz), and 7.34-7.60 (m, 9
H)

【０１６１】実施例１０メチル 2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパンイミドエー
ト 塩酸塩 実施例３で得た化合物（80g）をトルエン（600ml）に溶
かし、メタノール（13.8ml）を加えた。0℃に冷却後、
塩化水素ガスを反応液に吹き込んだ。2日間、0℃で静置
し、反応液を濃縮し、得られる結晶を減圧乾燥し、目的
物（100g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.3H
z), 4.30(s, 3H), 4.65(q,1H, J=7.3Hz), 7.45-7.54(m,
3H), 7.57-7.73(m, 2H), 7.77-7.90(m, 4H)

【０１６２】実施例１１メチル (1Z)-2-(3-ベンゾイルフェニル)-N-シアノプロ
パンイミドエート 実施例１０で得た化合物（30g）をメタノール（300ml）
に溶かし、シアナミド（13g）を加え、50℃で2時間攪拌
した。メタノールを濃縮し、残渣にクロロホルム、水を
加え、分液、抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、目的
物（36g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.60(d, 3H, J=7.2H
z), 3.88(s, 3H), 4.49(q,1H, J=7.2Hz), 7.43-7.52(m,
3H), 7.56-7.73(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.76-7.82(m,
3H)

【０１６３】実施例１２{3-[1-(5-アミノ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)エチ
ル]フェニル}(フェニル)メタノン 実施例１１（36g）をエタノール（300ml）に溶かし、ヒ
ドラジン・1水和物（4.8ml）を加え、0℃で10分、室温
で20分攪拌した。反応液に水を加えエタノールを濃縮
後、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮
し、残渣をカラムクロマト（酢酸エチル／ヘキサン=3：
1〜クロロホルム：メタノール=10：1）で精製し、目的
物（20.9g）を得た。¹ H-NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.58(d, 3H, J=7.0H
z), 4.11(q, 1H, J=7.0Hz), 5.94(br, 2H), 7.51-7.83
(m, 10H)

【０１６４】実施例１３{3-[1-(5-アミノ-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル)エチル]フェニル}(フェニル)メタノン 実施例１１（31.5g）をエタノール（300ml）に溶かし、
メチルヒドラジン（4.8ml）を加え、0℃で10分、室温で
30分攪拌した。反応液に水を加えエタノールを濃縮後、
クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥後、濃縮し、残
渣をカラムクロマト（酢酸エチルのみ〜クロロホルム：
メタノール=5：1）で精製し、目的物（18.8g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2H
z), 3.60(s, 3H), 4.12(q,1H, J=7.2Hz), 5.38(br, 2
H), 7.34-7.62(m, 6H), 7.77-7.82(m, 3H)

【０１６５】実施例１４2-{5-アミノ-3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イ
ル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル}エタノール フルルビプロフェンから実施例２、３、１０、１１と同
様の方法で得られる化合物（1.0g）をエタノール（20m
l）に溶かし、2-ヒドロキシエチルヒドラジン（0.29m
l）を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えエ
タノールを濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、乾燥後、濃縮し、生じた結晶をエタノールでリバル
ブ洗浄し、目的物（0.8g）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2H
z), 3.99-4.05(m, 4H), 4.10(q, 1H, J=7.2Hz), 4.63(b
r, 2H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.31-7.46(m, 4H), 7.49-
7.55(m, 2H)

【０１６６】実施例１５[4-(ブロモメチル)フェニル](フェニル)メタノン 4-メチルベンゾフェノン（25g）を四塩化炭素（250ml）
に溶かし、AIBN（0.2g）、N-ブロモスクシンイミド（2
2.7g）を加えた。この反応液を2時間還流した後、生じ
たスクシンイミドをろ過で除き、ろ液を濃縮した。残渣
をエタノールから再結晶し、目的物（19.6g）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.58(s, 3H), 4.54(s,
2H), 7.46-7.54(m, 4H), 7.60(m, 1H), 7.76-7.83(m,
4H)

【０１６７】実施例１６(4-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル 実施例１５で得た化合物（16.3g）をジメチルホルムア
ミド（200ml）に溶かし、シアン化ナトリウム（3.2g）
を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ込
み、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥した。溶
媒を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトで精製し、
目的物（6.1g）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.57(s, 3H), 3.86(s,
2H), 7.45-7.54(m, 4H), 7.61(m, 1H), 7.77-7.86(m,
4H)

【０１６８】実施例１７(3-ブロモ-4-メチルフェニル)(フェニル)メタノン 3-ブロモ-4-メチル安息香酸(10g)に塩化チオニル (50m
l)、DMF (0.1ml)を順次、滴下したのち、塩化カルシウ
ム管を付け、4時間加熱還流した。室温に冷却後、減圧
濃縮し塩化3-ブロモ-4-メチルベンゾイルを得た。窒素
雰囲気下、室温で得られた残渣のベンゼン (100ml)溶液
に塩化アルミニウム (7.4g)を加えた後、6時間加熱還流
した。室温に冷却後、反応液を10%塩酸水溶液 (300ml)
にあけ、トルエン (200ml)にて2回抽出した。得られた
有機層を10%水酸化ナトリウム水溶液(200ml)、飽和食塩
水 (200ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧
濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ー (酢酸エチル:ヘキサン=1:10)にて精製を行い、目的
物(8.8g)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δppm: 2.49 (s, 3H), 7.35 (d,
1H, J=10.5 Hz), 7.50(dd, 1H, J=11.0 Hz), 7.51 (d,
1H, J=10.5 Hz), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.76-7.80 (m,
2H), 7.98 (s, 1H, J=2.0 Hz).

【０１６９】実施例１８5-ベンゾイル-2-メチルベンゾニトリル 実施例１７で得た化合物(5.0g)をN-メチル-2-ピロリジ
ノン(10ml)に溶かし、室温でシアン化銅 (I) (2.0g)を
加え、180℃下に4時間加温した。室温に冷却後、反応液
を10%エチレンジアミン水溶液 (200ml)にあけ、酢酸エ
チル (100ml)にて3回抽出を行った。得られた有機層を
水 (200ml)、飽和食塩水 (200ml)で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー (酢酸エチル:ヘキサン=1:6)にて
精製を行い、目的物(3.4g)を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δppm: 2.66 (s, 3H), 7.47 (d,
1H, J=8.0 Hz), 7.52 (dd, 2H, J=7.5 Hz), 7.64 (dd,
1H, J=7.5 Hz), 7.77 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.95(d, 1
H, J=2.0, 8.0 Hz), 8.03 (s, 1H, J=2.0 Hz).

