JP2002104964A - 糖尿病処置のためのフィタン酸の使用 - Google Patents
糖尿病処置のためのフィタン酸の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インスリン非依存性糖尿病、並びにＸ症候
群、高脂血症、高血圧、高インスリン血症、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、特に障害性耐糖能
及び関連肥満のような関連疾患の処置及び／又は予防の
ための生成物の調製方法を提供する。 【解決手段】 フィタン酸又はその誘導体を、医薬的に
許容される添加剤及び／又はアジュバントと共に製剤化
する。
群、高脂血症、高血圧、高インスリン血症、高コレステ
ロール血症、高トリグリセリド血症、特に障害性耐糖能
及び関連肥満のような関連疾患の処置及び／又は予防の
ための生成物の調製方法を提供する。 【解決手段】 フィタン酸又はその誘導体を、医薬的に
許容される添加剤及び／又はアジュバントと共に製剤化
する。
Description
【０００１】本発明は、フィタン酸誘導体、並びに糖尿
病の治療及び／すなわち予防のためのそれらの使用に関
する。
病の治療及び／すなわち予防のためのそれらの使用に関
する。
【０００２】本発明は、好ましくはインスリン非依存性
（ＮＩＤＤＭすなわちいわゆるII型）の糖尿病の治療及
び／又は予防のための新規な方法に関し、特に、該治療
及び／又は予防のためのフィタン酸誘導体の使用に関す
る。
（ＮＩＤＤＭすなわちいわゆるII型）の糖尿病の治療及
び／又は予防のための新規な方法に関し、特に、該治療
及び／又は予防のためのフィタン酸誘導体の使用に関す
る。
【０００３】ＮＩＤＤＭは、使用するために十分なイン
スリンが産生されるにもかかわらず、インスリンが媒介
する末梢組織におけるグルコースの利用及び代謝に欠陥
が存在する、主に成人に発症する糖尿病型である。顕性
のＮＩＤＤＭは、血清グルコースレベルの上昇、インス
リン媒介グルコース処理に対する抵抗性、及び肝臓によ
るグルコースの過剰産生という３つの主要な代謝異常に
より特徴付けられる。
スリンが産生されるにもかかわらず、インスリンが媒介
する末梢組織におけるグルコースの利用及び代謝に欠陥
が存在する、主に成人に発症する糖尿病型である。顕性
のＮＩＤＤＭは、血清グルコースレベルの上昇、インス
リン媒介グルコース処理に対する抵抗性、及び肝臓によ
るグルコースの過剰産生という３つの主要な代謝異常に
より特徴付けられる。
【０００４】一般的に使用されているスルホニル尿素の
ような経口抗糖尿病薬の従来の作用機序は、膵臓のベー
タ細胞からのインスリン放出の増加に主に基づいている
が、その機序は、長期的には、糖尿病における内因性イ
ンスリン産生の枯渇を加速しうる。従って、成人発症糖
尿病の病理生化学の現在の見解は、この症例に存在する
末梢インスリン抵抗性を治療する必要を強調している。
ような経口抗糖尿病薬の従来の作用機序は、膵臓のベー
タ細胞からのインスリン放出の増加に主に基づいている
が、その機序は、長期的には、糖尿病における内因性イ
ンスリン産生の枯渇を加速しうる。従って、成人発症糖
尿病の病理生化学の現在の見解は、この症例に存在する
末梢インスリン抵抗性を治療する必要を強調している。
【０００５】ヒトの食餌は、クロロフィル分子の代謝物
である、フィトールを含有している。フィトールは、フ
ィテン酸及びフィタン酸へと代謝される（図６参照）。
食餌性のクロロフィル由来のフィトールの腸管吸収は、
極めて乏しいことが示されている〔Baxter, J. H. & St
einberg, D. (1967)ラットにおける食餌性のクロロフィ
ル由来のフィトールの吸収（Absorption of phytol fro
m dietary chlorophyllin the rat), J Lipid Res. 8,
615-20, Baxter, J. H. (1968）健常者及びレフサム病
患者におけるクロロフィルフィトールの吸収（Absorpti
on of chlorophyll phytol in normal man and in pati
ents with Refsum's disease), J Lipid Res. 9, 636-4
1〕。
である、フィトールを含有している。フィトールは、フ
ィテン酸及びフィタン酸へと代謝される（図６参照）。
食餌性のクロロフィル由来のフィトールの腸管吸収は、
極めて乏しいことが示されている〔Baxter, J. H. & St
einberg, D. (1967)ラットにおける食餌性のクロロフィ
ル由来のフィトールの吸収（Absorption of phytol fro
m dietary chlorophyllin the rat), J Lipid Res. 8,
615-20, Baxter, J. H. (1968）健常者及びレフサム病
患者におけるクロロフィルフィトールの吸収（Absorpti
on of chlorophyll phytol in normal man and in pati
ents with Refsum's disease), J Lipid Res. 9, 636-4
1〕。
【０００６】ラットにおいて、フィトールの吸収はフィ
タン酸の吸収よりはるかに乏しい〔Baxter, J. H. & St
einberg, D., Mize, C. E. & Avigan, J. (1967）挿管
を用いて研究されたラットの腸管による、均一に14Ｃ−
標識されたフィトール及びフィタン酸の吸収及び代謝
（Absorption and metabolism of uniformly 14C-label
ed phytol and phytanic acid by the intestine of th
e rat studied with thoracic duct cannulation), Bio
chim Biophys Acta. 137, 277-90〕。
タン酸の吸収よりはるかに乏しい〔Baxter, J. H. & St
einberg, D., Mize, C. E. & Avigan, J. (1967）挿管
を用いて研究されたラットの腸管による、均一に14Ｃ−
標識されたフィトール及びフィタン酸の吸収及び代謝
（Absorption and metabolism of uniformly 14C-label
ed phytol and phytanic acid by the intestine of th
e rat studied with thoracic duct cannulation), Bio
chim Biophys Acta. 137, 277-90〕。
【０００７】人間においては、ヒト食事中の乳製品及び
反芻動物性脂質が、主要なフィタン酸源である。通常の
食餌は、１日当たり５０〜１００mgのフィタン酸を含有
している〔Steinberg. (1995）遺伝性代謝障害の代謝的
及び分子的な基礎におけるレフサム病（Refsum Disease
in the Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Metabolic Disorders) pp. 2351-2369, McGraw-Hill,
New York〕。正常ヒト血清中のフィテン酸及びフィタン
酸のレベルは、２μM及び６μMであった〔Avigan, J.
(1966）ヒト及び動物の血漿中のフィタン酸の存在（The
presence of phytanic acid in normal human and ani
mal plasma), Biochim Biophys Acta. 116, 391-4〕。
フィタン酸からプリスタン酸への変換を阻止するα−ヒ
ドロキシラーゼ遺伝子欠損により特徴付けられる遺伝性
代謝障害である、遺伝性多発神経炎性失調（レフサム
病）の患者においては、フィタン酸は、５０倍に上昇し
うる〔Verhoeven, N. M., Wanders, R. J., Poll-The,
B. T., Saudubray, J. M. & Jakobs, C. (1998）人間に
おけるフィタン酸及びプリスタン酸の代謝：概説（Them
etabolism of phytanic acid and pristanic acid in m
an:a review), J Inherit Metab Dis. 21, 697-728〕。
反芻動物性脂質が、主要なフィタン酸源である。通常の
食餌は、１日当たり５０〜１００mgのフィタン酸を含有
している〔Steinberg. (1995）遺伝性代謝障害の代謝的
及び分子的な基礎におけるレフサム病（Refsum Disease
in the Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Metabolic Disorders) pp. 2351-2369, McGraw-Hill,
New York〕。正常ヒト血清中のフィテン酸及びフィタン
酸のレベルは、２μM及び６μMであった〔Avigan, J.
