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JP2001527066A - Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体 - Google Patents

Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体

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JP2001527066A
JP2001527066A JP2000526484A JP2000526484A JP2001527066A JP 2001527066 A JP2001527066 A JP 2001527066A JP 2000526484 A JP2000526484 A JP 2000526484A JP 2000526484 A JP2000526484 A JP 2000526484A JP 2001527066 A JP2001527066 A JP 2001527066A
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ハンス・マター
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アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は血餅形成タンパク質の阻害、さらに詳しくは式(Ｉ) 【化１】 （式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは特許請求の範囲で定義された通りである）のインドール誘導体に関する。式(Ｉ)の化合物は血餅形成酵素Ｘａ因子の阻害剤である。本発明はまた、式(Ｉ)の化合物の製造法、Ｘａ因子活性を阻害する方法、血餅形成を阻害する方法、血栓塞栓症のようなＸａ因子活性の阻害により治療または予防することができる疾患の治療および予防における式(Ｉ)の化合物の使用、並びにこのような疾患に適用される薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物の使用に関する。本発明はさらに、式(Ｉ)の化合物を不活性担体と混合または結合して含有する組成物、特に式(Ｉ)の化合物を薬学的に許容しうる担体物質および／または補助物質と一緒に含有する医薬組成物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は血液凝固タンパク質、さらに詳しくは式Ｉ
【化３】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＡは下記で定義される 通りである）のインドール誘導体に関する。式Ｉの化合物は血液凝固酵素Ｘａ因
子の阻害剤である。本発明はまた、式Ｉの化合物の製造法、Ｘａ因子活性を阻害
する方法および血液凝固を阻害する方法、血栓塞栓症のようなＸａ因子活性の阻
害により治療または予防することができる疾患の治療および予防における式Ｉの
化合物の使用、並びにこのような疾患に適用できる薬剤の製造における式Ｉの化
合物の使用に関する。さらに、本発明は不活性担体と混合または結合して式Ｉの
化合物を含有する組成物、特に薬学的に許容しうる担体物質および／または補助
物質と一緒に式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】 血餅を形成する能力は生命を維持するのに重要である。しかしながら、特定の
疾患状態において循環系での血餅形成はそれ自体が病気の一因である。にも関ら
ず、このような疾患状態では血液凝固を完全に阻害することは生命を脅かす出血
が起こるため望ましくない。血管内での血餅形成を減らすために、当業者はＸａ
因子、すなわち血餅形成中にトロンビンを活性化する働きをするプロトロンビナ
ーゼ複合体に組み込まれる酵素であるプロトロンビナーゼの有効な阻害剤を開発
する努力をしている。適当な濃度のこのような阻害剤は血餅の形成を開始するの
に必要なプロトロンビナーゼ生成剤の濃度を増加するが、トロンビン濃度が閾値
に達すると過度に血餅形成過程を長引かせる。
【０００３】 血液凝固は血漿チモーゲンが限定タンパク質分解により継続して活性化される
連続的に増幅する一連の酵素活性化反応を含む複雑な過程である。機械的に、血
液凝固カスケードは内因系および外因系の経路に分かれており、それらはＸ因子
の活性化で１点に集まり、その後共通の単一経路によりトロンビンの生成が行わ
れる（スキーム１参照）。
【０００４】
【化４】
【０００５】 これまでに、内因系の経路はフィブリン生成の維持および成長において重要な
役割を果たし、一方、外因系の経路は血液凝固の初期相において決定的であるこ
とが証明されている。血液凝固は組織因子／VIIａ因子複合体の生成により物理 的に開始されることが一般に容認されている。いったん生成すれば、この複合体
はIXおよびＸ因子を活性化することにより血液凝固を迅速に開始する。新しく生
成した活性化Ｘ因子、すなわちＸａ因子は次にＶａ因子およびリン脂質の１対１
の複合体を生成して、その前駆体プロトロンビンからトロンビンへの活性化によ
り可溶性のフィブリノーゲンを不溶性のフィブリンに変換する働きをするプロト
ロンビナーゼ複合体を生成する。時間が経つにつれて、VIIａ因子／組織因子複 合体（外因系の経路）の活性はクニッツ型プロテアーゼインヒビターのタンパク
質ＴＦＰＩにより抑制され、それはＸａ因子と複合体化されるとVIIａ因子／組 織因子のタンパク質分解活性を直接阻害することができる。阻害された外因系の
存在下で凝固過程を維持するために、別のＶａ因子が内因系経路のトロンビンが
介在する活性により生成する。したがって、トロンビンはその生成およびフィブ
リノーゲンのフィブリンへの変換に介在する、二重の自己触媒的役割を果たす。
【０００６】 トロンビン生成の自己触媒性は抑制されない出血を防ぐ重要な性質であり、所
定の閾値のプロトロンビナーゼが存在すると、確実に血液凝固が進行して出血を
完了する、例えば止血する。したがって、トロンビンを直接阻害することなく血
液凝固を阻害する薬剤を開発することが最も望ましい。しかしながら、このよう
な阻害剤が長い間望まれているにも関わらず、今のところ臨床上で使用される有
効な特定のＸａ因子阻害剤はない。
【０００７】 多くの臨床症状において、血管内の血餅形成の予防または抗凝血剤治療が非常
に必要とされている。現在入手できる薬剤は多くの特殊な臨床症状において満足
すべきものでない。例えば、全股関節置換術を受けた患者の約５０％は深静脈血
栓症（ＤＶＴ）にかかる。現在認可されている治療法は固定投与量の低分子量ヘ
パリン（ＬＭＷＨ）および変動投与量のヘパリンによるものである。これらの薬
剤による養生法でさえ、患者の１０〜２０％はＤＶＴにかかり、また５〜１０％
は出血性合併症にかかる。
【０００８】 より良い抗凝血剤が必要とされる他の臨床症状は経管腔冠状動脈の血管形成術
を受ける患者、および心筋梗塞の恐れのあるまたは次第に強くなるアンギナにか
かっている患者に関係がある。ヘパリンおよびアスピリンを投与することからな
る、現在一般に受け入れられている治療法は手術の２４時間以内に急に起こる血
管閉鎖の割合が６〜８％である。ヘパリンの使用による輸血療法が必要な出血性
合併症の割合もまた約７％である。さらに、たとえ遅延性の閉鎖が顕著であった
としても手術終了後のヘパリン投与は殆んど意味がなく、有害でもある。
【０００９】 最も広く使用されている血餅形成阻害剤はヘパリンや関連する硫酸化多糖、Ｌ
ＭＷＨおよびヘパリン硫酸である。これらの分子は血餅形成過程の天然調節物質
、すなわち抗トロンビンIIIとトロンビンやＸａ因子との結合を促進することに よりそれらの血餅形成阻害作用を働かせる。ヘパリンの阻害活性は主としてＸａ
因子より約１００倍速く不活性化されるトロンビンに向けられている。ヘパリン
に関して、ヘパリン硫酸およびＬＭＷＨはトロンビンよりもＸａの阻害剤として
幾分強力であるが、生体外での効果の違いは大きくなく（３〜３０倍）、生体内
での効果は重要でない。ヒルジンおよびヒルログは現在臨床試験の段階にある他
の２種のトロンビン特異的抗凝血剤である。しかしながら、トロンビンを阻害す
るこれらの抗凝血剤もまた出血性合併症と関係がある。
【００１０】 ヒヒおよびイヌでの前臨床試験の結果、特定のＸａ因子阻害剤は直接トロンビ
ン阻害剤で観察される副作用の出血をひき起こすことなく血餅形成を予防するこ
とがわかった。このようなＸａ因子阻害剤には例えば２,７−ビス−（４−アミ ジノベンジリデン）−シクロヘプタノンおよびＮ(α)−トシル−グリシル−３−
アミジノフェニルアラニンメチルエステル(“ＴＥＮＳＴＯＰ”)があり、これら
の有効な阻害濃度（Ki）はそれぞれ約２０nMおよび８００nMである。(＋)−(２ Ｓ)−２−（４−(｛(３Ｓ)−１−アセトイミドイル−３−ピロリジニル｝オキシ
）フェニル）−３−（７−アミジノ−２−ナフチル）プロパン酸もまた、一連の
Ｘａ因子阻害剤の代表例である（KatakuraらのBiochem. Biophys. Res. Comm. 1
97, 965〜972（1993年))。しかしながら、今までのところこれらの化合物は臨床
段階に入っていない。
【００１１】 特定のＸａ因子阻害剤が幾つか報告されている。例えばアンチスタシン(“Ａ ＴＳ”)およびマダニ抗凝血性ペプチド(“ＴＡＰ”)などの合成およびタンパク 質のＸａ因子阻害剤が共に確認されている。医用ヒル（Haementerin officinali
s）から単離されるＡＴＳは１１９個のアミノ酸を含有し、Ｘａ因子に対するKi は０.０５nMである。マダニ（Ornithodoros moubata）から単離されるＴＡＰは ６０個のアミノ酸を含有し、Ｘａ因子に対するKiは約０.５nMである。
【００１２】 再結合により生成したＡＴＳおよびＴＡＰの有効性は多くの動物モデルシステ
ムで調べられている。これらの阻害剤は共に他の抗凝血剤よりも出血時間を短縮
し、トロンボプラスチンが誘発した頚静脈結紮モデルの深静脈血栓症において血
餅形成を予防する。このモデルで得られた結果は現在選択されている薬剤のヘパ
リンを使用して得られる結果と互いに関連する。
【００１３】 ＡＴＳの皮下投与もまた、トロンボプラスチンが誘発した散在性血管内凝固（
ＤＩＣ）モデルにおいて有効な治療であることがわかった。ＴＡＰは“高剪断”
動脈血栓症および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）の臨床的に許
容しうる延長、すなわち約２倍までの延長をもたらす濃度でポリエステル(“Ｄ ＡＣＲＯＮ”)移植片の移植術によりひき起こされる“流量低下”を有効に予防 する。これと比較して、標準のヘパリンはａＰＴＴで５倍の増加をひき起こす投
与量でさえ血栓症を予防せず、移植片内の流量を低下させた。ａＰＴＴは特にト
ロンビン阻害剤に感応する血液凝固の臨床試験である。
【００１４】 ＡＴＳおよびＴＡＰは臨床段階に入っていない。これらの２種の阻害剤の主要
な欠点の１つは必要な投与量を繰り返し投与することにより効力を消す抗体が生
成し、結果としてそれらの潜在的な臨床上の使用が限定されるということである
。さらに、ＴＡＰおよびＡＴＳの大きさでは経口投与ができないため、これらの
薬剤から利益を得ることができる患者の数は制限される。
【００１５】 Ｘａ因子阻害活性を有する他の化合物もまた記載されている。例えば、ＷＯ−
Ａ−９５／２９ １８９はペプチド様構造を有するＸａ因子阻害剤を開示してお り、またＷＯ−Ａ−９７／０８ １６５はＸａ因子を阻害する環状グアニジンを 開示している。ＷＯ−Ａ−９７／２１ ４３７ではＸａ因子およびIIａ因子に対 する阻害活性を有し、抗凝血剤として使用することができるナフチル置換ベンズ
イミダゾールが記載されており、またＷＯ−Ａ−９７／３０ ９７１ではＸａ因 子を阻害するｍ−アミジノフェニル類似体が記載されている。しかしながら、好
ましい薬理活性プロフィルのような改善された特性を有するＸａ因子阻害剤がま
だ必要とされている。
【００１６】 特定のＸａ因子阻害剤は医療分野で実質的に応用することができる。特に、Ｘ
ａ因子阻害剤は現在選択されている薬剤のヘパリンおよび関連する硫酸化多糖が
効果的でないか、または十分でない場合に有効である。したがって、効果的であ
るが望ましくない副作用をひき起こさない低分子量のＸａ因子特異的血餅形成阻
害剤の必要性は存在する。本発明はＸａ因子活性を阻害する新規な式Ｉのインド
ール誘導体を提供することにより、また関連する利点を提供することによりこの
必要性を満たす。
【００１７】 本明細書で使用される「Ｘａ因子活性」なる用語はＸａ因子そのもの、または
プロトロンビナーゼ複合体として知られているサブユニットの集合体としてのＸ
ａ因子の、プロトロンビンのトロンビンへの変換を触媒する能力を意味する。Ｘ
ａ因子活性に関して使用される場合、「阻害」なる用語はＸａ因子活性の直接お
よび間接阻害の両方を意味する。Ｘａ因子活性の直接阻害は例えば式Ｉの化合物
をＸａ因子またはプロトロンビナーゼと結合させてプロトロンビンとプロトロン
ビナーゼ複合体活性部位を結合させないようにすることにより行なうことができ
る。Ｘａ因子活性の間接阻害は例えば本発明の化合物を可溶性Ｘａ因子と結合さ
せてそれがプロトロンビナーゼ複合体に組み込まれないようにすることにより行
なうことができる。本明細書で使用される「特異的」なる用語はＸａ因子活性の
阻害に関して使用される場合、式Ｉの化合物が（同濃度の阻害剤を使用して）他
の特定のプロテアーゼ、例えばプラスミンおよびトロンビンの活性を実質的に阻
害することなくＸａ因子活性を阻害することができることを意味する。このよう
なプロテアーゼは血液凝固およびフィブリン溶解カスケードに関与する。本発明
はＸａ因子活性を阻害するが、血液凝固過程に関与する他のプロテアーゼの活性
を実質的に阻害しない新規化合物を提供する。
【００１８】 したがって、本発明の対象はすべての立体異性体および任意の比率のそれらの
混合物としての式Ｉ
【化５】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基のうち２個は互いに独立して同一または
異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、フェニル 、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニルオキシ
−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5 b −ＳＯ2−Ｒ6a、−Ｓ−Ｒ6b、−ＳＯn−Ｒ6c（ここで、ｎは１または２である ）、−ＳＯ2−ＮＲ5aＲ5b、−ＣＮまたは−ＣＯ−Ｒ7であり、そしてＲ1a、Ｒ1b 、Ｒ1cおよびＲ1d基の他の２個は水素であり； Ｒ5aは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル−、ホルミル、((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、フェニルカルボニル
−、フェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキ シ)カルボニル−またはフェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−であ り； Ｒ5bは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキル−であり；
【００１９】 Ｒ6aは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−
またはフェニル−ＮＨ−であり； Ｒ6bは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル−であり； Ｒ6cはヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ7はヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコ キシ−または−ＮＲ5aＲ5bであり； ここで、すべての基Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7は分子中に１個 よりも多く存在する場合、それぞれ互いに独立して同一または異なり； またＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7基に 存在するフェニルは未置換フェニル基、あるいは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＮか らなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換され
るフェニル基を意味し； Ｒ2およびＲ3基の一方は−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、他方は水素、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、 あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(−ＣＯ−Ｒ20)−
ＣＨ2−（ここで、Ｒ20はフェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリ ジルまたはピリジル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、フェニル基はそれぞれ未
置換であるか、またはＲ15aにより置換され、そしてピリジル基はそれぞれ未置 換であるか、または窒素原子でＲ14により置換される）の基を形成し；
【００２０】 ｐは０、１または２であり； Ｒ8は−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ10または−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ8 基が分子中に１個よりも多く存在する場合は、互いに独立して同一または異なり
； Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)− アルキル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ま
たはアミノカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ10は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−、フェニル、ナフチル、フェニル−(Ｃ 1 −Ｃ4)−アルキル−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジルまたはＨ ｅｔ基であり、ここで(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−基、それぞれのフェニルおよび ナフチル基は未置換であるか、または１、２または３個の同一または異なる基Ｒ 11 により置換され、ピリジル基は未置換であるか、または窒素原子でＲ14により
置換され、そしてＨｅｔは未置換であるか、またはＲ15aにより置換され； あるいはＲ9およびＲ10はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、環 中に別の窒素原子を含有しうる未置換のまたはＲ15aもしくは−ＣＯ−Ｒ7により
置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し； Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一
または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の飽和複素環式環基で
あり；
【００２１】 Ｒ11は−Ｎ(Ｒ12)2、−ＯＲ12、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ13)2、−ＣＯ−Ｒ7、Ｒ15b、( Ｃ1−Ｃ14)−アルキル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基
Ｒ15bにより置換されるフェニル、未置換のまたは１、２または３個の同一また は異なる基Ｒ15bにより置換されるナフチル、未置換のまたは１、２または３個 の同一または異なる基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14に より置換されるキノリニル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異な
る基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14により置換されるイ ソキノリニル、未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジル、ある
いは未置換のまたはＲ15aにより置換されるＨｅｔであり、またＲ11基は分子中 に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり； それぞれのＲ12基は他のＲ12基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェ
ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチル、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキル−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル−またはピペリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここでピロリジニル
基およびピペリジニル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でフェニル
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＲ15aにより置換され； それぞれのＲ13基は他のＲ13基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェ
ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチルまたはナフチル−(Ｃ1−Ｃ 4 )−アルキル−であり、あるいは２個のＲ13基はそれらが結合している窒素原子
と一緒になって、環中に別の窒素原子または酸素原子を含有し、環中の別の窒素
原子は未置換のまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル−により置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し；
【００２２】 Ｒ14は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カル
ボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ14に存在するフェニルは未置
換フェニル基を意味し、複素環式基の窒素原子におけるこれらの基による置換は
カウンターイオンとしてＸ-を有する陽電荷の基をもたらし；あるいはＲ14はオ キシドであり、複素環式基の窒素原子におけるこの置換はＮ−オキシドをもたら
し；またＲ14基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一ま
たは異なり； Ｒ15aは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(
ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16 a )3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18) 2 、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17 )−ＮＨＲ17であり、ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原 子に結合しており、またＲ15a基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互い に独立して同一または異なり； Ｒ15bは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−
Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＯ
−ＯＲ18、−(ＣＨ2)t−ＣＯ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ −Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ− Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、ここでアルキルはフルオロにより１、２、３、
４、５、６または７回置換されていてもよく、またＲ15b基は分子中に１個より も多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり；
【００２３】 ｔは０、１、２または３であり、ここで数字ｔは分子中に１個よりも多く存在
する場合、互いに独立して同一または異なり； それぞれのＲ16基は他のＲ16基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であ
り、ここでＲ16に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16基を含有
する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異な
り； それぞれのＲ16a基は他のＲ16a基と独立して(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ 6 )−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−
または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ）カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、 ここでＲ16aに存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16a基を含有す
る基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり
；
【００２４】 それぞれのＲ17基は他のＲ17基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、フェ
ニルカルボニル−、フェノキシカルボニル−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
シカルボニル−、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)
−アルコキシ−またはアミノであり、さらに−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ 17 および−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17基において２個のＲ17基は
それらが結合しているＣ(＝Ｎ)−ＮＨ基と一緒になって５−員または６−員の複
素環式環を形成することができ、Ｒ17に存在するフェニルは未置換フェニル基を
意味し、Ｒ17基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独
立して同一または異なり； それぞれのＲ18基は他のＲ18基と独立して水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで
あり；
【００２５】 Ａは直接結合、飽和のまたは二重結合もしくは三重結合を含有する２価の−( Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基、−ＣＯ−、−ＳＯr−(ここで、ｒは１または２であ る)、−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−また は−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(ここで、窒素はＲ4に結合している) であり； Ｒ4は１個のＲ15c基により置換され、さらに(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ
およびＢｒからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されうる
フェニルであり、あるいはＲ4は未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換され るピリジルであり、あるいはＲ4はＲ15dにより置換されるＨｅｔ基であり；
【００２６】 Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2 )t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)tＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−Ｃ
Ｓ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ −Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり； Ｒ15dは((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−
(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−Ｎ
ＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝
ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、 ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原子に結合しており；そ
して Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである〕のインドール誘導体およびそれ らの生理学的に許容しうる塩である。
【００２７】 一般に、式Ｉの化合物に１個よりも多く存在しうる基または置換基はすべて互
いに独立して定義された意味を有し、すべての場合において同一であるか、また
は異なっている。 式Ｉの化合物に存在するアルキル基は直鎖状または分枝鎖状である。このこと
は、それらが置換基を有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例
えばアルコキシ基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはフェ
ニルアルキル基にもあてはまる。(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルのようなアルキル基は１
、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基、(Ｃ1−Ｃ10)−ア ルキルのようなアルキル基はさらに７、８、９または１０個の炭素原子を有する
アルキル基、(Ｃ1−Ｃ14)−アルキルのようなアルキル基はさらに１１、１２、 １３または１４個の炭素原子を有するアルキル基を包含する。アルキル基の例は
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ
−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ド
デシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、イソプロピル、イソブチル、イソ
ペンチル、イソヘキシル、イソオクチル、ネオペンチル、３−メチルペンチル、
sec−ブチル、ｔ−ブチルおよびｔ−ペンチルである。好ましいアルキル基のグ ループはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチルおよびｔ−ブチル基により形成される。フルオロ置換アルキル 基の例はトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル
または２,２,２−トリフルオロエチル、特にトリフルオロメチルである。
【００２８】 さらに、本明細書で使用される「アルキル」なる用語は非環式アルキル基、お
よび１個以上の脂環式環系を含有するアルキル基を包含する。したがって、非環
式アルキル基の他に、「アルキル」なる用語は環炭素原子を介して結合するシク
ロアルキル基、および非環式サブユニットの炭素原子を介して結合するシクロア
ルキル−アルキル基もまた明白に包含する。このことは、アルキル基が置換基を
有するか、または他の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基、ア
ルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基またはフェニルアルキル基にもあ
てはまる。アルキル基を意味するか、またはアルキル基に含まれるシクロアルキ
ル基は単環式または多環式、例えば単環式、二環式または三環式である。もちろ
ん、「アルキル」なる用語はアルキル基に存在する炭素原子の数から安定である
とみなされるような環式基だけを包含する。単環式アルキル基は少なくとも３個
の炭素原子を環中に含有しなければならないので、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル基は例
えば(Ｃ3−Ｃ4)−モノシクロアルキル基であってもよく、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル
基は(Ｃ3−Ｃ6)−モノシクロアルキル基であってもよく、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキ ル基は(Ｃ3−Ｃ10)−モノシクロアルキル基であってもよく、または(Ｃ1−Ｃ14)
−アルキル基は(Ｃ3−Ｃ14)−モノシクロアルキル基であってもよい。二環式お よび三環式アルキル基は好ましくは６、７、８、９、１０、１１または１２個の
炭素原子を含有する。したがって、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル基は例えば(Ｃ6−Ｃ1 0 )−ビシクロアルキル基および(Ｃ6−Ｃ10)−トリシクロアルキル基であっても よく、または(Ｃ1−Ｃ14)−アルキル基は(Ｃ6−Ｃ14)−ビシクロアルキル基およ
び(Ｃ6−Ｃ14)−トリシクロアルキル基であってもよく、ビシクロアルキル基お よびトリシクロアルキル基は共に好ましくは７個以上の炭素原子を有する。環式
アルキル基、または置換基としてみなされるアルキル基が環式基であるアルキル
置換アルキル基の例はシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル
エチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロプロピルペン
チル、シクロプロピルヘキシル、シクロプロピルヘプチル、シクロブチル、シク
ロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロブチルブ
チル、シクロブチルペンチル、シクロブチルヘキシル、シクロペンチル、シクロ
ペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロペン
チルブチル、シクロペンチルペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル
、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、シ
クロヘプチル、シクロオクチル、オクタヒドロインデニル、ビシクロ[４.２.０]
オクチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、テトラデカ
ヒドロフェナントリル、ドデカヒドロフェナレニル、オクタヒドロ−１,４−エ タノ−インデニル、アダマンチルまたはアダマンチルメチルであり、ここで環式
基を有するエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル基は
上記のように直鎖状または分枝状である。環式基は何れかの適当な炭素原子を介
して結合する。架橋炭化水素から誘導される基は橋頭炭素原子またはブリッジの
炭素原子を介して結合する。例えば、アダマンチルは１−アダマンチルまたは２
−アダマンチルである。
【００２９】 アルケニル基およびアルキニル基は直鎖状または分枝鎖状である。アルケニル
基の例はビニル、１−プロペニル、２−プロペニル(＝アリル)、ブテニル、３−
メチル−２−ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルであり、アルキニル基の例
はエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル(＝プロパルギル)、ブチニル、ペ
ンチニルおよびヘキシニルである。
【００３０】 上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基に関する記述は二価のアルキ
ル基、アルケニル基およびアルキニル基、すなわち例えば飽和のまたは二重結合
もしくは三重結合を含有する二価のアルキル基であるＡ基に存在するアルキレン
基またはアルカンジイル基、アルケニレン基またはアルケンジイル基およびアル
キニレン基またはアルキンジイル基にもあてはまる。二価の飽和アルキル基の例
はメチレン(−ＣＨ2−)、メチルメチレン(−ＣＨ(ＣＨ3)−)、ジメチルメチレン
(−Ｃ(ＣＨ3)2−)、エチレン(−ＣＨ2−ＣＨ2−)、メチルエチレン(−ＣＨ(ＣＨ 3 )−ＣＨ2−および−ＣＨ2−ＣＨ(ＣＨ3)−)、トリメチレン−(ＣＨ2)3−または
テトラメチレン−(ＣＨ2)4−であり、不飽和基の例はビニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)
、１−プロペニレンおよび２−プロペニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−および−Ｃ
Ｈ2−ＣＨ＝ＣＨ−)、２−ブテニレン(−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ2−)、２,３ −ジメチル−２−ブテニレン(−ＣＨ2−Ｃ(ＣＨ3)＝Ｃ(ＣＨ3)−ＣＨ2−)、１−
プロピニレンおよび２−プロピニレン(−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−および−ＣＨ2−Ｃ≡ Ｃ−)、または２−ブチニレン(−ＣＨ2−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ2−)である。
【００３１】 一置換フェニル基において、その置換基は２−位、３−位または４−位に位置
し、３−位および４−位が好ましい。フェニルが二置換される場合、その置換基
は２,３−位、２,４−位、２,５−位、２,６−位、３,４−位または３,５−位に
ある。３個の置換基を有するフェニル基では、その置換基は２,３,４−位、２, ３,５−位、２,３,６−位、２,４,５−位、２,４,６−位または３,４,５−位に ある。
【００３２】 ナフチル基は１−ナフチルおよび２−ナフチルである。置換ナフチル基におい
て、その置換基は何れかの位置、すなわち一置換１−ナフチル基では２−、３−
、４−、５−、６−、７−または８−位に、また一置換２−ナフチル基では１−
、３−、４−、５−、６−、７−または８−位にある。
【００３３】 ピリジル基の例は２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルである。ま
た、式Ｉの化合物に存在するピリジル基が窒素原子でオキシド基−Ｏ-により置 換されている場合、すなわちピリジンＮ−オキシド基が式Ｉの化合物に存在する
場合、それはピリジン環の２−位、３−位または４−位を介して結合している。
このことは窒素原子がアルキル基などにより置換されるピリジル基にもあてはま
り、この置換は陽電荷のピリジニウム基をもたらす。
【００３４】 キノリニルおよびイソキノリニル基はそれぞれ２−、３−、４−、５−、６−
、７−または８−キノリニルおよび１−、３−、４−、５−、６−、７−または
８−イソキノリニルである。置換キノリニルおよびイソキノリニル基において、
その置換基は何れかの所望の位置、例えば一置換４−キノリニル基では２−、３
−、５−、６−、７−または８−位に、また一置換１−イソキノリニル基では３
−、４−、５−、６−、７−または８−位に存在する。また、式Ｉの化合物に存
在するキノリニルまたはイソキノリニル基が窒素原子でオキシド基−Ｏ-により 置換されている場合、すなわちキノリンまたはイソキノリンＮ−オキシド基が式
Ｉの化合物に存在する場合、それは何れかの所望の位置を介して結合している。
このことは窒素原子がアルキル基などにより置換されるキノリニルおよびイソキ
ノリニル基にもあてはまり、この置換は陽電荷のキノリニウムまたはイソキノリ
ニウム基をもたらす。
【００３５】 Ｒ10またはＲ11のような基に存在し、またはそのような基を表し、そして置換
基として１個以上のＲ15b基を有するアルキル基、フェニル基、ナフチル基、キ ノリニル基またはイソキノリニル基のような基は好ましくは２個以下、特に１個
以下の−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t −Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＯ−ＯＲ18、−(Ｃ Ｈ2)t−ＣＯ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、 −(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17および−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−
ＮＨＲ17基を有する。このようなアルキル基、フェニル基などに置換基として存
在する(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2およびフルオロ−置換アルキルのような基では通常、最初に 列挙した−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2基などの他に、または最初に列挙した基が１つ もなく、１個よりも多いかまたは２個よりも多い基、例えば１、２または３個の
同一または異なる基が存在する。
【００３６】 特に断りがなければ、式Ｉの化合物に存在するフェニルまたはナフチルのよう
なアリール基は一般に未置換であるか、または何れかの所望の位置で１個以上、
例えば１、２または３個の同一または異なる置換基、例えばメチルまたはｔ−ブ
チルのような(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたはｔ
−ブトキシのような(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオ
キシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ
メチル、ホルミル、アセチル、アミノ、モノ−またはジ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
アミノ、((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニルアミノ、ヒドロキシカルボニル、((
Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、フェニル、ベンジル、フェ
ノキシまたはベンジルオキシのような置換基により置換されうる。 一般に、２個以下のニトロ基が式Iの化合物に存在する。
【００３７】 Ｒ9およびＲ10がそれらに結合している窒素原子と一緒になって形成すること ができる５−員または６−員の飽和複素環式環の例はピロリジン、ピペリジン、
ピラゾリジン、イミダゾリジン、ヘキサヒドロピリミジンおよびピペラジンであ
る。特に断りがなければ、この環に存在する置換基はどの位置に結合していても
よい。２個のＲ13基がそれらに結合している窒素原子と一緒になって形成するこ
とができる５−員または６−員の飽和複素環式環の例はピロリジン、ピペリジン
、ピペラジンまたはモルホリンである。
【００３８】 Ｈｅｔの例はピロリジン、ピペリジン、ペルヒドロアゼピン、テトラヒドロフ
ラン、ペルヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、ペルヒドロチオピラン、ピ
ラゾリジン、イミダゾリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジ
ン、ピペラジン、ジオキソラン、ペルヒドロジオキサン、オキサゾリジン、イソ
キサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ペルヒドロ−１,２−オキサ ジン、ペルヒドロ−１,３−オキサジン、ペルヒドロ−１,４−オキサジン(モル ホリン)、ペルヒドロ−１,３−チアジンおよびペルヒドロ−１,４−チアジン(チ
オモルホリン)である。好ましいＨｅｔ基は例えばピロリジンまたはピペリジン のような環ヘテロ原子として１個の窒素原子を含有する基である。特に断りがな
ければ、Ｈｅｔに存在する置換基はどの位置に結合していてもよい。Ｈｅｔに存
在する環窒素原子は１または２個の置換基を有することができる。環窒素原子が
２個の置換基を有する場合、すなわち四級化される場合、それは陽電荷であるた
め式Ｉの化合物はカウンターイオンとしてアニオンＸ-を有する。一般に、Ｈｅ ｔ基は１個以上の置換基、例えば１、２、３、４または５個の同一または異なる
置換基を有する。Ｈｅｔ基に置換基として存在するＲ15aを表わす基のうち、好 ましくは１または２個だけ、特に１個以下の((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝Ｎ Ｈ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t −Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−Ｃ
Ｓ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17および−(ＣＨ2)t−ＮＨ −Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17基が置換基としてＨｅｔに存在するが、例えば(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキル置換基はＨｅｔに最初の基からの置換基を含まないで、または最
初の基からの置換基の他に１個以上、例えば１、２、３または４個存在すること
ができる。同様に、Ｒ4を表わすＨｅｔ基は好ましくはＲ15dを表わす基を１個だ
け有する。これらの記述は他の複素環式環の置換基にもあてはまる。Ｈｅｔ基お
よび類似の複素環式基は一般に例えば(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル基のような置換基、
さらに他の置換基、例えばベンジル基のようなフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル
−基により置換されうる。
【００３９】 ２個のＲ17基がそれらに結合しているＣ(＝Ｎ)−ＮＨ基と一緒になって形成す
ることができる５−員または６−員の複素環式環の例は４,５−ジヒドロ−１Ｈ −イミダゾールおよび１,４,５,６−テトラヒドロピリミジンである。 複素環の環窒素原子に結合している置換基((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−Ｃ(＝ＮＨ
)−の例はアセトイミドイル基、すなわちＣＨ3−Ｃ(＝ＮＨ)−基、あるいはＣＨ 3 −ＣＨ2−Ｃ(＝ＮＨ)−、ＣＨ3−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ(＝ＮＨ)−または(ＣＨ3)2 ＣＨ−Ｃ(＝ＮＨ)−基である。
【００４０】 下記に、Ｒ2および／またはＲ3基に存在しうる置換基((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)
−Ｃ(＝ＮＨ)−を含有する基を幾つか挙げる。同様の基はＲ4基にも存在しうる 。下記の基は式Ｉの化合物の定義においてＲ8基に相当し、下記の式で酸素原子 またはＮＨ基から出発する線により表示される自由結合を有する窒素原子または
酸素原子を介して−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8基のＣＯ基に結合している。下記の式 において、置換基((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−はＡｉｍ−と省略され
る。
【００４１】
【化６】 式−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)により表わされる基はアミンオキシド基で
ある。
【００４２】 第４アンモニウム基のような陽電荷の基、あるいはピリジニウム、キノリニウ
ムまたはイソキノリニウム基が存在する場合、式Ｉの化合物に存在する生理学的
に許容しうるアニオンＸ-は適当な無機酸、あるいは有機カルボン酸またはスル ホン酸から誘導されるアニオンである。適当な酸は特に薬学的に使用できる、す
なわち非毒性の酸である。このような酸の例は塩基性基を含有する式Ｉの化合物
と生理学的に許容しうる塩を形成することができる酸の例として下記に挙げるも
のである。式Ｉの化合物がアニオンＸ-を含有し、同時に塩基性基で形成した酸 付加塩として存在する場合、アニオンＸ-は塩形成により導入されるアニオンと 同一であるか、または異なっている。
【００４３】 式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は特に薬学的に使用できるか、または
非毒性の塩である。このような塩は例えばカルボン酸またはスルホン酸基のよう
な酸基を含有する式Ｉの化合物から形成される。このような塩の例はアルカリ金
属またはアルカリ土類金属のカチオンを含有する塩、例えばナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムまたはカルシウム塩、あるいは未置換のアンモニウムカチオン
ＮＨ4 +または有機アンモニウムカチオンを含有する塩であり、後者は生理学的に
許容しうる有機アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン
、エタノールアミン、トリス(２−ヒドロキシエチル)アミンまたはアミノ酸から
プロトン付加により得られるカチオン、および適当な第４アンモニウムカチオン
、例えばテトラメチルアンモニウムを含む。
【００４４】 塩基性基、例えば１個以上のアミノ基および／またはアミジノ基および／また
はグアニジノ基を含有する式Ｉの化合物は例えば無機酸、有機カルボン酸および
有機スルホン酸と酸付加塩を形成する。そのアニオンが式Ｉの化合物の生理学的
に許容しうる塩に存在するこのような酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸
、酢酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸または
ナフタレンスルホン酸である。
【００４５】 本発明はまた、式Ｉの化合物の分子内塩、双極子イオンまたはベタインを包含
する。 式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は標準法に従って、例えば式Ｉの化合
物を所望の塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物または炭酸塩または炭酸水素塩
、またはアミンと、あるいは溶媒または希釈剤中で所望の酸と混合することによ
り製造することができる。式Ｉの化合物の生理学的に許容しうる塩は他の塩から
標準法によるカチオン交換またはアニオン交換により製造することもできる。さ
らに、本発明は例えば本化合物の化学合成中に得られる、式Ｉの化合物の所望の
使用にはあまり適していないが、その後の所望の生理学的に許容しうる塩の製造
において出発物質として使用することができる式Ｉの化合物の塩を包含する。さ
らに、本発明は式Ｉの化合物の溶媒和物、例えば水和物またはアルコラートを包
含する。
【００４６】 式Ｉの化合物は立体異性体の形態で存在することができる。本発明はすべての
可能な立体異性体を包含する。例えば、本発明の式Ｉの化合物は互いに独立して
Ｒ配置またはＳ配置を有する光学的に活性な炭素原子を含有することができる。
したがって、式Ｉの化合物は個々のエナンチオマーまたは個々のジアステレオマ
ーの形態、あるいはラセミ化合物またはジアステレオマー混合物などのエナンチ
オマー混合物の形態で存在することができる。本発明は純粋なエナンチオマーお
よびすべての比率のエナンチオマー混合物、並びに純粋なジアステレオマーおよ
びすべての比率のジアステレオマー混合物に関する。本発明は２種の立体異性体
の混合物、２種よりも多い立体異性体の混合物、およびすべての比率の立体異性
体混合物を包含する。式Ｉの化合物はＥ異性体またはＺ異性体（すなわちシス異
性体またはトランス異性体）として存在することもできる。本発明は純粋なＥ異
性体およびＺ異性体、並びにすべての比率のＥ異性体およびＺ異性体の混合物に
関する。
【００４７】 Ｅ／Ｚ異性体などのジアステレオマーは例えばクロマトグラフィーにより個々
の異性体に分離することができる。ラセミ化合物などのエナンチオマー混合物は
キラル相のクロマトグラフィーにより、または補助剤を用いたジアステレオマー
塩の結晶化のような標準法での分割により分離することができる。また、立体化
学的に純粋な化合物、例えば純粋なエナンチオマーは合成において光学的に活性
な出発物質、または立体選択的な反応を使用することにより得ることができる。 本発明の式Ｉの化合物はさらに可動性の水素原子を含有することができる、す
なわちこれらは種々の互変異性体として存在することができる。本発明はすべて
のこれらの互変異性体に関する。
【００４８】 さらに、本発明は官能基が適当な基、例えば一般の保護基によりマスキングま
たは保護された式Ｉの化合物の誘導体を包含する。このような官能基は例えばエ
ステル基またはアミド基として存在しうるカルボン酸基、あるいはアシル誘導体
として存在しうるアシル化可能な窒素含有基である。さらに、本発明は式Ｉの化
合物の特性を高めるために設計することができ、当業者に良く知られている方法
に従って製造することができる式Ｉの化合物の他の誘導体およびプロドラッグを
包含し、また式Ｉの化合物の活性代謝物を包含する。
【００４９】 特定の式Ｉの化合物のグループは、すべての立体異性体および任意の比率のそ
れらの混合物として、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基のうち２個は互いに独立し
て水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、フェニル、フェ ニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニルオキシ−、フ
ェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5b−Ｓ Ｏ2−Ｒ6a、−Ｓ−Ｒ6b、−ＳＯn−Ｒ6c(ここで、ｎは１または２である)、−Ｓ
Ｏ2−ＮＲ5aＲ5b、−ＣＮまたは−ＣＯ−Ｒ7であり、そしてＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cお
よびＲ1d基の他の２個は水素であり； Ｒ5aは水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−ア
ルキル、ホルミル、((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、フェニルカルボニル −、フェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキ シ)カルボニル−またはフェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−であ り； Ｒ5bは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−
アルキル−であり； Ｒ6aは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−
またはフェニル−ＮＨ−であり；
【００５０】 Ｒ6bは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
ル−であり； Ｒ6cはヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ7はヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコ キシ−または−ＮＲ5aＲ5bであり； ここで、すべての基Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7は分子中に１個 より多く存在する場合、それぞれ互いに独立して同一または異なり； またＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7基に 存在するフェニルは未置換フェニル基、あるいは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＮか らなる群より選択される１または２個の置換基により置換されるフェニル基を意
味し； Ｒ2およびＲ3基の一方は−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、他方は水素、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり； あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(−ＣＯ−Ｒ20)−
ＣＨ2−(ここで、Ｒ20はフェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジ
ルまたはピリジル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、フェニル基はそれぞれ未置
換であるか、またはＲ15aにより置換され、そしてピリジル基はそれぞれ未置換 であるか、または窒素原子でＲ14により置換される）の基を形成し； ｐは０、１または２であり；
【００５１】 Ｒ8は−ＮＲ9Ｒ10または−ＯＲ10であり、Ｒ8基が分子中に１個よりも多く存 在する場合は互いに独立して同一または異なり； Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)− アルキル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ま
たはアミノカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ10は水素、(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−、フェニル、ナフチル、フェニル−(Ｃ1 −Ｃ4)−アルキル−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジルまたはＨｅ
ｔ基であり、ここで(Ｃ1−Ｃ8)−アルキル−基、それぞれのフェニルおよびナフ
チル基は未置換であるか、または１または２個の同一または異なる基Ｒ11により
置換され、ピリジル基は未置換であるか、または窒素原子でＲ14により置換され
、そしてＨｅｔは未置換であるか、またはＲ15aにより置換され； あるいはＲ9およびＲ10はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、環 中に別の窒素原子を含有しうる未置換のまたはＲ15aもしくは−ＣＯ−Ｒ7により
置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し； Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一
または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の飽和複素環式環基で
あり；
【００５２】 Ｒ11は−ＮＨＲ12、−ＯＲ12、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ13)2、−ＣＯ−Ｒ7、Ｒ15b、シ クロヘキシル、未置換のまたはＲ15bにより置換されるフェニル、未置換のまた はＲ15bにより置換されるナフチル、未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換 されるピリジル、あるいは未置換のまたはＲ15aにより置換されるＨｅｔであり 、またＲ11基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一また
は異なり； Ｒ12は水素、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
キル−またはピペリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここでピロリジニ
ル基およびピペリジニル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でフェニ
ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＲ15aにより置換され； それぞれのＲ13基は他のＲ13基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは
フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、あるいは２個のＲ13基はそれらが結
合している窒素原子と一緒になって、環中に別の窒素原子または酸素原子を含有
し、環中の別の窒素原子は未置換のまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル
−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−により置換される５−員または６−員の飽和複素環式
環を形成し； Ｒ14は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カル ボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ14に存在するフェニルは未置
換フェニル基を意味し、ピリジル基の窒素原子におけるこれらの基による置換は
カウンターイオンとしてＸ-を有するピリジニウム基をもたらし；あるいはＲ14 はオキシドであり、ピリジル基の窒素原子におけるこの置換はピリジンＮ−オキ
シドをもたらし；またＲ14基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独
立して同一または異なり；
【００５３】 Ｒ15aは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(
ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16 a )3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ1 8 )2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ 17 )−ＮＨＲ17であり、ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素 原子に結合しており、またＲ15a基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互 いに独立して同一または異なり； Ｒ15bは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−(ＣＨ2)t− Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、 −(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(Ｃ
Ｈ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨ Ｒ17であり、ここでＲ15b基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独 立して同一または異なり； ｔは０、１、２または３であり、ここで数字ｔは分子中に１個よりも多く存在
する場合、互いに独立して同一または異なり； それぞれのＲ16基は他のＲ16基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
ル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であ
り、ここでＲ16に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16基を含有
する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異な
り；
【００５４】 それぞれのＲ16a基は他のＲ16a基と独立して（Ｃ1−Ｃ6）−アルキル、（Ｃ1 −Ｃ6）−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アル キル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであ
り、ここでＲ16aに存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16a基を含
有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異
なり； それぞれのＲ17基は他のＲ17基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、(Ｃ1−
Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、フェ
ニルカルボニル−、フェノキシカルボニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ
カルボニル−、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−
アルコキシ−またはアミノであり、さらに−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17 および−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17基において２個のＲ17基はそ
れらが結合しているＣ(＝Ｎ)−ＮＨ基と一緒になって５−員または６−員の複素
環式環を形成することができ、Ｒ17に存在するフェニルは未置換フェニル基を意
味し、Ｒ17基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立
して同一または異なり； それぞれのＲ18基は他のＲ18基と独立して水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで
あり；
【００５５】 Ａは直接結合、飽和のまたは二重結合もしくは三重結合を含有する−(Ｃ1−Ｃ 4 )−アルキル−、−ＣＯ−、−ＳＯr−(ここで、ｒは１または２である)、−Ｃ Ｏ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−または−(Ｃ1−
Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−(ここで、窒素はＲ4に結合している)であり； Ｒ4はＲ15cにより置換され、さらに(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢ
ｒからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されうるフェニル
であり、あるいはＲ4は未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジ ルであり、あるいはＲ4はＲ15dにより置換されるＨｅｔ基であり； Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2 )t-Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)tＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t-ＣＳ
-Ｎ(Ｒ18)2、-(ＣＨ2)t-Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ( ＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり； Ｒ15dは((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−
(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−Ｎ
ＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝
ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、 ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原子に結合しており;そ して Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである化合物およびそれらの生理学的に 許容しうる塩により形成される。
【００５６】 特定の一般的な有用性を有する構造的に関連のある化合物に関しては、それら
の最終的用途に使用される式Ｉの化合物の特定の基および配置が好ましい。 好ましい式Ｉの化合物はＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基が互いに独立して水素
、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニ
ル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ−および−ＮＲ5aＲ5bからなる群、特に水素、メチ
ル、Ｆ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシおよび−ＮＨＲ5aからな
る群より選択される化合物である。
【００５７】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基のうち３個また
は４個すべてが水素である化合物である。好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ1cお
よびＲ1d基が水素である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ1aおよびＲ1b基が水素であるか、またはＲ1a およびＲ1b基のうち１個または２個が水素ではない化合物である。特に好ましい
式Ｉの化合物はＲ1aおよびＲ1b基の一方が水素であり、Ｒ1aおよびＲ1b基の他方
が水素であるか、または水素ではない化合物である。Ｒ1aおよびＲ1b基の一方が
水素、メチル、Ｆ、Ｂｒ、ヒドロキシ、メトキシ、ベンジルオキシおよび−ＮＨ
Ｒ5aからなる群より選択され、Ｒ1aおよびＲ1b基の他方がＲ1cおよびＲ1d基と同
様に水素である式Ｉの化合物がとりわけ好ましい。
【００５８】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ5a基が水素または((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)
カルボニル−、特に水素またはｔ−ブチルオキシカルボニルである化合物である
。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ5b基が水素である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ2およびＲ3基の一方が−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ 8 であり、他方が水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(ＣＨ2) p −ＣＯ−Ｒ8である化合物である。特に好ましい式Ｉの化合物はＲ3が−(ＣＨ2) p −ＣＯ−Ｒ8、特に−ＣＯ−Ｒ8である化合物である。特に好ましい式Ｉの化合 物はまた、Ｒ2が水素、ＣｌまたはＢｒである化合物である。とりわけ好ましい 式Ｉの化合物はＲ2が水素、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ3が−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ 8 である、特にＲ3が−ＣＯ−Ｒ8である化合物である。
【００５９】 好ましい式Ｉの化合物はまた、ｐが０または１、特に０である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ8が−ＮＲ9Ｒ10または−ＯＲ10、特に−ＮＲ 9 Ｒ10である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ9が水素である化合物である。
【００６０】 特に好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ2が水素、Ｃｌ、またはＢｒであり、Ｒ3 が−ＣＯ−ＮＲ9Ｒ10または−ＣＯ−ＯＲ10である、とりわけＲ3が−ＣＯ−ＮＲ 9 Ｒ10である、より好ましくはＲ3が−ＣＯ−ＮＨＲ10である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ10が(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル、フェニル−(Ｃ 1 −Ｃ4)−アルキル−またはナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここで(
Ｃ1−Ｃ10)−アルキル基、フェニル基およびナフチル基は未置換であるか、また
は１、２または３個の同一または異なるＲ11基により置換され、特に(Ｃ1−Ｃ10 )−アルキル基およびフェニル基は１、２または３個の同一または異なるＲ11基 により置換され、そしてナフチル基は未置換であるか、または１、２または３個
の同一または異なるＲ11基により置換され、とりわけ(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル基 およびフェニル基は１、２または３個の同一または異なるＲ11基により置換され
、そしてナフチル基は未置換である化合物である。
【００６１】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ11がＲ15b、(Ｃ1−Ｃ14)−アルキル、キノリ
ニル、イソキノリニルまたはピリジルであり、ここでキノリニル、イソキノリニ
ルおよびピリジルは未置換であるか、または窒素原子でＲ14により置換される化
合物である。Ｒ11を表わす(Ｃ1−Ｃ14)−アルキル基は好ましくは１２個以下、 より好ましくは１０個以下の炭素原子を有する。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ14が(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである化合物であ
る。
【００６２】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ15bが(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、ここで アルキル基は１、２、３、４、５、６または７個のフルオロにより置換されうる
か、あるいはＲ15bがＦ、Ｃｌ、Ｉ、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-または−(ＣＨ 2 )t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、ｔが０または１、特に０であり、ここで数字ｔ
は分子中に１回よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なる化合
物である。
【００６３】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ16aが(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)− アルキニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルである化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ17が水素である化合物である。 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ａが二価の−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基、特に
二価の−(Ｃ1−Ｃ4)−飽和アルキル−基である化合物である。特に好ましい式Ｉ
の化合物はまた、Ａがメチレン基−ＣＨ2−である化合物である。
【００６４】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ4が１個のＲ15c基により置換され、さらに( Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、ＣｌおよびＢｒからなる群より選択される１または ２個の置換基により置換されうるフェニルである、あるいはＲ4が未置換である か、または窒素原子でＲ14により置換されるピリジルである化合物である。特に
好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ4が１個のＲ15c基、特にメタ位またはパラ位で
１個のＲ15c基により置換されるフェニルである化合物である。
【００６５】 好ましい式Ｉの化合物はまた、Ｒ15cが−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17 、特に−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17である化合物である。さらに、Ｒ15cは−(ＣＨ 2 )t−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2、特に−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ2である化合物が好ましい。 特に好ましい式Ｉの化合物はＲ4が−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17により置換され るフェニルである化合物、とりわけＲ4がメタ位またはパラ位で−Ｃ(＝ＮＲ17) −ＮＨＲ17により置換されるフェニルである式Ｉの化合物であり、さらに好まし
くはメタ位で置換される化合物である。このようなＲ4基に存在するＲ17基の好 ましい定義は水素である。
【００６６】 特に好ましい式Ｉの化合物は２個以上の基が上記の好ましい式Ｉの化合物で定
義された通りであり、あるいは各基が一般定義または上記の好ましい化合物の定
義で与えられた特定の意味を幾らか有する化合物である。各基について好ましい
定義として与えられた定義および特定の意味の可能な組み合わせはすべて明らか
に本発明の対象である。 すべての好ましい式Ｉの化合物に関して、すべてのそれらの立体異性体、任意
の比率のそれらの混合物、それらの生理学的に許容しうる塩およびそれらのプロ
ドラッグもまた、明らかに本発明の対象である。同様に、すべての好ましい式Ｉ
の化合物において、分子中に１個よりも多く存在するすべての基は互いに独立し
て同一であるかまたは異なっている。
【００６７】 式Ｉの化合物はそれ自体よく知られており、当業者に理解される方法および技
術を使用して製造することができる。式Ｉの化合物の製造に適用できる一般合成
法において使用される出発物質または構成単位は当業者ならば容易に入手できる
。多くの場合、これらは商業的に入手できるか、または文献に記載されている。
また、これらは文献記載の方法と同様にして、あるいは本明細書記載の方法によ
り、またはそれと同様にして、容易に入手できる前駆体化合物から製造すること
ができる。
【００６８】 一般に、式Ｉの化合物は例えば一点に集中する合成過程において、式Ｉから溯
って合成して誘導できる２個以上のフラグメントを結合させることにより製造す
ることができる。さらに詳しくは、適当に置換された出発物質のインドール誘導
体が式Ｉの化合物の製造における構成単位として使用される。商業的に入手でき
ない場合、このようなインドール誘導体はインドール環系の製造に関して良く知
られている標準法、例えばFischerのインドール合成法、Madelungのインドール 合成法、Gassmanらにより記載されたＮ−クロロアニリンおよびβ−ケトスルフ ィドから出発するインドール合成法、Bischlerのインドール合成法、Reissertの
インドール合成法またはNenitzescuのインドール合成法に従って製造することが
できる。適当な前駆体分子を選択することにより、これらのインドール合成法を
使用して種々の置換基をインドール系の様々な位置に導入し、その後化学的に変
更して最終的に所望の置換基パターンを有する式Ｉの分子とすることができる。
インドールの化学的性質およびそれらの製造法に関して多くの詳説および参考文
献が載っている総合テキストの１つとして、A. WeissbergerおよびE.C. Taylor 編の「複素環式化合物の化学」シリーズの第２５巻、W.J. Houlihan編の「イン ドール第１部」、John Wiley & Sons社（1972年）を参照されたい。
【００６９】 式Ｉの化合物の製造において出発物質として適当な多くの商業的に入手できる
インドール誘導体の例は次の通りである（列挙した酸は遊離酸および／またはそ
のメチルもしくはエチルエステルとして商業的に入手できる）；インドール−２
−カルボン酸、インドール−３−カルボン酸、インドール−３−酢酸、３−（３
−インドリル）−プロピオン酸、インドール−２,３−ジカルボン酸、３−エト キシカルボニルメチル−インドール−２−カルボン酸、３−メチル−インドール
−２−カルボン酸、５−フルオロインドール−２−カルボン酸、５−クロロ−イ
ンドール−２−カルボン酸、５−ブロモ−インドール−２−カルボン酸、５−メ
トキシ−インドール−２−カルボン酸、５−ヒドロキシ−インドール−２−カル
ボン酸、５,６−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸、４−ベンジルオキ シ−インドール−２−カルボン酸、５−ベンジルオキシ−インドール−２−カル
ボン酸、６−ベンジルオキシ−５−メトキシ−インドール−２−カルボン酸、５
−メチル−インドール−２−カルボン酸、５−エチル−インドール−２−カルボ
ン酸、７−メチル−インドール−２−カルボン酸、４−メトキシ−インドール−
２−カルボン酸、６−メトキシ−インドール−２−カルボン酸、４,６−ジメト キシ−インドール−２−カルボン酸、４,６−ジクロロ−インドール−２−カル ボン酸、５−ニトロ−インドール−２−カルボン酸、５−メチルスルホニル−イ
ンドール−２−カルボン酸、７−ニトロ−インドール−２−カルボン酸、７−ｔ
−ブチルカルボニルアミノ−インドール−２−カルボン酸、７−（３−トリフル
オロ−メチルベンゾイルアミノ）−インドール−２−カルボン酸、７−（４−メ
トキシフェニルスルホニルアミノ）−インドール−２−カルボン酸、５−ブロモ
−３−メチル−インドール−２−カルボン酸、３−（２−カルボキシエチル）−
６−クロロインドール−２−カルボン酸。
【００７０】 出発物質のインドール誘導体を合成する場合、これは例えば上記の良く知られ
ているインドール合成法に従って行なうことができる。これらを下記で簡単に説
明するが、これらは文献で幅広く検討されている標準法であり、当業者に良く知
られている。
【００７１】 Fischerのインドール合成法は例えば種々の方法により得られる一般式II
【化７】 （式中、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32およびｎは幅広い意味を有する）のフェニルヒドラゾ
ンの酸環化からなる。Ｒ31およびＲ32は水素およびアルキルの他に、とりわけエ
ステル基、あるいは置換基としてエステル基を有するメチルまたはエチル基を意
味し、それにより式Ｉの化合物のＲ2および／またはＲ3基に存在する(ＣＨ2)p−
ＣＯ部分をインドール分子に導入することができる。Fischerの合成法に従うイ ンドール誘導体の合成を記載している多くの参考文献の例として、上記のHoulih
an編の本の他に次の文献が挙げられる：F.G. SalituroらのJ. Med. Chem., 33,
2944(1990年)；N.M. GrayらのJ. Med. Chem., 34, 1283(1991年)；J. Sh. Chikv
aidzeらのKhim. Geterotsikl. Soedin., 1508(1991年)；S.P. HiremathらのIndi
an J. Chem., 19, 770(1980年)；J. BornsteinのJ. Amer. Chem. Soc., 79, 174
5(1957年)。
【００７２】 Reissertのインドール合成法は例えば一般式III
【化８】 （式中、Ｒ30基は幅広い意味を有し、ベンゼン環の何れかの位置に存在する）の
ｏ−ニトロフェニルピルビン酸またはそのエステルの還元的環化からなる。Reis
sertのインドール合成法によりインドール−２−カルボン酸誘導体が得られる。
式IIIのピルビン酸誘導体はシュウ酸エステルを置換ｏ−ニトロトルエンと縮合 させることにより得られる。参考文献として、上記のHoulihan編の本およびその
中の引用文献の他に、例えばH.G. LindwallおよびG.J. MantellのJ. Org. Chem.