【０１７０】実施例１９5-ブロモ-2-メチル安息香酸 実施例１８で得た化合物(1.4g)をエタノール (20ml)溶
かし、室温で4N-NaOH水溶液 (5ml)を加え、3時間加熱還
流した。室温に冷却後、反応液を水 (100ml)にあけ、酢
酸エチル (100ml)にて抽出を行った。得られた有機層を
飽和食塩水 (100ml)で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮して 5-ベンゾイル-2-メチルベンズアミド
を得た。得られた残渣の75%硫酸水溶液 (50ml)に氷冷
下、亜硝酸ナトリウム (1.7g)水溶液 (10ml)をゆっくり
と滴下した。30分後反応液を室温に戻し、6時間攪拌し
た。反応液を氷水 (200ml)にあけ、クロロホルム (100m
l)にて抽出した。得られた有機層に、5%重曹水 (50ml)
を加え、水層を抽出した。水層にクロロホルム (100ml)
を加えた後、10％塩酸水溶液にて酸性にし、有機層を2
回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮して 目的物(1.3g)を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δppm: 2.75 (s, 3H), 7.43 (d,
1H, J=8.0 Hz), 7.51 (dd, 2H, J=7.5 Hz), 7.62 (dd,
1H, J=7.0 Hz), 7.80 (d, 2H, J=7.0 Hz), 7.94(d, 1
H, J=2.0, 8.0 Hz), 8.49 (s, 1H, J=2.0 Hz).

【０１７１】実施例２０(5-ベンゾイル-2-メチルフェニル)酢酸 窒素雰囲気下、室温で実施例１９で得た化合物(3.0g)の
塩化メチレン溶液 (30ml)にオキサリルクロリド (3.3m
l)を加え、12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、
トルエン共沸を2回行った。2-(2-エトキシ)エトキシエ
タノール (40ml)、ジエチルエーテル (80ml)、ジアザル
ド(13g)の混合溶液に室温で水酸化カリウム (4.2g)水溶
液 (14ml)をゆっくりと加え、発生させたジアゾメタン
ガスを窒素気流下、得られた残渣のテトラヒドロフラン
(25ml)、ジエチルエーテル (25ml)混合溶液に吹き込
み、攪拌した。１時間攪拌後、１時間窒素気流下に放置
した後、減圧濃縮した。続いて、室温でチオ硫酸ナトリ
ウム (5.3g)水溶液 (50ml)に酸化銀 (2.9g)を加えた
後、65℃下に加温し、そこに得られた残渣の1,4-ジオキ
サン (25ml)溶液を滴下した。２時間後、沈殿物を水 (5
0ml)とクロロホルム (50ml)にて濾取し、ろ液を水 (100
ml)にあけクロロホルム (100ml)にて抽出した。得られ
た有機層を飽和食塩水 (100ml)で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にクロロホル
ム (100ml)、5%水酸化ナトリウム水溶液(100ml)を加え
水層を抽出した。得られた水層にクロロホルム (100ml)
を加えた後、10%塩酸水溶液にて水層を酸性にし、有機
層を２回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水 (100m
l)にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して
目的物(2.9g)を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δppm: 2.41 (s, 3H), 3.75 (s,
2H), 7.38 (d, 1H, J=8.0 Hz), 7.49 (dd, 2H, J=8.0
Hz), 7.58 (dd, 1H, J=8.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.5,
8.0 Hz), 7.70 (s, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (d, 2H, J=1.
5, 8.0 Hz).

【０１７２】実施例２１2-(5-ベンゾイル-2-メチルフェニル）アセトヒドラジド 実施例２０で得た化合物(1.0g)を塩化メチレン (20ml)
に溶かし、室温でオキサリルクロリド (2ml)を加え、6
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を2
回行い、塩化(5-ベンゾイル-2-メチルフェニル)アセチ
ルを得た。窒素雰囲気下、氷冷下で塩化(5-ベンゾイル-
2-メチルフェニル)アセチルのテトラヒドロン溶液 (20m
l)をヒドラジン一水和物 (3.8ml)のテトラヒドロフラン
(20ml)溶液に、ゆっくりと滴下した。30分後、反応液
を水 (50ml)にあけ酢酸エチル (50ml)で抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー (クロロホルム:メタノール=20:1)にて精製し、目
的物(0.60g)を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δppm: 2.40 (s, 3H), 3.66 (s,
2H), 3.88 (brs, 2H),6.63 (brs, 1H), 7.32 (d, 1H,
J=8.0 Hz), 7.49 (dd, 2H, J=8.0 Hz), 7.60 (dd, 1H,
J=1.5, 8.0 Hz), 7.64 (d, 1H, J=1.5, 8.0 Hz), 7.68
(s, 1H, J=1.5 Hz), 7.78 (d, 2H, J=1.5, 8.0 Hz).

【０１７３】実施例２２2-(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-メチルプ
ロパン酸 60%-水素化ナトリウム(11.3g)のDMF(300ml)懸濁液に、0
℃でフルルビプロフェン(30g)のDMF(300ml)溶液を30分
かけて滴下した。室温に戻し、1時間攪拌後、ヨウ化メ
チル(18.4ml)を加え、終夜攪拌した。反応液を氷中に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗、乾燥し、減圧
濃縮して、残渣をエタノール(300ml)に溶かし、6N-水酸
化カリウム水溶液を加え、反応液を50℃で加熱した。30
分後、水を加え、エタノールを減圧留去した。得られた
水溶液を酢酸エチル/ヘキサン(v/v=1/1)で抽出した。水
層を1N-塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、分液し
た。有機層を水洗、乾燥、減圧濃縮して、目的物(24g)
を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.63(s, 6H), 7.19-7.5
6(m, 8H)

【０１７４】実施例２３2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-メチルプロパノヒドラジ
ド ケトプロフェンから実施例２２と同様の操作により得ら
れる化合物を用い、実施例２１と同様な操作により目的
物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.63 (s, 6H), 3.83 (b
rs, 2H), 6.51 (brs, 1H), 7.33-7.85 (m, 9H)

【０１７５】実施例２４｛３−[１−（５−アミノー１Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）−１−メチルエチル]フェニル｝
（フェニル）メタノン 実施例２３で得た化合物のN,N-ジメチルホルムアミド
(20ml)溶液に、室温下、水 (20ml)、メチルチオウレア1
/2硫酸塩 (1.07g)を加え、加熱還流した。48時間後、反
応液を飽和重曹水 (100ml)に注ぎ、酢酸エチル (100ml)
で3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：
メタノール＝２０：１)で精製を行ない、目的物を得
た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.77 (s, 6H), 4.2
7 (brs, 2H), 7.41-7.83(m, 9H).

【０１７６】実施例２５2-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シアノ-2-メチルプロパ
ンアミド ビフェニル酢酸から実施例２２と同様の操作で得られる
化合物（2.40g）をトルエン（50mL）に懸濁させ、DMFを
5滴加えた後、塩化チオニル（1.60mL）を加え、室温で4
時間かき混ぜた。エバポレータで過剰の塩化チオニルと
溶媒を留去した後、アセトン（25mL）に溶かした。シア
ナミド一水和物（631mg）を2M-水酸化ナトリウム水溶液
（8mL）に溶かし、これに先のアセトン溶液を滴下し、
室温で３時間かき混ぜた。反応液を水で薄め、酢酸エチ
ルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレー
タで濃縮し、目的物を定量的に得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.65(s, 6H), 7.34-7.4
8(m, 5H), 7.56-7.64(m,4H)

【０１７７】実施例２６3-(1-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-1-メチルエチル)-1H-
1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例２５で得た化合物から、実施例１２と同様の操作
により、目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.71(s, 6H), 4.45
(br s, 2H), 7.32-7.43(m, 5H), 7.50-7.55(m, 4H)

【０１７８】実施例２７1-(3-ベンゾイルフェニル)シクロブタンカルボニトリル 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム ９．７８ｇ（６０％
in Mineral Oil）のジメチルスルホキシド１００ｍｌ
懸濁液に、メカニカルスターラーで攪拌しながら３−ベ
ンゾイルアセトニトリル ２４．６ｇ、１，３ージブロ
モプロパンのジエチルエーテル５０ｍｌ溶液を室温で滴
下した。５時間後、氷冷下で氷水を加えて、分液、水槽
をジエチルエーテルで抽出し、得られた有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：４）に付し目的物のフラクシ
ョンを濃縮して、掲題化合物１６．４ｇを無色のオイル
として得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 2.07-2.21 (m, 1H),
2.39-2.54 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.82-2.92
(m, 2H), and 7.48-7.87 (m, 9H).