(1966）ヒト及び動物の血漿中のフィタン酸の存在（The
presence of phytanic acid in normal human and ani
mal plasma), Biochim Biophys Acta. 116, 391-4〕。
フィタン酸からプリスタン酸への変換を阻止するα−ヒ
ドロキシラーゼ遺伝子欠損により特徴付けられる遺伝性
代謝障害である、遺伝性多発神経炎性失調（レフサム
病）の患者においては、フィタン酸は、５０倍に上昇し
うる〔Verhoeven, N. M., Wanders, R. J., Poll-The,
B. T., Saudubray, J. M. & Jakobs, C. (1998）人間に
おけるフィタン酸及びプリスタン酸の代謝：概説（Them
etabolism of phytanic acid and pristanic acid in m
an:a review), J Inherit Metab Dis. 21, 697-728〕。
【０００８】０．５％フィトール食を２１日間摂取した
成体マウスにおいては、トリグリセリド血清レベルの４
０％の減少が認められた。しかし、コレステロール血清
レベルは影響を受けていなかった〔Van den Branden,
C., Vamecq, J., Wybo, I. &Roels, F. (1986）フィト
ール及びペルオキシソーム増殖（Phytol and peroxisom
e proliferation), Pediatr Res. 20, 411-5〕。さら
に、ベータ酸化に関与しており、そしてペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）により制御されるこ
とが既知の酵素の発現が、アップレギュレートされてい
るのが観察された。最近、フィタン酸が、９−シス−レ
チノイン酸受容体（ＲＸＲ）のリガンドであり、ＰＰＡ
Ｒαのリガンドでもあることが示された〔Kitareewan,
S., Burka,L. T., Tomer, K. B., Parker, C. E., Dete
rding, L. J., Stevens, R. D., Forman, B. M., Mais,
D. E., Heyman, R. A., McMorris, T. & Weinberger,
C.(1996）フィトール代謝物は、核受容体ＲＸＲを活性
化する、循環血中に存在する食事由来の因子である（Ph
ytol metabolites are circulating dietary factors t
hat activate the nuclear receptor RXR), Molecular
Biology of the Cell. 7, 1153-66. ; Lemotte, P. K.,
Keidel, S. & Apfel, C. M. (1996）フィタン酸はレチ
ノイドＸ受容体リガンドである（Phytanic acid is a r
etinoid X receptor ligand), Eur J Biochem. 236, 32
8-33; Wolfrum, C., Ellinghaus, P.,Fobker, M., Seed
orf, U., Assmann, G., Borchers, T. & Spener, F. (1
999）フィタン酸は、マウス肝臓脂肪酸結合タンパク質
のリガンドであり、転写活性化因子である（Phytanic a
cid is ligand and transcriptional activator of mur
ine liver fatty acid binding protein), J Lipid Re
s. 40, 708-14. ; Ellinghaus, P., Wolfrum, C., Assm
ann, G., Spener, F. & Seedorf, U. (1999）フィタン
酸は、ステロールキャリヤータンパク質２／ステロール
キャリヤータンパク質ｘ欠損マウスにおいてペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体アルファ（ＰＰＡＲアルフ
ァ）を活性化する（Phytanic acid activates the pero
xisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR
alpha) in sterol carrier protein 2-/sterol carrier
protein x-deficient mice), J Biol Chem. 274, 2766
-72及びWO97/09039〕。
成体マウスにおいては、トリグリセリド血清レベルの４
０％の減少が認められた。しかし、コレステロール血清
レベルは影響を受けていなかった〔Van den Branden,
C., Vamecq, J., Wybo, I. &Roels, F. (1986）フィト
ール及びペルオキシソーム増殖（Phytol and peroxisom
e proliferation), Pediatr Res. 20, 411-5〕。さら
に、ベータ酸化に関与しており、そしてペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）により制御されるこ
とが既知の酵素の発現が、アップレギュレートされてい
るのが観察された。最近、フィタン酸が、９−シス−レ
チノイン酸受容体（ＲＸＲ）のリガンドであり、ＰＰＡ
Ｒαのリガンドでもあることが示された〔Kitareewan,
S., Burka,L. T., Tomer, K. B., Parker, C. E., Dete
rding, L. J., Stevens, R. D., Forman, B. M., Mais,
D. E., Heyman, R. A., McMorris, T. & Weinberger,
C.(1996）フィトール代謝物は、核受容体ＲＸＲを活性
化する、循環血中に存在する食事由来の因子である（Ph
ytol metabolites are circulating dietary factors t
hat activate the nuclear receptor RXR), Molecular
Biology of the Cell. 7, 1153-66. ; Lemotte, P. K.,
Keidel, S. & Apfel, C. M. (1996）フィタン酸はレチ
ノイドＸ受容体リガンドである（Phytanic acid is a r
etinoid X receptor ligand), Eur J Biochem. 236, 32
8-33; Wolfrum, C., Ellinghaus, P.,Fobker, M., Seed
orf, U., Assmann, G., Borchers, T. & Spener, F. (1
999）フィタン酸は、マウス肝臓脂肪酸結合タンパク質
のリガンドであり、転写活性化因子である（Phytanic a
cid is ligand and transcriptional activator of mur
ine liver fatty acid binding protein), J Lipid Re
s. 40, 708-14. ; Ellinghaus, P., Wolfrum, C., Assm
ann, G., Spener, F. & Seedorf, U. (1999）フィタン
酸は、ステロールキャリヤータンパク質２／ステロール
キャリヤータンパク質ｘ欠損マウスにおいてペルオキシ
ソーム増殖剤応答性受容体アルファ（ＰＰＡＲアルフ
ァ）を活性化する（Phytanic acid activates the pero
xisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR
alpha) in sterol carrier protein 2-/sterol carrier
protein x-deficient mice), J Biol Chem. 274, 2766
-72及びWO97/09039〕。
【０００９】ＲＸＲ受容体結合及び転写効果は、３μM
のＥＣ５０、２．３μMのＩＣ５０で観察された。ＰＰ
ＡＲαリガンドとしてのフィタン酸のＫｄ値は、１０nM
と報告されている〔Ellinghaus et al.、前掲〕。９−
シス−レチノイン酸がＲＸＲ及び全−トランス−レチノ
イン酸受容体（ＲＡＲ）の両方を活性化できるのとは対
照的に（ＥＣ５０は２．５nM及び１３nM）、フィタン酸
の活性はＲＸＲ受容体に限定されている。フィタン酸に
よるＰＰＡＲα及びＲＸＲの両方の活性化、並びにレチ
ノイド受容体に対する特異性は、他の脂肪酸により観察
されるパターンとは異なる遺伝子誘導パターンをもたら
すかもしれない。
のＥＣ５０、２．３μMのＩＣ５０で観察された。ＰＰ
ＡＲαリガンドとしてのフィタン酸のＫｄ値は、１０nM
と報告されている〔Ellinghaus et al.、前掲〕。９−
シス−レチノイン酸がＲＸＲ及び全−トランス−レチノ
イン酸受容体（ＲＡＲ）の両方を活性化できるのとは対
照的に（ＥＣ５０は２．５nM及び１３nM）、フィタン酸
の活性はＲＸＲ受容体に限定されている。フィタン酸に
よるＰＰＡＲα及びＲＸＲの両方の活性化、並びにレチ
ノイド受容体に対する特異性は、他の脂肪酸により観察
されるパターンとは異なる遺伝子誘導パターンをもたら
すかもしれない。
【００１０】肝臓は、骨格筋の次に重要なグルコース代
謝の組織であり、従って、血漿中のグルコースレベルの
重要な制御因子である。トログリタゾン（troglitazon
e）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）及びピオグリタ
ゾン（pioglitazone）のような抗糖尿病チアゾリジンジ
オン類（thiazolidinediones）によるＰＰＡＲγの活性
化が、II型糖尿病例におけるインスリン感受性を回復さ
せることは周知である〔Berger, J., Bailey, P., Bisw
as, C., Cullinan, C. A., Doebber, T. W., Hayes, N.
S., Saperstein, R., Smith, R. G. & Leibowitz, M.
D. (1996）チアゾリジンジオン類はペルオキシソーム増
殖剤応答性受容体−ガンマのコンフォメーションを変化
させる：結合及び活性化はｄｂ／ｄｂマウスにおける抗
糖尿病作用と相関している（Thiazolidinediones produ
ce a conformational change inperoxisomal prolifera
tor-activated receptor-gamma: binding and activati
on correlate with antidiabetic actions in db/db mi
ce), Endocrinology. 137, 4189-95; Lehmann, J. M.,
Moore, L. B., Smith-Oliver, T. A., Wilkison,W. O.,
Willson, T. M. & Kliewer, S. A. (1995）抗糖尿病チ
アゾリジンジオン類はペルオキシソーム増殖剤応答性受
容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）の高親和性リガンドである
（An antidiabetic thiazolidinediones is a high aff
inity ligand for peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma(PPARγ)), J BiolChem. 270, 12953-
6. 12, 13〕。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの発現は、齧
歯類及びヒトの肝臓において示された〔Mukherjee, R.,
Jow, L., Croston, G. E. &Paterniti, J. R., Jr. (1
997）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）ア
イソフォームＰＰＡＲγ２とＰＰＡＲγ１の同定、特徴
決定及び組織分布、レチノイドＸ受容体のアゴニスト及
びアンタゴニストによる活性化（Identification, char
acterization, and tissue distribution of human per
oxisome proliferator-activated receptor (PPAR) iso
forms PPARγ2 versus PPARγ1 and activation with r
etinoid X receptor agonists and antagonists), J Bi
ol Chem.272, 8071-6. ; Lemberger, T., Braissant,
O., Juge-Aubry, C., Keller, H., Saladin, R., Stael
s, B., Auwerx, J., Burger, A. G., Meier, C. A. & W
ahli, W. (1996) PPARの組織分布及び他のホルモンシグ
ナル伝達経路との相互作用（PPAR tissue distribution
and interactions with other hormone-signalingpath
ways), Ann N Y Acad Sci. 804, 231-51; Palmer, C.
N., Hsu, M. H., Griffin, K. J., Raucy, J. L. & Joh
nson, E. F. (1998）ヒト肝臓におけるペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体−αの発現（Peroxisome prolife
rator-activated receptor-alpha expression in human
liver), Mol Pharmacol. 53, 14-22.; Vidal-Puig, A.
J., Considine, R. V., Jimenez-Linan, M., Werman,
A., Pories, W. J., Caro, J. F. & Flier, J. S. (199
7）ヒト組織におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受
容体遺伝子発現 肥満、体重減少、並びにインスリン及
び糖質コルチコイドによる制御の効果（Peroxisome pro
liferator-activated receptor gene expression in hu
man tissues. Effects of obesity, weight loss, and
regulation by insulin and glucocorticoids), J Clin
Invest. 99, 2416-22〕。
謝の組織であり、従って、血漿中のグルコースレベルの
重要な制御因子である。トログリタゾン（troglitazon
e）、ロシグリタゾン（rosiglitazone）及びピオグリタ
ゾン（pioglitazone）のような抗糖尿病チアゾリジンジ
オン類（thiazolidinediones）によるＰＰＡＲγの活性
化が、II型糖尿病例におけるインスリン感受性を回復さ
せることは周知である〔Berger, J., Bailey, P., Bisw
as, C., Cullinan, C. A., Doebber, T. W., Hayes, N.
S., Saperstein, R., Smith, R. G. & Leibowitz, M.
D. (1996）チアゾリジンジオン類はペルオキシソーム増
殖剤応答性受容体−ガンマのコンフォメーションを変化
させる：結合及び活性化はｄｂ／ｄｂマウスにおける抗
糖尿病作用と相関している（Thiazolidinediones produ
ce a conformational change inperoxisomal prolifera
tor-activated receptor-gamma: binding and activati
on correlate with antidiabetic actions in db/db mi
ce), Endocrinology. 137, 4189-95; Lehmann, J. M.,
Moore, L. B., Smith-Oliver, T. A., Wilkison,W. O.,
Willson, T. M. & Kliewer, S. A. (1995）抗糖尿病チ
アゾリジンジオン類はペルオキシソーム増殖剤応答性受
容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）の高親和性リガンドである
（An antidiabetic thiazolidinediones is a high aff
inity ligand for peroxisome proliferator-activated
receptor-gamma(PPARγ)), J BiolChem. 270, 12953-
6. 12, 13〕。ＰＰＡＲα及びＰＰＡＲγの発現は、齧
歯類及びヒトの肝臓において示された〔Mukherjee, R.,
Jow, L., Croston, G. E. &Paterniti, J. R., Jr. (1
997）ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（PPAR）ア
イソフォームＰＰＡＲγ２とＰＰＡＲγ１の同定、特徴
決定及び組織分布、レチノイドＸ受容体のアゴニスト及
びアンタゴニストによる活性化（Identification, char
acterization, and tissue distribution of human per
oxisome proliferator-activated receptor (PPAR) iso
forms PPARγ2 versus PPARγ1 and activation with r
etinoid X receptor agonists and antagonists), J Bi
ol Chem.272, 8071-6. ; Lemberger, T., Braissant,
O., Juge-Aubry, C., Keller, H., Saladin, R., Stael
s, B., Auwerx, J., Burger, A. G., Meier, C. A. & W
ahli, W. (1996) PPARの組織分布及び他のホルモンシグ
ナル伝達経路との相互作用（PPAR tissue distribution
and interactions with other hormone-signalingpath
ways), Ann N Y Acad Sci. 804, 231-51; Palmer, C.