, 18, 345(1953年)またはH. BurtonおよびJ.L. StovesのJ. Chem. Soc., 1726(1
973年)が挙げられる。
【００７３】 Bischlerのインドール合成法に従って、例えば一般式IV
【化９】 のα−アニリノケトンを環化してインドール誘導体を得ることができる。 Nenitzescuのインドール合成法は５−位にヒドロキシ基を有するインドール−
３−カルボン酸誘導体の有用なルートである。これはパラ−ベンゾキノンとβ−
アミノクロトネート、例えば式ＶおよびVI
【化１０】 の化合物の反応からなる。
【００７４】 特定の置換インドール誘導体への別のルートは例えば水素化によるインドール
の還元、または適当なフェニルエチルアミン誘導体の還化により容易に得られる
２,３−ジヒドロインドール（インドリン）を経て進行する。インドリンは種々 の親電子性芳香族置換反応を受けることができ、それによりこのような反応でイ
ンドール分子のベンゼン核に直接導入することができない様々な置換基をベンゼ
ン核に導入することができる。その後、インドリンを例えばクロラニルまたはパ
ラジウムのような試薬を水素受容体と一緒に使用して脱水素して相当するインド
ールを得ることができる。また、これらの合成に関する詳細は上記のHoulihan編
の本に記載されている。
【００７５】 出発物質の置換基に応じて、特定のインドール合成では位置異性体混合物が得
られるが、それらは例えば分取用ＨＰＬＣのような最新の分離法により分離する
ことができる。 さらに、式Ｉのインドール環系のベンゼン核および複素環核に所望の置換基を
得るために、インドール合成中に環系に導入された官能基を化学的に変更するこ
とができる。例えば、２−位または３−位に水素原子を有するインドールはそれ
ぞれの位置にエステル基を有するインドールのケン化、その後の脱カルボキシル
により得ることができる。２−位および３−位のカルボン酸基および酢酸基はカ
ルボン酸の炭素鎖を延長するための通常の反応によりそれらの同族体に変換する
ことができる。例えばJ.C. PowersのJ. Org. Chem., 31, 2627（1966年）に記載
の方法と同様にしてそれぞれのインドリノンを五塩化リンのようなハロゲン化剤
と反応させることにより、２−位または３−位にハロゲン原子を導入することが
できる。このような合成の出発物質インドリノンは２−アミノフェニル酢酸から
得られる。３−位にハロゲン置換基を有する式Ｉの化合物の製造における出発物
質のインドール誘導体もまた、下記のような文献に記載の方法に従って得ること
ができる。３−位の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルをベンゼ
ン中で塩化スルフリルと反応させることにより塩素化すると、３−クロロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸エチルエステルが得られる（Chem. Abstr. 1962,
3441i〜3442b）。３−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インド ール−２−カルボン酸エチルエステルはJ. Het. Chem., 33, 1627（1996年）に 記載の方法と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステルをピリジン中で臭化ピリジニウム過臭化物と反応さ
せることにより合成することができる。
【００７６】 とりわけ、インドール環系のベンゼン核に存在する基は種々の反応により変更
することができ、それにより所望の基Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1dが得られる。
例えば、ニトロ基を硫化物、次亜硫酸塩、水素化物複合体のような種々の還元剤
で、または接触水素添加により還元してアミノ基とすることができる。ニトロ基
の還元は式Ｉの化合物の合成の後半の段階で行なうことができ、またニトロ基の
アミノ基への還元は他の官能基に関して行なわれる反応と同時に、例えばシアノ
基のような基を硫化水素と反応させる時、またはある基を水素化する時に行なっ
てもよい。Ｒ5a、Ｒ5bおよびＲ6a−ＳＯ2基を導入するために、アミノ基をアル キル化の標準法に従って例えばハロゲン化（置換）アルキルとの反応により、ま
たはカルボニル化合物の還元的アミノ化により、アシル化の標準法に従って例え
ば酸塩化物、酸無水物、活性エステルなどのような活性カルボン酸誘導体との反
応により、または活性化剤の存在下でカルボン酸と反応させることにより、また
はスルホニル化の標準法に従って例えば塩化スルホニルとの反応により変更する
ことができる。
【００７７】 ベンゼン核に存在するエステル基を加水分解して相当するカルボン酸を得、そ
れを活性化後、標準条件下でアミンまたはアルコールと反応させることができる
。ベンゼン核に存在するエーテル基、例えばベンジルオキシ基または他の容易に
分解されるエーテル基を分解してヒドロキシ基を得、それを様々な剤、例えば他
の基によるヒドロキシ基の置換を可能にするエーテル化剤または活性化剤と反応
させることができる。硫黄を含有する基を適当に反応させることができる。 官能基の変換に関する上記の反応は一般に有機化学の教科書、およびHouben-W
eyl−「有機化学の方法」、Georg Thieme Verlag.または「有機反応」、John Wi
ley & Sonsのような論文で幅広く説明されており、これらには反応に関する詳細
および主要な典拠文献が記載されている。本発明の場合、官能基はインドール環
に結合しているため、それぞれ特定の反応条件を採用したり、原則として変換反
応で使用することができる種々の試薬から特定の試薬を選択したり、または所望
の変換を行なうための特別な方法、例えば官能基を保護する方法を使用したりす
る必要がある。しかしながら、それぞれの場合において適当な反応形態、および
反応条件を見い出すことは当業者に何の問題もひき起こさない。
【００７８】 式Ｉの化合物のインドール環の１−位の基とインドール環の２−位および／ま
たは３−位のＣＯＲ8基に存在する構造要素は上記のようにして得られる出発物 質のインドール誘導体に、それ自体当業者に良く知られている方法を使用して下
記のような連続反応工程により導入することができる。 Ｒ2および／またはＲ3に存在しうるＲ8基は例えば相当する式VIIのカルボン酸
またはその誘導体を式ＨＲ8′の化合物（複数可）、すなわち式ＨＮＲ9′Ｒ10′
のアミンおよび／または式ＨＯＲ10′のアルコールおよび／または式ＨＳ−(Ｃ1 −Ｃ4)−アルキルのメルカプタンと縮合させて式VIIIの化合物を得ることにより
導入することができる。このようにして得られる式VIIIの化合物はすでに所望の
最終基を含有していてもよい。すなわちＲ8′およびＲ40基は式Ｉで定義された ようなＲ8およびＲ4−Ａ−基であってもよい。また、場合により、このようにし
て得られる式VIIIの化合物の基またはＲ8′基およびＲ40基をそれぞれＲ8基およ
びＲ4−Ａ−基に変換して所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００７９】
【化１１】
【００８０】 したがって、Ｒ8′基とその中に含まれるＲ9′およびＲ10′基はそれぞれ上記
で定義されたＲ8、Ｒ9およびＲ10の意味を有し、さらにＲ8′、Ｒ9′およびＲ10 ′基の官能基はその後最終基Ｒ8、Ｒ9およびＲ10に変換される基の形態で存在す
ることができる、すなわち官能基は前駆体基または誘導体の形態、例えば保護形
態で存在することができる。前駆体基の例は後の段階でカルボン酸誘導体に変換
されるか、または還元によりアミノメチル基に変換されるか、または接触水素添
加のような還元によりアミノ基に変換されるシアノ基である。
【００８１】 式VIIおよびVIIIの化合物のＲ40基は最終的に所望の式Ｉの標的分子に存在す る上記で定義されたような−Ａ−Ｒ4基を意味する、あるいはその後−Ａ−Ｒ4基
、例えば前駆体基または官能基が保護形態で存在する−Ａ−Ｒ4基の誘導体に変 換される基を意味する。また、Ｒ40は水素原子またはインドール環の窒素原子の
保護基であってよい。同様に、式VIIおよびVIIIのＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d 基と数字ｐもまた上記で定義された通りであるが、式Ｉの化合物の合成において
、式VIIIの化合物を与える式VIIの化合物と式ＨＲ8′の化合物の縮合段階でこれ
らの基は原則として前駆体基の形態または保護形態で存在する。
【００８２】 式VIIの化合物のＲ41基は同一または異なって例えばヒドロキシまたは(Ｃ1− Ｃ4)−アルコキシである、すなわち式VIIの化合物に存在するＣＯＲ41基は例え ば式Ｉの化合物のＣＯＲ8基と同様に遊離カルボン酸またはそのエステル、例え ばアルキルエステルである。ＣＯＲ41基は式ＨＲ8′の化合物とのアミド生成、 エステル生成またはチオエステル生成を可能にする他のカルボン酸の活性誘導体
であってもよい。ＣＯＲ41基は例えば酸塩化物、置換フェニルエステルのような
活性エステル、イミダゾリドのようなアゾリド、アジドまたは混合酸無水物、例
えばカルボン酸エステルまたはスルホン酸との混合酸無水物であり、これらの誘
導体はすべて標準法によりカルボン酸から製造することができ、標準条件下で式
ＨＲ8′のアミン、アルコールまたはメルカプタンと反応させることができる。 式VIIの化合物のＣＯＲ41を表わすカルボン酸基ＣＯＯＨは例えばインドール合 成の間にインドール系に導入されたエステル基から標準的な加水分解法により得
られる。
【００８３】 ＣＯＲ8基がエステル基である式Ｉの化合物はＣＯＲ41がカルボン酸基である 式VIIの化合物から慣用のエステル化反応により、例えば酸触媒作用下で酸をア ルコールと反応させることによリ、またはカルボン酸の塩をハロゲン化アルキル
のような親電子試薬でアルキル化することにより、または他のエステルとのエス
テル交換反応により製造することができる。ＣＯＲ8基がアミド基である式Ｉの 化合物はアミンおよびＣＯＲ41がカルボン酸基またはそのエステルである式VII の化合物から慣用のアミノ化反応により製造することができる。とりわけ、アミ
ドを製造する場合、ＣＯＲ41がカルボン酸基である式VIIの化合物をペプチド合 成で使用される一般のカップリング試薬により式ＨＲ8′のアミン化合物と標準 条件下で縮合させることができる。このようなカップリング試薬は例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはジイソプロピルカルボジイミドのよ
うなカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールのようなカルボニルジアゾール
および同様の試薬、プロピルホスホン酸無水物、Ｏ−((シアノ−（エトキシカル
ボニル）メチレン）アミノ）−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムテト ラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）などである。
【００８４】 式VIIの化合物に２個の同一基ＣＯＲ41、例えば２個のＣＯＯＨ基が存在し、 一方だけを化合物ＨＲ8′と縮合させる場合、または２個の基を２種の異なる化 合物ＨＲ8′と縮合させる場合、その縮合反応は適当に変更する必要がある。こ のような変更は当業者に何の問題もひき起こさない。このような反応が記載され
ている文献として、例えばY. Miki, H. HachikenおよびI. Yoshikawaの「複素環
」、45, 1143（1997年）が挙げられる。所望の結果は例えば２個の基の選択的反
応を可能にする試薬および／または反応条件を使用して、あるいは保護基を施す
ことにより達成される。後者の場合、最初に一方の基を例えばカルボン酸の適当
なエステルまたは他の保護形態に変換することにより選択的に保護し、次に他方
の基を式ＨＲ8′の化合物と縮合させ、それから最初の基を脱保護し、所望によ り式ＨＲ8′の第２化合物と反応させる。しかしながら、異なるＣＯＲ41基、例 えば１個のエステル基および１個の遊離カルボン酸基が縮合反応で使用される出
発物質の式VIIのインドール誘導体に最初から存在することもある。
【００８５】 式Ｉのインドールに存在するＲ4−Ａ−基または式VIIのインドールに存在する
Ｒ40基、あるいはＲ4−Ａ−またはＲ40基の官能基が保護形態または前駆体基の 形態で存在する基が前記工程、例えばインドール核の合成の間にまだ導入されて
いない場合、これらの基は例えば複素環の環窒素原子のＮ−アルキル化、Ｎ−ア
リール化、Ｎ−アシル化またはＮ−スルホニル化に関する当業者に良く知られて
いる文献記載の慣用の方法によりインドール系の１−位に導入することができる
。このような反応で使用される出発物質のインドール誘導体は１−位に水素原子
を有する。環窒素原子のＮ−アルキル化は例えば標準条件下、好ましくは塩基の
存在下、式Ｒ4−Ａ−ＬＧまたは式Ｒ40−ＬＧ（式中、ＬＧ基に結合しているＡ 基またはＲ40基の原子はこの場合、アルキル部分の脂肪族炭素原子であり、そし
てＬＧは脱離基、例えば塩素、臭素または沃素のようなハロゲン、あるいはトシ
ルオキシ、メシルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなス
ルホニルオキシ基である）のアルキル化化合物を使用して行なうことができる。
ＬＧは例えばアルキル化反応を行なうために慣用の活性化剤により活性化される
ヒドロキシ基であってもよい。Ａが直接結合であり、芳香族基がインドール系の
１−位に直接結合している化合物を製造する場合、慣用のアリール化法を使用す
ることができる。例えば、フッ化ニトロアリールまたはフッ化シアノアリールの
ようなフッ化アリールを有利にその後のアミノ基の生成が可能なアリール化剤と
して使用することができる。このような方法は例えばTetrahedron Lett. 37, 29
9（1996年）；Tetrahedron Lett. 36, 8387（1995年）；Synth. Commun. 25, 21
65（1995年）；J. Med. Chem., 28, 66（1985年）に記載されている。
【００８６】 式Ｉの化合物に存在するグアニジノ官能基は次の試薬を使用する、例えばニト
ロ官能基またはシアノ官能基の還元により得られるアミノ官能基の変換により導
入することができる； １．Ｏ−メチルイソ尿素（S. WeissおよびH. KrommerのChemiker-Zeitung 98,
617〜618（1974年)) ２．Ｓ−メチルイソチオ尿素（R.F. Borne, M.L. ForresterおよびI.W. Water
sのJ. Med. Chem., 20, 771〜776（1977年)) ３．ニトロ−Ｓ−メチルイソチオ尿素（L.S. HafnerおよびR.E. EvansのJ. Or
g. Chem., 24, 1157（1959年)) ４．ホルムアミジノスルホン酸（K. Kim, Y.T. LinおよびH.S. MosherのTetra
. Lett. 29, 3183〜3186（1988年)) ５．３,５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジニウムニトレート（F.L.
Scott, D.G. O′DonovanおよびJ. ReillyのJ. Amer. Chem. Soc., 75, 4053〜40
54（1953年)) ６．Ｎ,Ｎ′−ジ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（R
.J. BergeronおよびJ.S. McManisのJ. Org. Chem., 52, 1700〜1703（1987年)) ７．Ｎ−アルコキシカルボニル−、Ｎ,Ｎ′−ジアルコキシカルボニル−、Ｎ −アルキルカルボニル−およびＮ,Ｎ′−ジアルキルカルボニル−Ｓ−メチルイ ソチオ尿素（H. Wollweber, H. Kolling, E. Niemers, A. Widdig, P. Andrews,
H.P. SchulzおよびH. ThomasのArzneim. Forsch.／Drug Res. 34, 531〜542（1
984年))。
【００８７】 アミジンは相当するシアノ化合物から酸性の無水溶媒、例えばジオキサン、メ
タノールまたはエタノール中でアルコール、例えばメタノールまたはエタノール
を加え、次に例えばイソプロパノール、メタノールまたはエタノールのようなア
ルコール中のアンモニアで処理してアミノリシスを行なうことにより製造するこ
とができる（G. Wagner, P. RichterおよびCh. GarbeのPharmazie 29, 12〜55（
1974年))。アミジンを製造するための別法は硫化水素をシアノ基に付加させ、得
られるチオアミドを例えば沃化メチルのような試薬を用いたメチル化によりアル
キル化し、それからアンモニアと反応させる（ＧＤＲ特許No. ２３５ ８６６） か、または塩基とヒドロキシルアンモニウム塩から得られるヒドロキシルアミン
をシアノ基に付加させ、次に例えば接触水素添加によりアミドキシムをアミジン
に変換する（例えばR.P. MullらのJ. Med. Pharm. Chem., 5, 651（1962年）；B
.J. BroughtonらのJ. Med. Chem., 18, 1117（1975年）を参照）ことからなる。
【００８８】 窒素原子に結合した((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−基が存在する式Ｉ
の化合物は前記窒素原子をＮＨ基として含有する前駆体化合物から例えば次の方
法により製造することができる。ＮＨ基を含有する前駆体化合物を式((Ｃ1−Ｃ6 )−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ−Ｚまたは((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝Ｎ Ｚ)−ＮＨ−Ｚのモノ−またはビス−ベンジルオキシカルボニル(Ｚ)保護アルキ ルアミジンと反応させる。ここで、ビス−保護試薬はモノ−保護試薬よりも反応
性が高い（Y. Sugimuraらの「複素環」, 24, 1331〜1345（1986年)；J. Eustach
eおよびA. GrobのTetrahedron Lett., 36, 2045〜2046（1995年))。別法として 、ＮＨ基を含有する前駆体化合物を例えば式((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝Ｎ Ｈ)−Ｏ−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル）のイミノエーテルと反応させる。それは標準
条件下、式((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−ＣＮのニトリルにアルコールを酸の存在下
で付加させることにより得られる。イミノエーテルまたはＺ−保護アルキルアミ
ジンと反応させる化合物に２個以上のＮＨ基が存在する場合、当業者に良く知ら
れているように保護基を施して所望の結果を達成することができる。
【００８９】 活性ニトリルとみなされるイミノエーテルもまた多用性の中間体であり、それ
はすでにインドール系を含有し、式Ｉの化合物の合成中に中間体として得られた
化合物に存在するシアノ基から製造される。例えば、式VIIまたはVIIIの化合物 のＲ40基または他の基に存在するシアノ基を標準法に従って反応させてイミノエ
ーテルを得ることができる。このようなイミノエーテルを例えばヒドロキシルア
ミンと反応させてアミドオキシム基を得ることができるか、またはそれを１,２ −ジアミノエタンと反応させてイミダゾリン基を得ることができる、すなわち前
のシアノ基の代わりに４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル置換基 が存在する。また、このような反応は式Ｉの化合物の合成で使用されるすべての
反応と同様に、それぞれの状況に応じて望ましくない反応または二次反応を回避
するために保護基を施す方法を採用し、例えばアミノ基またはカルボン酸基のよ
うな基を特殊な合成上の問題に合わせた保護基により一時的にブロックすること
が好ましい。
【００９０】 アミンオキシド部分、あるいはピリジンＮ−オキシド、キノリンＮ−オキシド
またはイソキノリンＮ−オキシド部分が存在する式Ｉの化合物は例えばJ. March
の「最新の有機化学」、第３版、第１０８８頁に記載のような標準法に従ってア
ミンまたは窒素複素環を酸化することにより得ることができる。 式Ｉの化合物はまた、例えば当業者に良く知られており、下記の実施例により
詳しく説明される固相化学の慣用法に従って固相で段階的に本化合物を合成する
ことにより製造することができる。
【００９１】 式ＩのＲ2およびＲ3が一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(−ＣＯ−Ｒ20)−Ｃ
Ｈ2−の基を形成する式Ｉａの化合物は商業的に入手できるか、または文献記載 の合成法に従って、またはそれと同様にして製造することができる適当に置換さ
れた式IXの化合物から出発して上記の方法に従って製造することができる。式Ｉ
ａおよびIXにおいて、それぞれの基は上記で定義された意味を有する。
【化１２】
【００９２】 下記の薬理試験で証明されるように、式Ｉの化合物はＸａ因子活性を阻害する
。そのため、これらは特にＸａ因子活性を減少させるか、あるいは系中のＸａ因
子活性を阻害する、例えば血液凝固に影響を与えるか、または血餅形成を阻害す
ることにより達成できる効果をもたらすことが望ましい場合、有利に薬剤として
使用することができる。したがって、本発明はまた、薬剤として使用される式Ｉ
の化合物、並びに医薬、特に下記および上記の症状および疾患を治療または予防
するための医薬の製造において使用される式Ｉの化合物に関する。さらに、本発
明は本発明の化合物がＸａ因子の触媒活性をプロトロンビナーゼ複合体中でまた
は可溶性サブユニットとして直接的に、あるいはＸａ因子のプロトロンビナーゼ
複合体への組み込みを阻害することにより間接的に阻害する、Ｘａ因子を式Ｉの
化合物と接触させることによりＸａ因子活性を特異的に阻害する方法を提供する
。本発明の好ましい態様は下記のＸａ因子試験で測定して１００μＭ以下のKi、
より好ましくは２μＭ以下のKiでＸａ因子活性を阻害することができるような式
Ｉの化合物からなる。
【００９３】 Ｘａ因子活性の阻害またはこのような阻害により達成される効果の発生は例え
ば生体内、すなわち個体で行なわれる。本明細書で使用される「個体」なる用語
はＸａ因子が血液凝固カスケードに関与する、例えばマウス、ラット、ウサギ、
イヌ、ブタ、特にヒトのような哺乳動物を含む脊椎動物を意味する。それはまた
、個体の体外で、例えば体外循環または個体の血液試料の処理において、一般に
は試験管内で行なうことができる。試験管内での式Ｉの化合物の使用は例えば科
学的または分析的調査における生化学的ツールまたは試薬としての使用、あるい
は試験管内診断における使用である。さらに、式Ｉの化合物は血液凝固を防止す
るために血液試料と接触させることができる抗凝血剤として有利に使用すること
ができる。例えば、有効量の式Ｉの化合物を新たに採取した血液試料と接触させ
て血液試料の凝血を防止することができる。
【００９４】 本明細書で使用される「有効量」なる用語はＸａ因子活性を所望の程度まで阻
害する式Ｉの化合物の量を意味する。当業者ならば、本明細書で開示した、また
は当該技術分野で知られている方法を使用して本発明の化合物の有効量を決定で
きることは理解できよう。 また、開示された式Ｉの化合物の有用性を考慮して本発明の化合物がヘパリン
のような剤に取って代わることは当業者ならば理解できよう。このような式Ｉの
化合物の使用により例えば他の抗凝血剤と比べてコストが節約され、または副作
用が少なくなる。
【００９５】 他の態様において、本発明はＸａ因子を阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物
を患者に投与することからなる、その必要がある患者のＸａ因子を阻害する方法
を提供する。本明細書で使用される「患者」なる用語は哺乳動物、特にヒトなど
の温血動物を意味する。患者がＸａ因子活性を阻害することにより有益な影響を
受けるか、またはＸａ因子活性を阻害することにより有益な影響を受けることが
臨床医により予想される疾患状態にかかっている場合、その患者はＸａ因子を阻
害する治療が必要である。Ｘａ因子を阻害する治療が必要な患者の識別は当業者
の能力および知識の範囲内である。臨床医は例えば臨床試験、身体検査および治
療歴／家族の病歴により、このような治療が必要な患者を容易に識別することが
できる。
【００９６】 式Ｉの化合物はＸａ因子活性を阻害することができるため、このような化合物
を使用して個体の血餅形成を減少または阻害することができる。したがって、本
発明はさらに、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を投与することからなる、個体
、特にその必要がある患者の血餅形成を減少または阻害する方法を提供する。 個体における血餅形成の阻害または減少のような効果の発生に関する「治療的
に有効な量」、または式Ｉの化合物の「Ｘａ因子を阻害するのに有効な量」は所
望の効果を達成または維持するのに、あるいは個体のＸａ因子活性を所望の程度
まで阻害するのに、個体に投与しなければならない式Ｉの化合物の量または投与
量を意味する。このような有効な量または投与量はそれぞれの個体の状況に応じ
て調整しなければならない。それは本明細書に記載のまたは当該技術分野で知ら
れている方法を使用する慣用の技術の使用により、また同様の状況下で得られる
結果を観察することにより容易に決定することができる。有効な投与量を決定す
る際に患者の種類；その大きさ、年齢および健康状態；関与する特定の疾患；疾
患の程度、関与または深刻さ；個々の患者の反応；投与する特定の化合物；投与
形態；投与する製剤の生体利用性；選択した投与方法；および共働薬剤の使用な
どの多くの要因が考慮されるが、これらに限定されない。適当な投与量は医薬分
野で良く知られている臨床アプローチを使用して決定することができる。
【００９７】 一般に、上記の要因を考慮して式Ｉの化合物のＸａ因子を阻害するのに有効な
量または治療的に有効な量が変動し、また広範囲で変動しうることは明らかであ
る。通常、式Ｉの化合物の有効量は１日あたり体重１kgにつき約０.０１ミリグ ラム（１日あたりのmg／kg）から１日あたり約２０mg／kgまで変動する。好まし
くは、１日の投与量は通常約０.１mg／kg〜約１０mg／kgである。これらのデー タは体重が約７５kgの成人に関するものである。しかしながら、それは個々の状
況に応じて所定の投与量から上方または下方に逸脱させる必要がある。特に比較
的多量を投与する場合、１日の投与量を数回、例えば２、３または４回の投与量
に小分けすることが好ましい。
【００９８】 式Ｉの化合物は種々の臨床症状の治療、例えば心臓血管疾患あるいは例えば感
染または手術と関連する合併症の治療および予防のため個体に投与することがで
きる。心臓血管疾患の例は再発狭窄症、例えば血管形成術後の再発狭窄症、溶解
または拡張（ＰＴＣＡ）後の再閉塞予防を含む再閉塞予防、冠状バイパス手術後
の症状、動脈、静脈および微小循環系疾患状態、心筋梗塞、不安定な狭心症を含
む狭心症、血栓塞栓症、血栓症、塞栓症、成人呼吸障害症候群、多臓器不全、卒
中および散在性血管内凝血疾患である。手術と関連する合併症の例として、例え
ば、手術後に起こる深静脈および静脈付近の血栓症が挙げられる。一般に、本発
明の化合物は個体の望ましくない凝血、血餅形成または血栓形成を減少、阻害ま
たは予防するための薬剤として有用である。
【００９９】 式Ｉの化合物、それらの生理学的に許容しうる塩、および他の適当な誘導体、
例えばプロドラッグは上記の治療または予防の方法において薬剤または製剤とし
て単独で、互いに混合して、または活性成分として有効量の少なくとも１種の式
Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／または他の適当
な誘導体を薬学的に許容しうる担体と混合または結合して含有する医薬組成物の
形態で投与することができる。
【０１００】 患者の治療を行なう場合、式Ｉの化合物またはそれらを含有する医薬組成物は
有効量の式Ｉの化合物が生体内で利用される形態または態様、例えば経口および
非経口ルートで投与することができる。例えば、これらは経口的、皮下的、筋肉
内的、静脈内的、経皮的、鼻内的、経腸的に投与することができる。一般に経口
投与が好ましいが、特定の状況に応じて他の投与形態であってもよく、例えば病
気が急性である場合、注射または注入による静脈内投与が好ましい。当業者は治
療する疾患状態、患者の段階および他の関連する状況に応じて適当な投与形態お
よび態様を容易に選択することができる。
【０１０１】 式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／または他の
適当な誘導体を含有する医薬組成物または薬剤は標準法により式Ｉの化合物およ
び／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／または他の適当な誘導体を
１種以上の薬学的に許容しうる担体物質および／または補助物質と混合すること
により製造され、その比率および性質は選択された投与経路および標準的な製薬
実務により決定される。医薬組成物または薬剤は製薬分野で良く知られている方
法で製造される。一般に、医薬組成物は個体に投与するのに適した投与量とする
ために有効量の１種以上の式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容
しうる塩および／または他の適当な誘導体を適当な量の担体と一緒に含有する。
医薬組成物は経口または非経口使用に適合させることができ、例えば錠剤、カプ
セル剤、座剤、液剤、懸濁剤、軟膏剤、チンキ剤、鼻腔噴霧剤、エアゾル剤、移
植錠、ロッド剤、マイクロカプセル剤などの形態で患者に投与することができる
。したがって、特許請求した式Ｉの化合物と共に、本発明はＸａ因子活性を阻害
するための、血餅形成を阻害するための、並びに個体における上記疾患の治療お
よび予防に使用される有用な医薬組成物または薬剤を提供する。さらに、本発明
は少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩お
よび／または他の適当な誘導体を含有する医薬組成物または薬剤の製造法、並び
に薬剤、とりわけ上記疾患の治療または予防のための薬剤の製造における式Ｉの
化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および／または他の適当な誘
導体の使用を包含する。
【０１０２】 薬学的に許容しうる担体および補助物質とは個体に対して非毒性である、また
は適当な規制機関により決定された許容毒性の範囲内である物質または組成物を
意味する。担体物質または賦形剤は活性成分のビヒクルまたは媒質として働く固
体状、半固体状または液状物質である。本明細書で使用される「薬学的に許容し
うる担体」なる用語は標準的な薬用担体、例えば液状担体、例えば水、塩水、リ
ン酸塩緩衝剤で処理した塩水、水中油形または油中水形乳濁液のような乳濁液、
あるいは固体状または半固体状担体、例えばラクトース、コーンスターチ、脂肪
、ロウなどを包含する。適当な薬用担体およびそれらの配合は当該技術分野で良
く知られており、例えばMartinの「レミントンの製薬学」、第１５版（Mack出版