【０１７９】実施例２８(3-{1-[5-アミノ-1-(フェニルスルフォニル)-1H-1,2,4-
トリアゾール-3-イル]エチル}フェニル)(フェニル)メタ
ノン 60％水素化ナトリウム（0.75g）のTHF(30ml)懸濁液に、
実施例１２で得た化合物（5.0g）のTHF（２０ｍｌ）、D
MF（１０ｍｌ）溶液を0℃で滴下した。30分後、ベンゼ
ンスルホニルクロライド（2.4ml）を加えた。30分後、
水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を水
洗、乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト（酢酸
エチル/ヘキサン=1：3）で精製し、目的物（6.6g）を得
た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.50(d, 3H, J=7.2
Hz), 3.98(q, 1H, J=7.2Hz), 5.83(br, 2H), 7.25-7.93
(m, 14H)

【０１８０】実施例２９ジメチル 3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1-(フ
ェニルスルフォニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルジ
チオイミドカーボネート 実施例２８で得た化合物（6.6g）をTHF（100ml）に溶か
し、60％水素化ナトリウム（0.67g）を0℃で加えた。30
分後、二硫化炭素を加え、50分後、60％水素化ナトリウ
ム（0.67g）を加えた。1.5時間後、よう化メチル（3.8m
l）を滴下し、1時間0℃で攪拌した。水、酢酸エチルを
加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル/ヘキサン=1：
2）で精製し、目的物（6.2g）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.64(d, 3H, J=7.3
Hz), 2.58(s, 6H), 4.24(q, 1H, J=7.3Hz), 7.31-7.64
(m, 9H), 7.73-7.84(m, 3H), 7.96-8.02(m, 2H)

【０１８１】実施例３０ジメチル 3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1-メチ
ル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イルジチオイミドカーボ
ネート 実施例１３で得た化合物（1.5ｇ）をDMF（5ｍｌ）に溶
かし、0℃に冷却した。20N水酸化ナトリウム水溶液（0.
3ml）を加え30分攪拌後、二硫化炭素（0.61ｍｌ）を加
えた。30分後、室温にし、20N水酸化ナトリウム水溶液
（0.3ml）を加えた。2時間攪拌後、よう化メチル（0.69
ml）を滴下した。2時間後、反応液に酢酸エチル、水を
加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、
残渣をシリカゲルクロマトで精製し、目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.70(d, 3H, J=7.2
Hz), 2.55(brs, 6H), 3.75(s, 3H), 4.27(q, 1H, J=7.2
Hz), 7.36-7.52(m, 3H), 7.54-7.67(m, 3H), 7.77-7.90
(m, 3H)

【０１８２】実施例３１メチル N'-{3-[1-(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)エチル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}
イミドチオカーバメート フルルビプロフェンから実施例２、３、１０、１１、１
３、３０と同様の操作により得られる化合物（1.2g）、
ジオキサン（12ml）、アンモニア水（3ｍｌ）を混ぜ、7
0℃で2時間加熱した。反応液に酢酸エチル、水を加え、
分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、目的物
（1.2g）を得た。

【０１８３】実施例３２メチル N'-{3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1-メ
チル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}イミドチオカーバ
メート 実施例３０で得た化合物から、実施例３１と同様の方法
で目的物を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.67(d, 3H, J=7.3
Hz), 2.49(s, 3H), 3.74(s, 3H), 4.21(q, 1H, J=7.3H
z), 7.35-7.50(m, 3H), 7.53-7.64(m, 3H), 7.76-7.86
(m, 3H)

【０１８４】実施例３３3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-5-{[(Z)-[(tert-
ブトキシカルボニル)アミノ](メチルスルファニル)メチ
リデン]アミノ}-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール 60％水素化ナトリウム（0.50g）のTHF（20ml）懸濁液
に、実施例３２で得た化合物（1.9g）のTHF（20ml）溶
液を0℃で滴下した。5分後、Boc2O（2.19g）を滴下し、
45分攪拌した。室温に昇温してさらに3時間攪拌した。
水、酢酸エチルを加え分液、抽出後、有機層を水洗、乾
燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト（酢酸エチル
／ヘキサン=1：2）で精製し、目的物（2.1g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.49(s, 9H), 1.70
(d, 3H, J=7.3Hz), 2.43(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.24
(q, 1H, J=7.3Hz), 7.38-7.50(m, 3H), 7.54-7.65(m, 3
H), 7.76-7.81(m, 3H), 12.35(br, 1H)

【０１８５】実施例３４N-ベンゾイル-N'-{3-[1-(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]
-4-イル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}チオ
ウレア 実施例１で得た化合物(1.0g)を1,2-ジクロロエタン(15m
l)に溶かし、ベンゾイルイソチオシアナート(0.53ml)を
加え、反応液を還流した。5時間後、反応液を濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)で
精製し、目的物(0.8g)得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.72(d, 3H, J=7.2Hz),
4.26(q, 1H, J=7.2Hz),7.08-7.19(m, 2H), 7.30-7.68
(m, 9H), 7.85-7.92(m, 2H)

【０１８６】実施例３５N-{3-[1-(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}チオウレア 実施例３４で得た化合物(0.7g)をTHF(5ml)とメタノール
(5ml)に溶かし、炭酸カリウム(0.33g)を加えた。70℃で
2時間攪拌後、室温に戻し、反応液に水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、
残渣をシリカゲルカラム(酢酸エチル/ヘキサン=1/1〜3/
1)で精製し、目的物(0.3g)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.61(d, 3H, J=7.2Hz),
4.34(q, 1H, J=7.2Hz),7.16-7.28(m, 2H), 7.35-7.54
(m, 6H), 8.69(br-s, 1H), 9.06(br-s, 1H)

【０１８７】実施例３６メチル N'-{5-[1-(2-フルオロ[1,1'-ビフェニル]-4-イ
ル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}イミドチオ
カルバメート 実施例３５で得た化合物（4.2g）をアセトン（100ml）
に溶かし、室温で炭酸カリウム（1.86g）、よう化メチ
ル（0.84ml）を加えた。1.5時間後、反応液に水を加
え、アセトンを濃縮後、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水洗、乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマト
（酢酸エチル／ヘキサン=1：2）で精製し、目的物（4.0
g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.70(d, 3H, J=7.3Hz),
2.48(s, 3H), 4.23(q,1H, J=7.3Hz), 7.11-7.20(m, 2
H), 7.30-7.55(m, 6H)