N., Hsu, M. H., Griffin, K. J., Raucy, J. L. & Joh
nson, E. F. (1998）ヒト肝臓におけるペルオキシソー
ム増殖剤応答性受容体−αの発現（Peroxisome prolife
rator-activated receptor-alpha expression in human
liver), Mol Pharmacol. 53, 14-22.; Vidal-Puig, A.
J., Considine, R. V., Jimenez-Linan, M., Werman,
A., Pories, W. J., Caro, J. F. & Flier, J. S. (199
7）ヒト組織におけるペルオキシソーム増殖剤応答性受
容体遺伝子発現 肥満、体重減少、並びにインスリン及
び糖質コルチコイドによる制御の効果（Peroxisome pro
liferator-activated receptor gene expression in hu
man tissues. Effects of obesity, weight loss, and
regulation by insulin and glucocorticoids), J Clin
Invest. 99, 2416-22〕。
【００１１】フィタン酸は、現在、ＲＸＲ及びＰＰＡＲ
αの両方のリガンドとして記載されている〔Kitareewa
n, et al. （前記）；Lemotte, et al. （前記）；Elli
nghaus, et al. （前記）及びWO97/09039〕。デカウク
スら〔Decaux, J. F., Juanes,M., Bossard, P. & Gira
rd, J. (1997）新生ラット肝細胞におけるグルコキナー
ゼ遺伝子発現に対するトリヨードチロニン及びレチノイ
ン酸の効果(Effects of triiodothyronine and retinoi
c acid on glucokinase gene expression in neonatal
rat hepatocytes), Mol Cell Endocrinol. 130, 61-7〕
は、ラット肝細胞の初代培養物において、レチノイン酸
によるグルコキナーゼｍＲＮＡのアップレギュレーショ
ンを証明した。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキ
ナーゼ（ＰＥＰＣＫ）遺伝子が、応答要素の中でも特に
ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）により制御される
という所見〔Juge-Aubry, C., Pernin, A., Favez, T.,
Burger, A. G., Washi, W., Meier, C. A. & Desvergn
e, B. (1997）様々な天然ペルオキシソーム増殖剤応答
配列に対するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体サブ
タイプのＤＮＡ結合特性 ５′フランキング領域の重要
性（DNA binding properties of peroxisome prolifera
tor-activated receptor subtypes on various natural
peroxisome proliferator response elements. Import
ance of the5'-flanking region), J Biol Chem. 272,
25252-9;Hanson, R. W. & Reshef, L. (1997）ホスホエ
ノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＧＴＰ）遺伝子
発現の制御（Regulation of phosphoenolpyruvate carb
oxykinase(GTP)gene expression), Annu Rev Biochem.
66, 581-611〕と共に、ＲＸＲ／ＰＰＡＲにより媒介さ
れる肝細胞におけるグルコース流入のアップレギュレー
ションが、合理的な説明となりうる。ＰＰＡＲは、ＲＸ
Ｒと許容性異種二量体を形成し、このことは、いずれか
のパートナーがそれ自身のリガンドと相互作用すること
により転写活性を制御しうることを意味している。ＰＰ
ＡＲリガンドとＲＸＲリガンドによる細胞の共処理は、
相加的な作用を生じる。さらに、ＲＸＲに選択的なリガ
ンドが、ＰＰＲＥにより駆動されるレポーター遺伝子を
活性化しうることが示された〔Kliewer, S. A., Umeson
o, K., Noonan, D. J., Heyman, R. A. & Evans, R. M.
(1992）（受容体の異種二量体を介した９−シスレチノ
イン酸及びペルオキシソーム増殖剤のシグナル伝達経路
の収束進化）Convergence of 9-cis retinoic acidand
peroxisome proliferator signalling pathways throug
h heterodimer formation of their receptors, Natur
e. 358, 771-4;Gearing, K. L., Gttlicher,M., Tebou
l, M., Widmark, E. & Gustafsson, J. A. (1993）ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体とレチノイドＸ受容体
との相互作用（Interaction of the peroxisome-prolif
erator-activated receptor and retinoid X recepto
r), ProcNatl Acad Sci U S A. 90, 1440-4;Keller,
H., Dreyer, C., Medin, J., Mahfoudi, A., Ozato, K.
& Wahli, W. (1993）脂肪酸及びレチノイドはペルオキ
シソーム増殖剤応答性受容体−レチノイドＸ受容体異種
二量体の活性化を介して脂質代謝をコントロールする
（Fatty acids and retinoids control lipid metaboli
sm through activation of peroxisome proliferator-a
ctivated receptor-retinoid X receptor heterodimer
s), Proc Natl Acad Sci U S A. 90, 2160-4〕。
αの両方のリガンドとして記載されている〔Kitareewa
n, et al. （前記）；Lemotte, et al. （前記）；Elli
nghaus, et al. （前記）及びWO97/09039〕。デカウク
スら〔Decaux, J. F., Juanes,M., Bossard, P. & Gira
rd, J. (1997）新生ラット肝細胞におけるグルコキナー
ゼ遺伝子発現に対するトリヨードチロニン及びレチノイ
ン酸の効果(Effects of triiodothyronine and retinoi
c acid on glucokinase gene expression in neonatal
rat hepatocytes), Mol Cell Endocrinol. 130, 61-7〕
は、ラット肝細胞の初代培養物において、レチノイン酸
によるグルコキナーゼｍＲＮＡのアップレギュレーショ
ンを証明した。ホスホエノールピルビン酸カルボキシキ
ナーゼ（ＰＥＰＣＫ）遺伝子が、応答要素の中でも特に
ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）により制御される
という所見〔Juge-Aubry, C., Pernin, A., Favez, T.,
Burger, A. G., Washi, W., Meier, C. A. & Desvergn
e, B. (1997）様々な天然ペルオキシソーム増殖剤応答
配列に対するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体サブ
タイプのＤＮＡ結合特性 ５′フランキング領域の重要
性（DNA binding properties of peroxisome prolifera
tor-activated receptor subtypes on various natural
peroxisome proliferator response elements. Import
ance of the5'-flanking region), J Biol Chem. 272,
25252-9;Hanson, R. W. & Reshef, L. (1997）ホスホエ
ノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＧＴＰ）遺伝子
発現の制御（Regulation of phosphoenolpyruvate carb
oxykinase(GTP)gene expression), Annu Rev Biochem.
66, 581-611〕と共に、ＲＸＲ／ＰＰＡＲにより媒介さ
れる肝細胞におけるグルコース流入のアップレギュレー
ションが、合理的な説明となりうる。ＰＰＡＲは、ＲＸ
Ｒと許容性異種二量体を形成し、このことは、いずれか
のパートナーがそれ自身のリガンドと相互作用すること
により転写活性を制御しうることを意味している。ＰＰ
ＡＲリガンドとＲＸＲリガンドによる細胞の共処理は、
相加的な作用を生じる。さらに、ＲＸＲに選択的なリガ
ンドが、ＰＰＲＥにより駆動されるレポーター遺伝子を
活性化しうることが示された〔Kliewer, S. A., Umeson
o, K., Noonan, D. J., Heyman, R. A. & Evans, R. M.
(1992）（受容体の異種二量体を介した９−シスレチノ
イン酸及びペルオキシソーム増殖剤のシグナル伝達経路
の収束進化）Convergence of 9-cis retinoic acidand
peroxisome proliferator signalling pathways throug
h heterodimer formation of their receptors, Natur
e. 358, 771-4;Gearing, K. L., Gttlicher,M., Tebou
l, M., Widmark, E. & Gustafsson, J. A. (1993）ペル
オキシソーム増殖剤応答性受容体とレチノイドＸ受容体
との相互作用（Interaction of the peroxisome-prolif
erator-activated receptor and retinoid X recepto
r), ProcNatl Acad Sci U S A. 90, 1440-4;Keller,
H., Dreyer, C., Medin, J., Mahfoudi, A., Ozato, K.