社）に各成分の他の性質および医薬組成物の製造と共に記載されている。
【０１０３】 補助物質の例は充填剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保
存剤、甘味剤、染料、矯味矯臭剤、芳香剤、濃稠化剤、希釈剤、緩衝剤、可溶化
剤、放出を遅らせる物質、浸透圧を変える塩、コーチング剤、抗酸化剤などであ
る。
【０１０４】 経口投与の場合、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる
塩および／または他の適当な誘導体は賦形剤または不活性希釈剤または可食性担
体と混合して、例えば錠剤、フィルム錠、コーチング錠、丸剤、トローチ剤、カ
プセル剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、カシェ剤
、チューインガムなどの形態で使用することができ、あるいはこれらをゼラチン
カプセル中に封入することができる。経口投与用医薬組成物は特定の形態に応じ
て変わる。通常、このような医薬組成物は単位重量の少なくとも１％の式Ｉの活
性成分および／またはその生理学的に許容しうる塩および／または他の適当な誘
導体を含有し、好都合には約９０％まで含有する。好ましくは、式Ｉの化合物お
よび／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／または他の適当な誘導体
の含有量は約４重量％〜約７０重量％である。好ましくは、組成物中に存在する
活性成分の量は投与に適した単位投与形態が得られるような量である。
【０１０５】 錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはさらに、例えば１種以上の次の担
体および補助物質：微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチンのよ
うな結合剤；スターチまたはラクトースのような賦形剤；アルギン酸、プリモゲ
ル、コーンスターチなどのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロテックスのような潤滑剤；コロイド性二酸化ケイ素のような滑剤を含有するこ
とができる。さらに、スクロースまたはサッカリンのような甘味剤、あるいはペ
パーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーのような芳香剤を加え
てもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは上記のタイプの物質の
他に、ポリエチレングリコールまたは脂肪油のような液状担体を含有してもよい
。他の投与単位形態は例えばコーチングとして、投与単位の物理的形態を変更す
る種々の物質を含有することができる。したがって、錠剤または丸剤は糖、シェ
ラックまたは他の腸溶コーチング剤で被覆することができる。シロップ剤は活性
成分の他に、例えば甘味剤としてのスクロース、特定の保存剤、染料、着色剤お
よび芳香剤を含有することができる。
【０１０６】 例えば非経口投与の場合、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容し
うる塩および／または他の適当な誘導体は溶液または懸濁液と混和することがで
きる。これらの溶液または懸濁液はさらに、例えば１種以上の次の担体および補
助物質：注射用水、生理的食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリ
セリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒のような滅菌希釈剤；ベンジ
ルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸または重亜
硫酸ナトリウムのような抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸のようなキレート化
剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩のような緩衝剤；塩化ナトリウムまたは
デキストロースのような毒性調節剤を含有してもよい。非経口投与用製剤中にお
ける式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩および／また
は他の適当な誘導体の含有量は変動する。通常、これらは少なくとも０.１重量 ％から９０重量％までの式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる
塩および／または他の適当な誘導体を含有する。好ましくは、式Ｉの化合物およ
び／またはその生理学的に許容しうる塩および／または他の適当な誘導体の含有
量は約０.１％〜５０％である。非経口製剤は例えばアンプル、使い捨てシリン ジ、ガラスまたはプラスチック製の多投与バイアル、あるいは注入ボトルに封入
することができる。マイクロカプセル剤、移植錠およびロッド剤に適した賦形剤
は例えばグリコール酸および乳酸の混合ポリマーである。
【０１０７】 一般に、医薬組成物中に存在する式Ｉの化合物および／またはそれらの生理学
的に許容しうる塩および／または他の適当な誘導体の量は約０.５mg〜約１ｇ、 好ましくは約１mg〜約５００mgである。本発明の医薬組成物は活性化合物として
１種以上の式Ｉの化合物および／または１種以上のそれらの生理学的に許容しう
る塩および／または１種以上の他の適当な誘導体だけでなく、１種以上の他の薬
理学的に活性な化合物もまた含有することができる。種々の医薬組成物を製造す
るのに使用される物質は何れも、その使用量において薬学的に純粋かつ非毒性で
ある。
【０１０８】 他のより一般的な態様において、本発明は少なくとも１種の式Ｉの化合物およ
び／またはその塩および／または他の適当な誘導体を１種以上の不活性担体と混
合または結合して含有する組成物を提供する。これらの組成物は例えば試験用標
準として、ばら積輸送に適した手段として、医薬組成物として、または医薬組成
物の製造における出発物質として有用である。このような組成物中における式Ｉ
の化合物の量は一般に約０.００１〜約９０重量％の範囲である。不活性担体は 式Ｉの化合物を分解しない、またはそれと共有結合的に反応しない物質である。
適当な不活性担体の例は水；水性緩衝剤、例えば一般に高速液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）分析において有用なもの；有機溶媒、例えばアセトニトリル、
酢酸エチル、ヘキサンなど；並びに薬学的に許容しうる担体および／または補助
物質である。
【０１０９】 式Ｉの化合物はまた、他の化合物の製造、とりわけ他の薬理学的に活性な化合
物の製造において出発物質または化学中間体として使用することができる。この
ような本発明の化合物の他の本発明の化合物への変換の例は上記で検討されてお
り、また下記で詳しく説明する。この使用には、式Ｉの化合物およびそれらの生
理学的に許容しうる塩だけでなく、薬剤として全くまたはあまり適していない他
の式Ｉの化合物の塩もまた有用である。したがって、本発明はまた、一般に化学
中間体として、とりわけ薬理学的に活性な化合物の製造における中間体としての
式Ｉの化合物およびそれらの塩に関する。上記および下記の式Ｉの化合物の合成
において使用される中間体、並びに化学中間体、とりわけ薬理学的に活性な化合
物の製造における中間体としてのそれらの使用もまた本発明の対象である。
【０１１０】 次の試験により、本発明の化合物の薬理活性を調べ、Ｘａ因子阻害剤としての
有効性を示すことができる。 試験１：試験管内での選択した精製凝固酵素および他のセリンプロテアーゼの阻
害 式Ｉの化合物のＸａ因子、トロンビン、プラスミン、エラスターゼおよびトリ
プシンを阻害する能力は酵素活性を５０％まで阻害する式Ｉの化合物の濃度（Ｉ
Ｃ50）を測定することにより評価することができる。精製酵素を色素形成試験に
おいて使用する。阻害定数Ｋｉを定量するために、式 Ｋｉ＝ＩＣ50×（１／｛１＋((基質濃度)／基質のＫｍ)｝） （式中、Ｋｍはミカエリス・メンテン定数である）を使用してＩＣ50値を基質と
の競合に関して補正する（ChenおよびPrusoffのBiochem. Pharmacol., 22, 3099
〜3018(1973年)；これは参照により本明細書に加入される)。
【０１１１】 ａ．Ｘａ因子試験 本試験ではＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液（５０mMのトリス−Ｃｌ、pH７.８、２００m
MのＮａＣｌ、０.０５％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ−８０００、０.０２％（ｗ／ｖ） のＮａＮ3）が使用される。ＩＣ50は適当なウエル数のCostar半領域マイクロタ イタープレートにおいてＴＢＳ−ＰＥＧ中の２５μlのヒトＸａ因子（酵素リサ ーチラボラトリーズ社製）；ＴＢＳ−ＰＥＧの４０μlの１０％（ｖ／ｖ）ＤＭ ＳＯ（非阻害コントロール）またはＴＢＳ−ＰＥＧ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳ
Ｏで希釈した種々の濃度の試験化合物；およびＴＢＳ−ＰＥＧ中の基質Ｓ−２７
６５（Ｎ(α)−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリド；カビファーマシア社製）を化合させることにより測定され
る。
【０１１２】 本試験は予め式Ｉの化合物と酵素を１０分間インキュベートすることにより行
なわれる。次に基質を加えて１００μlの最終容量とすることにより試験を開始
する。色素形成基質加水分解の初期速度は時間経過の直線部分の間（通常は基質
添加後の１.５分間）に２５℃でバイオテックインスツルメンツ運動プレート読 取り装置（セレスＵＶ９００ＨＤｉ）を使用して４０５nmの吸光度変化により測
定される。基質の加水分解速度を５０％減少する阻害剤の濃度は（非阻害コント
ロールと比較した）加水分解の相対速度対式Ｉの化合物の濃度の対数をプロット
して線形回帰分析を行なうことにより推定される。酵素濃度は０.５nMであり、 基質濃度は１４０μＭである。
【０１１３】 ｂ．トロンビン試験 本試験ではＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液が使用される。ＩＣ50は基質がＳ−２３６６
（Ｌ−ＰｙｒｏＧｌｕ−Ｌ−Ｐｒｏ−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；カビ社
製）であり、酵素がヒトトロンビン（酵素リサーチラボラトリーズ社製）である
ことを除けば、上記のＸａ因子試験のようにして測定される。酵素濃度は１７５
μＭである。
【０１１４】 ｃ．プラスミン試験 本試験ではＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液が使用される。ＩＣ50は基質がＳ−２２５１
（Ｄ−Ｖａｌ−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｌ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド；カビ社製）であ
り、酵素がヒトプラスミン（カビ社製）であることを除けば、上記のＸａ因子試
験に記載のようにして測定される。酵素濃度は５nMであり、基質濃度は３００μ
Ｍである。
【０１１５】 ｄ．トリプシン試験 本試験では１０mMのＣａＣｌ2を含有するＴＢＳ−ＰＥＧ緩衝液が使用される 。ＩＣ50は基質がＢＡＰＮＡ（ベンゾイル−Ｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド；
シグマ化学社製）であり、酵素がウシ膵臓トリプシン（XIII型、ＴＰＣＫ処理；
シグマ社製）であることを除けば、上記のＸａ因子試験に記載のようにして測定
される。酵素濃度は５０nMであり、基質濃度は３００μＭである。
【０１１６】 ｅ．エラスターゼ試験 本試験ではトリス−Ｃｌ緩衝液（pH７.４、３００mMのＮａＣｌ、２％（ｖ／ ｖ）のＮ−メチル−ピロリドン、０.０１％（ｗ／ｖ）のＮａＮ3）が使用される
。ＩＣ50は基質がスクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリド（
カルバイオケム−ノババイオケム社製）であり、酵素がヒト好中球エラスターゼ
（アセンズリサーチ＆テクノロジー社製）であることを除けば、上記のＸａ因子
試験に記載のようにして測定される。酵素濃度は７５nMであり、基質濃度は６０
０μＭである。コントロール化合物は可逆性Ｘａ因子阻害剤である“ＴＥＮＳＴ
ＯＰ”(Ｎ(α)−トシル−Ｇｌｙ−ｐ−アミジノフェニルアラニンメチルエステ ル；アメリカンダイアグノスティカ社製）である（SturzebecherらのThromb. Re
s., 54, 245〜252（1989年）；HauptmannらのThromb. Haem., 63, 220〜223（19
90年）、それぞれ参照により本明細書に加入される）。
【０１１７】 試験２：血液凝固阻害の測定試験 式Ｉの化合物の有効性はプールした供血者の血漿を使用する試験管内でのプロ
トロンビン時間（ＰＴ）試験により評価することができる。血漿をラットまたは
ウサギへの式Ｉの化合物の静脈内（ｉｖ）投与後、あるいはラットへの十二指腸
内（ｉｄ）投与後の異なる時間に採取し、ＰＴ試験を使用する分析により血漿の
半減期を求める生体外試験を使用することもできる。ＰＴ試験は下記で“希釈Ｐ
Ｔ試験”と呼ばれる、拡大した再現性の高い凝固終点とするために選択された希
釈トロンボプラスチンを用いて開始される。本化合物の有効性はまた、生体内で
のラット動静脈シャント血栓症モデルを使用して測定することができる。
【０１１８】 ａ．試験管内での希釈プロトロンビン時間試験 １００μlの予め加温した（３７℃）、ヒトの血小板が少ない血漿（ＰＰＰ） をプールしたものをフィブロメーター（バクスターダイアグノスティックス社製
）のカップに加える。カルシウムを含有するＴＢＳ−ＢＳＡ（５０mMのトリス−
Ｃｌ、１００mMのＮａＣｌ、０.１％（ｗ／ｖ）のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ ）、２０mMのＣａＣｌ2）中の式Ｉの化合物（５０μl）を種々の濃度で加える。
対照実験として、非阻害凝固時間を測定するため、カルシウムを含有するが式Ｉ
の試験化合物を含まないＴＢＳ−ＢＳＡを加える。カルシウムを含有する１５０
μlの希釈し、予め加温したウサギトロンボプラスチン（バクスター社製）をフ ィブロメーターのカップに加え、フィブロメーターのタイマーを始動させる。化
合物を処理する前に、ウサギトロンボプラスチンの希釈曲線を使用して非阻害コ
ントロールのＰＴ時間が約３０秒となるようなトロンボプラスチン希釈度を選択
する。希釈曲線の時間から血液凝固を５０％阻害する実験濃度（ＥＣ50）を計算
する。
【０１１９】 別法として、希釈プロトロンビン時間試験はインスツルメンテーションラボラ
トリーズ（ＩＬ）ＡＣＬ３０００および自動凝固測定器（ＩＬ）において“リサ
ーチ”モードを使用して行なうことができる。トロンボプラスチンは血餅形成時
間が３０〜３５秒になるまで希釈される。この血餅形成時間を１００％の活性と
みなす。希釈したトロンボプラスチン試薬（ＩＬ製品のウサギ脳トロンボプラス
チン）の連続した２倍希釈により較正用標準曲線を作成する。試験中に、５０μ
lの試料（遠心分離した血漿）を１００μlのトロンボプラスチン試薬と混合し、
比濁計で１６９秒間計測する。凝固時間は測定器により計算した光散乱の最大変
化率から決定される。阻害率は較正曲線と比較して得られる活性パーセントとし
て表わされる。
【０１２０】 ｂ．生体外での希釈プロトロンビン時間試験 式Ｉの試験化合物は認可されたプロトコルに従って尾静脈（ラット）または耳
静脈（ウサギ）を通して静脈内投与される。試験化合物の投与後、１ml容量の血
液試料を所定の時間間隔でカニューレ挿入した頚動脈（ラット）または耳動脈（
ウサギ）から採取する。ＰＰＰを得る遠心後、その血漿を直ちに氷上で保存する
か、または凍結される。
【０１２１】 希釈プロトロンビン時間を測定するために、上記のようにして血漿を予め加温
し、試験する。阻害率（％）はそれぞれ一連の試料を用いて作成されたトロンボ
プラスチン希釈曲線から計算され、初期の抗凝固活性の約５０％が血漿中に残存
する時間（Ｔ1/2）を測定するために使用される。
【０１２２】 式Ｉの試験化合物はまた、十二指腸内投与プロトコルを使用してラットに投与
することができる。認可されたプロトコルに従って、体重が約３００ｇの雄のス
プレーグ・ドーリーラットにケタミン／キシラジンの組み合わせを皮下投与して
麻酔をかける。血液試料を採取するために、右頚動脈にカニューレを挿入する。
開腹し、先端が球状の針で十二指腸にカニューレ挿入し、縫い目が挿入点より遠
位となるような場所で縫合する。胃の内容物が漏れるのを防ぐため、挿入点の近
位でさらに縫合する。化合物が挿入部位に達するのを防ぐ縫合の有効性を各実験
の終わりに圧力試験により試験する。挿入点は十二指腸−胃連結から約４cmの所
にある。本化合物を１mlの生理的食塩水として投与する。０.７mlの血液試料を 式Ｉの試験化合物の投与前、投与後１５、３０、６０、９０および１２０分時に
採取する。血漿を遠心により分離し、希釈プロトロンビン時間試験を使用して凝
固阻害について試験する。
【０１２３】 ｃ．ラット動静脈シャント血栓症モデル 本発明の化合物の抗血栓症作用はラットの体外動静脈（ＡＶ）シャントを使用
して評価することができる。ＡＶシャント回路は右頚動脈に挿入した長さ２０cm
のポリエチレン（ＰＥ）６０チューブ、長さ６.５cmのつや出し木綿系（血流に ５cm露出させた）を含有する長さ６cmのＰＥ１６０チューブ、および左頚静脈へ
の回路を完結する第２のＰＥ６０チューブ（２０cm）からなる。挿入前に全回路
を生理的食塩水で満たす。
【０１２４】 シリンジポンプおよび蝶状カテーテルを使用して式Ｉの試験化合物を連続注入
（注入量１.０２ml／時）により尾静脈に投与する。化合物を３０分間投与し、 次にシャントを開放して血液を１５分間流す（全部で４５分の注入）。１５分経
過後、シャントをクランプで固定し、注意しながら糸を取り除き、化学天秤で重
さを計量する。血栓形成の阻害率（％）は生理的食塩水を注入した対照のラット
から得られた血栓量を使用して計算される。
【０１２５】 幾つかの本発明の化合物によるＸａ因子阻害についての阻害定数Ｋｉを表１に
示す。阻害定数は上記のようにして測定した（試験１、ａ., Ｘａ因子試験）。
【表１】
【０１２６】 本明細書で使用される次の用語は表示した意味を有する；「ｇ」はグラムであ
り、「mmol」はミリモルであり、「mM」はミリモルであり、「ml」はミリリット
ルであり、「m.p.」は融点であり、「dec.」は分解であり、「℃」は摂氏度であ
り、「μl」はミクロリットルであり、「nM」はナノモルであり、そして「μＭ 」はミクロモルである。
【０１２７】
【実施例】
以下の実施例は式Ｉの化合物の典型的な合成を示すものである。これらの実施
例は単なる例示であり、本発明の範囲を決して制限するものではない。実施例の
化合物は質量スペクトル(ＭＳ)および／またはＮＭＲスペクトルおよび／または
融点により特性決定した。 実施例１ ４−（｛［１−（３−アミジノ-ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニ ル］−アミノ｝−メチル）−１−メチルピリジニウムトリフルオロアセテートト
リフルオロ酢酸塩
【化１３】
【０１２８】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル １５mlのジメチルホルムアミド中における１.９ｇ（１０ミリモル）の１Ｈ− インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を１.２ｇ（１０.５ミリモル
）のカリウムｔ−ブトキシドで処理した。混合物を室温で１０時間攪拌して透明
な溶液を得た。２ｇ（１０ミリモル）の３−シアノ−ベンジルブロミドを加え、
混合物をゆっくりと１００℃まで加熱し、冷却し、酢酸で酸性にし、氷水に注い
だ。沈殿した生成物をろ過し、塩化メチレンに溶解した。溶液を乾燥し、蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレン／メタノールから結晶させて２.５ｇの無色の結晶を 得た。融点９３〜９５℃。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ０.６１ｇ（２ミリモル）の上記１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−イン ドール−２−カルボン酸エチルエステル、２５mlのメタノール、２.５mlの水お よび０.６ｇの水酸化ナトリウムの混合物を１５分間加熱還流した。溶媒を蒸発 させ、残留物を塩化メチレンおよび１Ｎ塩酸に分配した。有機相を乾燥し、蒸発
させた。塩化メチレン／ヘキサンから結晶させて０.５３ｇの無色の結晶を得た 。融点２２６〜２２８℃(分解)。
【０１２９】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミド ３００mgの上記１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸、２０mlの塩化メチレンおよび１０mlの塩化チオニルの混合物を４時間加
熱還流した。溶媒および過剰の試薬を蒸発させ、最後にトルエンと一緒に共沸さ
せた。残留物を塩化メチレンに溶解し、溶液を０.３mlの４−アミノメチルピリ ジンで処理した。混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし、１５分間激し
く攪拌した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／エーテルから結
晶させて２８０mgの無色の結晶を得た。融点１５４〜１５６℃。 ４.) Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３−チオカルバモイル−フェ
ニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 硫化水素を５mlのピリジンおよび４mlのトリエチルアミン中における２５０mg
の上記１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ
−インドール−２−カルボキサミドの氷水で冷却した溶液に１５分間導入した。
混合物を密封したバイアル中、室温で１８時間攪拌し、次にトルエン／ピリジン
および１０％炭酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留
物をアセトン／エーテルから結晶させて２２０mgの薄黄色の結晶を得た。融点１
９７〜２００℃(分解)。
【０１３０】 ５.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチルピリジニウムトリフルオロアセテ
ートトリフルオロ酢酸塩 ２２０mgのＮ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３−チオカルバモイル
−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２mlのジメチ
ルスルホキシド、５mlのアセトンおよび０.５mlの沃化メチルの混合物を密封し たバイアル中で２０時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させた
。残留物をアセトンに溶解し、生成物をエーテルで沈殿させた。溶媒をデカント
し、残留物を新しいアセトン／エーテルと一緒に攪拌した。固体を分離し、真空
下で乾燥した。この物質を２０mlのメタノールに溶解し、溶液を０.３mlの酢酸 および０.４ｇの酢酸アンモニウムで処理した。混合物を密封したバイアル中で ２時間、５５〜６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、殆んどの酢酸アンモニウム
を高真空下で除去した。残留物を１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニト
リル／水（１：１）から凍結乾燥した。最後に、逆相ＨＰＬＣにより精製して１
６.１４分の保持時間および適切な分子量を有する生成物を得た。
【０１３１】 実施例２ (ＲＳ)−４−（１−｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−
２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチルピリジニウムトリフルオロ
アセテートトリフルオロ酢酸塩
【化１４】
【０１３２】 １.) (ＲＳ)−１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［１−（４−ピリジル）−
１−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２８０mgの１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（実施例１／２）、１０mlの塩化メチレンおよび４mlの塩化チオニルの混合物
を４時間加熱還流した。溶媒および過剰の試薬を蒸発させ、最後にヘキサンと一
緒に共沸させた。この酸塩化物を塩化メチレンに溶解し、０.３ｇの(ＲＳ)−１ −（４−ピリジル）エチルアミン二塩酸塩、２０mlの塩化メチレンおよび０.５m
lのジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。１５分間攪拌した後、反応 混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし、さらに１５分間激しく攪拌した
。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物を酢酸エチル／エーテルから結晶させて３
００mgの無色の生成物を得た。融点１７６〜１８０℃。 ２.) (ＲＳ)−Ｎ−［１−（４−ピリジル）−１−エチル］−１−［（３−チオ
カルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 硫化水素を５mlのピリジンおよび４mlのトリエチルアミン中における２５０mg
の上記(ＲＳ)−１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［１−（４−ピリジル）−
１−エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの氷水で冷却した溶液に
１５分間導入した。混合物を密封したバイアル中、室温で１８時間攪拌し、蒸発
させた。残留物をアセトン／エーテルから結晶させて２２０mgの薄黄色の結晶を
得た。融点１９７〜２００℃（分解）。
【０１３３】 ３.) (ＲＳ)−４−（１−｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチルピリジニウムトリフ
ルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 ２００mgの(ＲＳ)−Ｎ−［１−（４−ピリジル）−１−エチル］−１−［（３
−チオカルバモイル−フェニル)メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ ミド、１.５mlのジメチルスルホキシド、５mlのアセトンおよび０.８mlの沃化メ
チルの混合物を密封したバイアル中で１８時間攪拌した。反応混合物をトルエン
で希釈し、蒸発させた。残留物をアセトンに溶解し、生成物をエーテルで沈殿さ
せた。溶媒をデカントし、残留物を新しいアセトン／エーテルと一緒に攪拌した
。固体を分離し、真空下で乾燥し、２０mlのメタノールに溶解した。０.３mlの 酢酸および０.６５ｇの酢酸アンモニウムを加えた後、混合物を密封したバイア ル中で３時間５５℃に加熱した。溶媒および過剰の酢酸アンモニウムを真空下で
除去し、残留物をアセトニトリル／１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から凍
結乾燥した。粗製物質を逆相ＨＰＬＣにより精製して１６.６分の保持時間およ び適切な分子量を有する所望の生成物を得た。
【０１３４】 実施例３ １−（３−アミジノ−ベンジル）−Ｎ−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化１５】
【０１３５】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボキサミド ２７５mg（１ミリモル）の１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（実施例１／２）、３５０mgのジフェニルホスホリルアジド、
２００mgの４−シアノ−ベンジルアミン塩酸塩、５mlのジメチルホルムアミドお
よび０.４mlのジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で２０時間攪拌した 。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸および１
０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を溶離剤とし
て塩化メチレンを使用して１０ｇのシリカゲルを通した。塩化メチレン／ヘキサ
ンから結晶させて３１０mgの無色の結晶を得た。融点１６０〜１６２℃。 ２.) １−［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−Ｎ−［４−（チオ
カルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ４mlのピリジンおよび２mlのトリエチルアミン中における１５０mgの上記１−
（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミドの溶液を氷水で冷却し、硫化水素で満たした。密封したバ
イアル中、室温で１８時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物をアセトン／塩
化メチレン／エーテルから結晶させて１８０mgの薄黄色の結晶を得た。融点２２
５〜２３０℃（分解）。
【０１３６】 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−Ｎ−（４−アミジノ−ベンジル）−１
Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩 １６０mgの１−［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−Ｎ−［４−
（チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド、５mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０.４mlの沃化メチ ルの混合物を室温で１８時間攪拌した。それをトルエンで希釈し、蒸発させた。
残留物をアセトン／エーテルと一緒に攪拌し、溶媒をデカントした。残留物をア
セトン／メタノールに溶解し、エーテルを加えて生成物を沈殿させた。固体をろ
過し、乾燥し、２０mlのメタノールに溶解した。溶液を０.３mlの酢酸および０.