【０１８８】実施例３７メチル N'-{5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イ
ル)エチル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}
イミドチオカーバメート 60％水素化ナトリウム（0.25g）のTHF（30ml）懸濁液
に、0℃で実施例３６で得た化合物（2.0g）のTHF（15m
l）溶液を滴下した。30分後、よう化メチル（0.39ml）
を加え、1時間後室温に昇温し、そのまま一晩放置し
た。反応液に、水、酢酸エチルを加え分液、抽出し、有
機層を水洗、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムで精製し、目的物（1.6g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.75(d, 3H, J=7.2H
z), 2.56(s, 3H), 3.60(s,3H), 4.18(q, 1H, J=7.2Hz),
6.99-7.08(m, 2H), 7.33-7.54(m, 6H)

【０１８９】実施例３８tert-ブチル (E)-({5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル
-4-イル)エチル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-
イル}イミノ)(メチルチオ)メチルカーバメート 実施例３７で得た化合物から、実施例３３と同様の方法
で目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.53(s, 9H), 1.76(d,
3H, J=7.1Hz), 2.49(s,3H), 3.65(s, 3H), 4.21(q, 1
H, J=7.1Hz), 7.00-7.07(m, 2H), 7.34-7.55(m,6H)

【０１９０】実施例３９N'-[3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1-(フェニルスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5
-イル]モルホリン-4-カルボキシイミドアミド 実施例１で得た化合物から実施例２８、２９と同様の操
作により得られる化合物（1.2g）、エタノール（20m
l）、モルホリン（0.21ml）を混ぜ、70℃で加熱した。2
時間後、反応液を反応液に酢酸エチル、水を加え、分
液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣にエ
タノールを加え結晶化させ、粗目的物を得た。ジオキサ
ン（15ｍｌ）に溶かし、アンモニア水（3ｍｌ）を加
え、80℃で3時間加熱した。冷却後、酢酸エチル、水を
加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物（0.85g）を
得た。

【０１９１】実施例４０N'-{3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}モルホリン-4-カル
ボキシイミドアミド 実施例３９で得た化合物（0.85g）をジオキサン（15m
l）に溶かし、２N水酸化ナトリウム水溶液（5ｍｌ）を
加え、70℃で1時間加熱した。反応液に酢酸エチル、水
を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物（0.48
g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.68(d, 3H, J=7.3H
z), 3.45-3.52(m, 4H), 3.70-3.76(m, 4H), 4.18(q, 1
H, J=7.3Hz), 7.07(brs, 2H), 7.11-7.20(m, 2H),7.30-
7.55(m, 6H)

【０１９２】実施例４１N'-[3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)-1-メチルエチル]-1-
(フェニルスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]
-N,N-ジメチルモルホリン-4-カルボキシイミドアミド 実施例２４で得た化合物から実施例２８、２９と同様の
操作で得られる化合物（1.8ｇ）、エタノール（30ｍ
ｌ）、モルホリン（0.34ｍｌ）を混ぜ、2時間７０℃で
加熱した。エタノールを濃縮後、水、酢酸エチルを加
え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残
渣を塩化メチレン（30ｍｌ）に溶かした。０℃で塩化ス
ルフリル（0.66ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。
ジメチルアミン（6ｍｌ）を加え1時間攪拌後、クロロホ
ルム、水を加え、分液、抽出した。有機層を乾燥後、濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物（1.7
ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.70(s, 6H), 2.76
(s, 6H), 3.10-3.16(m, 4H), 3.57-3.65(m, 4H), 7.30
(m, 1H), 7.41-7.64(m, 8H), 7.73-7.80(m, 3H), 7.98-
8.03(m, 2H)

【０１９３】実施例４２N'-{3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)-1-メチルエチル]-1H
-1,2,4-トリアゾール-5-イル}-N,N-ジメチルモルホリン
-4-カルボキシイミドアミド 実施例４１で得た化合物から、実施例４０と同様の操作
により目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.78(s, 6H), 2.74
(s, 6H), 3.11-3.20(m, 4H), 3.60-3.68(m, 4H), 7.34-
7.49(m, 3H), 7.52-7.63(m, 3H), 7.75-7.80(m, 2H),
7.86(t, 1H, J=1.7Hz)

【０１９４】実施例４３N'-{3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}チオモル
ホリン-4-カルボキシイミドアミド 1,1-ジオキシド 実施例３１の出発化合物から、チオモルホリンジオキシ
ドとアンモニア水を用いて実施例３９と同様の操作によ
り目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.67(d, 3H, J=7.2
Hz), 3.07-3.14(m, 4H),3.67(s, 3H), 3.97-4.06(m, 4
H), 4.16(q, 1H, J=7.2Hz), 7.12(br, 2H), 7.12-7.21
(m, 2H), 7.31-7.46(m, 4H), 7.48-7.54(m, 2H)

【０１９５】実施例４４N''-{3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1-メチル-1
H-1,2,4-トリアゾール-5 -イル}-N-[2-(4-モルホリニル)
エチル]グアニジン 塩酸塩 実施例３３で得た化合物（1.33g）をアセトニトリル（1
5ml）に溶かし、トリエチルアミン（0.46ml）、アミノ
エチルモルホリン（0.84ml）加えた。0℃に冷却後、硝
酸銀（0.82g）のアセトニトリル（5ml）溶液を滴下し
た。5分後室温に昇温し6時間攪拌した。反応液をセライ
トろ過し、濃縮後、残渣に酢酸エチル、水を加え、分
液、抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、
水で洗浄、乾燥後、濃縮し、租目的物（1.4g）を得た。
これを塩化メチレン（10ml）に溶かし、室温でTFA（3m
l）を滴下した。一晩放置後、反応液を濃縮し、クロロ
ホルム、飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液を加え、分
液、抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲ
ルクロマト（クロロホルム：メタノール=20：1〜10：
1）で精製し、租目的物（1.12g）を得た。１N-塩化水素
／エーテル溶液で処理し、目的物（1.13g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.2H
z), 3.00-4.00(m, 15H),4.28(brq, 1H, J=7.2Hz), 7.46
-7.75(m, 9H)

【０１９６】実施例４５N'-{5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-ヒド
ロキシピペリジン-1-カルボキシイミドアミド 実施例３８で得た化合物から、４-ヒドロキシピペリジ
ンを用いて実施例４４と同様の操作により目的物を得
た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.52-1.64(m, 2H), 1.
74(d, 3H, J=7.1Hz), 1.90-2.00(m, 2H), 3.21(m, 2H),
3.56(s, 3H), 3.91(m, 1H), 4.01(m, 2H), 4.15(q, 1
H, J=7.1Hz), 6.59(br, 2H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.32-
7.55(m, 6H)

【０１９７】実施例４６2-((2E)-2-{[3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
-(フェニルスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル]イミノ}イミダゾリジン-1-イル)エタノール 実施例４で得た化合物から実施例１０、１１、１２、２
８、２９と同様の操作により得られる化合物 (2.0 g)
のエタノール懸濁液 (20 ml) に ヒドロキシエチルエチ
レンジアミン (521 mg) を加えて2時間加熱還流した。
得られた反応混合物を減圧下濃縮して、残査に水と酢酸
エチルを加えて分液、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過、濃縮して、掲題化合物を淡黄色オイルとして
得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.63 (d, 3H, J = 7.2
Hz), 3.61-3.76 (m, 4H), 4.14 (q, 1H, J = 7.2 Hz),
7.34-7.66 (m, 12H), and 8.09 (m, 2H)