& Wahli, W. (1993）脂肪酸及びレチノイドはペルオキ
シソーム増殖剤応答性受容体−レチノイドＸ受容体異種
二量体の活性化を介して脂質代謝をコントロールする
（Fatty acids and retinoids control lipid metaboli
sm through activation of peroxisome proliferator-a
ctivated receptor-retinoid X receptor heterodimer
s), Proc Natl Acad Sci U S A. 90, 2160-4〕。
【００１２】チアゾリジンジオンによる既知の効果に匹
敵する、インビボ（in vivo）インスリン感作が、ＲＸ
Ｒアゴニストに応答して、糖尿病マウス及び肥満マウス
において観察された〔Mukherjee、R., Davies, P. J.,
Grombie, D. L., Bischoff,R. M., Jow, L., Hamann,
L. G., Boehm, M. F., Mondon, C. E., Nadzan, A. M.,
Paterniti, J. R., Jr. & Heyman, R. A. (1997）レチ
ノイドＸ受容体アゴニストによる糖尿病マウス及び肥満
マウスのインスリンに対する感作（Sensitization of d
iabetic and obese mice to insulin by retinoid X re
ceptor agonists), Nature. 386, 407-1〕。
敵する、インビボ（in vivo）インスリン感作が、ＲＸ
Ｒアゴニストに応答して、糖尿病マウス及び肥満マウス
において観察された〔Mukherjee、R., Davies, P. J.,
Grombie, D. L., Bischoff,R. M., Jow, L., Hamann,
L. G., Boehm, M. F., Mondon, C. E., Nadzan, A. M.,
Paterniti, J. R., Jr. & Heyman, R. A. (1997）レチ
ノイドＸ受容体アゴニストによる糖尿病マウス及び肥満
マウスのインスリンに対する感作（Sensitization of d
iabetic and obese mice to insulin by retinoid X re
ceptor agonists), Nature. 386, 407-1〕。
【００１３】しかし、先行技術においては、フィタン酸
誘導体、好ましくはフィタン酸が、ＮＩＤＤＭそのもの
に対して有益な効果を有するであろうことは示唆されて
いない。
誘導体、好ましくはフィタン酸が、ＮＩＤＤＭそのもの
に対して有益な効果を有するであろうことは示唆されて
いない。
【００１４】驚くべきことに、フィタン酸誘導体、好ま
しくはフィタン酸が、グルコース輸送体及びグルコキナ
ーゼの遺伝子の転写を増加させ、刺激し、肝細胞におけ
るグルコース取り込みを増加させうることが、実験によ
り示された。
しくはフィタン酸が、グルコース輸送体及びグルコキナ
ーゼの遺伝子の転写を増加させ、刺激し、肝細胞におけ
るグルコース取り込みを増加させうることが、実験によ
り示された。
【００１５】さらに、フィタン酸誘導体は、低血糖症の
リスクを伴うことなくグルコースレベルを正常化し、増
加させ、従って、糖尿病の治療及び／又は予防に非常に
適している。
リスクを伴うことなくグルコースレベルを正常化し、増
加させ、従って、糖尿病の治療及び／又は予防に非常に
適している。
【００１６】従って、本発明の目的は、好ましくはＮＩ
ＤＤＭの治療及び／又は予防のための新規な方法であ
る。
ＤＤＭの治療及び／又は予防のための新規な方法であ
る。
【００１７】この目的は、糖尿病、好ましくはII型糖尿
病そのものの治療及び／又は予防のためのフィタン酸誘
導体の使用により達成される。特定の実施態様におい
て、フィタン酸そのものの使用が好ましい。
病そのものの治療及び／又は予防のためのフィタン酸誘
導体の使用により達成される。特定の実施態様におい
て、フィタン酸そのものの使用が好ましい。
【００１８】本発明は、肝細胞の初代培養物におけるグ
ルコース取り込みが、血清濃度よりも１桁高いレベルの
フィタン酸誘導体により顕著に誘導されることを証明す
る。グルコース取り込みに関与している酵素は、促進拡
散性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）ファミリーの様々な
メンバー、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ−２及びＧＬＵＴ−
４(〔Olson, A. L. & Pessin, J. E. (1996）哺乳動物
促進拡散グルコース輸送体遺伝子ファミリーの構造、機
能及び制御（Structure, function, and regulation of
the mammalian facilitative glucose transporter ge
ne family), Annu Rev Nutr. 16, 235-56〕を参照のこ
と）、並びにグルコキナーゼである。本発明において観
察されたＧＬＵＴ−１及びＧＬＵＴ−２のｍＲＮＡレベ
ルのアップレギュレーションには、２−デオキシ−Ｄ−
グルコース取り込みの増加が伴っている。肝臓型グルコ
ース輸送体ＧＬＵＴ−２は、高い代謝回転速度を有する
低親和性グルコース輸送体であることから、他のＧＬＵ
Ｔアイソフォームと区別される〔Gould, G. W., Thoma
s, H. M., Jess, T. J. & Bell, G. I. (1991）アフリ
カツメガエル卵母細胞におけるヒトグルコース輸送体の
発現：白血球、肝臓及び脳のアイソフォームの動態特徴
及び基質特異性（Expression of human glucose transp
orters in Xenopus oocytes: kinetic characterizatio
n and substrate specificities of the erythrocyte,
liver, and brain isoforms), Biochemistry. 30, 5139
-45〕。
ルコース取り込みが、血清濃度よりも１桁高いレベルの
フィタン酸誘導体により顕著に誘導されることを証明す
る。グルコース取り込みに関与している酵素は、促進拡
散性グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）ファミリーの様々な
メンバー、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ−２及びＧＬＵＴ−
４(〔Olson, A. L. & Pessin, J. E. (1996）哺乳動物
促進拡散グルコース輸送体遺伝子ファミリーの構造、機
能及び制御（Structure, function, and regulation of
the mammalian facilitative glucose transporter ge
ne family), Annu Rev Nutr. 16, 235-56〕を参照のこ
と）、並びにグルコキナーゼである。本発明において観
察されたＧＬＵＴ−１及びＧＬＵＴ−２のｍＲＮＡレベ
ルのアップレギュレーションには、２−デオキシ−Ｄ−
グルコース取り込みの増加が伴っている。肝臓型グルコ
ース輸送体ＧＬＵＴ−２は、高い代謝回転速度を有する
低親和性グルコース輸送体であることから、他のＧＬＵ
Ｔアイソフォームと区別される〔Gould, G. W., Thoma
s, H. M., Jess, T. J. & Bell, G. I. (1991）アフリ
カツメガエル卵母細胞におけるヒトグルコース輸送体の
発現：白血球、肝臓及び脳のアイソフォームの動態特徴
及び基質特異性（Expression of human glucose transp
orters in Xenopus oocytes: kinetic characterizatio
n and substrate specificities of the erythrocyte,
liver, and brain isoforms), Biochemistry. 30, 5139
-45〕。
【００１９】低親和性グルコース輸送体の存在は、肝臓
において、グルコース流入が血漿グルコース濃度と直接
比例していることを裏付ける。さらに、肝細胞におい
て、ＧＬＵＴ−２は、グルコキナーゼにより提供される
制御型リン酸化活性と共役している。従って、グリコー
ゲン合成の状態においては、グルコキナーゼがアップレ
ギュレートされ、細胞内グルコース−６−リン酸の形成
を増加させ、遊離グルコースの細胞内濃度を低く維持す
ることができるようになる〔Magnuson, M. A., Andreon
e, T. L., Printz, R. L., Koch, S. & Granner, D. K.
(1989）ラットグルコキナーゼ遺伝子：構造及びインス
リンによる制御（Rat glucokinase gene:structure and
regulation by insulin), Proc Natl Acad Sci U S A.
86, 4838-42〕。
において、グルコース流入が血漿グルコース濃度と直接
比例していることを裏付ける。さらに、肝細胞におい
て、ＧＬＵＴ−２は、グルコキナーゼにより提供される
制御型リン酸化活性と共役している。従って、グリコー
ゲン合成の状態においては、グルコキナーゼがアップレ
ギュレートされ、細胞内グルコース−６−リン酸の形成
を増加させ、遊離グルコースの細胞内濃度を低く維持す
ることができるようになる〔Magnuson, M. A., Andreon
e, T. L., Printz, R. L., Koch, S. & Granner, D. K.
(1989）ラットグルコキナーゼ遺伝子：構造及びインス
リンによる制御（Rat glucokinase gene:structure and
regulation by insulin), Proc Natl Acad Sci U S A.
86, 4838-42〕。
【００２０】従って、本発明のさらなる面は、前記酵素
の遺伝子発現を誘導又は刺激し、肝臓グルコース取り込
みの改善により血清グルコースクリアランスを増強する
活性を有する、モジュレーターとして機能しうるフィタ
ン酸誘導体に関する。
の遺伝子発現を誘導又は刺激し、肝臓グルコース取り込
みの改善により血清グルコースクリアランスを増強する
活性を有する、モジュレーターとして機能しうるフィタ
ン酸誘導体に関する。
【００２１】「フィタン酸誘導体」とは、最も好ましく
は、フィタン酸そのもの、又は（図６に図示されている
ような）その前駆体を意味し、フィテン酸そのもの及び
フィトールそのものが好ましい。さらに、これらに限定
されないが、ヒドロキシフィタン酸又はヒドロキシフィ
テン酸、特に２−ヒドロキシフィテン酸又はヒドロキシ
フィテン酸エステル、ヒドロキシフィタン酸エステル、
フィタン酸アミド、フィテン酸アミド、ヒドロキシフィ
タン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸アミド、炭水化物
エステル、リン脂質エステル及びトリアシルグリセリル
エステル、従って、好ましくはＣ１〜Ｃ２２の長鎖ｎ−
アルキルエステル、ような、それらの誘導体が好まし
い。
は、フィタン酸そのもの、又は（図６に図示されている
ような）その前駆体を意味し、フィテン酸そのもの及び
フィトールそのものが好ましい。さらに、これらに限定
されないが、ヒドロキシフィタン酸又はヒドロキシフィ
テン酸、特に２−ヒドロキシフィテン酸又はヒドロキシ
フィテン酸エステル、ヒドロキシフィタン酸エステル、
フィタン酸アミド、フィテン酸アミド、ヒドロキシフィ
タン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸アミド、炭水化物
エステル、リン脂質エステル及びトリアシルグリセリル
エステル、従って、好ましくはＣ１〜Ｃ２２の長鎖ｎ−
アルキルエステル、ような、それらの誘導体が好まし
い。
【００２２】当然、列挙されたこれらの酸及び誘導体
は、全て、医薬的に許容されるか、又は生理学的に適用
可能な誘導体である。これに関して、本発明は、医薬的
に許容される、それらの派生化合物にも関する。さら
に、フィタン酸及び／又はフィテン酸又はそれらの誘導
体の医薬的に許容される塩は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Mg塩、Ｃ
ａ塩もしくはテトラメチルアンモニウム塩のような、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及