６ｇの酢酸アンモニウムで処理し、混合物を密封したバイアル中で３時間５５℃
に加熱した。溶媒を蒸発させ、殆んどの酢酸アンモニウムを高真空下で除去した
。残留物をアセトニトリルおよび１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から凍結
乾燥した。ＨＰＬＣにより精製して１７.４６分の保持時間および適切な分子量 を有する表題化合物を得た。
【０１３７】 実施例４ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムトリフル
オロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化１６】
【０１３８】 １.) １−［３−シアノ−ベンジル］−Ｎ−［４−（ジメチルアミノフェニル）
メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２７５mg（１ミリモル）の１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（実施例１／２）、３５０mgのジフェニルホスホリルアジド、
２５０mgの４−（ジメチルアミノ）ベンジルアミン二塩酸塩、５mlのジメチルホ
ルムアミドおよび０.５mlのジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で２０ 時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンに溶解した。溶液を１０
％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン
／エーテル／ヘキサンから結晶させて３３０mgの無色の結晶を得た。融点１５３
〜１５５℃。 ２.) Ｎ−［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］−１−［（３−チオカル
バモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 硫化水素を５mlのピリジンおよび３mlのトリエチルアミン中における２００mg
の上記１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（ジメチルアミノフェニル）
メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの氷水で冷却した溶液に導入
した。混合物を冷蔵庫において密封したバイアル中で３日間保存した。溶媒を蒸
発させ、残留物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから結晶させて１７０mgの
黄色がかった生成物を得た。融点１５２〜１５４℃。
【０１３９】 ３.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムト
リフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 １６０mgのＮ−［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］−１−［（３−チ
オカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
、５mlのアセトンおよび０.４mlの沃化メチルの混合物を密封したバイアル中、 室温で１８時間攪拌した。エーテルを加えて生成物を沈殿させ、ろ過により集め
た。固体をアセトン／エーテルで洗浄し、乾燥した。この物質を１０mlのメタノ
ールに溶解し、溶液を０.２５mlの酢酸および０.５ｇの酢酸アンモニウムで処理
した。混合物を密封したバイアル中、５５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残留物をアセトニトリルおよび１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から凍結
乾燥した。ＨＰＬＣにより精製して１７.３８分の保持時間および適切な分子量 を有する表題化合物を得た。
【０１４０】 実施例５ ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル］−エチル−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロア
セテートトリフルオロ酢酸塩
【化１７】
【０１４１】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−エチル−Ｎ−［（４−ピリジル）メ
チル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２７６mgの１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（実施例１／２）、１０mlの塩化メチレンおよび５mlの塩化チオニルの混合物
を４時間加熱還流した。溶媒および過剰の試薬を蒸発させ、最後にヘキサンと一
緒に共沸させた。結晶性残留物を真空下で乾燥し、２０mlの塩化メチレンに溶解
した。０.３mlの（４−エチルアミノメチル）ピリジンを加え、混合物を１０％ 炭酸ナトリウム水溶液で層にし、１５分間激しく攪拌した。有機相を乾燥し、蒸
発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン中の３０％アセトンを使用する１３
ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。生成物（２４０mg）を
無色の粘稠な油状物として得、それを次の工程に使用した。 ２.) Ｎ−エチル−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３−チオカルバ
モイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 上記物質を８mlのピリジンおよび４mlのトリエチルアミンに溶解した。溶液を
氷水で冷却しながら硫化水素で満たした。混合物を密封したバイアル中で２４時
間攪拌し、次にトルエンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層
を乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトン／ヘキサンから結晶させて２１５mgの薄
黄色の結晶を得た。融点１８０〜１８４℃。
【０１４２】 ３.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル］−エチル−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフル
オロアセテートトリフルオロ酢酸塩 ２００mgのＮ−エチル−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３−チオ
カルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
５mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０.７mlの沃化メチルの混 合物を密封したバイアル中、室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物
をエーテルと一緒に攪拌した。溶媒をデカントし、ゴム状残留物をアセトン／エ
ーテルと一緒に攪拌した。固体を分離し、乾燥した。この物質を２０mlのメタノ
ールに溶解し、溶液を０.２５mlの酢酸および０.６ｇの酢酸アンモニウムで処理
した。混合物を密封したバイアル中、５５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ
、残留物をアセトニトリルおよび１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から凍結
乾燥した。ＨＰＬＣにより精製して１６.８０分の保持時間および適切な分子量 を有する純粋な生成物を得た。
【０１４３】 実施例６ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−トリメチル−アンモニウムトリフル
オロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化１８】
【０１４４】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノメチル）
フェニル］メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２７５mg（１ミリモル）の１−(３−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（実施例１／２）、３５０mgのジフェニルホスホリルアジド、２
５０mgの４−（ジメチルアミノメチル）ベンジルアミン二塩酸塩、５mlのジメチ
ルホルムアミドおよび０.２mlのジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で ３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよび１０％炭酸ナト
リウム水溶液に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテル／ヘ
キサンと一緒に攪拌して２４０mgの無色の結晶を得た。融点１２７〜１２８℃。 ２.) Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］メチル｝−１−［（３
−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド ５mlのピリジンおよび３mlのトリエチルアミン中における２４０mgの上記１−
（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−｛［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］
−メチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの溶液を氷水で冷却しなが
ら硫化水素で満たした。混合物を密封したバイアル中、室温で２０時間放置した
。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に攪拌して２００mgの黄色の結晶を
得た。融点１２０〜１２５℃。
【０１４５】 ３.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−ベンジル］−トリメチル−アンモニウムト
リフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 ２００mgのＮ−｛［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−メチル｝−１
−［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミド、６mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０.８mlの 沃化メチルの混合物を密封したバイアル中、２０時間攪拌した。蒸発させた後、
残留物をアセトンに溶解し、生成物をエーテルで沈殿させた。固体をアセトン／
エーテルから再び沈殿させた。乾燥した後、生成物を２０mlのメタノールに溶解
した、溶液を０.３mlの酢酸および０.６ｇの酢酸アンモニウムで処理し、混合物
を５５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／１％の
トリフルオロ酢酸を含有する水から凍結乾燥した。粗生成物をＨＰＬＣにより精
製して１７.９６分の保持時間および適切な分子量を有する表題化合物を得た。
【０１４６】 実施例７ ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフル
オロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化１９】
【０１４７】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステル ２０mlのジメチルホルムアミド中における０.９６ｇ（５ミリモル）の５−フ ルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を０.６ｇ（ ５.２５ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドで処理した。混合物を室温で１０ 分間攪拌して透明な溶液を得た。１ｇ（５ミリモル）の３−シアノ−ベンジルブ
ロミドを加え、混合物をゆっくりと１００℃に加熱し、冷却し、酢酸で酸性にし
、氷水に注いだ。沈殿した生成物をろ過し、塩化メチレンに溶解した。溶液を乾
燥し、蒸発させ、残留物をメタノールから結晶させて１.３ｇの無色の結晶を得 た。融点１４８〜１４８℃。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 １ｇの上記１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸メチルエステル、３０mlのメタノール、３mlの水および０.５ ｇの水酸化ナトリウムの混合物を２０分間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させ、
残留物を２Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿した結晶をろ過し、塩化メチレン／２−プ
ロパノールに溶解した。溶液を乾燥し、蒸発させ、残留物をアセトン／ヘキサン
から結晶させて０.９ｇの無色の結晶を得た。融点２４７〜２５０℃（分解）。
【０１４８】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−Ｎ−［（４−ピリジル）
メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 本化合物を実施例１／３でデスフルオロ類似体に関して記載したようにして上
記カルボン酸をその酸塩化物に変換し、それを４−アミノメチルピリジンと反応
させることにより製造した。それを酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから結晶さ
せて無色の結晶を得た。融点１６０〜１６２℃。 ４.) ５−フルオロ−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３−チオカル
バモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド このチオアミドは実施例１／４でデスフルオロ類似体に関して記載したように
して上記ニトリルを硫化水素と反応させることにより得た。それはアセトンから
黄色の結晶性固体として得た。融点２２０〜２２３℃。
【０１４９】 ５.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムト
リフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１／５に記載のようにして５−フルオロ−Ｎ−［（４−ピリ
ジル）メチル］−１−［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−
インドール−２−カルボキサミドを沃化メチル、次に酢酸アンモニウムで処理す
ることにより同様に製造した。生成物をＨＰＬＣにより精製したところ、その保
持時間は１６.６４分であり、分子量は適切であった。
【０１５０】 実施例８ ４−（２−｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロアセテ
ートトリフルオロ酢酸塩
【化２０】
【０１５１】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２８０mgの１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（実施例１／２）を実施例１／３に記載のようにして塩化チオニルによりその
酸塩化物に変換した。この酸塩化物を塩化メチレン中における３００mgの２−（
４−ピリジル）エチルアミン二塩酸塩および０.４mlのジイソプロピルエチルア ミンの混合物に加えた。１０分間攪拌した後、混合物を１０％炭酸ナトリウム水
溶液で層にし、さらに１０分間攪拌した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物を
塩化メチレン／アセトン（１：１）を使用する１２ｇのシリカゲル上のクロマト
グラフィーにより処理して２８０mgの樹脂状生成物を得た。 ２.) Ｎ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１−［（３−チオカルバモイル−
フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 実施例１／４に記載のようにして上記１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［
２−（４−ピリジル）エチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを硫化
水素と反応させた。アセトン／ヘキサンから結晶させて２９０mgの黄色がかった
結晶を得た。融点２０８〜２１０℃。
【０１５２】 ３.) ４−（２−｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロ
アセテートトリフルオロ酢酸塩 ２５０mgのＮ−［２−（４−ピリジル）エチル］−１−［（３−チオカルバモ
イル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２mlのジ
メチルスルホキシド、１０mlのアセトンおよび１mlの沃化メチルの混合物を密封
したバイアル中で２０時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸発させ
た。残留物をアセトンに溶解し、生成物をエーテルで沈殿させた。溶媒をデカン
トし、残留物をメタノール／エーテルから再び沈殿させた。固体を分離し、真空
下で乾燥した。この物質を２５mlのメタノールに溶解し、溶液を０.４mlの酢酸 および０.８ｇの酢酸アンモニウムで処理した。混合物を密封したバイアル中で ２時間５５〜６０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、殆んどの酢酸アンモニウムを
高真空下で除去した。残留物を１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリ
ル／水（１：１）から凍結乾燥した。最後に、逆相ＨＰＬＣにより精製して１６
.２３分の保持時間および適切な分子量を有する生成物を得た。
【０１５３】 実施例９ ４−［（｛１−［３−（４−アミジノ−フェニル）−２−プロピニル］−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−１−メチル−ピリジニウ
ムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化２１】
【０１５４】 １.) １−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル １.２５ｇのカリウムｔ−ブトキシドを０℃に冷却した２０mlのジメチルホル ムアミド中における１.７５ｇ（１０ミリモル）の１Ｈ−インドール−２−カル ボン酸メチルエステルの溶液に加えた。混合物をこの温度で１０分間攪拌し、臭
化プロパルギルの８０％トルエン溶液（２ml）で処理した。室温で１時間攪拌し
た後、混合物を氷水に注いだ。沈殿した結晶をろ過し、塩化メチレンに溶解した
。溶液を乾燥し、シリカゲルプラグ上でろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をヘ
キサンから結晶させて１.９ｇの無色の結晶を得た。融点８８〜９０℃。 ２.) １−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １.０６５ｇ（５ミリモル）の１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール− ２−カルボン酸メチルエステル、３０mlのメタノール、３mlの水および０.４ｇ の水酸化ナトリウムの混合物を４０分間加熱還流した。溶媒を一部蒸発させ、残
留物を酢酸で酸性にし、水で希釈した。沈殿物をろ過し、塩化メチレン／エーテ
ルおよび１Ｎ塩酸に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を塩化メチレ
ン／ヘキサンから結晶させて０.８７ｇの無色の結晶を得た。融点１９０〜１９ ３℃。
【０１５５】 ３.) １−（２−プロピニル）−Ｎ−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド ０.５ｇの上記１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 、２０mlの塩化メチレンおよび３mlの塩化チオニルの混合物を３時間加熱還流し
た。溶媒および過剰の試薬を蒸発させ、最後にヘキサンと一緒に共沸させた。残
留物を塩化メチレンに溶解し、塩化メチレン中における０.４５mlの４−アミノ メチルピリジンの溶液に加えた。混合物を１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし
、室温で１５分間攪拌した。有機層を乾燥し、蒸発させ、残留物を溶離剤として
塩化メチレン／酢酸エチル（１：１）を使用する１５ｇのシリカゲルを通した。
アセトン／ヘキサンから結晶させて４１０mgの結晶を得た。融点１４７〜１４８
℃。
【０１５６】 ４.) １−｛３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミジノ）フェニル］
−２−プロピニル｝−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド ２９０mg（１ミリモル）の上記１−（２−プロピニル）−Ｎ−（４−ピリジル
）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、３５０mg（１ミリモル）の
４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミジノ）ヨードベンゼン、１５mlのアセ
トニトリル、１mlのトリエチルアミンおよび１０mgの沃化第一銅の混合物を窒素
でガス抜きした。次に、２０mgのパラジウムビストリフェニルホスフィン二塩化
物を加え、混合物を密封したバイアル中、室温で１８時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物を塩化メチレンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有
機層を乾燥し、蒸発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン／アセトン（１：
１）を使用する１５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理した。合
一した均質なフラクションを蒸発させて２２５mgの黄色がかった樹脂を得、それ
を次の工程に使用した。
【０１５７】 カップリング反応に必要な４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミジノ）ヨ
ードベンゼンを次のようにして得た。 ４−ヨードチオベンズアミド ２.１ｇの４−ヨードベンズアミド、３０mlのテトラヒドロフランおよび２ｇ のLawesson試薬の混合物を１時間加熱還流した。それをトルエンおよび１０％炭
酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗生成物を溶離
剤としてアセトン／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルプラグを通した。
塩化メチレン／ヘキサンから結晶させて１.７５ｇの黄色の結晶を得た。融点１ ６３〜１６５℃。 ４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミジノ）ヨードベンゼン 上記４−ヨードチオベンズアミド、２０mlのアセトンおよび０.７mlの沃化メ チルの混合物を室温で１８時間攪拌した。沈殿した結晶を集め、エーテルで洗浄
して２.７ｇの黄色の結晶、Ｓ−メチル化チオベンズアミドの沃化物塩を得た。 融点２１３〜２１５℃（分解）。
【０１５８】 この沃化物塩（２.４３ｇ；６ミリモル）、１mlの酢酸、５０mlのメタノール および５ｇの酢酸アンモニウムの混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発
させ、残留物を１０％炭酸ナトリウム水溶液および１Ｎ水酸化ナトリウムと一緒
に攪拌した。沈殿した結晶を集め、乾燥して１.８ｇの４−ヨードベンズアミジ ンを得た。 この物質の一部（１ｇ）を２０mlのアセトニトリルに溶解し、１ｇのジ−ｔ−
ブチル−ジカーボネートおよび５mlの１０％炭酸ナトリウム水溶液と一緒に室温
で１時間攪拌した。混合物を塩化メチレンおよび水に分配した。有機相を乾燥し
、蒸発させ、残留物を２−プロパノール／水から結晶させて０.９５ｇの生成物 を得た。融点約１８５〜１９０℃(分解)、再び固化した（融点＞２６０℃）。
【０１５９】 ５.) ４−［（｛１−［３−（４−アミジノ−フェニル）−２−プロピニル］−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−１−メチル−ピリ
ジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 １２５mgの１−｛３−［４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−アミジノ）フェ
ニル］−２−プロピニル｝−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド、５mlのアセトンおよび０.４mlの沃化メチルの混合物 を３０分間５５℃に加熱した。溶媒および過剰の試薬を蒸発させ、残留物をエー
テルと一緒に攪拌した。固体を集め、乾燥して１３０mgの生成物を得た。一部の
物質（７０mg）を２mlの塩化メチレンおよび２mlのトリフルオロ酢酸と混合した
。室温で１５分間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残留物を２−プロパノールに溶
解し、溶液をろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をエーテルと一緒に攪拌した。
分離した固体を集め、乾燥して７５mgの表題化合物を得た。それは１７.３分の ＨＰＬＣ保持時間および適切な分子量を有する。
【０１６０】 実施例１０ ４−（｛Ｎ−［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル］−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−アミノ｝−メチル）−１−メチ
ル−ピリジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化２２】
【０１６１】 １.) Ｎ−（４−ピリジルメチル）グリシンメチルエステル二塩酸塩 グリシンメチルエステル塩酸塩（２.５ｇ、２０ミリモル）、１０mlの酢酸、 ２０mlの２−プロパノールおよび１.８ｇ（１７ミリモル）の４−ピリジンカル ボキシアルデヒドの混合物を室温で１５分間攪拌した。１ｇのホウ水素化ナトリ
ウムを１５分間にわたって少しずつ加えた。添加後、混合物をさらに３０分間攪
拌し、次に塩化メチレンで希釈し、濃アンモニアおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を加えてアルカリ性にした。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物をメタノー
ルに溶解し、溶液をジオキサン中の４Ｎ塩酸で処理した。分離した結晶を集め、
エタノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥して１.７２ｇの生成物を得た。融点 １９４〜１９６℃（分解）。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ
−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２８０mgの１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸を実施例１／３に記載のようにして塩化チオニルにより酸塩化物に変換した。
この酸塩化物を２０mlの塩化メチレン中における３４０mg（１.５ミリモル）の Ｎ−（４−ピリジルメチル）グリシンメチルエステル二塩酸塩および０.４mlの ジイソプロピルエチルアミンの混合物に加えた。１０分間攪拌した後、混合物を
１０％炭酸ナトリウム水溶液で層にし、さらに１０分間攪拌した。有機層を乾燥
し、蒸発させ、残留物を塩化メチレン／アセトン（１：１）を使用する１３ｇの
シリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理して３００mgの樹脂状生成物を得
た。
【０１６２】 ３.) Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１−
［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カル
ボキサミド ３００mgの上記樹脂１−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニ
ルメチル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミドを６mlのピリジンおよび３mlのトリエチルアミンに溶解した。溶液を氷水で
冷却しながら硫化水素で満たした。室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残
留物をアセトンに溶解し、エーテルおよびヘキサンを加えて生成物を沈殿させた
。溶媒を除去し、固体を真空下で乾燥して約３００mgの黄色の非晶質粉末を得、
それを精製することなくさらに反応させた。 ４.) ４−（｛Ｎ−［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボニル］−Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−アミノ｝−メチル）−１
−メチル−ピリジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 ３００mgの粗製Ｎ−（メトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（４−ピリジルメチ
ル）−１−［（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール
−２−カルボキサミド、１０mlのアセトンおよび０.８mlの沃化メチルの混合物 を密封したバイアル中で２０時間攪拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、蒸
発させた。残留物をアセトンに溶解し、生成物をエーテルで沈殿させた。溶媒を
デカントし、残留物を新しいアセトン／エーテルと一緒に攪拌した。固体を分離
し、真空下で乾燥した。この物質を２０mlのメタノールに溶解し、溶液を０.３m
lの酢酸および０.６ｇの酢酸アンモニウムで処理した。混合物を密封したバイア
ル中で２.５時間５５℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、殆んどの酢酸アンモニウ ムを高真空下で除去した。残留物を１％のトリフルオロ酢酸を含有するアセトニ
トリル／水（１：１）から凍結乾燥した。最後に、逆相ＨＰＬＣにより精製して
１６.７５分の保持時間および適切な分子量を有する生成物を得た。
【０１６３】 実施例１１ ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウ
ムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化２３】
【０１６４】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２,３−ジカルボン 酸ジメチルエステル １０mlのジメチルホルムアミド中における０.４７ｇ（２ミリモル）の１Ｈ− インドール−２,３−ジカルボン酸ジメチルエステルの溶液を０.２３ｇ（２ミリ
モル）のカリウムｔ−ブトキシドで処理した。５分間攪拌した後、０.４ｇ（２ ミリモル）の３−シアノ−ベンジルブロミドを加え、混合物を９５℃に加熱した
。冷却後、混合物を塩化メチレン／ヘキサンおよび重炭酸ナトリウム水溶液に分
配した。有機相を乾燥し、蒸発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン中の１
０％エーテルを使用する１５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにより処理
した。純粋なフラクションを合一し、蒸発させて０.６ｇの無色の樹脂を得た。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸 ０.４ｇの上記１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２,３−ジ
カルボン酸ジメチルエステル、２０mlのメタノール、２mlの水および０.４ｇの 水酸化ナトリウムの混合物を５分間加熱還流した。溶媒を部分的に除去し、残留
物を水で希釈し、２Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿した酸を塩化メチレンで抽出した
。抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサンか
ら結晶させて３７０mgの無色の結晶を得た。
【０１６５】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−Ｎ−（４−ピ
リジルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ２００mgの１−（３−シアノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸、１１０mgの４−アミノメチルピリジン、２１０mg
のジフェニルホスホリルアジド、４mlのジメチルホルムアミドおよび０.３mlの ジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で１８時間放置した。溶媒を蒸発さ
せ、残留物を塩化メチレンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機
層を乾燥し、蒸発させ、残留物を溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル／アセ
トン（２：２：１）を使用する１２ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り処理した。酢酸エチル／エーテル／ヘキサンから結晶させて１７０mgの無色の
結晶を得た。融点１５２〜１５４℃。 ４.) ３−メトキシカルボニル−Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（３
−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサ
ミド ４mlのピリジンおよび２mlのトリエチルアミン中における１５０mgの１−（３
−シアノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）
−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの溶液を氷水で冷却し、硫化水素で満
たした。密封したバイアル中、室温で４時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、最後
に酢酸エチルと一緒に共沸させた。残留物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサン
から結晶させて１６０mgの薄黄色の生成物を得、それを次の工程に使用した。
【０１６６】 ５.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−３−メトキシカルボニル−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリ
ジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 １５０mgの３−メトキシカルボニル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１−［（
３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキ
サミド、１０mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０.６mlの沃化 メチルの混合物を室温で１８時間攪拌した。次に、それを酢酸エチルで希釈し、
蒸発させた。残留物をエーテルと一緒に攪拌し、溶媒をデカントした。残留物を
酢酸エチル／エーテルから沈殿させ、集め、真空下で乾燥した。この物質を１５
mlのメタノールに溶解し、０.１５mlの酢酸および０.３ｇの酢酸アンモニウムで
処理し、５５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を１％のトリフルオ
ロ酢酸を含有する水およびアセトニトリル（１：１）から凍結乾燥した。ＨＰＬ
Ｃにより精製して１６.２分の保持時間および適切な分子量を有する表題化合物 を得た。
【０１６７】 実施例１２ ４−（｛［１−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニ
ル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロアセテート
トリフルオロ酢酸塩
【化２４】
【０１６８】 出発物質を実施例１に記載の３−位異性体と同様にして製造した。 １.) １−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル 本化合物を１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを４−シアノ−
ベンジルブロミドでアルキル化することにより、メタノールから無色の結晶とし
て得た。融点１０６〜１０７℃。 ２.) １−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 本化合物を上記エステルをメタノールおよび水酸化ナトリウム水溶液でアルカ
リ加水分解することにより製造した。塩化メチレン／ヘキサンから結晶させて無
色の結晶を得た。融点１８５〜１８７℃。 ３.) １−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−（４−ピリジルメチル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボキサミド 本化合物を上記酸を塩化チオニル、次に４−アミノメチルピリジンと反応させ
ることにより得、塩化メチレン／アセトン（１：１）を使用するシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて無色
の結晶を得た。融点１２８〜１３１℃。 ４.) Ｎ−［（４−ピリジル）メチル］−１−［（４−チオカルバモイル−フェ
ニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 本化合物は上記ニトリルを硫化水素と反応させることにより得られ、アセトン
／酢酸エチル／エーテルから黄色の結晶として得た。融点１７６〜１８０℃（分
解）。 ５.) ４−（｛［１−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル］−アミノ｝−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロアセ
テートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１／５の手順に従ってＮ−［（４−ピリジル）メチル］−１
−［（４−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドを沃化メチル、続いて酢酸アンモニウムと反応させることにより製
造した。生成物をＨＰＬＣにより精製した。それは１５.４分の保持時間および 適切な分子量を有する。
【０１６９】 実施例１３ １−［４−アミジノ−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩
【化２５】
【０１７０】 １.) １−（４−チオカルバモイル−フェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル ８mlのピリジンおよび４mlのトリエチルアミン中における３００mgの１−（４
−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶
液を氷水で冷却しながら硫化水素で満たした。密封したバイアル中、室温で一晩
攪拌した後、反応混合物をトルエンおよび10%炭酸ナトリウム水溶液に分配した 。有機相を乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテルから結晶させて０.３ｇの黄 色の結晶を得た。融点１８７〜１８９℃。 ２.) １−［４−アミジノ−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩 ２５０mgの１−（４−チオカルバモイル−フェニル）メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル、１０mlのアセトンおよび１mlの沃化メチル
の混合物を室温で２０時間攪拌した。沈殿した結晶をろ過し、エーテルで洗浄し
、１０mlのメタノールに溶解した。溶液を０.２mlの酢酸および０.５ｇの酢酸ア
ンモニウムで処理し、室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メ
チレン／２−プロパノールおよび１Ｎ水酸化ナトリウム溶液に分配した。有機相
を乾燥し、蒸発させた。残留物をエーテル中の塩化水素で処理し、エタノール／
エーテルから結晶させて無色の結晶を得た。融点２４０〜２４１℃。
【０１７１】 実施例１４ １−［３−アミジノ−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩
【化２６】
【０１７２】 １.) １−（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル 本化合物を１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（実施例１／１）および硫化水素の標準反応（実施例１３／１
を参照）により得た。それをエーテル／ヘキサンから結晶させて黄色の結晶を得
た。融点１２４〜１２６℃。 ２.) １−［３−アミジノ−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩 本化合物を実施例１３／２と同様にして１−（３−チオカルバモイル−フェニ
ル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを沃化メチル、
続いて酢酸アンモニウムと反応させることにより製造した。塩酸塩を２−プロパ
ノール／酢酸エチル／エーテルから結晶させて無色の溶媒和結晶を得た。融点１
３６〜１４０℃(分解)。この化合物は２３.９５分のＨＰＬＣ保持時間および適 切な分子量を有する。
【０１７３】 実施例１５ １−［３−アミジノ−ベンジル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸メチルエステル塩酸塩
【化２７】 出発物質の５−フルオロ−１−（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルは実施例１３／１と同様にし
て１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸メチルエステル（実施例７／１）を硫化水素と反応させることにより得た
。それをエーテル／ヘキサンから結晶させて黄色の結晶性粉末を得、それを実施
例１／５と同様にしてアミジンに直接変換した。 表題化合物を実施例1と同様にして製造した。塩酸塩をメタノール／エーテル から結晶させて無色の結晶を得た。融点２３５〜２３７℃(分解)。
【０１７４】 実施例１６ １−［３−アミジノ−ベンジル］−１Ｈ−インドール−２,３−ジカルボン酸ジ メチルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化２８】 出発物質の１−（３−チオカルバモイルフェニル）メチル−１Ｈ−インドール
−２,３−ジカルボン酸ジメチルエステルは実施例１３／１と同様にして１−（ ３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２,３−ジカルボン酸ジメチルエ ステル（実施例１１／１）を硫化水素と反応させることにより製造した。それを
エーテル／ヘキサンから結晶させて黄色の結晶を得た。融点１７６〜１７８℃。 生成物を実施例１／５と同様にしてアミジンに変換した。アミジンをアセトニ
トリル／水／トリフルオロ酢酸から凍結乾燥した。それは２０.９分のＨＰＬＣ 保持時間および適切な分子量を有する。
【０１７５】 実施例１７ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモ
ニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化２９】
【０１７６】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステル ２０mlのジメチルホルムアミド中における１.０２５ｇ（５ミリモル）の４− メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を０.６ｇ （５.２５ミリモル）のカリウムｔ−ブトキシドで処理した。混合物を室温で１ ０分間攪拌して透明な溶液を得た。１ｇ（５ミリモル）の３−シアノ-ベンジル ブロミドを加え、混合物をゆっくりと９０℃に加熱し、冷却し、酢酸で酸性にし
、氷水に注ぎ、攪拌して結晶させた。結晶をろ過し、水で洗浄し、塩化メチレン
に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残
留物をメタノールから結晶させて１.３ｇの無色の結晶を得た。融点１３５〜１ ３６℃。
【０１７７】 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 ０.９６ｇ（３ミリモル）の上記１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキ シ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル、２０mlのメタノール、
２mlの水および０.５ｇの水酸化ナトリウムの混合物を４０分間加熱還流した。 混合物を水で希釈し、エーテル／ヘキサンで抽出した。水相を２Ｎ塩酸で酸性に
し、塩化メチレンで抽出した。抽出物を乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチ
レン／ヘキサンから結晶させて０.８７ｇの無色の結晶を得た。融点２２２〜２ ２４℃（分解）。
【０１７８】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［（４−ジメチルア
ミノフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド ３０６mg（１ミリモル）の上記１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ
−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、２５０mg（１.１２ミリモル）の４−（ ジメチルアミノ）ベンジルアミン二塩酸塩、３５０mgのジフェニルホスホリルア
ジド、０.５mlのジイソプロピルエチルアミンおよび５mlのジメチルホルムアミ ドの混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレンおよ
び１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を希酢酸および重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の１０％酢酸エ
チルを使用してシリカゲルプラグを通した。酢酸エチル／ヘキサンから結晶させ
て３３０mg（７５％）の無色の結晶を得た。融点１３８〜１４０℃。
【０１７９】 ４.) Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−４−メトキシ−１−［
（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミド 硫化水素を６５mlのピリジンおよび３mlのトリエチルアミン中における２００
mgの上記１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−Ｎ−［（４−ジメチル
アミノフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの氷水で冷
却した溶液に１５分間導入した。混合物を密封したバイアル中、室温で１８時間
攪拌し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン中の２０％アセトンを使用して１
０ｇのシリカゲルを通し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて１５０mg（７０
％）の薄黄色の結晶を得た。融点１９２〜１９３℃。
【０１８０】 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−
アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 １２５mgのＮ−［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］−４−メトキシ−
１−［（３−チオカルバモイル−フェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド、１０mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０. ６mlの沃化メチルの混合物を密封したバイアル中、室温で２４時間攪拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、蒸発させた。残留物をアセトン／エーテルと一緒に
攪拌し、溶媒をデカントした。残留物を少量のメタノールに溶解し、生成物をエ
ーテルで沈殿させ、集め、乾燥した。この物質を１５mlのメタノールに溶解し、
溶液を０.２mlの酢酸および０.４ｇの酢酸アンモニウムで処理した。混合物を密
封したバイアル中、５５℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をアセト
ニトリルおよび１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から凍結乾燥した。ＨＰＬ
Ｃにより精製して１７.６分の保持時間および適切な分子量を有する表題化合物 を得た。
【０１８１】 実施例１８ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモ
ニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化３０】
【０１８２】 出発物質は実施例17に記載の手順に従って製造した。 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステル 本化合物は６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステル
を３−シアノ−ベンジルブロミドでアルキル化することにより８６％の収率で得
られ、メタノールから結晶させた。融点１５２〜１５３℃。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 本化合物は上記メチルエステルのアルカリ加水分解により９１％の収率で得ら
れ、ジクロロメタン／ヘキサンから結晶させた。融点２２５〜２２７℃（分解）
。
【０１８３】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）
メチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド 本化合物をジフェニルホスホリルアジドを使用して上記酸を４−ジメチルアミ
ノベンジルアミンと結合させることにより７８％の収率で製造し、酢酸エチル／
ヘキサンから結晶させた。融点１５６〜１５８℃。 ４.) Ｎ−［（４−ジメチルアミノフェニル）メチル］−６−メトキシ−１−［
（３−チオカルバモイル−フェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボ
キサミド 本化合物を上記ニトリルを硫化水素と反応させることにより９３％の収率で得
た。それを酢酸エチル／ヘキサンから結晶させて黄色の結晶を得た。融点１９０
〜１９２℃。
【０１８４】 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−６−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−
アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 １５０mgのＮ−［４−（ジメチルアミノフェニル）メチル］−６−メトキシ−
１−［（３−チオカルバモイル−フェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド、１０mlのアセトン、１mlのジメチルスルホキシドおよび０. ７mlの沃化メチルの混合物を密封したバイアル中、室温で２０時間攪拌した。混
合物を酢酸エチルで希釈し、蒸発させた。残留物をアセトン／酢酸エチルに溶解
し、エーテルで沈殿させた。溶媒をデカントし、残留物を少量のメタノールに溶
解し、生成物をエーテルで沈殿させ、集め、乾燥した。この物質を２０mlのメタ
ノールに溶解し、溶液を０.２mlの酢酸および０.４ｇの酢酸アンモニウムで処理
した。混合物を密封したバイアル中、５５℃で２.５時間加熱した。溶媒を蒸発 させ、残留物をアセトニトリルおよび１％のトリフルオロ酢酸を含有する水から
凍結乾燥した。ＨＰＬＣにより精製して１７.５分の保持時間および適切な分子 量を有する表題化合物を得た。
【０１８５】 実施例１９ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４−（ジ
メチルアミノ）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３１】
【０１８６】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 ２００mlのテトラヒドロフラン中における９ｇ（０.０５５モル）の３−イン ドール−カルボン酸の溶液に３ｇ（０.１２２モル）の水素化ナトリウムを０℃ で少しずつ加えた。０℃で７５分後、１０.７ｇ（０.０５５モル）の３−シアノ
−ベンジルブロミドを加えた。室温で１６時間攪拌した後、沈殿物をろ過し、水
に溶解し、塩酸を加えて沈殿させて１３ｇ（８６％）の所望の生成物を得た。融
点２２６〜２２８℃。ＭＳ：２７７.２（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４−
（ジメチルアミノ）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにして１−（３−シアノ−ベンジル）−
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、４−ジメチルアミノベンジルアミン、ジフ
ェニルホスホリルアジドおよびジイソプロピルエチルアミンから製造した。粗製
物質をトルエン／酢酸エチル（５：１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製して所望の生成物を３２％の収率で得た。融点１２６〜１２８℃。
ＭＳ：４０９.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８７】 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４
−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 １０mlのエタノール中における２５０mg（０.６１２ミリモル）の１−（３− シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸 ４−ジメチルアミノ −ベンジルアミドの溶液中で塩化水素気体を０℃で４時間泡立たせた。混合物を
一晩室温まで加温し、蒸発させた。残留物を１０mlのエタノールに溶解し、液体
アンモニアを加えた。混合物を攪拌しながら室温まで加温し、蒸発させた。粗製
物質を水／エタノール／トリフルオロ酢酸（６.５：３.５：０.１）を使用する ＲＰ１８物質上の逆相クロマトグラフィーにより精製して１８０mg（３６％）の
所望の生成物を得た。融点９２〜９６℃。ＭＳ：４２６.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１８８】 実施例２０ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボ
ニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムトリフル
オロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化３２】
【０１８９】 １.) ［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カ
ルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムヨー
ジド ２０mlのアセトン中における２５０mg（０.６１１ミリモル）の１−（３−シ アノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−ジメチルアミノベ
ンジル）−アミド（実施例１９／２）の溶液に３８４μl（６.１１ミリモル）の
沃化メチルを加え、それを室温で４日間攪拌した。混合物を蒸発させて３５０mg
（定量的収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ：４２３.２（Ｍ+)。 ２.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−
カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムト
リフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−ア
ンモニウムヨージドから製造した。粗製物質を水／エタノール／トリフルオロ酢
酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロマトグラフィーにより 精製して所望の生成物を３９％の収率で得た。融点１７７℃(分解)。ＭＳ：４４
０.３（Ｍ+)。
【０１９０】 実施例２１ (Ｒ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド酢酸塩
【化３３】
【０１９１】 １.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸エチルエステル １０ｇ（０.０３４モル）の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カ ルボン酸エチルエステルを１００mlのジメチルホルムアミドに溶解し、９７６mg
（０.０４モル）の水素化ナトリウムを滴加した。室温で１時間攪拌した後、７ ９７mg（０.０４モル）の３−シアノ−ベンジルブロミドを加えた。混合物を室 温で１.５時間攪拌し、２Ｎ塩酸で中和し、メチルｔ−ブチルエーテルで抽出し た。有機相を乾燥し、蒸発させた。粗製物質をヘプタン／メチルｔ−ブチルエー
テル（１２：８）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製して所望の生成物を８４％の収率で得た。融点９８〜１０２℃。ＭＳ：４
１１.２（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 本化合物を実施例１／２に記載のようにして５−ベンジルオキシ−１−（３−
シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび
水酸化ナトリウムから製造した。粗製物質をジクロロメタン／メタノール（１９
：０.２５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精 製して所望の生成物を８３％の収率で得た。1 H-NMR(DMSO-d6, 200MHz)：δ＝5.11(s, 2H, OCH2)；5.88(s, 2H, N-CH2)；7.04
(dd, 1H, 芳香族 H)；7.20-7.60(m, 11H, 芳香族 H)；7.70(d, 1H, 芳香族 H)。 ＭＳ：３８３.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９２】 ３.) (Ｒ)−５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）アミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用して５−ベンジルオキシ−１−（３−シア
ノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および（Ｒ）−１−フェニ
ル−エチル−アミンから製造した。粗製物質をジクロロメタンを使用するシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を７３％の
収率で得た。融点１６９〜１７０℃。ＭＳ：４８６.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９３】 ４.) (Ｒ)−５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）アミド 本化合物を実施例１／４に記載のようにして(Ｒ)−５−ベンジルオキシ−１−
（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１−フェニル
−エチル）−アミドおよび硫化水素から製造して所望の生成物を５５％の収率で
得た。融点１４６〜１４８℃。ＭＳ：５２０.３（Ｍ＋Ｈ+)。 ５.) (Ｒ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）アミド酢酸塩 本化合物をメチル化でアセトンを溶媒として使用し、最終工程でメタノールお
よびアセトンを溶媒として使用することを除けば実施例１／５に記載のようにし
て(Ｒ)−５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミド、沃化メチル
および酢酸アンモニウムから製造した。粗製物質をジクロロメタン／メタノール
／酢酸（９：０.２５：０.５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して所望の生成物を２８％の収率で得た。融点７２℃(分解)
。ＭＳ：５０３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９４】 実施例２２ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
アミド酢酸塩
【化３４】
【０１９５】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベン
ジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１／２）およびベンジルアミ
ンから製造した。粗製物質をトルエン／エタノール（１９：０.５）を使用する シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を９
７％の収率で得た。融点１２９〜１３１℃。ＭＳ：３６６.２(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベ
ンジルアミド酢酸塩 本化合物を実施例１９／２に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸ベンジルアミドから製造した。粗製物質を水／アセトニトリル／酢酸
アンモニウム（６：４：０.１）を使用するＲＰ１８物質上の逆相クロマトグラ フィーにより精製して所望の生成物を４０％の収率で得た。融点２６６〜２６８
℃(分解)。ＭＳ：３８３.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９６】 実施例２３ (ＲＳ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
α−（４−ピリジル）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化３５】
【０１９７】 １.) (ＲＳ)−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１／２）および（ＲＳ）−α
−（４−ピリジル）−ベンジルアミンから製造した。粗製物質をジクロロメタン
／エタノール（１９：０.２５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーにより精製して所望の生成物を４３％の収率で得た。融点９０〜１１
０℃。ＭＳ：４４３.２(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) (ＲＳ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素およ液体アンモニアを
使用することにより（ＲＳ）−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミドから製造した。粗製
物質を水／エタノール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18 物質上の逆相クロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を１３％の収率で
得た。融点８８〜９２℃。ＭＳ：４６０.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１９８】 実施例２４ (ＲＳ)−４−（｛［１−(３−アミジノ−ベンジル)−４−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−メチル)−１−メチル−ピリ ジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化３６】
【０１９９】 １.) (ＲＳ)−１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１７／２）お
よび（ＲＳ）−α−（４−ピリジル）−ベンジルアミンから製造した。粗製物質
をジクロロメタン／メタノール（１９：０.３）を使用するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を１８％の収率で得た。
ＭＳ：４７３.２(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) (ＲＳ)−４−メトキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミド 本化合物を実施例１／４に記載のようにして（ＲＳ）−１−（３−シアノ−ベ
ンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸α−（４−ピリジ
ル）−ベンジルアミドおよび硫化水素から製造して所望の生成物を７８％の収率
で得た。ＭＳ：５０７.１(Ｍ＋Ｈ+)。 ５.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−フェニル−メチル）−１−メチル−ピリ
ジニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１／５に記載のようにして（ＲＳ）−４−メトキシ−１−（
３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸α−（
４−ピリジル）−ベンジルアミド、沃化メチルおよび酢酸アンモニウムから製造
した。粗製物質を最初に９：１：０.２のジクロロメタン／メタノール／トリフ ルオロ酢酸を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製
して実施例５４記載の生成物を得、次に５：１：０.２の同溶媒を使用して同様 に精製して所望の生成物（収率２０％）を得た。融点１３５℃。ＭＳ：５０４. ２(Ｍ+)。
【０２００】 実施例２５ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル）アミドトリフルオロ酢酸
塩
【化３７】
【０２０１】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル）アミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１７／２）お
よび４−（２−アミノエチル）−フェノールから製造した。粗製物質をジクロロ
メタン／メタノール（１９：０.１）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロ マトグラフィーにより精製して所望の生成物を油状物として７４％の収率で得た
。ＭＳ：４２６(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル）アミドトリフルオ
ロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸（２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル）アミ
ドから製造した。粗製物質をジクロロメタン／メタノール／トリフルオロ酢酸（
１９：１.４：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロマトグラフィーにより
精製して所望の生成物を６２％の収率で得た。融点１４０〜１４２℃。ＭＳ：４
４３.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０２】 実施例２６ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−アミ
ジノ−ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩
【化３８】
【０２０３】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−
シアノ−ベンジルエステル 本化合物を室温ではなく１００℃で行なうことを除けば実施例２１／１に記載
のようにして水素化ナトリウムを使用することにより１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステルおよび３−シアノ−ベンジルブロミドから製造した。粗
製物質をヘプタン／酢酸エチル（５：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュ
クロマトグラフィーにより精製して６７％の１−（３−シアノ−ベンジル）−１
Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（フラクション１）および１０
％の表題化合物（フラクション２）を得た。収率:１０％。融点１１９〜１２０ ℃。ＭＳ：３９２.１(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３
−アミジノ−ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸３−シアノ−ベンジルエステルから製造した。粗製物質を水／エタノ
ール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上のＭＰＬＣ により精製して所望の生成物を１２％の収率で得た。融点２５８℃。ＭＳ：４２
６.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０４】 実施例２７ (ＲＳ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
((６−クロロ−２−ナフチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチ
ル）アミドトリフルオロ酢酸塩
【化３９】
【０２０５】 １.) (ＲＳ)−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸((６−クロロ−２−ナフチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−
メチル）アミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１／２）および（ＲＳ）−（
６−クロロ−２−ナフチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチル
アミンから製造した。粗製物質をジクロロメタン／メタノール（１９：２）を使
用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成
物を５８％の収率で得た。融点１４１〜１４５℃。ＭＳ：５４７.２(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) (ＲＳ)−１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸((６−クロロ−２−ナフチル）−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）
−メチル）アミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより（ＲＳ）−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸((６−クロロ−２−ナフチル）−（１−メチル−ピペリジ
ン−４−イル）−メチル）アミドから製造した。粗製物質を水／エタノール／ト
リフルオロ酢酸（５：５：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロマトグラ フィーにより精製して所望の生成物を３１％の収率で得た。融点１１０〜１２０
℃。ＭＳ：５６４.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０６】 実施例２８ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−クロ
ロ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４０】
【０２０７】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−
クロロ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例１／２）および４−クロロ−
ベンジルアミンから製造した。粗製物質をトルエン／エタノール（１９：０.０ ６５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して
所望の生成物を８０％の収率で得た。融点１４７〜１４９℃。ＭＳ：４００.１
(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４
−クロロ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸４−クロロ−ベンジルアミドから製造した。粗製物質を水／エタノー
ル／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロマ トグラフィーにより精製して所望の生成物を７４％の収率で得た。融点２３０℃
(分解)。ＭＳ：４３９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２０８】 実施例２９ ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ベンジル−ジメチル−ア
ンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４１】
【０２０９】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 本化合物を実施例２１／１に記載のようにして水素化ナトリウムを使用するこ
とにより４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび
３−シアノ−ベンジルブロミドから製造して所望の生成物を７０％の収率で得た
。1 H-NMR（DMSO-d6, 200MHz）：δ＝1.29(t, 3H, OCH2CH3)；2.52(s, 3H, CH3)；4
.29(q, 2H, OCH2CH3)；5.88(s, 2H, N-CH2)；6.97(d, 1H, 芳香族 H)；7.12-7.3
2(m, 2H, 芳香族 H)；7.34-7.55(m, 4H, 芳香族 H)；7.69(d, 1H, 芳香族 H)。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 本化合物を実施例１／２に記載のようにして１−（３−シアノ−ベンジル）−
４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルおよび水酸化ナ
トリウムから製造して所望の生成物を９９％の収率で得た。融点２２７〜２２９
℃。ＭＳ：２９１.１(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１０】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミンを使用することにより１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および４−（ジメチルア
ミノ）−ベンジルアミンから製造した。粗製物質をジクロロメタン／メタノール
（１９：０.０５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに より精製して所望の生成物を７８％の収率で得た。1 H-NMR（DMSO-d6, 200MHz）：δ＝2.50(s, 3H, CH3)；2.85(s, 6H, N(CH3)2)；4
.32(d, 2H, NH-CH2)；5.92(s, 2H, N-CH2)；6.68(m, 2H, AA′BB′−系)；6.91(
d, 1H, 芳香族 H)；7.09(m, 2H, AA′BB′−系)；7.15(m, 2H, 芳香族 H)；7.27
-7.40(m, 3H, 芳香族 H)；7.48(t, 1H, 芳香族 H)；7.50(s, 1H, 芳香族 H)；7.