【０１９８】実施例４７3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-N-[(2E)-1-(2-
{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メ
チルイミダゾリジン-2-イリデン]-1-(フェニルスルホニ
ル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例４６で得た化合物 (2.5 g) をDMFに溶解し、イミ
ダゾール (408 mg)、t-ブチルジメチルシリルクロライ
ド(753 mg) を加え、一晩放置した。反応混合物に水を
加え、ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1 溶媒を加えて3
回抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮
した。得られたオイル状生成物をDMF (20ml) に溶解
し、水素化ナトリウム(120 mg) を加えた。1時間後、ヨ
ウ化メチル (0.187 ml)を加えてさらに1晩放置した。反
応混合物に水を加え、ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1
溶媒を加えて3回抽出を行い、無水硫酸ナトリウムで乾
燥、濾過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、目的物のフラクションを濃
縮して掲題化合物を得た (1.6 g)。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 0.02 (s, 6H), 0.86
(s, 9H), 1.63 (d, 3H, J= 7.2 Hz), 2.56 (s, 3H), 3.
20-3.22 (m, 2H), 3.42-3.45 (m, 2H), 3.57-3.66 (m,
4H), 4.12 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33-7.56 (m, 12H),
and 8.05-8.07 (m, 2H)

【０１９９】実施例４８2-[(2E)-2-({3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}イミノ)-3-メチルイミダ
ゾリジン-1-イル]エタノール 実施例４７で得た化合物 (1.6 g) を 4N 塩酸―ジオキ
サン (20 ml) に加えて、一晩放置した。溶媒を減圧下
濃縮して、残査をジエチルエーテルで3回洗浄後、クロ
ロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分
液、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、目的物のフラクションを濃縮して掲題化合物
を得た (1.0 g)。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69 (d, 3H, J = 7.2
Hz), 2.67 (s, 3H), 3.45-3.58 (m, 6H), 3.69-3.72
(m, 2H), 4.18 (q, 1H, J = 7.2 Hz), and 7.28-7.57
(m, 9H)

【０２００】実施例４９1-((2E)-2-{[3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
-(フェニルスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル]イミノ}イミダゾリジン-1-イル)プロパン-2-オール ２-ヒドロキシプロピルエチレンジアミンを用いて、実
施例４６と同様の操作により目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.26 (d, 3H, J = 6.3
Hz), 1.63 (d, 3H, J =7.2 Hz), 3.30-3.34 (m, 1H),
3.42-3.47 (m, 1H), 3.58-3.71 (m, 5H), 4.14(q, 1H,
J = 7.2 Hz), 7.31-7.59 (m, 12H), 8.02 (s, 1H), and
8.09 (m, 2H)

【０２０１】実施例５０1-((2E)-2-{[3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
-(フェニルスルホニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル]イミノ}イミダゾリジン-1-イル)アセトン 窒素雰囲気下、塩化オキザリル (0.74 ml) のジクロロ
メタン (3 ml) 溶液に-30℃でジメチルスルホキシド
(1.26 ml) のジクロロメタン (3 ml) 溶液をゆっくりと
滴下した。15分後実施例４９で得た化合物 (1.96 g) の
ジクロロメタン (10 ml) 溶液を同温度でゆっくりと滴
下し、次いで5分後にトリエチルアミン (2.6 ml) を加
えて、ゆっくりと室温まで戻した。反応混合物に水を加
えて分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、目的物のフラクションを濃縮して
掲題化合物を得た (1.7 g)。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm : 1.62 (d, 3H, J =
7.2 Hz), 2.24 (s, 3H),3.57-3.70 (m, 4H), 4.13 (q,
1H, J = 7.2 Hz), 4.72 (s, 2H), 7.31-7.57 (m, 12H),
and 7.96-7.99 (m, 2H)

【０２０２】実施例５１1-[(2E)-2-({3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}イミノ)イミダゾリジン-
1-イル]アセトン 実施例５０で得た化合物から、実施例４８と同様の操作
により目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.69 (d, 3H, J = 7.
2), 2.09 (s, 3H), 3.52-3.57 (m, 2H), 3.65-3.70 (m,
2H), 4.18 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 4.28 (s, 2H),7.29-
7.57 (m, 9H), and 8.49 (bs, 1H)

【０２０３】実施例５２1-[(2E)-2-({3-[1-(1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1
H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}イミノ)イミダゾリジン-
1-イル]-2-メチルプロパン-2-オール 窒素雰囲気下、実施例５０で得た化合物 (1.05 g) の T
HF (10 ml) 溶液に、-40℃で 1.0 M 臭化メチルマグネ
シウムTHF溶液 (20 ml)を加えて、2時間かけて室温まで
昇温した。水と酢酸エチルを加えて分液、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮した。得られた残査
をジオキサンに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液を加え
て2時間60℃に加熱した。得られる混合物に酢酸エチル
を加えて分液、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾
過、濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、目的物のフラクションを濃縮して
掲題化合物を得た (0.6 g)。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.25 (s, 6H), 1.69
(d, 3H, J = 7.2 Hz), 3.29 (s, 2H), 3.59-3.70 (m, 4
H), 4.18 (q, 1H, J = 7.2 Hz), 7.31-7.58 (m, 9H), a
nd 8.36 (m, 1H)

【０２０４】実施例５３エチル [(2E)-2-({3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル}イミノ)イミダゾリ
ジン-1-イル]アセテート 60％-水素化ナトリウム（0.28g）のTHF（30ml）懸濁液
を０℃に冷却後、実施例２９で得た化合物とエチレンジ
アミンから実施例４６と同様の操作により得られる化合
物（3.2ｇ）のTHF（30ｍｌ）溶液を加えた。15分後、ブ
ロモ酢酸エチル（0.74ｍｌ）を加え、1時間攪拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水
洗、乾燥、濃縮した。残渣をTHF（50ｍｌ）に溶かし、
テトラブチルアンモニウムフルオライド（１MTHF溶液、
12ｍｌ）を加え、3時間加熱還流した。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物（1.6
ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.26(t, 3H, J=7.1H
z), 1.68(d, 3H, J=7.2Hz), 3.57-3.70(m, 4H), 4.13
(s, 2H), 4.19(q, 2H, J=7.1Hz), 4.20(q, 3H, J=7.2H
z), 7.36-7.50(m, 3H), 7.52-7.65(m, 3H), 7.76-7.88
(m, 3H), 8.22(s, 1H)

【０２０５】実施例５４メチル N-[3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1-(フ
ェニルスルフォニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル]-
4-モルホリンカルボイミドチオエート 実施例２９で得た化合物 (14.5 g)をエタノール (270 m
l) に懸濁させ、モルホリン (2.82 ml) を加え、１時間
加熱還流した。室温まで冷却した後、エバポレータで溶
媒を留去、残さを水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレータで
濃縮し、無色粉末状の目的物(14.9 g)を得た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.63(d, 3H, J=7.3Hz),
1.97(s, 3H), 3.67(s,8H), 4.19(q, 1H, J=7.3Hz), 7.
31-7.64(m, 9H), 7.73-7.78(m, 3H), 7.95-8.01(m, 2H)