びアルキルアンモニウム塩、又は医薬的に許容されるそ
れらの溶媒和物である。好適な医薬的に許容される塩
は、酸付加塩を含む。好適な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩のよ
うな医薬的に許容される無機塩、並びに酢酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、アルファ
ケトグルタル酸塩及びアルファグリセロリン酸塩のよう
な医薬的に許容される有機酸付加塩を含む。好適な医薬
的に許容される溶媒和物は、水和物を含む。
は、全て、医薬的に許容されるか、又は生理学的に適用
可能な誘導体である。これに関して、本発明は、医薬的
に許容される、それらの派生化合物にも関する。さら
に、フィタン酸及び／又はフィテン酸又はそれらの誘導
体の医薬的に許容される塩は、Ｎａ塩、Ｋ塩、Mg塩、Ｃ
ａ塩もしくはテトラメチルアンモニウム塩のような、ア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及
びアルキルアンモニウム塩、又は医薬的に許容されるそ
れらの溶媒和物である。好適な医薬的に許容される塩
は、酸付加塩を含む。好適な酸付加塩は、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩及び臭化水素酸塩のよ
うな医薬的に許容される無機塩、並びに酢酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸
塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、アルファ
ケトグルタル酸塩及びアルファグリセロリン酸塩のよう
な医薬的に許容される有機酸付加塩を含む。好適な医薬
的に許容される溶媒和物は、水和物を含む。
【００２３】本明細書において使用されるように、「医
薬的に許容される」又は「生理学的に適用可能な」とい
う用語は、ヒト又は動物において有効な医薬量で投与さ
れる、ヒト及び脊椎動物（例えば、ブタ、ウシ、ニワト
リ及びシチメンチョウ）の両方において使用するための
化合物、組成物及び成分を包含する。
薬的に許容される」又は「生理学的に適用可能な」とい
う用語は、ヒト又は動物において有効な医薬量で投与さ
れる、ヒト及び脊椎動物（例えば、ブタ、ウシ、ニワト
リ及びシチメンチョウ）の両方において使用するための
化合物、組成物及び成分を包含する。
【００２４】糖尿病患者は、高脂血症、コレステロール
の増加（高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症）、高血圧、肥満及び高インスリン血症により特徴付
けられる代謝状態全体の完全な混乱（代謝症候群又はＸ
症候群と呼ばれ、極めて多様な遅発性の合併症を引き起
こす臨床的病態）に罹患することが多い。フィタン酸及
び／又はフィテン酸又はそれらの誘導体は、高インスリ
ン血症の減少とは別に、さらにトリグリセリド、コレス
テロール及びフィブリノーゲンを減少させ、従って、代
謝症候群の治療に非常に適している。従って、フィタン
酸及び／又はフィテン酸又はそれらの誘導体は、糖尿病
と関連したそのような状態の治療及び／又は予防にも有
用である。これに関して、本発明は、特に、いわゆる障
害性耐糖能及び関連肥満の治療及び／又は予防を包含す
る。
の増加（高コレステロール血症、高トリグリセリド血
症）、高血圧、肥満及び高インスリン血症により特徴付
けられる代謝状態全体の完全な混乱（代謝症候群又はＸ
症候群と呼ばれ、極めて多様な遅発性の合併症を引き起
こす臨床的病態）に罹患することが多い。フィタン酸及
び／又はフィテン酸又はそれらの誘導体は、高インスリ
ン血症の減少とは別に、さらにトリグリセリド、コレス
テロール及びフィブリノーゲンを減少させ、従って、代
謝症候群の治療に非常に適している。従って、フィタン
酸及び／又はフィテン酸又はそれらの誘導体は、糖尿病
と関連したそのような状態の治療及び／又は予防にも有
用である。これに関して、本発明は、特に、いわゆる障
害性耐糖能及び関連肥満の治療及び／又は予防を包含す
る。
【００２５】本発明のさらなる実施態様において、フィ
タン酸誘導体は、既知の活性化合物と組み合わせてイン
スリン療法と併用するか、又はそれを援助するためにも
有用である。
タン酸誘導体は、既知の活性化合物と組み合わせてイン
スリン療法と併用するか、又はそれを援助するためにも
有用である。
【００２６】前記の治療及び／又は予防において、フィ
タン酸誘導体を、そのまま投与することもできるし、又
は、好ましくは、医薬的に許容される担体をも含む医薬
組成物として投与することもできる。
タン酸誘導体を、そのまま投与することもできるし、又
は、好ましくは、医薬的に許容される担体をも含む医薬
組成物として投与することもできる。
【００２７】従って、本発明は、フィタン酸誘導体と医
薬的に許容されるその担体とを含む、II型糖尿病の治療
及び／又は予防のための医薬組成物も提供する。
薬的に許容されるその担体とを含む、II型糖尿病の治療
及び／又は予防のための医薬組成物も提供する。
【００２８】組成物は、所望により、使用説明の文書又
は印刷物が添付されたパックの形態であってもよい。通
常、本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与に
適合化されるが、注射及び経皮吸収のようなその他の経
路による投与のための組成物も、構想される。経口投与
に特に適した組成物は、錠剤及びカプセルのような単位
投薬形態である。サシェ（sachet）に納められた粉末の
ような、その他の固定単位投薬形態も、使用されうる。
従来の医薬実務に従い、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊
剤、湿潤剤、滑沢剤、着色料、香料又はその他の一般的
なアジュバントを含みうる。典型的な担体は、例えば、
微晶質セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロ
リドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム又はショ糖を含む。最も好適には、組成物は単位
用量形態で処方されよう。そのような単位用量は、通
常、０．１〜１０００mg、より一般的には、０．１〜５
００mg、特に０．１〜１００mgの範囲の量の活性成分を
含有するであろう。便利には、既に定義された医薬組成
物として活性成分を投与することができ、これは、本発
明の特定の面を形成する。前記の治療において、フィタ
ン酸誘導体は、７０kgの成人のための総１日用量が一般
的には０．１〜６０００mg、より一般的には約１〜１５
００mg、一般的には０．５〜１０mgの範囲となるよう
に、１日に１〜６回、前記のような用量で、施されう
る。活性化合物の１日用量は、一般的には０．１〜５０
mg/kg（体重）である。一般的に、所望の結果を得るた
めには、０．５〜４０mg/kg/日、好ましくは１．０〜２
０mg/kg/日を、１日に１回又は数回で投与することが、
有効である。当然、投与される用量は、受容者の年齢、
健康状態及び体重、疾患の程度、同時に実施されうる付
加的な治療の型、並びに所望の効果の型に依存する。
は印刷物が添付されたパックの形態であってもよい。通
常、本発明の医薬組成物は、経口投与又は非経口投与に
適合化されるが、注射及び経皮吸収のようなその他の経
路による投与のための組成物も、構想される。経口投与
に特に適した組成物は、錠剤及びカプセルのような単位
投薬形態である。サシェ（sachet）に納められた粉末の
ような、その他の固定単位投薬形態も、使用されうる。
従来の医薬実務に従い、担体は、希釈剤、充填剤、崩壊
剤、湿潤剤、滑沢剤、着色料、香料又はその他の一般的
なアジュバントを含みうる。典型的な担体は、例えば、
微晶質セルロース、デンプン、デンプングリコール酸ナ
トリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロ
リドン、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム又はショ糖を含む。最も好適には、組成物は単位
用量形態で処方されよう。そのような単位用量は、通
常、０．１〜１０００mg、より一般的には、０．１〜５
００mg、特に０．１〜１００mgの範囲の量の活性成分を
含有するであろう。便利には、既に定義された医薬組成
物として活性成分を投与することができ、これは、本発
明の特定の面を形成する。前記の治療において、フィタ
ン酸誘導体は、７０kgの成人のための総１日用量が一般
的には０．１〜６０００mg、より一般的には約１〜１５
００mg、一般的には０．５〜１０mgの範囲となるよう
に、１日に１〜６回、前記のような用量で、施されう
る。活性化合物の１日用量は、一般的には０．１〜５０
mg/kg（体重）である。一般的に、所望の結果を得るた
めには、０．５〜４０mg/kg/日、好ましくは１．０〜２
０mg/kg/日を、１日に１回又は数回で投与することが、
有効である。当然、投与される用量は、受容者の年齢、
健康状態及び体重、疾患の程度、同時に実施されうる付
加的な治療の型、並びに所望の効果の型に依存する。
【００２９】最も好ましい実施態様において、フィタン
酸誘導体、好ましくはフィタン酸そのものは、肝細胞の
ような可能性のある標的細胞が、１０〜１００μMの細
胞内濃度に曝されるよう、ヒト又は動物へ投与される。
酸誘導体、好ましくはフィタン酸そのものは、肝細胞の
ような可能性のある標的細胞が、１０〜１００μMの細
胞内濃度に曝されるよう、ヒト又は動物へ投与される。
【００３０】前記の発明に従い活性化合物を投与した場
合、許容されない毒物学的効果は観察されない。
合、許容されない毒物学的効果は観察されない。
【００３１】本発明のさらなる好ましい実施態様は、イ
ンスリン非依存性糖尿病の予防のための、栄養組成物と
も呼ばれる栄養補助食品であり、該組成物は、食品又は
飼料の添加剤又は成分としてフィタン酸誘導体を含み、
添加剤及び／又はアジュバントをさらに含む。
ンスリン非依存性糖尿病の予防のための、栄養組成物と
も呼ばれる栄養補助食品であり、該組成物は、食品又は
飼料の添加剤又は成分としてフィタン酸誘導体を含み、
添加剤及び／又はアジュバントをさらに含む。
【００３２】本発明の最も重要な結果のいくつかが、図
に要約されている。
に要約されている。
【００３３】以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説
明するためのものであり、本発明は、実施例に記載され
た生成物及び実施態様に限定されない。
明するためのものであり、本発明は、実施例に記載され
た生成物及び実施態様に限定されない。
【００３４】実施例 材料 Ｈａｍ Ｆ１２細胞培養培地及び無脂肪酸人工血清補助
剤ＢＭＳは、それぞれライフテクノロジーズ社（Life T
echnologies Inc.)(Gaithersburg、MD）及びバイオクロ
ム（Biochrom）KG（Berlin, Germany）より購入した。
フィタン酸、パルミチン酸、ＤＨＡ及びニュートラルレ
ッドは、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co)
(Buchs、Switzerland）より入手した。ＰＣＲプライマ
ーは、ライフテクノロジーズ社（Life Technologies In
c.)(Gaithersburg、MD）より、TaqMan（登録商標）プロ
ーブはインテグレイテッドＤＮＡテクノロジーズ社（In
tegrated DNA Technologies, Inc.)(Coralville IA）よ
り購入した。
剤ＢＭＳは、それぞれライフテクノロジーズ社（Life T
echnologies Inc.)(Gaithersburg、MD）及びバイオクロ
ム（Biochrom）KG（Berlin, Germany）より購入した。
フィタン酸、パルミチン酸、ＤＨＡ及びニュートラルレ
ッドは、シグマ−アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Co)
(Buchs、Switzerland）より入手した。ＰＣＲプライマ
ーは、ライフテクノロジーズ社（Life Technologies In
c.)(Gaithersburg、MD）より、TaqMan（登録商標）プロ
ーブはインテグレイテッドＤＮＡテクノロジーズ社（In
tegrated DNA Technologies, Inc.)(Coralville IA）よ
り購入した。
【００３５】細胞培養 初代ラット肝細胞は、以前に記載されたようにして得た