69(d, 1H, 芳香族 H)；9.01(t, 1H, NH)。
【０２１１】 ４.) ベンジル−［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１
Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチ
ル−アンモニウムブロミド 本化合物を実施例２０／１に記載のようにして１−（３−シアノ−ベンジル）
−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベ
ンジルアミドおよび臭化ベンジルから製造して所望の生成物を９０％の収率で得
た。ＭＳ：５１３.３(Ｍ+)。 ５.) ４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ベンジル−ジメチ
ル−アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することによりベンジル−［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−
４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェ
ニル］−ジメチル−アンモニウムブロミドから製造した。粗製物質を水／エタノ
ール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロ マトグラフィーにより精製して所望の生成物を６０％の収率で得た。融点１１３
℃(分解)。ＭＳ：５３０.２(Ｍ+)。
【０２１２】 実施例３０ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−エチル−ジメチル−
アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４２】
【０２１３】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル 本化合物を５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
（５ｇ、２４ミリモル）、水素化ナトリウム（６９５mg、２９ミリモル）、３−
シアノ−ベンジルブロミド（５.６７８ｇ、２９ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（５０ml）から製造した。インドールをＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミドに溶解し、水素化ナトリウムを少しずつ加え、反応混合物を９０分間攪拌
した。次に、ニトリルを加えた。３時間攪拌し、一晩放置した後、混合物を重炭
酸ナトリウム溶液（水中５％）およびメチルｔ−ブチルエーテルに分配した。有
機層を乾燥し、蒸発させ、ジクロロメタン／ヘプタン（１：１）を使用するシリ
カゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して５.５２４ｇ（７１％ ）の所望の生成物を得た。融点９４〜９６℃。ＭＳ：３２３.１(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 本化合物を実施例１／２と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フ
ルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５.４８ｇ、１７ ミリモル）、水酸化ナトリウム（７.９ｇ、１９８ミリモル）、メタノール（６ ００ml）および水（３３.４ml）から製造した。有機層を乾燥し、蒸発させて得 られた粗製物質をジクロロメタン／メタノール（１９：１）を使用するシリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４.６７９ｇ（９４％）の 所望の生成物を得た。融点２５３℃(分解)。ＭＳ：２９５.０(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１４】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにして１−（３−シアノ−ベンジル）−
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１.０ｇ、３.４ミリモル）
、ジフェニルホスホリルアジド（９５５μl、１.３当量）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン（２.０２ml、３.５当量）、４−（ジメチルアミノ）−ベンジ
ルアミン二塩酸塩（８４９mg、１.１当量）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ml）から製造した。ジクロロメタン／メタノール（１９：０.１）を使用 するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製を行なった。収量
：１.２２ｇ(８４％)。1 H-NMR（DMSO-d6, 200MHz）：δ＝2.85(s, 6H, N(CH3)2)；4.32(d, 2H, NH-CH2)
；5.91(s, 2H, N-CH2)；6.65(m, 2H, AA′BB′−系)；7.13-7.00(m, 2H, AA′BB
′−系)；7.15(d, 1H, 芳香族 H)；7.20(s, 1H, 芳香族 H)；7.32(d, 1H, 芳香 族 H)；7.53-7.40(m, 3H, 芳香族 H)；7.58(m, 1H, 芳香族 H)；7.71(m, 1H, 芳
香族 H)；9.10(t, 1H, NH)。
【０２１５】 ４.) ［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−エチル−ジメチ
ル−アンモニウムヨージド 本化合物を実施例２０／１に記載のようにして１−（３−シアノ−ベンジル）
−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−
ベンジルアミドおよび沃化エチルから製造して所望の生成物を７４％の収率で得
た。ＭＳ：４５５.３(Ｍ+)。 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−エチル−ジメ
チル−アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオ
ロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−
エチル−ジメチル−アンモニウムヨージドから製造した。粗製物質を水／エタノ
ール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロ マトグラフィーにより精製して所望の生成物を２８％の収率で得た。融点７３〜
７５℃(分解)。ＭＳ：４７２.３(Ｍ+)。
【０２１６】 実施例３１ １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４３】 本化合物を実施例１９／３と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−５−
フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ）−ベンジ
ルアミド（実施例３０／３）、塩化水素および液体アンモニアから製造した。収
率：５９％。融点９０℃(分解)。ＭＳ：４４４.２(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２１７】 実施例３２ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモ
ニウムアセテート酢酸塩
【化４４】
【０２１８】 １.) ［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−ア
ンモニウムヨージド 本化合物を５−フルオロ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（実施例３０／３）
から出発して実施例２０／１と同様にして沃化メチルでアルキル化することによ
り製造した。収率：９０％。融点２０３〜２０５℃。ＭＳ：４４１.２(Ｍ+)。 ２.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−
アンモニウムアセテート酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして［４−（｛［１−（３−シアノ−ベン
ジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチ
ル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムヨージド、塩化水素および液体ア
ンモニアから製造した。トリフルオロ酢酸の代わりに酢酸をクロマトグラフィー
に使用した。収率：７４％。融点１７２℃(分解)。ＭＳ：４５８.２(Ｍ+)。
【０２１９】 実施例３３ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモ
ニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４５】 ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アン
モニウムアセテート酢酸塩（３２／２）を水／エタノール／トリフルオロ酢酸（
１：１：０.１）に溶解した。生成物を水／エタノール／トリフルオロ酢酸（１ ：１：０.１）を使用するＲＰ１８物質上のフラッシュクロマトグラフィーによ り分離してトリフルオロ酢酸塩を１００％の収率で得た。融点１２０〜１２４℃
。ＭＳ：４５８.２(Ｍ+)。
【０２２０】 実施例３４ １−（３−（アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化４６】 出発物質の１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（実施例２９／３）を
実施例１９／３と同様に処理した。収率：４６％。融点１０６℃(分解)。ＭＳ：
４４０.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２１】 実施例３５ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４７】 出発物質は１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（実施例２９／３）で
ある。すべての工程を実施例２０／１および１９／３と同様に行なった。収率( 最終工程)：４５％。融点８１℃(分解)。ＭＳ：４５４.３(Ｍ+)。
【０２２２】 実施例３６ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４８】 出発物質は５−ニトロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルで
ある。すべての工程を実施例２１／１、１／２、３／１、２０／１および１９／
３と同様に行なった。収率(最終工程)：５２％。融点１２０℃(分解)。ＭＳ：４
８５.３(Ｍ+)。
【０２２３】 実施例３７ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化４９】 本化合物をＰｄ／Ｃ(１０％)が触媒する、３当量の酢酸を用いたエタノール中
の水素化により［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ニトロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメ
チル−アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩（実施例３６）
から製造した。収率：７０％。融点１１４℃（分解）。ＭＳ：４５５.３（Ｍ+）
。
【０２２４】 実施例３８ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−メチルスルホニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル
−アンモニウムトリフルオロアセテート酢酸塩
【化５０】 出発物質は５−メチルスルホニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチル
エステルである。すべての工程を実施例２１／１、１／２、３／１、２０／１お
よび１９／３と同様に行なった。収率（最終工程）：８３％。融点７０℃（分解
）。ＭＳ：５１８.２（Ｍ+）。
【０２２５】 実施例３９ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アン
モニウムアセテート酢酸塩
【化５１】 出発物質は４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステルである。すべての中間体を実施例２１／１、１／２、３／１および２０／
１と同様にして製造した。最終工程において、塩化水素気体を０℃で４時間、４
−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステルおよびエタノールの溶液中で泡立たせた。混合物を一晩
室温まで加温し、蒸発させた。残留物を１０mlのエタノールに溶解し、液体アン
モニアを加えた。混合物を攪拌しながら室温まで加温し、濃縮した。粗製物質を
水／エタノール／酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上のフラッシュ クロマトグラフィーにより精製した。収率（最終工程）：５７％。融点１１３℃
（分解）。ＭＳ：４５６.３（Ｍ+）。
【０２２６】 実施例４０ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモ
ニウムアセテート酢酸塩
【化５２】 出発物質は５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
である。すべての工程を実施例２１／１、１／２、３／１、２０／１および１９
／３と同様に行なった。収率（最終工程）：７４％。融点９４℃（分解）。ＭＳ
：４７０（Ｍ+）。
【０２２７】 実施例４１ ４−（２−｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−エチル）−１−メチル−ピリジニウムトリ
フルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化５３】 出発物質は１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（実施例１７／２）である。工程３／１のアミンが４−（ジメ
チルアミノ）−ベンジルアミン二塩酸塩ではなく４−（２−アミノエチル）−ピ
リジンであり、工程２０／１の溶媒にジメチルスルホキシドを加えることを除け
ば、すべての工程を実施例３／１、２０／１および１９／３と同様に行なった。
収率（最終工程）：８３％。融点１６４℃（分解）。ＭＳ：４４２.３（Ｍ+)。
【０２２８】 実施例４２ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル酢酸塩
【化５４】 １.) ４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルエ
ステル 出発物質は４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である。（溶媒が
テトラヒドロフランの代わりにジメチルホルムアミドであることを除けば、実施
例１９／１と同様にして）３−シアノ−ベンジルブロミドでアルキル化して４−
メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルエステルを得
た。収率：７５％。ＭＳ：２９１.１（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸３−シアノ−ベンジルエステル 実施例２１／１と同様にして４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
３−シアノ−ベンジルエステルを３−シアノ−ベンジルブロミドでアルキル化し
た。収率：９０％。ＭＳ：４０６.１（Ｍ＋Ｈ+)。 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル酢酸塩 本化合物を実施例１９／３に記載のようにして塩化水素および液体アンモニア
を使用することにより１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルエステルから製造した。粗製物質
を水／エタノール／酢酸（４：１：０.２）を使用するＲＰ18物質上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して実施例６３に記載の化合物を７％の収率で
含有するフラクションおよび本実施例の表題化合物を１６％の収率で含有するフ
ラクションを得た。融点１８７℃（分解）。ＭＳ：３３６.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２２９】 実施例４３ １−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル
アミド塩酸塩
【化５５】 ８０mlのジメチルホルムアミド中における１０ｇ（５３ミリモル）の１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステルの溶液を１０.９５ｇ（７９ミリモル ）の炭酸カリウムで処理した。混合物を室温で１０分間攪拌した。１５.４７ｇ （７９ミリモル）の３−シアノ−ベンジルブロミドを加え、混合物を１００℃ま
で加熱した。その温度で４時間後、それを室温まで冷却し、酢酸で酸性（pH５〜
６）にし、氷水に注いだ。生成物を塩化メチレンで抽出した。有機層を乾燥し、
蒸発させた。残留物を２−プロパノールから結晶させて９.８ｇの所望の生成物 を得た。収率：６１％。融点２１４℃。ＭＳ：３０５.１（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３０】 次に続く工程を工程３／１のアミンが４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミ
ン二塩酸塩ではなくベンジルアミンであることを除けば、実施例１／２、３／１
および１９／３と同様に行なった。収率（最終工程）：３５％。融点２６６〜２
６８℃（分解）。ＭＳ：３８３.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３１】 実施例４４ （ＲＳ）−１−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸α−（４−ピリジル）−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５６】 本化合物を実施例４３と同様にして１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステルから製造した。工程３／１のアミンが４−（ジメチルアミノ）−ベンジ
ルアミン二塩酸塩ではなく（ＲＳ）−α−（４−ピリジル）−ベンジルアミン二
塩酸塩であることを除けば、すべての工程を実施例１／２、３／１および１９／
３と同様に行なった。収率（最終工程）：７０％。融点１５０℃。ＭＳ：４６０
.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３２】 実施例４５ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸アミドト
リフルオロ酢酸塩
【化５７】 本化合物を実施例２６／２において副生成物として３％の収率で単離した。融
点２７８℃（分解）。ＭＳ：２９３.１（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３３】 実施例４６ １−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−クロ
ロ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５８】 出発物質の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを実施例４３と
同様にして４−シアノ−ベンジルブロミドでアルキル化した。次に続く工程を工
程３／１のアミンが４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミン二塩酸塩ではなく
４−クロロ−ベンジルアミンであることを除けば、実施例１／２、３／１および
１９／３と同様に行なった。収率（最終工程）：２０％。融点２６８℃（分解）
。ＭＳ：４１７.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３４】 実施例４７ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化５９】 本化合物を工程３／１のアミンが４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミン二
塩酸塩ではなく３−シアノ−ベンジルアミン臭化水素酸塩であることを除けば、
実施例３／１および１９／３と同様にして１−（３−シアノベンジル）−４−メ
チル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２９／２）から製造した。収
率（最終工程）：２５％。融点２４２〜２４３℃。ＭＳ：４３９.３(Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３５】 実施例４８ ｛４−［（｛１−［３−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル） −ベンジル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）
−メチル］−フェニル｝−トリメチル−アンモニウムアセテート酢酸塩
【化６０】 出発物質の［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ
−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチ
ル−アンモニウムヨージド（実施例３２／１）を実施例１９／３と同様にして塩
化水素および（液体アンモニアの代わりに）エチレンジアミンと反応させてイミ
ダゾリン誘導体を得た。収率：３０％。融点５１℃（分解）。ＭＳ：４８４.３ （Ｍ+)。
【０２３６】 実施例４９ １−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸２−（４−ピリジル）−エチルアミド
【化６１】 出発物質の１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸２−（４−ピリジル）−エチルアミド（実施例４１）をエタノ
ールに溶解し、２.４当量のヒドロキシルアミン塩酸塩および２.４当量のトリエ
チルアミンを加え、混合物を６.５時間還流した。沈殿物をろ過して５４％の所 望の生成物を得た。融点２２０〜２２２℃。ＭＳ：４４４.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３７】 実施例５０ １−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸−２−（４−ピリジル）−エチルアミド二塩酸塩
【化６２】 出発物質の１−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸２−（４−ピリジル）−エチルアミド（実施例４
９）を０.１Ｎ塩酸に溶解し、真空下で濃縮し、再び水に溶解し、凍結乾燥した 。収率：６６％。融点２１５〜２１７℃。ＭＳ：４４４.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３８】 実施例５１ １−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチルアミド
【化６３】 出発物質の１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸２−（４−ヒドロキシフェニル）−エチルアミド（実施例２５
／１）をエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミ
ンを加えた。５時間還流した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン
および水に分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で
濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１９：１）を使用するシリカ
ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して６３％の所望の生成物を
得、それは水中で固化した。融点１７３〜１７５℃（分解）。ＭＳ：４５９.３ （Ｍ＋Ｈ+)。
【０２３９】 実施例５２ １−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド
【化６４】 出発物質の５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを
実施例２１／１と同様にして処理した。すべての中間体を実施例１／２および３
／１と同様にして製造した。表題化合物を実施例４９と同様にして製造した。ジ
クロロメタン／メタノール（１９：０.６）を使用するシリカゲル上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して２種の化合物、すなわち表題化合物および
未知化合物の混合物を得、それをＨＰＬＣにより分離した。収率（最終工程）：
６％。融点２００℃（分解）。ＭＳ：４７６.１（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４０】 実施例５３ １−（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸（３−ヒドロキシアミジノ−ベンジル）エステル
【化６５】 １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−シア
ノ−ベンジルエステル（実施例２６／１）をエタノールに溶解し、３当量のヒド
ロキシルアミンを加え、混合物を３時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残留
物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮した。化合物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）を使用するシ
リカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して７６％の所望の生成
物を得た。融点１１４〜１１６℃。ＭＳ：４５８.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４１】 実施例５４ （ＲＳ）−１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸α−（４−ピリジル−ベンジル）アミドトリフルオロ酢酸塩
【化６６】 本化合物は実施例２４に記載の反応の副生成物である。ジクロロメタン／メタ
ノール／トリフルオロ酢酸（９：１：０.２）を使用するシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーにより精製して３％の表題化合物を得た。融点１０５℃
。ＭＳ：４９０.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２４２】 実施例５５ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化６７】 出発物質の５−クロロ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（実施例５２）を実施
例１／４および１／５と同様にして反応させた。収率（最終の２工程）：８％。
融点１１２℃（分解）。ＭＳ：４７４.２（Ｍ+)。
【０２４３】 実施例５６ ［４−（｛［５−ベンジルオキシ−１−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−
アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化６８】 本化合物を実施例３／１と同様にして５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ
−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（実施例２１／２）、４−（
ジメチルアミノ）−ベンジルアミン二塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジドおよ
びジイソプロピルエチルアミン、実施例１／４と同様にして硫化水素、そして実
施例１／５と同様にしてアセトン中の沃化メチルから製造した。収率（最終工程
）：５２％。融点６０℃（分解）。ＭＳ：５４６.３（Ｍ+)。
【０２４４】 実施例５７ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アン
モニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩
【化６９】 出発物質の［４−（｛［５−ベンジルオキシ−１−（３−アミジノ−ベンジル
）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−
トリメチル−アンモニウムトリフルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩（実施例
５６）をエタノールに溶解し、２当量のトリフルオロ酢酸およびＰｄ／Ｃ（１０
％）を加え、混合物を水素化した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン／メタ
ノール／トリフルオロ酢酸（９：１：０.１）を使用するシリカゲル上のフラッ シュクロマトグラフィーにより精製した。その生成物を濃縮し、凍結乾燥して５
３％の所望の生成物を得た。融点７８℃（分解）。ＭＳ：４５６.４（Ｍ+)。
【０２４５】 実施例５８ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］
−トリメチル−アンモニウムアセテート酢酸塩
【化７０】
【０２４６】 １.) ５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（３−チオカルバモイル）
−ベンジル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ）−ベン
ジルアミド 出発物質の１−（３−シアノ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（実施例３６）を実施
例１／４と同様にして硫化水素ガスで処理した。得られた化合物をエタノールに
溶解し、２当量のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネートおよび３当量の重炭酸ナトリ
ウムを加え、混合物を室温で１０時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にジク
ロロメタンおよびクエン酸（水中０.１％）に分配した。有機層を硫酸マグネシ ウム上で乾燥し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（２０：０.２）を使用 するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４３％の所望
の生成物を得た。ＭＳ：５５８.４（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェ
ニル］−トリメチル−アンモニウムアセテート酢酸塩 本化合物をメチル化の溶媒が純粋なアセトンであることを除けば、実施例１／
５と同様にして製造した。粗生成物をエタノール／水／トリフルオロ酢酸（１：
１：０.１）を使用するＲＰ18−物質上のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して５５％の所望の生成物を得た。融点１４６℃（分解）。ＭＳ：５５５（
Ｍ+)。
【０２４７】 実施例５９ １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミド二沃化水素酸塩
【化７１】
【０２４８】 １.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １０ml）中における５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸（５００mg、１.３ミリモル、実施例２１／２） 、ジフェニルホスホリルアジド（３７０μl、１.７ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソ プロピルエチルアミン（４４０μl、２.６ミリモル）および３−シアノ−ベンジ
ルアミン臭化水素酸塩（３１２mg、１.５ミリモル）から製造した。ジクロロメ タンを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４
５１mg（６９％）の所望の生成物を得た。 ２.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルアミド 本化合物を実施例１／４に記載のようにして５−ベンジルオキシ−１−（３−
シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジル
アミド（４５１mg、０.９ミリモル）、ピリジン（６.６７ml、８３ミリモル）、
トリエチルアミン（５.４１ml、３９ミリモル）および硫化水素から製造した。 ジクロロメタン／メタノール（１９：０.１５）を使用するシリカゲル上のフラ ッシュクロマトグラフィーにより精製して１３８mg（２７％）の所望の生成物を
得た。
【０２４９】 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミド二沃化水素酸塩 ５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルアミド（１３８mg、０
.２４ミリモル）をバイアル中で５mlのアセトンに溶解し、バイアルを密封し、 沃化メチル（０.４ml、２６当量）をシリンジで加えた。反応混合物を室温で攪 拌した。４日後、黄色の沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した
。沈殿物（１８８mg、０.２２ミリモル）、酢酸（０.１５ml、１２当量）、酢酸
アンモニウム（３０７mg、１８当量）およびメタノール（６ml）を実施例１／５
に記載のようにして処理した。粗製物質をエタノール／水／トリフルオロ酢酸（
１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して凍結乾燥後に１５７mgの所望の化合物（９０％）を得た。融点１３８
℃（分解）。ＭＳ：５３１.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５０】 実施例６０ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ベンジル−ジメチル
−アンモニウムクロライド塩酸塩
【化７２】 １.) ベンジル−［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメ
チル−アンモニウムブロミド 本化合物を反応温度を５０℃に維持することを除けば、実施例２０／１と同様
にして１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（８４０mg、１.９７ミリ モル、実施例３０／３）、臭化ベンジル（２３７μl、１当量）およびアセトン （８ml）から製造した。沈殿物をろ過して１.０２ｇの所望の生成物（８７％） を得た。 ２.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ベンジル−ジ
メチル−アンモニウムクロライド塩酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にしてベンジル−［４−（｛［１−（３−シ
アノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミ
ノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−アンモニウムブロミド（２００mg、０
.３３５ミリモル）、エタノール、塩化水素および液体アンモニアから製造した 。ＲＰ18物質上の逆相クロマトグラフィー（水／エタノール／酢酸＝７：３：０
.１）により精製し、次に凍結乾燥して１５６mgの所望の生成物（７７％）を得 た。融点１３６℃（分解）。ＭＳ：５３４.４（４％、Ｍ+)。
【０２５１】 実施例６１ アリル−［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−
アンモニウムクロライド酢酸塩
【化７３】
【０２５２】 １.) アリル−［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１
Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチ
ル−アンモニウムブロミド 本化合物を１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（２００mg、０.４ ７ミリモル、実施例３０／３）、臭化アリル（８１μl、２当量）およびアセト ン（３.５ml）から製造した。反応体を混合し、フラスコを閉じ、５５℃に加熱 した。６時間後、加熱を停止した。４週間後、さらに１.０６mlの臭化アリルを 加え、フラスコを閉じ、それを再び５５℃に加熱した。３週間後、白色の沈殿物
をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して２２２mgの所望の生成
物（８６％）を得た。融点１６３〜１６５℃。 ２.) アリル−［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−
１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメ
チル−アンモニウムクロライド酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にしてアリル−［４−（｛［１−（３−シア
ノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ
｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−アンモニウムブロミド（２２２mg、０. ４０６ミリモル）、エタノール（１２ml）、塩化水素および液体アンモニアから
製造した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸（３：２：０.０５〜 １：４：０.０５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し た。凍結乾燥して１３１mgの所望の生成物（５６％）を得た。融点１３３℃（分
解）。ＭＳ：４８４.３（Ｍ+)。
【０２５３】 実施例６２ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−２−プロ
ピニル−アンモニウムアセテート酢酸塩
【化７４】 １.) ［４−（｛［１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−２−
プロピニル−アンモニウムブロミド 本化合物を１−（３−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸（４−ジメチルアミノ）−ベンジルアミド（２００mg、０.４ ７ミリモル、実施例３０／３）、臭化プロパルギル（１４０mg、２当量、トルエ
ン中８０％）およびアセトン（５ml）から製造した。反応体を混合し、フラスコ
を閉じ、５０℃に加熱した。５時間後、加熱を停止した。２日後、混合物を真空
下で濃縮し、所望の生成物をジエチルエーテルで沈殿させて２２０mgの白色の固
体（８６％）を得た。 ２.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−ジメチル−２
−プロピニル−アンモニウムアセテート酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして［４−（｛［１−（３−シアノ−ベン
ジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチ
ル）−フェニル］−ジメチル−２−プロピニル−アンモニウムブロミド（２２０
mg、０.４０６ミリモル）、エタノール（１２ml）、塩化水素および液体アンモ ニアから製造した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール／酢酸（３：２：０
.０５〜１：４：０.０５）を使用するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
精製した。凍結乾燥して１３１mgの所望の生成物（５６％）を得た。融点１０９
℃（分解）。ＭＳ：４８２.３（Ｍ+)。
【０２５４】 実施例６３ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸３−アミジノ−ベンジルエステル酢酸塩
【化７５】 実施例４２／３のクロマトグラフィーで得られた３種の化合物からなるフラク
ションを分取用ＨＰＬＣにより分離して凍結乾燥後に２.５mgの表題化合物を得 た。収率：７％。融点５３℃（分解）。ＭＳ：４４０.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５５】 実施例６４ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムアセテート酢酸塩
【化７６】 １０ｇのイオン交換樹脂ＡＧ １−Ｘ８（Bio-Rad）をカラムに充填し、最初に
水、次に１Ｎ酢酸ナトリウム溶液、そして再び水で洗浄した。［４−（｛［１−
（３−アミジノ−ベンジル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル
］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムトリフルオロ
アセテートトリフルオロ酢酸塩（実施例３５）を水に溶解し、イオン交換カラム
を通した。１５０mlの水で洗浄した後、溶液を真空下で２５mlまで濃縮し、それ
を凍結乾燥して７９mgの所望の生成物（１００％）を得た。融点８９℃（分解）
。ＭＳ：４５４.３（Ｍ+)。
【０２５６】 実施例６５ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド塩酸塩
【化７７】
【０２５７】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド 実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中 における１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（４００mg、１.３１ミリモル；実施例２４／２）、ジフェニルホ スホリルアジド（３６５μl、１.３当量）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン（８５０μl、３.７５当量）および４−アミノメチル−フェノール（５６０mg
、２.１当量）を使用して表題化合物を製造した。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド塩酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−４−
メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−ヒドロキシ−ベンジルアミド
（２００mg、０.４９ミリモル）、塩化水素および液体アンモニアから製造した 。水／エタノール／酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロ マトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して１７９mgの所望の生成物（７９％）
を得た。融点２０２℃（分解）。ＭＳ：４２９.２（１００％；Ｍ＋Ｈ+)。
【０２５８】 実施例６６ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸４−アミジノ−ベンジルアミド酢酸塩
【化７８】
【０２５９】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド 実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中 における１−（３−シアノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（４００mg、１.３１ミリモル；実施例２４／２）、ジフェニルホ スホリルアジド（３６５μl、１.３当量）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン（８５０μl、３.７５当量）および４−アミノメチル−ベンゾニトリル（５８