【０２０６】実施例５５(3-{1-[5-(2-(4-モルホリニル)-5,6-ジヒドロ-1(4H)-ピ
リミジニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]エチル}フ
ェニル)(フェニル)メタノン 実施例５４で得た化合物（1.0g）をジオキサン（10ml）
に溶かし、3-アミノ-1-プロパノール（1ml）を加え、70
℃で1時間加熱攪拌した。室温に冷却後、酢酸エチル、
水を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃
縮し、残渣をジクロロメタン（20ml）に溶かした。0℃
に冷却後、トリエチルアミン（0.41ml）、塩化メタンス
ルホニル（0.24ml）を加え、2時間攪拌した。飽和塩化
アンモニウム水溶液中に反応液を流し込み、酢酸エチ
ル、水を加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥
後、濃縮した。得られた残渣をジオキサン（40ml）に溶
かし、2N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加え、70℃
で1時間加熱攪拌した。室温に冷却後、水、酢酸エチル
を加え、分液した。水層をクロロホルムで5回抽出し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、目的物を0.62g得
た。¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 1.69(d, 3H, J=7.2Hz),
1.84(m, 2H), 3.01-3.09(m, 4H), 3.38-3.47(m, 2H),
3.58-3.72(m, 4H), 3.77-3.85(m, 2H), 4.24(q,1H, J=
7.2Hz), 7.38-7.51(m, 3H), 7.56-7.66(m, 3H), 7.77-
7.83(m, 3H)

【０２０７】実施例５６5-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1-
メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン 氷冷したメタノール（10ml）に水素化ナトリウム（60%
、0.14g）を加え10分攪拌し、実施例１で得た化合物
(1.0g）を反応液に加えた。原料溶解後、よう化メチル
（0.53ml）を加え、60℃で加熱攪拌した。2時間後、生
じた結晶をろ過、洗浄し、目的物（0.2g)を得た。ろ液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムにより精製し、目的
物（0.1g)と3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イ
ル)エチル]-1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン
（0.6g）を得た。¹ H-NMR(300MHz, d₆-DMSO)δ ppm: 1.54(d, 3H, J=7.0H
z), 3.49(s, 3H), 4.36(q, 1H, J=7.0Hz), 5.18(brs, 2
H), 7.17-7.26(m, 2H), 7.34-7.54(m, 6H)

【０２０８】実施例５７1-(2-{[tert-ブチル(diフェニル)シリル]オキシ}エチ
ル)-3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例１４で得た化合物（12.9ｇ）をDMF（200ｍｌ）に
溶かし、イミダゾール（6.8ｇ）、ｔ−ブチルジフェニ
ルシリルクロライド（12.3ｍｌ）を加え、室温で2時間
攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物（22.5
ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.03(s, 9H), 1.67(d,
3H, J=7.2Hz), 3.95(t,2H, J=4.8Hz), 4.09(t, 2H, J=
4.8Hz), 4.12(q, 1H, J=7.2Hz), 4.63(brs, 2H), 7.13-
7.23(m, 2H), 7.29-7.46(m, 10H), 7.50-7.57(m, 6H)

【０２０９】実施例５８N'-[3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチ
ル]-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5
-イル]モルホリン-4-カルボキシイミドアミド 実施例５７で得た化合物（500mg）、トリエチルアミン
（0.75mL）のジクロロメタン（10mL）溶液に4-(ジクロ
ロメチレン)モルホリニウム クロライド（362mg）を加
え15分撹拌した。ここにアンモニア水（10mL）、ジオキ
サン（10mL）を加え2時間撹拌した。溶媒を減圧溜去し
残渣に飽和重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機
層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を
減圧溜去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し
てグアニジン体を得た。シリル保護基をTHF溶媒中テト
ラブチルアンモニウムフロライド溶液を加えて除去しカ
ラムクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.67(d, 3H, J=7.2H
z), 3.46-3.49(m, 4H), 3.73-3.76(m, 4H), 3.93-3.95
(m, 2H), 4.14(q, 1H, J=7.2Hz), 4.23-4.25(m, 2H),
4.72(br.s, 1H), 7.00-7.18(m, 4H), 7.32-7.36(m, 2
H), 7.40-7.44(m, 2H), 7.51-7.53(m, 2H)

【０２１０】実施例５９N-[3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]
-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イ
ル]メタンスルホンアミド 実施例５７で得た化合物（2.0ｇ）をTHF（30ｍｌ）に溶
かし、0℃でトリエチルアミン（2.0ｍｌ）、メタンスル
ホニルクロライド（1.2ｍｌ）を加えた。20分後、水、
酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を水洗、乾
燥、濃縮し、残渣をTHF（30ｍｌ）に溶かした。0℃で２
N水酸化ナトリウム水溶液を加え、40分攪拌した。反応
液に水、酢酸エチルを加え、分液、抽出した。有機層を
１N塩酸、水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、残渣
をTHF(30ｍｌ)に溶かした。室温でテトラブチルアンモ
ニウムフルオライド（１MTHF溶液、4.3ｍｌ）を加え、9
時間攪拌した。反応液に、水、酢酸エチルを加え、分
液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムで精製し、目的物（1.0ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.68(d, 3H, J=7.2H
z), 2.99(s, 3H), 3.99(t,2H, J=5.0Hz), 4.05-4.16(m,
3H), 7.01-7.11(m, 2H), 7.35-7.55(m, 6H)

【０２１１】実施例６０3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1-
[2-(アジド)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例１４で得た化合物（5.0ｇ）を塩化メチレン（100
ｍｌ）に懸濁させ、0℃でトリエチルアミン（3.2ｍ
ｌ）、メタンスルホニルクロライド（1.7ｍｌ）を加え
た。4時間後、水、酢酸エチルを加え、分液、抽出し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をDMF（150ｍ
ｌ）に溶かした。アジ化ナトリウム（1.5ｇ）を加え、8
0℃で1時間加熱した。反応液に水、酢酸エチルを加え、
分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムで精製し、目的物（3.6ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.66(d, 3H, J=7.2H
z), 3.75-3.81(m, 2H), 3.95-4.02(m, 2H), 4.10(q, 1
H, J=7.2Hz), 4.60(brs, 2H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.31
-7.45(m, 4H), 7.49-7.55(m, 2H)

【０２１２】実施例６１1-(2-アミノエチル)-3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニ
ル-4-イル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例６０で得た化合物（3.6ｇ）をエタノール（50ｍ
ｌ）に溶かし、10％Pd-C（0.5ｇ）を加え、水素雰囲気
下、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、
ろ液を濃縮した。残渣をトルエンーヘキサンから結晶化
させ、目的物（1.5ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.59(d, 3H, J=7.2H
z), 3.11(br, 2H), 4.01(q, 1H, J=7.2Hz), 4.06(br, 2
H), 5.64(br, 2H), 7.07-7.16(m, 2H), 7.30-7.44(m, 4
H), 7.47-7.53(m, 2H)

【０２１３】実施例６２N-(2-{5-アミノ-3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-
イル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル}エチル)
メタンスルホンアミド 実施例６１で得た化合物（1.0ｇ）を塩化メチレン（20
ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（0.51ml）、メタン
スルホニルクロライド（0.28ｍｌ）を０℃で加えた。２
時間後、反応液に水、酢酸エチルを加え、分液、抽出し
た。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムで精製し、目的物（1.2ｇ）を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.62(d, 3H, J=7.1H
z), 2.77(s, 3H), 3.36-3.50(m, 2H), 3.91(q, 1H, J=
7.1Hz), 3.94-4.07(m, 2H), 5.08(s, 2H), 6.98-7.09
(m, 2H), 7.32-7.53(m, 6H), 8.51(br, 1H)