〔Goldlin, C. R. & Boelsterli, U. A. (1991）活性酸
素種及びラット肝細胞培養物におけるコカイン誘導細胞
毒性の非過酸化機序（Reactive oxygen species and no
n-peroxidativemechanisms of cocaine-induced cytoto
xity in rat hepatocyte cultures), Toxicology. 69,
79-91〕。細胞を、無脂肪酸培地（１０％ＢＭＳが補足
されたＨａｍ Ｆ１２）中で、３７℃で、５％ＣＯ2を
含有する湿潤雰囲気下で、６穴プレートで培養し、フィ
タン酸、パルミチン酸又はＤＨＡで時間依存的及び用量
依存的に刺激した。
〔Goldlin, C. R. & Boelsterli, U. A. (1991）活性酸
素種及びラット肝細胞培養物におけるコカイン誘導細胞
毒性の非過酸化機序（Reactive oxygen species and no
n-peroxidativemechanisms of cocaine-induced cytoto
xity in rat hepatocyte cultures), Toxicology. 69,
79-91〕。細胞を、無脂肪酸培地（１０％ＢＭＳが補足
されたＨａｍ Ｆ１２）中で、３７℃で、５％ＣＯ2を
含有する湿潤雰囲気下で、６穴プレートで培養し、フィ
タン酸、パルミチン酸又はＤＨＡで時間依存的及び用量
依存的に刺激した。
【００３６】実施例１ 細胞生存率 前記の条件下で生育させた細胞の生存率を、ニュートラ
ルレッド取り込みアッセイにより決定した。
ルレッド取り込みアッセイにより決定した。
【００３７】細胞生存率に対する様々なフィタン酸濃度
の効果を、ニュートラルレッド取り込みアッセイにより
測定した（図１）。１００μMまでのフィタン酸による
２４時間の肝細胞のインキュベーションは、細胞生存率
に対する効果を示さなかった。１mMフィタン酸という濃
度では、未処理と比較して５４±１７％の細胞のみが生
存した。
の効果を、ニュートラルレッド取り込みアッセイにより
測定した（図１）。１００μMまでのフィタン酸による
２４時間の肝細胞のインキュベーションは、細胞生存率
に対する効果を示さなかった。１mMフィタン酸という濃
度では、未処理と比較して５４±１７％の細胞のみが生
存した。
【００３８】実施例２ ２−デオキシ−Ｄ−グルコース
取り込み ２４穴プレートで培養された細胞を、フィタン酸、パル
ミチン酸及びＤＨＡで２４時間処理した。続いて、培地
を除去し、細胞を予め加温したリン酸緩衝生理食塩水、
pH７．４（ＰＢＳ）で２回洗浄した。次いで、予め加温
したグルコース反応混合物（０．０１mM２−デオキシ−
Ｄ−グルコース及び３μCi/ml〔３Ｈ〕−２−デオキシ
−Ｄ−グルコースを含むＰＢＳ）５００μlを、細胞へ
添加した。反応混合物を、３７℃で、異なる時間、さら
にインキュベートした。反応混合物を吸引し、細胞を氷
冷１０mM２−デオキシ−Ｄ−グルコースを含むＰＢＳで
２回洗浄することにより反応を停止させた。次いで、細
胞を１％ドデシル硫酸ナトリウム５００μlで可溶化
し、そのうちの４００μlを、クイックスジント（Quick
szint）１（Zinsser Analytic、Frankfurt、Germany）
５mlを含有するシンチレーションバイアルへ移した。ト
リ−カーブ（Tri-Carb）２５００（Packard、Meriden、
CT）液体シンチレーションカウンターで放射能を計数し
た。残りの溶解物は、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬キ
ット（Pierce、Rockford、IL）によるタンパク質含量決
定に使用した。データを、３回の独立した実験からの平
均±ＳＤとして表した。
取り込み ２４穴プレートで培養された細胞を、フィタン酸、パル
ミチン酸及びＤＨＡで２４時間処理した。続いて、培地
を除去し、細胞を予め加温したリン酸緩衝生理食塩水、
pH７．４（ＰＢＳ）で２回洗浄した。次いで、予め加温
したグルコース反応混合物（０．０１mM２−デオキシ−
Ｄ−グルコース及び３μCi/ml〔３Ｈ〕−２−デオキシ
−Ｄ−グルコースを含むＰＢＳ）５００μlを、細胞へ
添加した。反応混合物を、３７℃で、異なる時間、さら
にインキュベートした。反応混合物を吸引し、細胞を氷
冷１０mM２−デオキシ−Ｄ−グルコースを含むＰＢＳで
２回洗浄することにより反応を停止させた。次いで、細
胞を１％ドデシル硫酸ナトリウム５００μlで可溶化
し、そのうちの４００μlを、クイックスジント（Quick
szint）１（Zinsser Analytic、Frankfurt、Germany）
５mlを含有するシンチレーションバイアルへ移した。ト
リ−カーブ（Tri-Carb）２５００（Packard、Meriden、
CT）液体シンチレーションカウンターで放射能を計数し
た。残りの溶解物は、ＢＣＡタンパク質アッセイ試薬キ
ット（Pierce、Rockford、IL）によるタンパク質含量決
定に使用した。データを、３回の独立した実験からの平
均±ＳＤとして表した。
【００３９】経時的な初代ラット肝細胞培養物における
２−デオキシ−Ｄ−グルコースの測定は、１００μMフ
ィタン酸で処理された肝細胞における２−デオキシ−Ｄ
−グルコース取り込みが、対照、パルミチン酸又はＤＮ
Ａと比較して実質的に増加していることを明らかにした
（図２）。１００μM未満の濃度のフィタン酸で処理し
た細胞においては、２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り
込みに対する測定可能な効果は観察されなかった。
２−デオキシ−Ｄ−グルコースの測定は、１００μMフ
ィタン酸で処理された肝細胞における２−デオキシ−Ｄ
−グルコース取り込みが、対照、パルミチン酸又はＤＮ
Ａと比較して実質的に増加していることを明らかにした
（図２）。１００μM未満の濃度のフィタン酸で処理し
た細胞においては、２−デオキシ−Ｄ−グルコース取り
込みに対する測定可能な効果は観察されなかった。
【００４０】実施例３ 定量的ＲＴ−ＰＣＲ：フィタン
酸に応答して起こるｍＲＮＡ発現 発現レベルの定量のため、本発明者らは、複合法（mult
iplex method）を使用した新規なリアルタイム定量的
（Real Time Quantitative) TaqMan（登録商標）ＰＣＲ
を適用した。全ＲＮＡを、キアゲン（QIAGEN)(Valenci
a、CA）の RNeasyキットを使用して単離した。第一鎖ｃ
ＤＮＡは、以前に記載されたようにして〔Zimmermann,
U., Fluehmann, B., Born, W., Fischer, J. A. & Muf
f, R. (1997）ヒト乳癌Ｍｃｆ−７細胞における新規な
アミリン結合部位とカルシトニン受容体との共存（Coex
istence of Novel Amylin-Binding Sites With Calcito
nin Receptors in Human Breast Carcinoma Mcf-7 Cell
s), Journal of Endocrinology, 155, 423-431〕、スー
パースクリプト（SuperScript)II（登録商標）逆転写酵
素キット（Life Technologies Inc. 、Gaithersburg、M
D）及びランダムヘキサマー１００ngを用いた逆転写に
より、全ＲＮＡ ５μgから、２０μlの反応で合成し
た。続いて、ｃＤＮＡを５００μlに希釈した。５０μl
の反応で、ユニバーサルマスターミックス（Universal
Master Mix)(PE Biosystems、Foster City、CA）及び以
下のＰＣＲプライマー及びTaqMan（登録商標）プローブ
をそれぞれ３００nM及び１００nMの濃度で使用して、参
照遺伝子β−アクチンについては、ＰＣＲプライマー及
びTaqMan（登録商標）プローブを５０nMの濃度で使用し
て、７７００シーケンスデテクター（Sequence Detecto
r)(PE Biosystems、Foster City、CA）で、ｃＤＮＡ１
０μlを増幅した。
酸に応答して起こるｍＲＮＡ発現 発現レベルの定量のため、本発明者らは、複合法（mult
iplex method）を使用した新規なリアルタイム定量的
（Real Time Quantitative) TaqMan（登録商標）ＰＣＲ
を適用した。全ＲＮＡを、キアゲン（QIAGEN)(Valenci
a、CA）の RNeasyキットを使用して単離した。第一鎖ｃ
ＤＮＡは、以前に記載されたようにして〔Zimmermann,
U., Fluehmann, B., Born, W., Fischer, J. A. & Muf
f, R. (1997）ヒト乳癌Ｍｃｆ−７細胞における新規な
アミリン結合部位とカルシトニン受容体との共存（Coex
istence of Novel Amylin-Binding Sites With Calcito
nin Receptors in Human Breast Carcinoma Mcf-7 Cell
s), Journal of Endocrinology, 155, 423-431〕、スー
パースクリプト（SuperScript)II（登録商標）逆転写酵
素キット（Life Technologies Inc. 、Gaithersburg、M
D）及びランダムヘキサマー１００ngを用いた逆転写に
より、全ＲＮＡ ５μgから、２０μlの反応で合成し
た。続いて、ｃＤＮＡを５００μlに希釈した。５０μl
の反応で、ユニバーサルマスターミックス（Universal
Master Mix)(PE Biosystems、Foster City、CA）及び以
下のＰＣＲプライマー及びTaqMan（登録商標）プローブ
をそれぞれ３００nM及び１００nMの濃度で使用して、参
照遺伝子β−アクチンについては、ＰＣＲプライマー及
びTaqMan（登録商標）プローブを５０nMの濃度で使用し
て、７７００シーケンスデテクター（Sequence Detecto
r)(PE Biosystems、Foster City、CA）で、ｃＤＮＡ１
０μlを増幅した。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
【００４３】遺伝子発現の誘導、及び対応するエラーバ
ーは、製造業者のプロトコールに従いΔＣＴ法を使用し
て、３回の独立した実験から計算した。
ーは、製造業者のプロトコールに従いΔＣＴ法を使用し
て、３回の独立した実験から計算した。
【００４４】β−アクチン、グリセルアルデヒド３−リ
ン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒポキサンチン
リボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）及び１８Ｓリ
ボソームＲＮＡをコードする参照遺伝子のｍＲＮＡレベ
ルを、１００μMフィタン酸で２４時間処理した細胞及
び処理しない細胞において比較した。β−アクチン及び
１８ＳリボソームＲＮＡのｍＲＮＡレベルは、フィタン
酸により影響を受けなかった（示していない）。従っ
て、全ての結果は、β−アクチンｍＲＮＡレベルを規準
化した。１００μMフィタン酸に応答して起こるＧＬＵ
Ｔ−１及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベルの測定は、誘導
が、６時間後に、それぞれ最大の５．６（５．１〜６．
２）倍、４．４（３．４〜５．７）倍となることを明ら
かにした（図３）。ＧＬＵＴ−２及びグルコキナーゼの
ｍＲＮＡレベルは、フィタン酸による２４時間の刺激後
に最大となることが見出された。１００μMのフィタン
酸及びパルミチン酸で２４時間刺激された肝細胞におい
ては、それぞれ２．２（１．６〜２．９）倍、２．４
（１．７〜３．３）倍のＧＬＵＴ−１のｍＲＮＡレベル
の誘導が観察された（図４）。それよりも低いフィタン
酸及びパルミチン酸の濃度及び１００μMまでのＤＨＡ
濃度は、ＧＬＵＴ−１のｍＲＮＡレベルに影響を与えな
かった。フィタン酸（０．０１〜１００μM）による２
４時間の細胞の処理は、ＧＬＵＴ−２のｍＲＮＡレベル
を少なくとも２倍誘導し、最大の誘導は３．２（２．７
〜３．８）倍（１００μM）であった（図４）。しか
し、低いパルミチン濃度において、ＧＬＵＴ−２ ｍＲ
ＮＡレベルの微小な誘導が観察された。比較すると、Ｄ
ＨＡはＧＬＵＴ−２ ｍＲＮＡレベルに影響を与えなか
った。グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベル
は、１００μMフィタン酸により、３．０（２．５〜
３．４）倍、２．５（１．７〜３．６）倍誘導された。
グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡの転写は、１
００μMのフィタン酸及びＤＨＡにより減少した。フィ
タン酸処理（１００μM、２４時間）後、本発明者ら
は、シトクロムＰ４５０／４Ａ１（Ｃｙｐ４ａ１）、３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ
−ＣｏＡ）−レダクターゼ、リポタンパク質リパーゼ
（ＬＰＬ）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ
Ｒ）、ＰＥＰＣＫ及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の転
写物の増加を観察した。対照的に、アポリポタンパク質
Ａ１（ＡｐｏＡ１）及びアポリポタンパク質Ｅ（Ａｐｏ
Ｅ）をコードするｍＲＮＡは、フィタン酸によりダウン
レギュレートされた。肝臓脂肪酸結合タンパク質（ＬＦ
ＡＢＰ）、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ及び
グルコキナーゼ（Ｃｙｐ７ａ）をコードするｍＲＮＡ
は、影響を受けていなかった（図５）。
ン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ヒポキサンチン
リボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）及び１８Ｓリ
ボソームＲＮＡをコードする参照遺伝子のｍＲＮＡレベ
ルを、１００μMフィタン酸で２４時間処理した細胞及
び処理しない細胞において比較した。β−アクチン及び
１８ＳリボソームＲＮＡのｍＲＮＡレベルは、フィタン
酸により影響を受けなかった（示していない）。従っ
て、全ての結果は、β−アクチンｍＲＮＡレベルを規準
化した。１００μMフィタン酸に応答して起こるＧＬＵ
Ｔ−１及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベルの測定は、誘導
が、６時間後に、それぞれ最大の５．６（５．１〜６．
２）倍、４．４（３．４〜５．７）倍となることを明ら
かにした（図３）。ＧＬＵＴ−２及びグルコキナーゼの
ｍＲＮＡレベルは、フィタン酸による２４時間の刺激後
に最大となることが見出された。１００μMのフィタン
酸及びパルミチン酸で２４時間刺激された肝細胞におい
ては、それぞれ２．２（１．６〜２．９）倍、２．４
（１．７〜３．３）倍のＧＬＵＴ−１のｍＲＮＡレベル
の誘導が観察された（図４）。それよりも低いフィタン
酸及びパルミチン酸の濃度及び１００μMまでのＤＨＡ
濃度は、ＧＬＵＴ−１のｍＲＮＡレベルに影響を与えな
かった。フィタン酸（０．０１〜１００μM）による２
４時間の細胞の処理は、ＧＬＵＴ−２のｍＲＮＡレベル
を少なくとも２倍誘導し、最大の誘導は３．２（２．７
〜３．８）倍（１００μM）であった（図４）。しか
し、低いパルミチン濃度において、ＧＬＵＴ−２ ｍＲ
ＮＡレベルの微小な誘導が観察された。比較すると、Ｄ
ＨＡはＧＬＵＴ−２ ｍＲＮＡレベルに影響を与えなか
った。グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベル
は、１００μMフィタン酸により、３．０（２．５〜
３．４）倍、２．５（１．７〜３．６）倍誘導された。
グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡの転写は、１
００μMのフィタン酸及びＤＨＡにより減少した。フィ
タン酸処理（１００μM、２４時間）後、本発明者ら
は、シトクロムＰ４５０／４Ａ１（Ｃｙｐ４ａ１）、３
−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ
−ＣｏＡ）−レダクターゼ、リポタンパク質リパーゼ
（ＬＰＬ）、低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬ
Ｒ）、ＰＥＰＣＫ及び腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）の転
写物の増加を観察した。対照的に、アポリポタンパク質
Ａ１（ＡｐｏＡ１）及びアポリポタンパク質Ｅ（Ａｐｏ
Ｅ）をコードするｍＲＮＡは、フィタン酸によりダウン
レギュレートされた。肝臓脂肪酸結合タンパク質（ＬＦ
ＡＢＰ）、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ及び
グルコキナーゼ（Ｃｙｐ７ａ）をコードするｍＲＮＡ
は、影響を受けていなかった（図５）。
【００４５】実施例４ フィタン酸の効力に関するin v
ivo研究 血漿インスリンレベルに対するフィタン酸の有益な効果
を決定するため、雄ウィスターラットを使用した研究を
実施した。動物を２日間馴化させ、次いで対照飼料、飼
料１kg当たり１５０mgのフィタン酸（Ｐ−１０）及び飼
料１kg当たり７５０mgのフィタン酸（Ｐ−５０）をそれ
ぞれ摂取させた。血液試料を７日目に採取し、続いて血
漿中のインスリン濃度を測定した（図７）。異なる濃度
のフィタン酸の適用は、血漿インスリンを減少させるこ
とができた。
ivo研究 血漿インスリンレベルに対するフィタン酸の有益な効果
を決定するため、雄ウィスターラットを使用した研究を
実施した。動物を２日間馴化させ、次いで対照飼料、飼
料１kg当たり１５０mgのフィタン酸（Ｐ−１０）及び飼
料１kg当たり７５０mgのフィタン酸（Ｐ−５０）をそれ
ぞれ摂取させた。血液試料を７日目に採取し、続いて血
漿中のインスリン濃度を測定した（図７）。異なる濃度
のフィタン酸の適用は、血漿インスリンを減少させるこ
とができた。
【００４６】略語 アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）及びアポリポタ
ンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）、チトクロムＰ４５０／４Ａ１
（Ｃｙｐ４ａ１）、コレステロール７α−ヒドロキシラ
ーゼ及びグルコキナーゼ（Ｃｙｐ７ａ）、ドコサヘキサ
エン酸（ＤＨＡ）、促進拡散性グルコース輸送体（ＧＬ
ＵＴ）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−Ｃｏ
Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）−レダクターゼ、リポタンパク質
リパーゼ（ＬＰＬ）、低密度リポタンパク質受容体（Ｌ
ＤＬＲ）、肝臓脂肪酸結合タンパク質（ＬＦＡＢＰ）、
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰ
ＣＫ）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡ
Ｒ）、ＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）、全−トランス−
レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、９−シス−レチノイン
酸受容体（ＲＸＲ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）。
ンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）、チトクロムＰ４５０／４Ａ１
（Ｃｙｐ４ａ１）、コレステロール７α−ヒドロキシラ
ーゼ及びグルコキナーゼ（Ｃｙｐ７ａ）、ドコサヘキサ
エン酸（ＤＨＡ）、促進拡散性グルコース輸送体（ＧＬ
ＵＴ）、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−Ｃｏ
Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）−レダクターゼ、リポタンパク質
リパーゼ（ＬＰＬ）、低密度リポタンパク質受容体（Ｌ
ＤＬＲ）、肝臓脂肪酸結合タンパク質（ＬＦＡＢＰ）、
ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰ
ＣＫ）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡ
Ｒ）、ＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）、全−トランス−
レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）、９−シス−レチノイン
酸受容体（ＲＸＲ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）。
【図１】細胞生存率に対するフィタン酸の効果を示す図
である。ラット初代肝細胞を、様々な量のフィタン酸を
含有する培地中で、３７℃で２４時間培養した。続い
て、ニュートラルレッド取り込みアッセイを使用して、
細胞生存率を決定した。データは、３回の独立した実験
の平均±ＳＤとして表されている。
である。ラット初代肝細胞を、様々な量のフィタン酸を
含有する培地中で、３７℃で２４時間培養した。続い
て、ニュートラルレッド取り込みアッセイを使用して、
細胞生存率を決定した。データは、３回の独立した実験
の平均±ＳＤとして表されている。
【図２】肝細胞におけるグルコース取り込みを示す図で
ある。ラット初代肝細胞を、１０μMフィタン酸（白四
角）、１００μMフィタン酸（黒四角）、１００μMパル
ミチン酸（黒丸）、１００μMＤＨＡ（白丸）及び対照
（黒三角）を含有する培地中で、３７℃で２４時間培養
した。続いて、１５、３０及び６０分のインキュベーシ
ョン時間後に、〔３Ｈ〕−２−デオキシ−Ｄ−グルコー
ス取り込みを測定した。データは、３回の独立した実験
の平均±ＳＤとして表されている。
ある。ラット初代肝細胞を、１０μMフィタン酸（白四
角）、１００μMフィタン酸（黒四角）、１００μMパル
ミチン酸（黒丸）、１００μMＤＨＡ（白丸）及び対照
（黒三角）を含有する培地中で、３７℃で２４時間培養
した。続いて、１５、３０及び６０分のインキュベーシ
ョン時間後に、〔３Ｈ〕−２−デオキシ−Ｄ−グルコー
ス取り込みを測定した。データは、３回の独立した実験
の平均±ＳＤとして表されている。
【図３】１００μMフィタン酸によるラット初代肝細胞
の刺激後の異なる時点において、TazMan（登録商標）に
より、ＧＬＵＴ−１（白丸）、ＧＬＵＴ−２（白ひし
形）、グルコキナーゼ（白三角）及びＰＥＰＣＫ（白四
角）のｍＲＮＡレベルを決定した。ｍＲＮＡレベルは、
β−アクチン発現を規準化し、未処理細胞に対して相対
的に表した。データは、３回の独立した実験の平均とし
て表されている。エラーバーは、実施例３に記載のよう
にして計算した。
の刺激後の異なる時点において、TazMan（登録商標）に
より、ＧＬＵＴ−１（白丸）、ＧＬＵＴ−２（白ひし
形）、グルコキナーゼ（白三角）及びＰＥＰＣＫ（白四
角）のｍＲＮＡレベルを決定した。ｍＲＮＡレベルは、
β−アクチン発現を規準化し、未処理細胞に対して相対
的に表した。データは、３回の独立した実験の平均とし
て表されている。エラーバーは、実施例３に記載のよう
にして計算した。
【図４】１００μMのフィタン酸、パルミチン酸及びＤ
ＨＡによるラット初代肝細胞の２４時間の刺激後に、Ta
zMan（登録商標）法により、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ−
２、グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベルを
決定した。ｍＲＮＡレベルは、β−アクチン発現を規準
化し、未処理細胞に対して相対的に表した。データは、
３回の独立した実験の平均として表されている。エラー
バーは、実施例３に記載のようにして計算した。
ＨＡによるラット初代肝細胞の２４時間の刺激後に、Ta
zMan（登録商標）法により、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ−
２、グルコキナーゼ及びＰＥＰＣＫのｍＲＮＡレベルを
決定した。ｍＲＮＡレベルは、β−アクチン発現を規準
化し、未処理細胞に対して相対的に表した。データは、
３回の独立した実験の平均として表されている。エラー
バーは、実施例３に記載のようにして計算した。
【図５】１０μMのフィタン酸、パルミチン酸及びＤＨ
Ａによるラット初代肝細胞の２４時間の刺激後に、TazM
an（登録商標）法により、ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＥ、Ｃｙ
ｐ７ａ、Ｃｙｐ４ａ１、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、