５mg、２.１当量）を使用して表題化合物を製造した。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸４−アミジノ−ベンジルアミド酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−４−
メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド（２
００mg、０.４８ミリモル）、塩化水素および液体アンモニアから製造した。水 ／エタノール／酢酸（１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロマト グラフィーにより精製し、凍結乾燥して６８mgの所望の生成物（２５％）を得た
。融点１８６℃（分解）。ＭＳ：２２８.１（(Ｍ＋２Ｈ+)／２)。
【０２６０】 実施例６７ １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルエステル酢酸塩
【化７９】
【０２６１】 １.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルエステル ５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（５００mg、１.３１ミリモル；実施例２１／２）をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ml）に溶解し、６０℃に加熱した。炭酸カリウム（２００
mg、１.４４ミリモル）を加え、溶液を６０℃で攪拌した。１時間後、３−シア ノ−ベンジルブロミド（２８２mg、１.４４ミリモル）を加え、反応混合物をさ らに５時間６０℃で攪拌した。翌日、それを水およびメチルｔ−ブチルエーテル
に分配し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物質をジクロ
ロメタン／ヘプタン（４：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して５２４mgの所望の生成物（８０％）を得た。融点１２５
〜１２８℃。 ２.) ５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルエステル 硫化水素を７.７mlのピリジンおよび６.２mlのトリエチルアミン中における５
２０mgの上記５−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸３−シアノ−ベンジルエステルの氷水で冷却した溶液に
１５分間導入した。混合物を密封したバイアル中、室温で１８時間攪拌し、次に
トルエンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を乾燥し、蒸発
させ、残留物をジクロロメタン／メタノール（１９：０.２）を使用するシリカ ゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４８７mgの所望の生成物
（８２％）を得た。融点１７７〜１８０℃。
【０２６２】 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルエステル酢酸塩 ５−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルエステル（４８７mg、
０.８６ミリモル）をバイアル中で１５mlのアセトンに溶解し、バイアルを密封 し、沃化メチル（１.３９ml、２２ミリモル）をシリンジで加えた。反応混合物 を室温で攪拌した。４日後、黄色の沈殿物をろ過により集め、ジエチルエーテル
で洗浄した。沈殿物（５９７mg、０.７ミリモル）、酢酸（０.４８ml、１２当量
）、酢酸アンモニウム（９５７mg、１８当量）およびメタノール（１０ml）を実
施例１／５に記載のようにして処理した。粗製物質をエタノール／水／トリフル
オロ酢酸を使用するＲＰ18物質上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
て４６０mgの所望の化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。生成物の酢酸塩を得る
ために、それを実施例６４と同様にして４６ｇのイオン交換樹脂を充填したカラ
ムを通した。得られた溶液を１００mlまで濃縮し、凍結乾燥して３１１mgの所望
の生成物（６８％）を得た。融点１４７℃（分解）。ＭＳ：５３２.３（Ｍ＋Ｈ+ )。
【０２６３】 実施例６８ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−
アンモニウムヨージド沃化水素酸塩
【化８０】
【０２６４】 １.) ４−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸エチルエステル 本化合物を実施例２１／１と同様にして４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル（３ｇ、１０ミリモル）、水素化ナトリウム
（２９４mg、１２ミリモル）、３−シアノ−ベンジルブロミド（２.４ｇ、１２ ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ml）から製造した。反応 混合物を２Ｎ塩酸で中和し、水およびメチルｔ−ブチルエーテルに分配した。有
機層を乾燥し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン／ヘプタン（７：３）を使用す
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２.９１４ｇ（７１％）の所望 の生成物を得た。 ２.) ４−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸 本化合物を実施例１／２と同様にして４−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ
−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２.９１４ ｇ、７.１ミリモル）、水酸化ナトリウム（２.１３ｇ、５３ミリモル）、メタノ
ール（１７５ml）および水（８.９５ml）から製造した。反応混合物を４Ｎ塩酸 で中和した。白色の沈殿物をろ過により集め、水で洗浄し、ジクロロメタン／メ
タノール（１９：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
により精製して２.１４７ｇ（７９％）の所望の生成物を得た。
【０２６５】 ３.) ４−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １０ml）中における４−ベンジルオキシ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸（４００mg、１.０５ミリモル）、ジフェニルホ スホリルアジド（２９０μl、１.３６ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン（３６０μl、２.１ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ベンジ
ルアミン二塩酸塩（２６１mg、１.２ミリモル）から製造した。ジクロロメタン ／メタノール（２０：０.０５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマト グラフィーにより精製して３４７mg（６４％）の所望の生成物を得た。 ４.) ４−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミド 本化合物を実施例１／４に記載のようにして４−ベンジルオキシ−１−（３−
シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ
）−ベンジルアミド（３４７mg、０.６７ミリモル）および硫化水素から製造し た。ジクロロメタン／メタノール（１９：１）を使用するシリカゲル上のフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製して３４２mg（９２％）の所望の生成物を得
た。
【０２６６】 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ベンジルオキシ−１
Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメ
チル−アンモニウムヨージド沃化水素酸塩 本化合物をメチル化の溶媒が純粋なアセトンであることを除けば、実施例１／
５に記載のようにして４−ベンジルオキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベン
ジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−（ジメチルアミノ）−ベンジル
アミド（３４２mg、０.６２ミリモル）、アセトン（１５ml）、沃化メチル（０.
９８ml、１５ミリモル）、酢酸（０.４ml、０.７ミリモル）、酢酸アンモニウム
（８０９mg、１０ミリモル）およびメタノール（７ml）から製造した。粗製物質
をエタノール／水／酢酸（１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して３７４mgの所望の化合物（８０％）を得た
。融点１５８℃（分解）。ＭＳ：５４６.２（Ｍ+)。
【０２６７】 実施例６９ １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８１】 １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミド二沃化水素酸塩（７４mg、０.０ ９ミリモル；実施例５９）をエタノール（９ml）に溶解した。塩化水素気体を溶
液中で５時間泡立たせた。約３日間放置した後、混合物を蒸発させ、エタノール
／水／トリフルオロ酢酸（１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上のフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して未知の不純物を含有する所望の生成物（５
１mg）を得た。この混合物（４４mg）を分取用ＨＰＬＣにより処理して６.７mg の純粋な所望の化合物（１０％）を得た。融点１２５℃（分解）。ＭＳ：４４１
.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２６８】 実施例７０ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムアセテート酢酸塩
【化８２】
【０２６９】 １.) ４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 本化合物を実施例２１／１と同様にして４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１９ミリモル）、水素化ナトリウム（５３７
mg、２２ミリモル）、３−シアノ−ベンジルブロミド（４.３９ｇ、２２ミリモ ル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）から製造した。粗製物質を メタノールから結晶させることにより精製して６.０９３ｇ（８４％）の所望の 生成物を得た。融点１６３〜１６５℃（分解）。 ２.) ４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 本化合物を実施例１／２と同様にして４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（６.０９３ｇ、１６ ミリモル）、水酸化ナトリウム（４.７７ｇ、１２０ミリモル）、メタノール（ ８００ml）および水（２０.２ml）から製造した。沈殿した生成物を洗浄し、乾 燥した。収量：５.５６２ｇ（９８％）。融点２３６〜２３８℃。
【０２７０】 ３.) ４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ４０ml）中における４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸（１ｇ、２.８ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド （７９０μl、３.６６ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６ ０μl、５.６ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミン二塩酸
塩（７０３mg、３.１ミリモル）から製造した。ジクロロメタン／メタノール（ ２０：０.０５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して８１８mg(６０％)の所望の生成物を得た。融点１１０〜１１２℃。 ４.) ［４−（｛［４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アン
モニウムヨージド 本化合物を実施例２０／１と同様にして４−ブロモ−１−（３−シアノ−ベン
ジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミ
ド（８１８mg、１.６８ミリモル）、沃化メチル（２.２７ml、４４ミリモル）お
よびアセトン（８ml）から製造した。収量：９２７mg（８８％）。融点２１９〜
２２４℃。
【０２７１】 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ブロモ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−ア
ンモニウムアセテート酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして［４−（｛［４−ブロモ−１−（３−
シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル
）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムヨージド（２００mg、０.３２ミリ モル）、エタノール（１３ml）、塩化水素および液体アンモニアから製造した。
水／エタノール／トリフルオロ酢酸（１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上 の逆相クロマトグラフィーにより精製して２４９mgの所望の生成物をトリフルオ
ロ酢酸塩として得た。この化合物を実施例６４と同様にしてイオン交換クロマト
グラフィーにより酢酸塩に変換した。収量：１５０mg（７４％）。融点１４５℃
（分解）。ＭＳ：５１８.２（Ｍ+；79Ｂｒ）。
【０２７２】 実施例７１ ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール
−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アンモニ
ウムアセテート酢酸塩
【化８３】
【０２７３】 １.) ５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 本化合物を実施例２１／１と同様にして５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル（６ｇ、２２ミリモル）、水素化ナトリウム（６４５
mg、２７ミリモル）、３−シアノ−ベンジルブロミド（５.２６ｇ、２７ミリモ ル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）から製造した。粗製物質を メタノールから結晶させることにより精製して８.０７ｇ（９６％）の所望の生 成物を得た。融点１２４〜１２８℃（分解）。 ２.) ５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸 本化合物を実施例１／２と同様にして５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８.０７ｇ、２１ミ リモル）、水酸化ナトリウム（６.３２ｇ、１６０ミリモル）、メタノール（３ ６０ml）および水（２６.８ml）から製造した。沈殿物を洗浄し、乾燥した。そ れをさらに精製することなく次の工程に使用した。収量：６.６３ｇ（８９％） 。融点２３０〜２３３℃。
【０２７４】 ３.) ５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ４０ml）中における５−ブロモ−１−(３−シアノ−ベンジル)−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸（１ｇ、２.８ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（ ７９０μl、３.６６ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６０ μl、５.６ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）−ベンジルアミン二塩酸塩
（７０３mg、３.１ミリモル）から製造した。ジクロロメタン／メタノール（２ ０：０.０５）を使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより 精製して９４９mg（６９％）の所望の生成物を得た。融点１４５〜１４６℃。 ４.) ［４−（｛［５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−アン
モニウムヨージド 本化合物を実施例２０／１と同様にして５−ブロモ−１−（３−シアノ−ベン
ジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−ジメチルアミノ−ベンジルアミ
ド（８９０mg、１.８３ミリモル）、沃化メチル（２.９５ml、４７ミリモル）お
よびアセトン（８ml）から製造した。収量：１.２８９ｇ。融点１４５〜１４８ ℃。この化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２７５】 ５.) ［４−（｛［１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−ブロモ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−トリメチル−ア
ンモニウムアセテート酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして［４−（｛［５−ブロモ−１−（３−
シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル］−アミノ｝−メチル
）−フェニル］−トリメチル−アンモニウムヨージド（２００mg、０.３２ミリ モル）、エタノール、塩化水素および液体アンモニアから製造した。水／エタノ
ール／トリフルオロ酢酸（１：１：０.１）を使用するＲＰ18物質上の逆相クロ マトグラフィーにより精製して１９９mgの所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩と
して得た。この化合物を実施例６４と同様にしてイオン交換クロマトグラフィー
により酢酸塩に変換した。収量：１３０mg（６４％）。融点８６℃（分解）。Ｍ
Ｓ：５２０.２（Ｍ+；81Ｂｒ）。
【０２７６】 実施例７２ １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３−アミ
ジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化８４】
【０２７７】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３−
シアノ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５０ml）中における１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カ
ルボン酸（１ｇ、３.６２ミリモル、実施例１９／１）、ジフェニルホスホリル アジド（１.２９ｇ、４.７０ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （１.８２ml）および３−シアノ−ベンジルアミン臭化水素酸塩（１.１６ｇ、３
.３ミリモル）から製造した。最初に１９：０.２５、次に１９：０.５のトルエ ン／酢酸エチルを使用するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより
精製して２８９mg(２０％)の所望の生成物を得た。ＭＳ：３９１.２(Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３
−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 本化合物を実施例１９／３と同様にして１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ
−インドール−３−カルボン酸３−シアノ−ベンジルアミド（２８０mg、０.７ ２ミリモル）、エタノール、塩化水素および液体アンモニアから製造した。水／
エタノール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を使用するＲＰ18物質上のＭ ＰＬＣにより精製して１１０mgの所望の生成物を得た。融点１４６〜１４８℃。
ＭＳ：４２５.２（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２７８】 実施例７３ １−（３−ピリジル）−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−ジメチ
ルアミノ−ベンジルアミド
【化８５】
【０２７９】 １.) １−（３−ピリジル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル 本化合物を実施例２１／１と同様にして１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エ
チルエステル（１ｇ、５.２８ミリモル）、水素化ナトリウム（１３９.５mg、５
.８ミリモル）、３−クロロメチル−ピリジン（２.０５ｇ、１５.８ミリモル） 、ジメチルスルホキシド（１０ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０m
l）から製造した。沈殿物を酢酸エチルおよび塩酸（１６２mg）に分配し、有機 層を乾燥し、蒸発させて４３７.１mg（４５％）の所望の生成物を得た。融点９ ２〜９３℃。ＭＳ：２８１.４（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) １−（３−ピリジル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 本化合物を１−（３−ピリジル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（３１３mg、１.１ミリモル）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 （５.５８ml）およびエタノール（２５ml）から製造した。エステルをエタノー ルに溶解し、水酸化ナトリウム溶液を加え、混合物を４０℃に加熱した。２.５ 時間後、加熱を止め、反応混合物を１Ｎ塩酸（５.５８ml）で中和した。溶液を 水および酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥し、蒸発させて２５１mgの所望の生
成物（８９％）を得た。ＭＳ：２５３.１（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２８０】 ３.) １−（３−ピリジル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４−
ジメチルアミノ−ベンジルアミド 本化合物を実施例３／１に記載のようにしてＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １０ml）中における１−（３−ピリジル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（２００mg、０.７９ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（２２ ２.７μl、１.０３ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６４μ
l）および４−ジメチルアミノ−ベンジルアミン二塩酸塩（６３２.３mg、２.８ ４ミリモル）から製造した。最初に６：１のトルエン／酢酸エチル、次に純粋な
酢酸エチルを使用する２段階のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して２２８.７mg（７６％）の所望の生成物を得た。融点１０８〜１１ ０℃。ＭＳ：３８５.３（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２８１】 実施例７４〜７８はポリスチレン（ＰＳ）樹脂を２−クロロトリチルクロライ
ドリンカー（Ｌ)(それぞれ１.０５ミリモル／ｇおよび０.６７ミリモル／ｇの置
換；ノババイオケム）と一緒に使用して固相合成を行なった。
【化８６】 実施例７４〜７８の一般手順は以下の通りである。
【０２８２】 結合： インドール誘導体をジクロロメタンまたはジクロロメタン／テトラヒドロフラ
ン混合物に溶解した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、混合物を樹 脂を含有し、ポリエチレンシートを取り付けたシリンジで吸い上げた。室温で２
時間振騰した後、混合物を取り出し、樹脂をジクロロメタンで洗浄した。メタノ
ール、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびジクロロメタンの混合物を加 え、シリンジを室温で振騰した。１.５時間後、混合物を取り出し、樹脂をＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１×）、ジクロロメタン（３×）およびメタノール（
２×）で洗浄した。
【０２８３】 分離： 樹脂をジクロロメタン、トリフルオロ酢酸および水の混合物（６０：４０：０
.１）で処理することにより化合物を樹脂から分離した。１５分後、分離混合物 をフラスコに移し、樹脂をメタノール（３×）で洗浄した。メタノール洗浄液を
分離混合物に加え、得られた溶液を真空下で蒸発させた。残留物を適当なアセト
ニトリル−水混合物に溶解し、ＨＰＬＣおよびＭＳ（次のカラム：Ａ：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＭ ４.６mm×２５０mm；Ｂ：ＶＹＤＡＣ ＲＰ−１８、９０Å、４.６
mm×２５０mm；Ｃ：ＹＭＣベーシック、４.６mm×２５０mmを使用するベックマ ンＨＰＬＣ；カラムＤ：マシェリー・ナゲルＥＴ ２５０／８／４ヌクレオシル ７ Ｃ１８を使用するサーモセパレーションプロダクツＨＰＬＣ）により特性決 定した。
【０２８４】 精製： 次の条件を使用して最終生成物を分取用ＨＰＬＣにより精製した： 実施例７４〜７８で使用したシステム１：ベックマンＨＰＬＣ、カラム：ＶＹ
ＤＡＣプロテイン＆ペプチド、Ｃ18、１０μｍ、２２×２５０mm；流量８ml／分
、アセトニトリル／水−グラジエント、波長３２４nm、または 他のすべての化合物の固相合成で使用したシステム２：サーモセパレーション
プロダクツＨＰＬＣ、カラム：マシェリー・ナゲル１００ ７ Ｃ18、２０mm×２
５０mm；流量５〜６ml／分、水（７０〜６０％）およびアセトニトリル（３０〜
４０％）の適当な混合物、波長２３６〜２４２nm。
【０２８５】 実施例７４ ４−(((１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２ −カルボニル）−アミノ）−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフルオロ
アセテートトリフルオロ酢酸塩
【化８７】
【０２８６】 １.) ５−アミノ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩 ５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３４３mg、
１.６８ミリモル）を上記のようにして樹脂（５２９mg、０.５６ミリモル）と結
合させた。乾燥インドール結合樹脂を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で５ 分間振騰した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、２−ｔ−ブチルイ ミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホ スホリン（４０５μl；１.４ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ ５ml）の混合物、１時間後にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中における３−シア ノ−ベンジルブロミド（２２０mg、１.１２ミリモル）の溶液を加えた。３時間 後、混合物を除去し、樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５×）およびメタ ノール（５×）で洗浄し、真空下で乾燥した。試料を採取し、上記のようにして
分離した。得られた化合物をＨＰＬＣおよびＭＳにより特性決定した。 ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：１６.８８分。ＭＳ：３２０.１（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) ５−アミノ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩 工程１からの樹脂（３３１mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）と一 緒に５分間振騰した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、水酸化ベン ジル−トリメチル−アンモニウム（メタノール中４０％；２.８ミリモル、１.２
７ml）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を吸い込ませ、 ４時間４０分振騰した。混合物を取り出した後、樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド（５×）およびジクロロメタン（３×）で洗浄し、真空下で乾燥した。試
料を採取し、分離した。 ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：１１.７２分。ＭＳ：２９２.１（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２８７】 ３.) ５−アミノ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（４−ピリジルメチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩 工程２からの樹脂（１０５mg）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと一緒に５分 間振騰し、次にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の４−（アミノメチル ）ピリジン（３４μl、０.３３ミリモル）、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジ イミド（４９mg、０.３９ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物（５３mg、０.３９ミリモル）からなる試薬混合物を加えた。２２時間後 、反応混合物を取り出し、樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールお よびジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥した。試料を採取し、分離した。 ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：９.７３分。ＭＳ：３８２.１（Ｍ＋Ｈ+)。 ４.) ５−アミノ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸（４−ピリジル−メチル）−アミドトリフルオロ酢酸塩 工程３からの樹脂（４５mg）を２mlのピリジン／トリエチルアミン（２：１）
中で１５分間振騰した。溶液を除去し、ピリジン／トリエチルアミン（２：１）
中における硫化水素の飽和溶液を加え、混合物を一晩振騰した。 翌日、硫酸水素溶液を除去した。樹脂をアセトンで洗浄し、真空下で乾燥した
。試料を採取し、分離した。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：１４.３０分。ＭＳ：４１６.０（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２８８】 ５.) ４−(((１−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドー ル−２−カルボニル）−アミノ）−メチル）−１−メチル−ピリジニウムトリフ
ルオロアセテートトリフルオロ酢酸塩 ５.１) 工程４からの樹脂（１０mg）にアセトン（０.４ml）中における沃化メ チル（１００μl）の溶液を加えた。一晩振騰した後、反応混合物を取り出し、 樹脂をアセトン(７×)およびメタノールで洗浄した。酢酸アンモニウム（３１mg
）、酢酸（１５μl）およびメタノール（３００μl）の溶液を加えた。シリンジ
を密閉し、水浴中５０℃で３時間加熱した。この変換後、溶液を除去し、樹脂を
メタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンで洗浄した。 ５.２) 工程４からの樹脂（１０mg）にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.４ml
）および沃化メチル（１００μl）の溶液を加えた。一晩振騰した後、反応混合 物を取り出し、樹脂をアセトン（７×）およびメタノールで洗浄した。酢酸アン
モニウム（３１mg）、酢酸（１５μl）およびメタノール（３００μl）の溶液を
加えた。シリンジを密閉し、水浴中５０℃で３時間加熱した。この変換後、溶液
を除去し、樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジクロロメ タンで洗浄した。
【０２８９】 ５.３) 工程４からの樹脂（２５mg）をアセトンと一緒に５分間振騰した。アセ
トンをアセトン（１.２ml）中における沃化メチル（０.３ml）の溶液に取り替え
、シリンジを一晩振騰した。翌日、沃化メチル溶液を除去し、樹脂をアセトンお
よびメタノールで洗浄した。酢酸アンモニウム（９２mg）、酢酸（４５μl）お よびメタノール（３００μl）の溶液を加え、シリンジを５０℃で３時間加熱し た。溶液を除去し、樹脂をメタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびジ クロロメタンで洗浄した。
【０２９０】 工程５.１〜５.３で得られた樹脂をプールした。合一した物質を分離し、次に
分取用ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、８mgの固体物質を得た。融点１１
５℃。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜４０％アセトニトリル、２０分、２３０nm、保
持時間：１１.０５分。ＭＳ：４１３.０（Ｍ+)。
【０２９１】 実施例７５および７６ １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸４−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例７５）
【化８８】 および １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩（実施例７６）
【化８９】
【０２９２】 １.) ５−アミノ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸４−シアノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 および ５−アミノ−１−（３−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸３−シアノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 １.１) 実施例７４工程２からの樹脂（１３０mg、０.１１ミリモル）をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミドと一緒に５分間振騰した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド を除去した後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中におけるジフェニルホ スホリルアジド（３６μl、０.１６５ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミン（１７２μl；０.９９ミリモル）および４−アミノメチル−ベンゾニト
リル臭化水素酸塩（７０mg、０.３３ミリモル）の溶液を加え、シリンジを一晩 振騰した。１６時間後、反応混合物を取り出し、樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルム アミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、乾燥した。乾燥後、試料を
採取し、分離した。ＨＰＬＣ分析は５０％の変換を示した。 １.２) 工程１.１からの樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドと一緒に５分間振
騰した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、３−アミノメチル−ベン ゾニトリル（２２mg、０.１６５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー ル（３０mg；０.２２ミリモル）、Ｎ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（２
４mg；０.１９３ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ml）からな
る試薬混合物を加えた。１６時間振騰した後、試薬混合物を除去し、樹脂をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノールおよびジクロロメタンで洗浄し、乾燥し
た。試料を採取し、分離した。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：２３.７０分（ピークはショルダー部分があった）。
【０２９３】 ２.) ５−アミノ−１−(３−チオカルバモイル−ベンジル)−１Ｈ−インドール
−２−カルボン酸４−チオカルバモイル−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 および ５−アミノ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 工程１.２で得られた樹脂を実施例７４／４に記載のようにして硫化水素、ピ リジンおよびトリエチルアミンで処理した。いくらかの出発物質がまだ存在する
ため、それを再び硫化水素、ピリジンおよびトリエチルアミンで処理して変換を
完了させた。少量の試料を分離した後、得られた化合物をＨＰＬＣ分析により特
性決定した。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：２０.１７分（５３％）、２０.５２分（３２％）。
【０２９４】 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸４−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 および １−（３−アミジノ−ベンジル）−５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 工程２からの樹脂を実施例（７４／５.３）と同様にして沃化メチル（２５０ μl、４ミリモル）、アセトン（２ml）、酢酸アンモニウム（２１０mg、２.７ミ
リモル）、酢酸（１００μl）およびメタノール（２ml）で処理した。化合物を 樹脂から分離した。蒸発させた後、残留物をアセトニトリル／水（１５：８５）
（４００μl）に溶解した。残留物を分取用ＨＰＬＣにより処理して２つの主要 なフラクションを得た。フラクションＩはビス−メタ−アミジンの不純物と共に
メタ−パラ−アミジンを含有し、フラクションIIはメタ−パラ−アミジンの不純
物と共にビス−メタ−アミジンを含有した。
【０２９５】 フラクションＩを再び分取用ＨＰＬＣにより処理して１０.２mgのメタ−パラ −アミジン（実施例７５）を白色の固体として得た。融点１４６℃（分解）。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜４０％アセトニトリル、２０分、２３０nm、保
持時間：１２.４５分。ＭＳ：４３９.９（Ｍ＋Ｈ+)。 フラクションIIを再び分取用ＨＰＬＣにより処理して１２.５mgのビス−メタ −アミジン（実施例７６）を得た。融点１２５℃（分解）。 ＨＰＬＣ：カラムＣ、水中の０〜４０％アセトニトリル、２０分、２３０nm、保
持時間：１２.５７分。ＭＳ：４４０.０（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２９６】 実施例７７ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９０】
【０２９７】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル ４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３４５
mg、１.６９ミリモル）を樹脂（５３５mg、０.５６ミリモル）と結合させた。次
に、樹脂を乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中で５分間振騰し、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドで洗浄し、２−ｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３ −ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン（４０５μl、１.４ミリモ
ル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ml）の混合物を樹脂に加えた。１ 時間振騰した後、３−シアノ−ベンジルブロミド（２２０mg、１.１２ミリモル ）を加えた。３時間後、混合物を除去し、樹脂をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド （５×）およびメタノール（５×）で洗浄し、真空下で乾燥した。少量の試料を
分離した後、生成物をＨＰＬＣにより特性決定した。 ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の０〜８０％アセトニトリル、４０分、３２４nm、保
持時間：２５.５３分。 ２.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸 工程１で得られた樹脂を実施例７４／２の樹脂と同様にしてＮ,Ｎ−ジメチル ホルムアミド（１５ml）中の水酸化ベンジル−トリメチル−アンモニウム（メタ
ノール中４０％、２.５ml、５.６ミリモル）で処理した。試料を採取し、分離し
た。 ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の０〜６０％アセトニトリル、３０分、３２４nm、保
持時間：２０.９８分。
【０２９８】 ３.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸３−シアノ−ベンジルアミド 工程２で得られた樹脂（９８mg、０.１ミリモル）を実施例７５および７６の 工程１.２と同様にして３−アミノメチル−ベンゾニトリル臭化水素酸塩（６４m
g；０.３ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μl、０.４ミ リモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４mg、０.４ミリモル）およ びＮ,Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（４４mg、０.３５ミリモル）の混合
物と反応させた。 ４.) ４−ヒドロキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸３−チオカルバモイル−ベンジルアミド 工程３で得られた樹脂を実施例７４.４に記載のようにして硫化水素、ピリジ ンおよびトリエチルアミンで処理した。 ５.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸３−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 工程４で得られた樹脂を実施例７４の工程５.３と同様にして沃化メチル（２ ５０μl、４ミリモル）、アセトン（２ml）、酢酸アンモニウム（２１０mg、２.