【０２１４】実施例６３3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェニル-4-イル)エチル]-1-
(2-フルオロエチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例６０の中間体であるメシル体（3.0ｇ）をアセト
ニトリル（30ml）に溶かし、テトラブチルアンモニウム
フルオライド（1MTHF溶液、11ml）を加え、80℃で加熱
した。1．5時間後、反応液を濃縮し、水、酢酸エチルを
加え分液、抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムで精製し、目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.65(d, 3H, J=7.2H
z), 4.10(t, 1H, J=4.4Hz), 4.17(t, 1H, J=4.4Hz), 4.
46(br, 2H), 4.71(t, 1H, J=4.4Hz), 4.83(t, 1H,J=4.4
Hz), 7.11-7.20(m, 2H), 7.31-7.45(m, 4H), 7.50-7.55
(m, 2H)

【０２１５】実施例６４1-(2-エトキシエチル)-3-[1-(2-フルオロ-1,1'-ビフェ
ニル-4-イル)エチル]-1H-1,2,4-トリアゾール-5-アミン 実施例１４で得た化合物（0.10g）をTHF（2ml）に溶か
し0℃に冷却後、60%水素化ナトリウム（14mg）を加え
た。30分後、よう化エチル（0.04ml）を加えた。5時間
後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムで精製し、目的物を得た。¹ H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ ppm: 1.19(t, 3H, J=7.0H
z), 1.65(d, 3H, J=7.2Hz), 3.51(q, 2H, J=7.0Hz), 3.
73(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06-4.13(m, 3H), 4.86(br,2H),
7.11-7.21(m, 2H), 7.29-7.46(m, 4H), 7.49-7.55(m,
2H)

【０２１６】実施例６５N'-{3-[1-(3-ベンゾイルフェニル)エチル]-1H-1,2,4-ト
リアゾール-5-イル}-N-プロピル-4-モルホリンカルボキ
シイミドアミド トリフルオロ酢酸塩 実施例５４で得た化合物（288mg）をジオキサン（2mL）
に溶解し、n-プロピルアミン（0.082mL）を加え、室温
で４時間かき混ぜた。TLCで原料の消失を確認した後、2
N-水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、１時間加熱
環流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、エバポレ
ータで濃縮し、粗目的物（244mg）を得た。粗目的物の
一部（80mg）を高速液体クロマトグラフィ（カラム：YM
C CombiPrep ODS-A 75xφ30mm, 溶媒：0.05%トリフルオ
ロ酢酸/水：0.035%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル＝
95:5〜5:95）で精製して、油状の目的物（43mg）を得
た。 HPLC r.t. 13.48 min (column: Waters Puresil C18, e
luent: 10mM-AcONH₄/H₂O(pH 4):CH₃CN=80:20→20:80 (3
0min)) LC/MS (m/e) 447.4¹ H-NMR(300MHz, CDCl₃)δ ppm: 0.92(t, 3H, J=7.4Hz),
1.64(sext, 2H, J=7.2Hz), 1.75(d, 3H, J=7.3Hz), 3.
20-3.30(m, 2H), 3.55-3.60(m, 4H), 3.75-3.80(m, 4
H), 4.40(q, 1H, J=7.0Hz), 7.40-7.65(m, 6H), 7.76-
7.79(m, 3H), 9.21(br s, 1H)

【０２１７】実施例７７〜実施例７１６ 上記の実施例と同様な操作により、以下に記載した各化
合物を合成した。各化合物は、高速液体クロマトグラフ
ィの保持時間(column: Waters Puresil C18, eluent: 1
0mM-AcONH₄/H₂O(pH 4):CH₃CN=80:20→20:80 (30min))お
よびLC/MSスペクトルにより同定した。

【０２１８】

【０２１９】

【０２２０】

【０２２１】

【０２２２】

【０２２３】

【０２２４】

【０２２５】

【０２２６】

【０２２７】

【０２２８】

【０２２９】

【０２３０】

【０２３１】

【０２３２】

【０２３３】

【０２３４】

【０２３５】

【０２３６】

【０２３７】

【０２３８】

【０２３９】実施例８００〜１００５ 上記実施例と同様の操作により、以下に記載した各化合
物を合成した。

【０２４０】

【０２４１】

【０２４２】

【０２４３】

【０２４４】

【０２４５】

【０２４６】

【０２４７】

【０２４８】

【０２４９】

【０２５０】

【０２５１】

【０２５２】

【０２５３】

【０２５４】

【０２５５】

【０２５６】

【０２５７】

【０２５８】

【０２５９】

【０２６０】試験例１アジュバント関節炎の抑制 実験動物としてSD系雄性ラットを用いた。Mycobacteriu
m butyricumの死菌菌体を0.5%の濃度になるよう流動パ
ラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注
入した。17日後に左側後肢にも明確な二次炎症の発症が
認められた動物を選び、0.5%メチルセルロース溶液に懸
濁させた本発明化合物を５日間連続経口投与し、投与終
了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比
較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行なった。そ
の結果を表１に示す。

【０２６１】

【発明の効果】本発明により、物性に優れ、かつ免疫異
常と慢性炎症、いずれにも強い改善効果を示す薬剤の提
供が可能になった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5355 Ａ６１Ｋ 31/5355 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 403/12 Ｃ０７Ｄ 403/12 (72)発明者 金井 利夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 (72)発明者 福田 展久 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 BB09 CC41 DD10 DD26 DD29 EE01 4C086 AA02 AA03 BC60 GA07 GA12 MA04 MA52 MA55 NA14 ZB07 ZB11