ＬＣＡＴ、ＬＤＬＲ、ＬＦＡＢＰ、ＬＰＬ及びＴＮＦα
のｍＲＮＡレベルを決定した。ｍＲＮＡレベルは、β−
アクチン発現を規準化し、未処理細胞に対して相対的に
表した。データは、３回の独立した実験の平均として表
されている。エラーバーは、実施例３に記載のようにし
て計算した。
Ａによるラット初代肝細胞の２４時間の刺激後に、TazM
an（登録商標）法により、ＡｐｏＡ１、ＡｐｏＥ、Ｃｙ
ｐ７ａ、Ｃｙｐ４ａ１、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、
ＬＣＡＴ、ＬＤＬＲ、ＬＦＡＢＰ、ＬＰＬ及びＴＮＦα
のｍＲＮＡレベルを決定した。ｍＲＮＡレベルは、β−
アクチン発現を規準化し、未処理細胞に対して相対的に
表した。データは、３回の独立した実験の平均として表
されている。エラーバーは、実施例３に記載のようにし
て計算した。
【図６】フィタン酸の前駆体及び代謝物を示す図であ
る。代謝は、フィテン酸を経由して、フィトールからフ
ィタン酸へと進行する。
る。代謝は、フィテン酸を経由して、フィトールからフ
ィタン酸へと進行する。
【図７】飼料１kg当たり１５０mgのフィタン酸（Ｐ−１
０、影付きバー）及び飼料１kg当たり７５０mgのフィタ
ン酸（Ｐ−５０、黒色バー）、又は対照飼料（対照、白
色バー）の投与後の、異なる血漿インスリン濃度を示す
図である。雄のウィスターラットを２日間馴化させ、次
いで各物質を摂取させた。値は、平均±ＳＤである（実
施例４参照）。
０、影付きバー）及び飼料１kg当たり７５０mgのフィタ
ン酸（Ｐ−５０、黒色バー）、又は対照飼料（対照、白
色バー）の投与後の、異なる血漿インスリン濃度を示す
図である。雄のウィスターラットを２日間馴化させ、次
いで各物質を摂取させた。値は、平均±ＳＤである（実
施例４参照）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 (72)発明者 ヴィリ・フンツィカー スイス国、ツェーハー−4312 マグデン、 ムーレマットヴェーク 26 (72)発明者 ペーター・ヴェーバー ドイツ国、デー−79429 マールスブルク −マルツェル、イム・グルントアッカー 10 Ｆターム(参考） 4B018 MD10 ME03 ME04 4C206 AA01 AA02 DA03 DA04 DB06 DB07 DB41 GA03 GA21 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA70 ZC21 ZC33 ZC35
Claims (14)
- 【請求項１】 インスリン非依存性糖尿病、並びにＸ症
候群、高脂血症、高血圧、高インスリン血症、高コレス
テロール血症、高トリグリセリド血症、特に障害性耐糖
能及び関連肥満のような関連疾患の処置及び／又は予防
のための生成物を調製する方法であって、フィタン酸又
はその誘導体を、医薬的に許容される添加剤及び／又は
アジュバントと共に製剤化する方法。 - 【請求項２】 フィタン酸又はその誘導体と医薬的に許
容される担体とを含み、添加剤及び／又はアジュバント
をさらに含む、インスリン非依存性糖尿病の処置及び／
又は予防のための医薬組成物。 - 【請求項３】 フィタン酸又はその誘導体を、０．１〜
１０００mg、好ましくは０．１〜５００mgの量で含む、
請求項２記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 食品又は飼料の添加剤又は成分としてフ
ィタン酸又はその誘導体を含み、さらに添加剤及び／又
はアジュバントを含む、インスリン非依存性糖尿病の予
防のための栄養補助食品。 - 【請求項５】 ヒト又は動物におけるインスリン非依存
性糖尿病の治療及び／又は予防のための、医薬化合物又
は食品又は飼料へのサプルメントとしての、フィタン酸
又はフィテン酸又はそれらの誘導体もしくは前駆体の使
用。 - 【請求項６】 誘導体又は前駆体が、フィトール、ヒド
ロキシフィタン酸、フィタン酸エステル、フィタン酸ア
ミド、ヒドロキシフィタン酸エステル、ヒドロキシフィ
タン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸、フィテン酸エス
テル、フィテン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸エステ
ル及びヒドロキシフィテン酸アミドからなる群より選択
される、請求項５記載の使用。 - 【請求項７】 誘導体又は前駆体が、グルコース輸送体
ファミリーの遺伝子を誘導するためのモジュレーターの
活性を有し、細胞のグルコース取り込みを増加させる、
請求項５又は６に記載の使用。 - 【請求項８】 この遺伝子が、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ
−２、ＧＬＵＴ−４及びグルコキナーゼからなる群より
選択される、請求項７記載の使用。 - 【請求項９】 医薬的に許容される量のフィタン酸又は
その誘導体もしくは前駆体の、ヒト又は動物への投与を
含む、ヒト又は動物における糖尿病及び糖尿病関連状態
の治療及び／又は予防のための方法。 - 【請求項１０】 誘導体又は前駆体が、フィタン酸又は
フィテン酸から派生したものである、請求項９記載の方
法。 - 【請求項１１】 誘導体又は前駆体が、フィトール、ヒ
ドロキシフィタン酸、フィタン酸エステル、フィタン酸
アミド、ヒドロキシフィタン酸エステル、ヒドロキシフ
ィタン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸、フィテン酸エ
ステル、フィテン酸アミド、ヒドロキシフィテン酸エス
テル及びヒドロキシフィテン酸アミドからなる群より選
択される、請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 フィタン酸又はその誘導体もしくは前
駆体が、グルコース輸送体ファミリーの遺伝子を誘導す
るためのモジュレーターの活性を有し、細胞のグルコー
ス取り込みを増加させる請求項９〜１１のいずれか１項
に記載の方法。 - 【請求項１３】 遺伝子が、ＧＬＵＴ−１、ＧＬＵＴ−
２、ＧＬＵＴ−４及びグルコキナーゼからなる群より選
択される、請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 用量が、好ましくは０．１〜５０mg/k
g（体重）/日、最も好ましくは１．０〜２０mg/kg（体
重）/日である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載
の方法。
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| EP00116848.3 | 2000-08-04 | ||
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2001233070A Pending JP2002104964A (ja) | 2000-08-04 | 2001-08-01 | 糖尿病処置のためのフィタン酸の使用 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004073859A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Biotronik Mess- & Therapiegeraete Gmbh & Co Ingenieurbuero Berlin | 活性被覆を備えた血管内インプラント |
| JP2005536543A (ja) * | 2002-08-23 | 2005-12-02 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | ビオチンを含む新規栄養補助食品組成物 |
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| JP4413065B2 (ja) * | 2004-01-28 | 2010-02-10 | 健爾 西 | 画像表示装置および画像表示システム |
| WO2005107728A2 (en) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Hofmann Robert F | Use of targeted oxidative therapeutic formulation in treatment of diabetes and obesity |
| DK1814527T4 (da) * | 2004-11-05 | 2020-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Dobbeltlagstablet omfattende telmisartan og amlodipin |
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| DE3318989C2 (de) * | 1982-05-28 | 1996-11-21 | Eisai Co Ltd | ß,gamma-Dihydropolyprenylalkoholderivate und diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| WO1997009039A2 (en) | 1995-09-08 | 1997-03-13 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Composition comprising vitamin f |
| DE19644422C2 (de) | 1996-10-25 | 2000-06-15 | Stefan Schulz | Verwendung von Terpenen zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und bei Transplantat-Abstoßungsreaktionen |
| US6552055B2 (en) * | 1996-12-11 | 2003-04-22 | Dana-Farber Cancer Institute | Methods and pharmaceutical compositions for inhibiting tumor cell growth |
| US6436993B1 (en) * | 1999-07-13 | 2002-08-20 | The Salk Institute For Biological Studies | Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes |
-
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- 2001-08-03 KR KR1020010046946A patent/KR100798217B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 2001-08-03 CA CA002353805A patent/CA2353805C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-03 BR BR0103209-7A patent/BR0103209A/pt not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-01-27 US US10/766,118 patent/US7179842B2/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|---|---|---|
| JP2004073859A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Biotronik Mess- & Therapiegeraete Gmbh & Co Ingenieurbuero Berlin | 活性被覆を備えた血管内インプラント |
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| JP2006508096A (ja) * | 2002-11-07 | 2006-03-09 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． | 没食子酸エピガロカテキンを含む新規な栄養補助組成物 |
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