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１）： ［式中、Ｍは単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−Ｓ
   Ｏ_２−、−ＣＱ−（ Ｑは炭素原子と共に１，３−ジオ
   キサン環または１，３−ジオキソラン環を表す。）、−
   ＣＨ（ＯＲ^２１）−、 −Ｃ（ＯＲ^２１）₂−、−Ｃ（＝
   ＮＯＲ^２１）−、−Ｃ（＝ＮＲ^２１）−（Ｒ^２１は水素
   原子またはアルキル基を表す。）、 ―Ｃ（＝ＮＮＲ
   ^２２Ｒ^２３）−（ Ｒ^２２およびＲ^２３は独立して水素
   原子、またはアルキル基を表す。）、−ＣＯ−、または
   −ＣＳ−を表す。Ｙ^１、Ｙ^２は、独立して、水素原子、
   ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、ニトロ
   基、シアノ基、−ＯＲ^２４、−ＣＯＲ^２４（ Ｒ^２４は
   水素原子または、アルキル基、ハロアルキル基を表
   す。）、−ＣＯ_２Ｒ^２５、−ＳＯ_２Ｒ^{２ ５}（Ｒ^２５はア
   ルキル基を表す。）、−ＣＯＮＲ^２６Ｒ^２７、および−
   ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７（Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立し
   て水素原子またはアルキル基を表す。または、Ｒ^２６お
   よびＲ^２７は、結合して、脂肪族複素環を形成してもよ
   い。）を表し、ベンゼン環上のどの位置に結合していて
   もよい。Ｙ^１、Ｙ^２は、いずれも０から３個存在してい
   てもよく、それぞれが同一または異なっていてもよい。
   また、Ｙ^１、またはＹ^２が、それぞれ２個以上存在して
   いる場合、一緒になって、メチレンジオキシ基、エチレ
   ンジオキシ基を表していてもよい。Ｒ^８およびＲ^９は、
   各々独立して、水素原子、またはアルキル基を表す。ま
   たは、Ｒ^８およびＲ^９が結合して、それらが結合する炭
   素原子と共に、置換されていてもよい炭化水素環を形成
   してもよい。Ｒ^７はトリアゾール環のいずれかの窒素原
   子に結合する置換基を表し、水素原子、−Ｒ^２８、−Ｃ
   ＯＲ^２８、−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^２８（Ｒ
   ^２８は、置換されていてもよいアルキル基、置換されて
   いてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキ
   ニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されて
   いてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよい脂
   肪族複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素
   環基を表す。）、置換されていてもよいカルバモイル
   基、または置換されていてもよいスルファモイル基を表
   す。Ｌは、式： ［式中、２つの破線は、一方が実線と共に２重結合を意
   味し、他方が実線と共に単結合を意味する。Ｒ¹は破線
   が実線と共に単結合を表す結合を有する窒素原子に結合
   する。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、各々独立して、水素
   原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、−Ｒ^２９、−ＯＲ
   ^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、
   −ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ^２９は、置換されていてもよいアル
   キル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換され
   ていてもよいアルキニル基、または置換されていてもよ
   いシクロアルキル基を表す。）、置換されていてもよい
   アミノ基、置換されていてもよいヒドロキシアミノ基、
   置換されていてもよいカルバモイル基、または置換され
   ていてもよいスルファモイル基を表す。または、Ｒ^１、
   Ｒ^２、Ｒ^３、またはＲ^４は、このうち任意の二つが結合
   して、置換されていてもよい脂肪族複素環を形成しても
   よい。］を表す。またはＬは式： ｛式中、Ｒ^５またはＲ^６は、各々独立して、水素原子、
   水酸基、−Ｒ^２９、−ＯＲ^２９、−ＣＯＲ^２９、−ＣＯ
   ＯＲ^２９、−ＳＯＲ^２９、または−ＳＯ_２Ｒ^２９（Ｒ
   ^２９は、前記と同義である。）を表す。または、Ｒ^５お
   よびＲ^６は、結合して、置換されていてもよい脂肪族複
   素環を形成してもよい。｝を表す。］で表されるトリア
   ゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。
2. 【請求項２】 式（２）： ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は請求項１に
   おける意義と同義である。Ｒ^１８は、水素原子、−Ｒ
   ^２８、−ＣＯＲ^２８、−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ ^２８
   （Ｒ^２８は、請求項１における意義と同義である。）、
   置換されていてもよいカルバモイル基、または置換され
   ていてもよいスルファモイル基を表す。］で表されるト
   リアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。
3. 【請求項３】 式（３）： ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は請求項１に
   おける意義と同義である。Ｒ^１９は水素原子、−
   Ｒ^２８、−ＣＯＲ^２８、−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^{２
   ８}（Ｒ^２８は、請求項１における意義と同義であ
   る。）、置換されていてもよいカルバモイル基、または
   置換されていてもよいスルファモイル基を表す。］で表
   されるトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
   塩。
4. 【請求項４】 式（４）： ［式中、Ｍ、Ｌ、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｒ^８、Ｒ^９は請求項１に
   おける意義と同義である。Ｒ^２０は水素原子、−
   Ｒ^２８、−ＣＯＲ^２８、−ＳＯ_２Ｒ^２８、−ＣＯＯＲ^{２
   ８}（Ｒ^２８は、請求項１における意義と同義であ
   る。）、置換されていてもよいカルバモイル基、または
   置換されていてもよいスルファモイル基を表す。］で表
   されるトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される
   塩。
5. 【請求項５】 Ｍが、単結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ
   −、−ＳＯ_２−、または−ＣＯ−であり、Ｙ^１、または
   Ｙ^２が、独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル
   基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基
   を表す請求項１から４のいずれか記載のトリアゾール誘
   導体またはその薬学上許容される塩。
6. 【請求項６】 Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、水素原子
   またはアルキル基を表す請求項１から５のいずれか記載
   のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。
7. 【請求項７】 Ｍが単結合、または −ＣＯ−を表し、
   Ｙ^１、またはＹ^２が、独立して、水素原子、ハロゲン原
   子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、また
   はハロアルコキシ基を表し、Ｒ^８およびＲ^９が、独立し
   て、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ^７が水素原
   子、−Ｒ^３０、−ＣＯＲ^３０、−ＳＯ_２Ｒ^３０、ＣＯＯ
   Ｒ^３０（Ｒ^３０は、置換されていてもよいアルキル基、
   置換されていてもよいアルケニル基、置換されていても
   よいアルキニル基、または置換されていてもよいシクロ
   アルキル基を表す。）、置換されていてもよいカルバモ
   イル基、または置換されていてもよいスルファモイル基
   を表す請求項１記載のトリアゾール誘導体またはその薬
   学上許容される塩。
8. 【請求項８】 Ｒ^７が、水素原子、−Ｒ^３０、−ＣＯＲ
   ^３０、−ＳＯ_２Ｒ^{３ ０}、−ＣＯＯＲ^３０（Ｒ^３０は、請
   求項７における意義と同義である。）、置換されていて
   もよいカルバモイル基、または置換されていてもよいス
   ルファモイル基を表す請求項７記載のトリアゾール誘導
   体またはその薬学上許容される塩。
9. 【請求項９】 Ｒ⁷が水素原子を表すか、または水酸
   基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、ハロアル
   コキシ基、アルキルカルボニル基、アルキルカルボニル
   オキシ基、アルコキシカルボニル基、置換されていても
   よいアリール基、置換されていてもよい芳香族複素環
   基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていても
   よいカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモ
   イル基で置換されていてもよい炭素数１から４のアルキ
   ル基を表す請求項７記載のトリアゾール誘導体またはそ
   の薬学上許容される塩。
10. 【請求項１０】 式（５）： （式中、Ｙ^３は、水素原子、またはハロゲン原子を表
    す。Ｒ^１１は、水素原子またはメチル基を表す。Ｒ^１０
    は水素原子を表すか、または水酸基、シアノ基、カルボ
    キシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキルカ
    ルボニル基、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシ
    カルボニル基、置換されていてもよいアリール基、置換
    されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよ
    いアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置
    換されていてもよいスルファモイル基で置換されていて
    もよい炭素数１から４のアルキル基を表す。Ｌは、請求
    項１における意義と同義である。）で表されるトリアゾ
    ール誘導体またはその薬学上許容される塩。
11. 【請求項１１】 Ｙ^３が、フッ素原子、または水素原子
    を表し、Ｒ^１１がメチル基を表す請求項１０記載のトリ
    アゾール誘導体またはその薬学上許容される塩。
12. 【請求項１２】 Lが式： ｛式中、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、水素原
    子を表すか、水酸基またはオキソ基で置換されてもよい
    炭素数１から４のアルキル基を表す。｝で表される請求
    項１０記載のトリアゾール誘導体またはその薬学上許容
    される塩。