７ミリモル）、酢酸（１００μl）およびメタノール（２ml）で処理した。 分離後の分取用ＨＰＬＣ：残留物を水およびアセトニトリルに溶解して９００μ
lの容量とした。この溶液を２つの部分に分割し、各部分をＨＰＬＣにより分離 して全量１１mgの白色の固体を得た。融点１２８〜１３１℃。ＨＰＬＣ：カラム
Ｂ、水中の０〜４０％アセトニトリル、２０分、２３０nm、保持時間：１１.９ ７分。ＭＳ：４４１.０（Ｍ＋Ｈ+)。
【０２９９】 実施例７８ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸４−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９１】
【０３００】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸４−シアノ−ベンジルアミド 実施例７７／２で得られた５０mg（０.０５ミリモル）の樹脂を実施例７４／ ３と同様にして４−アミノメチル−ベンゾニトリル臭化水素酸塩（３２mg、０. １５ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μl、０.２ミリモ ル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg、０.２ミリモル）およびＮ,
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド（２２mg；０.１７５ミリモル）の混合物 と反応させた。 ２.) ４−ヒドロキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸４−チオカルバモイル−ベンジルアミド 工程１で得られた樹脂を実施例７４／４に記載のようにして硫化水素、ピリジ
ンおよびトリエチルアミンで処理した。 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸４−アミジノ−ベンジルアミドトリフルオロ酢酸塩 工程２で得られた樹脂を実施例７５／５.３と同様にして沃化メチル（１２５ μl、２ミリモル）、アセトン（１ml）、酢酸アンモニウム（１０５mg、１.３５
ミリモル）、酢酸（５０μl）およびメタノール（１ml）で処理した。 分離後の分取用ＨＰＬＣ：残留物を水およびアセトニトリルに溶解し、精製して
７mgの白色の固体を得た。融点１５５〜１５７℃。ＨＰＬＣ：カラムＢ、水中の
０〜４０％アセトニトリル、２０分、３２４nm、保持時間：１１.７７分。ＭＳ ：４４１.０（Ｍ＋Ｈ+)。
【０３０１】 実施例７９ １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸［２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドトリフルオ ロ酢酸塩
【化９２】
【０３０２】 １.) １−（３−シアノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド 本化合物を低い置換度（結合工程で使用した２−クロロトリチルクロライド樹
脂の置換度は僅か０.６７ミリモル／ｇである）であることを除けば、実施例７ ７／２に記載のようにして置換樹脂を使用して合成した。１−（３−シアノ−ベ
ンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を有するこの樹
脂（３００mg、０.２０１ミリモル）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで５分間処
理した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した後、２−（２,４−ジクロロ−
フェニル）−エチルアミン（０.５１ml、３.３５ミリモル）、Ｎ,Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン（０.５７ml、３.３５ミリモル）、ジフェニルホスホリルア
ジド（０.７２ml、３.３５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６m
l）の混合物を加えた。一晩振騰した後、反応混合物を取り出し、樹脂をＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５×）およびメタノール（５×）で洗浄した。真空下で
乾燥した後、試料を採取し、分離した。 ＨＰＬＣ：カラムＤ；水／アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０、３０分、
３２４nm、保持時間：２３.１０分。
【０３０３】 ２.) ４−ヒドロキシ−１−（３−チオカルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸［２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−ア ミド 実施例７９／１からの樹脂を実施例７４／４と同様に処理した。 ＨＰＬＣ：カラムＤ、水／アセトニトリル＝９０：１０〜１０：９０、３０分、
３２４nm、保持時間：２０.７４分。 ３.) １−（３−アミジノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸［２−（２,４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドトリ フルオロ酢酸塩 実施例７９／２からの樹脂を実施例７４／５.３と同様に処理した。分離後の 分取用ＨＰＬＣにより２０mgの白色の固体を得た。融点１４４℃。ＨＰＬＣ：カ
ラムＤ、水／アセトニトリル＝４５：５５、３０分、２３６nm、保持時間：９. ４３分。ＭＳ：４８１.２（Ｍ＋Ｈ+；２×35Ｃｌ）。
【０３０４】 実施例８０ １−（２−（４−アミジノフェニル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボニル−Ｌ−アルギニルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９３】
【０３０５】 １.) １−（２−（４−ニトロフェニル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１.０２７ｇ、５.４ミリ
モル）を１５mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素下氷浴中で攪拌した
。水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％；２７４mg、６.８５ミリモル）を 加え、溶液を室温で１.５時間攪拌した。反応混合物に２−（４−ニトロフェニ ル）−エチルブロミド（１.２９ｇ、５.６ミリモル）を加え、溶液を一晩攪拌し
た。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応完了（薄層クロマトグラフィー
、クロロホルム／メタノール／酢酸＝９０：９：１）後、２０mlの２Ｎ塩酸を加
え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発させてオレンジ色−赤色の油状物を得た。油状生成物を
メタノール／水（１５ml）に取り、１.２ｇの水酸化カリウムを加えた。反応混 合物を一晩攪拌して加水分解を完了させた。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出
することにより後処理した。酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、真空下で蒸発させて１−（２−（４−ニトロフェニル）−エチル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸を得た。ＭＳ：３１０.２。
【０３０６】 ２.) １−（２−（４−アミノフェニル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボニル−アルギニルアミドトリフルオロ酢酸塩 １−（２−（４−ニトロフェニル）−エチル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸（２５０mg、０.８ミリモル）をジメチルホルムアミド中でＮ,Ｎ′−ジイ
ソプロピルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、０. ５４ｇのリンク−Ｌ−アルギニル樹脂（０.５２ミリモル／ｇ以下）と結合させ た。結合完了後、樹脂をジメチルホルムアミド／ジクロロメタンで洗浄し、９５
％のトリフルオロ酢酸で３時間分離した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、凍結乾
燥した後、粗製１−（２−（４−ニトロフェニル）−エチル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル−Ｌ−アルギニルアミドをメタノール／水（６０ml）に溶解
し、ラネーニッケル触媒の存在下３０psi（２.０７hPa）で３時間水素化した。 触媒をろ過し、溶媒を蒸発させ、残留物を凍結乾燥して粗製表題化合物を得、そ
れをＣ18カラム（Vydac）上のＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ：４３５.２。
【０３０７】 実施例８１ １−（４−アミジノベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル−Ｌ−アル
ギニルアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９４】
【０３０８】 １.) １−（４−アミジノベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸沃化
水素酸塩 １Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２６６mg、１.４ミリモ ル）および水酸化リチウム（１７７mg）を４mlの乾燥ジメチルスルホキシドに溶
解した。溶液を５分間音波処理し、次に１.５mlのジメチルスルホキシドに溶解 した４−シアノ−ベンジルブロミド（２６６mg、１.３７ミリモル）をゆっくり と加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールおよび水の１：１混合
物（１０ml）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌することにより後処理した
。次に、反応混合物を２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有
機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して残留固体を得た。
生成物を酢酸エチル／ヘキサン（５：１）を使用するシリカゲル上のクロマトグ
ラフィーにより精製し、メタノール／水から結晶させて予期の１−（４−シアノ
−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸と一致するＮＭＲスペクトル
を有する２０２mgの白色の固体を得た。
【０３０９】 硫化水素ガスを２５mlのピリジン／トリエチルアミン（４：１）中における１
−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２０２mg）
の溶液中で泡立たせた。緑色の溶液を１６時間攪拌した後、反応混合物を真空下
で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、２Ｎ塩酸で洗浄した。層を分離し、
酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、ろ過し、濃縮して粗製チオアミドを得た。チオアミドをアセトン（２５ml
）に溶解した。１.５mlの沃化メチルを加え、反応混合物を８時間攪拌した。次 に、反応混合物を真空下で濃縮乾固し、残留物を３０mlのメタノールに溶解し、
２.９ｇの酢酸アンモニウムを加えた。反応混合物を音波処理し、６０℃で１５ 分間加熱し、室温で１２時間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、エーテルで洗浄
し、真空下で乾燥した。粗製１−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸沃化水素酸を質量分析法により同定し、その純度をＨＰＬＣ
により測定した。それをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３１０】 ２.) １−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニル−
Ｌ−アルギニルアミドトリフルオロ酢酸塩 １−（４−アミジノ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸沃化水
素酸塩（１８２mg、０.６ミリモル）をジメチルホルムアミド中でＮ,Ｎ′−ジイ
ソプロピルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、０. ５ｇのリンク−Ｌ−アルギニル樹脂（０.５２ミリモル／ｇ以下）と８時間結合 させた。結合完了後、樹脂をジメチルホルムアミド／ジクロロメタンで洗浄し、
９５％のトリフルオロ酢酸で３時間分離した。トリフルオロ酢酸を蒸発させ、残
留物を凍結乾燥して表題化合物を得た。粗生成物をＣ18カラム（Vydac）上のＨ ＰＬＣにより精製した。ＭＳ：４４８.２。
【０３１１】 実施例８２ １−（Ｎ−（４−アミジノ−フェニル）−カルバモイル−メチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル沃化水素酸塩
【化９５】
【０３１２】 １.) １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル 本化合物を実施例７９に記載の方法と同様にしてジメチルホルムアミド中のカ
リウムｔ−ブトキシドを使用して１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テルおよびｔ−ブチルブロモアセテートから合成した。中間体をＮＭＲ分光分析
法により特性決定した。 ２.) １−（クロロカルボニル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
エチルエステル １−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステルをジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸で処理して１−（
カルボキシ−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得
た。後者の中間体をジクロロメタン中で塩化オキサリルと反応させて表題化合物
を得た。 ３.) １−（Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−カルバモイル−メチル）−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル １−（クロロカルボニル−メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステルをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でジクロロメタン中 の４−シアノ−アニリンと反応させた。反応混合物を後処理して表題化合物を得
た。 ４.) １−（Ｎ−（４−アミジノ−フェニル）−カルバモイル−メチル）−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸エチルエステル １−（Ｎ−（４−シアノ−フェニル）−カルバモイル−メチル）−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステルを実施例１／４および１／５（実施例８
０）と同様にして硫化水素、沃化メチルおよび酢酸アンモニウム（酢酸なし）を
使用してアミジンに変換した。表題化合物を質量分析法により特性決定し、ＨＰ
ＬＣにより精製した。ＭＳ：３６４．２。
【０３１３】 実施例８３ Ｎ−（３−アミジノ−ベンジル）−２−［１−（３−アミジノ−ベンジル）−１
Ｈ−インドール−３−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
【化９６】
【０３１４】 １.) Ｎ−（３−シアノ−ベンジル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−
アセトアミド ９０mlのジメチルホルムアミド中における４ｇ（２２.８ミリモル）の（１Ｈ −インドール−３−イル）−酢酸の溶液に、１０mlのジメチルホルムアミド中に
おける３.８５ｇ（２２.８ミリモル）の３−アミノメチル−ベンゾニトリルおよ
び３.８８ml（２２.８ミリモル）のエチル−ジイソプロピル−アミンの溶液およ
び３.５ｇ（２２.８ミリモル）の１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物を
０℃で加えた。３０分間攪拌した後、５.１７ｇ（２５.１ミリモル）のジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを加えた。１時間後、混合物を室温に加温し、３６時間
攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶
解し、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインおよび水で洗浄し、乾燥し、蒸発させた
。粗生成物を最初にジクロロメタン／酢酸エチル（９：１、次に７：３）、次に
ジクロロメタン／メタノール（９：１）を使用するシリカゲル上のフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を油状物として７１％の収率で得
た。ＭＳ：２９０.２（Ｍ＋Ｈ+)。 ２.) Ｎ−（３−アミジノ−ベンジル）−２−［１−（３−アミジノ−ベンジル
）−１Ｈ−インドール−３−イル］−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩 表題化合物を実施例２１／１並びに実施例１／４および１／５と同様にしてＮ
−（３−シアノ−ベンジル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトア
ミド、３−シアノ−ベンジルブロミドおよび２.２当量の水素化ナトリウムから 製造した。粗生成物を水／エタノール／トリフルオロ酢酸（７：３：０.１）を 使用するＲＰ18物質上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合
物を２２％の収率で得た。融点１９６℃（分解）。ＭＳ：４３９.３（Ｍ+)。
【０３１５】 実施例８４ ２−（４−アミジノ−ベンゾイル）−９−（３−アミジノ−ベンジル）−１,２,
３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールトリフルオロ酢酸
塩
【化９７】
【０３１６】 １.) ２−（４−シアノ−ベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ− ピリド［３,４−ｂ］インドール １７５mgの１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドー
ル、５mlのジメチルホルムアミド、０.２ｇの４−シアノ−安息香酸、０.３５ｇ
のジフェニルホスホリルアジドおよび０.４mlのジイソプロピルエチルアミンの 混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を塩化メチレンお
よび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残留物を塩化メチレン／エーテルから結
晶させて２４５mgの２−（４−シアノ−ベンゾイル）−１,２,３,４−テトラヒ ドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールを得た。融点２２８〜２３２℃。 ２.) ２−（４−シアノ−ベンゾイル）−９−（３−シアノ−ベンジル）−１, ２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドール １５０mg（０.５ミリモル）の２−（４−シアノ−ベンゾイル）−１,２,３,４
−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールを５mlのジメチルホル ムアミドに溶解した。６０mgのカリウムｔ−ブトキシドを加え、混合物を５分間
攪拌し、１００mgの３−シアノ−ベンジルブロミドで処理し、ゆっくりと８０℃
まで加熱した。酢酸を加えて混合物を酸性にし、減圧下で蒸発させた。残留物を
塩化メチレンおよび１０％炭酸ナトリウム水溶液に分配し、乾燥し、蒸発させた
。残留物を塩化メチレン中の１０％（ｖ／ｖ）酢酸エチルを使用する１２ｇのシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにより処理し、酢酸エチル／ヘキサンから結晶
させて１３２mgの２−（４−シアノ−ベンゾイル）−９−（３−シアノ−ベンジ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールを得
た。融点１７８〜１８０℃。
【０３１７】 ３.) ２−（４−アミジノ−ベンゾイル）−９−（３−アミジノ−ベンジル）−
１,２,３,４−テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールトリフルオ
ロ酢酸塩 ５mlのピリジンおよび２.５mlのトリエチルアミン中における１２０mgの２− （４−シアノ−ベンゾイル）−９−（３−シアノ−ベンジル）−１,２,３,４− テトラヒドロ−９Ｈ−ピリド［３,４−ｂ］インドールの溶液を硫化水素で満た し、密封したバイアル中、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、最後にトルエ
ンとの共沸により共蒸発させた。残留物を攪拌し、固体を集め、乾燥した。得ら
れたビス−チオアミドを１０mlのアセトンおよび０.４mlの沃化メチルと混合し た。混合物を密封したバイアル中で一晩攪拌し、次にエーテルで希釈した。沈殿
した固体を分離し、乾燥し、１５mlのメタノールに溶解した。０.５ｇの酢酸ア ンモニウムおよび０.２５mlの酢酸を加えた後、混合物を５５℃で３時間攪拌し た。溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル／０.１％のトリフルオロ酢酸を 含有する水から凍結乾燥した。ＨＰＬＣにより精製して１８.２分の保持時間お よび４５０.２（ＭＳ）の適切な分子量を有する表題化合物を得た。
【０３１８】 上記の化合物と同様にして、表２に列挙する以下の実施例の式Ｉｂの化合物を
製造した。特に断りがなければ、表２の実施例８５〜１６５の化合物はトリフル
オロ酢酸塩として得た。
【０３１９】
【表２】
【０３２０】
【表３】
【０３２１】
【表４】
【０３２２】
【表５】
【０３２３】
【表６】
【０３２４】
【表７】
【０３２５】
【表８】
【０３２６】
【表９】
【０３２７】
【表１０】
【０３２８】
【表１１】
【０３２９】
【表１２】
【０３３０】
【表１３】
【０３３１】 ｎｄ＝未測定 (ａ) 製造法：ｃ＝一般合成、ｓ＝固相合成 (ｂ) トリフルオロ酢酸塩の代わりに酢酸塩として得た (ｃ) トリフルオロ酢酸塩としてではなく遊離化合物（実施例１３５の場合は
ベタイン）として得た (ｄ) トリフルオロ酢酸塩の代わりに塩酸塩として得た (ｅ)
【化９８】
【０３３２】 実施例１６６の化合物もまた、上記化合物と同様にして製造した。 実施例１６６ １−｛３−［４−(アミジノ)フェニル］−２−プロピニル｝−Ｎ−［（４−ピリ
ジル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【化９９】 すべての上記刊行物の開示は明らかに各刊行物がそれぞれ参照により加入され
るのと同程度にそれらの全部が参照により本明細書に加入される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4709 Ａ６１Ｋ 31/4709 31/4725 31/4725 31/475 31/475 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/12 401/12 403/10 403/10 471/04 １０３ 471/04 １０３Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ， ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，Ｌ Ｔ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ， ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オトマール・クリングラー ドイツ連邦共和国デー−63110ロートガウ． レイプツィガーリング363 (72)発明者 ゲーアハルト・ツォーラー ドイツ連邦共和国デー−61137シェーネッ ク．ヘーエンシュトラーセ８ (72)発明者 ファハド・アル−オベイディ アメリカ合衆国アリゾナ州85704．トゥー ソン．イー・ワインプラムドライブ548 (72)発明者 アーミン・ウォルサー アメリカ合衆国アリゾナ州85718．トゥー ソン．エヌ・カミーノミラヴァル5900 (72)発明者 ペーテル・ヴィルドグーセ ドイツ連邦共和国デー−61440オーバーウ ーアゼル．ヒンターガセ18 (72)発明者 ハンス・マター ドイツ連邦共和国デー−63505ランゲンゼ ルボルト．アイヒェンヴェーク13 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 BB09 CC12 CC14 CC23 DD06 EE01 4C065 AA05 BB04 CC09 DD02 EE02 HH09 KK02 KK05 PP03 PP05 4C086 AA01 AA03 AA04 BC13 GA07 GA08 ZA54 ZC20 4C204 BB01 CB03 DB26 EB02 FB16 GB25

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 すべての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物とし
    ての式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基のうち２個は互いに独立して同一または
    異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、ＣＦ3、フェニル 、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニルオキシ
    −、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ2、−ＮＲ5aＲ5b、−ＮＲ5 b −ＳＯ2−Ｒ6a、−Ｓ−Ｒ6b、−ＳＯn−Ｒ6c（ここで、ｎは１または２である ）、−ＳＯ2−ＮＲ5aＲ5b、−ＣＮまたは−ＣＯ−Ｒ7であり、そしてＲ1a、Ｒ1b 、Ｒ1cおよびＲ1d基の他の２個は水素であり； Ｒ5aは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
    キル−、ホルミル、((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、フェニルカルボニル
    −、フェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルキル)カルボニル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキ シ)カルボニル−またはフェニル−((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−であ り； Ｒ5bは水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−
    アルキル−であり； Ｒ6aは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−
    またはフェニル−ＮＨ−であり； Ｒ6bは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
    ル−であり； Ｒ6cはヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェニルまたはフェニル−(Ｃ1−
    Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ7はヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルコ キシ−または−ＮＲ5aＲ5bであり； ここで、すべての基Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7は分子中に１個 よりも多く存在する場合、それぞれ互いに独立して同一または異なり； またＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1c、Ｒ1d、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ6a、Ｒ6b、Ｒ6cおよびＲ7基に 存在するフェニルは未置換フェニル基、あるいは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、ＮＯ2、ＯＨ、ＮＨ2およびＣＮか らなる群より選択される１または２個の同一または異なる置換基により置換され
    るフェニル基を意味し； Ｒ2およびＲ3基の一方は−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、他方は水素、Ｆ、Ｃ ｌ、Ｂｒ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたは−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ｒ8であり、 あるいはＲ2およびＲ3は一緒になって式−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｎ(−ＣＯ−Ｒ20)−
    ＣＨ2−(ここで、Ｒ20はフェニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジ
    ルまたはピリジル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、フェニル基はそれぞれ未置
    換であるか、またはＲ15aにより置換され、そしてピリジル基はそれぞれ未置換 であるか、または窒素原子でＲ14により置換される)の基を形成し； ｐは０、１または２であり； Ｒ8は−ＮＲ9Ｒ10、−ＯＲ10または−Ｓ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルであり、Ｒ8 基が分子中に１個よりも多く存在する場合は、互いに独立して同一または異なり
    ； Ｒ9は水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ヒドロキシカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)− アルキル−、((Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ま
    たはアミノカルボニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり； Ｒ10は水素、(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−、フェニル、ナフチル、フェニル−(Ｃ 1 −Ｃ4)−アルキル−、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ピリジルまたはＨ ｅｔ基であり、ここで(Ｃ1−Ｃ10)−アルキル−基、それぞれのフェニルおよび ナフチル基は未置換であるか、または１、２または３個の同一または異なる基Ｒ 11 により置換され、ピリジル基は未置換であるか、または窒素原子でＲ14により
    置換され、そしてＨｅｔは未置換であるか、またはＲ15aにより置換され； あるいはＲ9およびＲ10はそれらに結合している窒素原子と一緒になって、環 中に別の窒素原子を含有しうる未置換のまたはＲ15aもしくは−ＣＯ−Ｒ7により
    置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し； Ｈｅｔは窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１または２個の同一
    または異なる環ヘテロ原子を含有する５−員または６−員の飽和複素環式環基で
    あり； Ｒ11は−Ｎ(Ｒ12)2、−ＯＲ12、−ＣＯ−Ｎ(Ｒ13)2、−ＣＯ−Ｒ7、Ｒ15b、( Ｃ1−Ｃ14)−アルキル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異なる基
    Ｒ15bにより置換されるフェニル、未置換のまたは１、２または３個の同一また は異なる基Ｒ15bにより置換されるナフチル、未置換のまたは１、２または３個 の同一または異なる基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14に より置換されるキノリニル、未置換のまたは１、２または３個の同一または異な
    る基Ｒ15bにより置換され、そして／または窒素原子でＲ14により置換されるイ ソキノリニル、未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換されるピリジル、ある
    いは未置換のまたはＲ15aにより置換されるＨｅｔであり、またＲ11基は分子中 に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり； それぞれのＲ12基は他のＲ12基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェ
    ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチル、ナフチル−(Ｃ1−Ｃ4)−
    アルキル−、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキ
    ル−またはピペリジニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−であり、ここでピロリジニル
    基およびピペリジニル基はそれぞれ未置換であるか、または窒素原子でフェニル
    −(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−またはＲ15aにより置換され； それぞれのＲ13基は他のＲ13基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、フェ
    ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、ナフチルまたはナフチル−(Ｃ1−Ｃ 4 )−アルキル−であり、あるいは２個のＲ13基はそれらが結合している窒素原子
    と一緒になって、環中に別の窒素原子または酸素原子を含有し、環中の別の窒素
    原子は未置換のまたは(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルまたはフェニル−(Ｃ1−Ｃ4)−アル
    キル−により置換される５−員または６−員の飽和複素環式環を形成し； Ｒ14は(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
    ニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カル
    ボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であり、ここでＲ14に存在するフェニルは未置
    換フェニル基を意味し、複素環式基の窒素原子におけるこれらの基による置換は
    カウンターイオンとしてＸ-を有する陽電荷の基をもたらし；あるいはＲ14はオ キシドであり、複素環式基の窒素原子におけるこの置換はＮ−オキシドをもたら
    し；またＲ14基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一ま
    たは異なり； Ｒ15aは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(
    ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16 a )3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18) 2 、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17 )−ＮＨＲ17であり、ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原 子に結合しており、またＲ15a基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互い に独立して同一または異なり； Ｒ15bは(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、Ｆ、 Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−
    Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−ＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＯ
    −ＯＲ18、−(ＣＨ2)t−ＣＯ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)tＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ −Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ− Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、ここでアルキルはフルオロにより１、２、３、
    ４、５、６または７回置換されていてもよく、またＲ15b基は分子中に１個より も多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり； ｔは０、１、２または３であり、ここで数字ｔは分子中に１個よりも多く存在
    する場合、互いに独立して同一または異なり； それぞれのＲ16基は他のＲ16基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキ
    ル−または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ)カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−であ
    り、ここでＲ16に存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16基を含有
    する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異な
    り； それぞれのＲ16a基は他のＲ16a基と独立して(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1−Ｃ 6 )−アルケニル、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキニル、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル−
    または((Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ）カルボニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルキルであり、 ここでＲ16aに存在するフェニルは未置換フェニル基を意味し、Ｒ16a基を含有す
    る基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独立して同一または異なり
    ； それぞれのＲ17基は他のＲ17基と独立して水素、(Ｃ1−Ｃ6)−アルキル、(Ｃ1 −Ｃ6)−アルキルカルボニル−、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、(Ｃ1−
    Ｃ6)−アルキルカルボニルオキシ−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシカルボニル−、フェ
    ニルカルボニル−、フェノキシカルボニル−、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキ
    シカルボニル−、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ6)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1−Ｃ6)
    −アルコキシ−またはアミノであり、さらに−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ 17 および−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17基において２個のＲ17基は
    それらが結合しているＣ(＝Ｎ)−ＮＨ基と一緒になって５−員または６−員の複
    素環式環を形成することができ、Ｒ17に存在するフェニルは未置換フェニル基を
    意味し、Ｒ17基を含有する基は分子中に１個よりも多く存在する場合、互いに独
    立して同一または異なり； それぞれのＲ18基は他のＲ18基と独立して水素または(Ｃ1−Ｃ4)−アルキルで
    あり； Ａは直接結合、飽和のまたは二重結合もしくは三重結合を含有する２価の−( Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基、−ＣＯ−、−ＳＯr−(ここで、ｒは１または２であ る)、−ＣＯ−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−、−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−また は−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−（ここで、窒素はＲ4に結合している)
    であり； Ｒ4は１個のＲ15c基により置換され、さらに(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル、Ｆ、Ｃｌ
    およびＢｒからなる群より選択される１または２個の置換基により置換されうる
    フェニルであり、あるいはＲ4は未置換のまたは窒素原子でＲ14により置換され るピリジルであり、あるいはＲ4はＲ15dにより置換されるＨｅｔ基であり； Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2 )t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)tＮＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−Ｃ
    Ｓ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ −Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり； Ｒ15dは((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−、−(ＣＨ2)t−Ｎ(Ｒ16)2、−
    (ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)2(−Ｏ-)、−(ＣＨ2)t−Ｎ+(Ｒ16a)3Ｘ-、−(ＣＨ2)t−Ｎ
    ＨＲ17、−(ＣＨ2)t−ＣＮ、−(ＣＨ2)t−ＣＳ−Ｎ(Ｒ18)2、−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝
    ＮＲ17)−ＮＨＲ17または−(ＣＨ2)t−ＮＨ−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17であり、 ここで((Ｃ1−Ｃ6)−アルキル)−Ｃ(＝ＮＨ)−は環窒素原子に結合しており；そ
    して Ｘ-は生理学的に許容しうるアニオンである〕の化合物およびそれらの生理学 的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ａは二価の−(Ｃ1−Ｃ4)−アルキル−基である、すべての立
    体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１記載の式Ｉの化合
    物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ4は１個のＲ15c基により置換されるフェニルである、すべ
    ての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１および／ま
    たは請求項２記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ15cは−(ＣＨ2)t−Ｃ(＝ＮＲ17)−ＮＨＲ17である、すべ ての立体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜３の何れ
    かの項記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  5. 【請求項５】 Ａはメチレン基−ＣＨ2−であり、Ｒ4はメタ位で−Ｃ(＝Ｎ Ｒ17)−ＮＨＲ17により置換されるフェニルである、すべての立体異性体および 任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜４の何れかの項記載の式Ｉの化
    合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ3は−ＣＯ−Ｒ8である、すべての立体異性体および任意の
    比率のそれらの混合物としての請求項１〜５の何れかの項記載の式Ｉの化合物お
    よびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 Ｒ2は水素、ＣｌまたはＢｒである、すべての立体異性体お よび任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜６の何れかの項記載の式Ｉ
    の化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ1cおよびＲ1d基は水素である、すべての立体異性体および
    任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜７の何れかの項記載の式Ｉの化
    合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ1aおよびＲ1b基の一方は水素であり、他方は水素、メチル
    、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ヒドロキシ、(Ｃ1−Ｃ4)−アルコキシ、フェニル−(Ｃ1 −Ｃ4)−アルコキシ−および−ＮＨＲ5aからなる群より選択される、すべての立
    体異性体および任意の比率のそれらの混合物としての請求項１〜８の何れかの項
    記載の式Ｉの化合物およびそれらの生理学的に許容しうる塩。
  10. 【請求項１０】 式VIIの化合物を式ＨＲ8′の化合物と縮合させて式VIIIの
    化合物を得、そして場合により式VIIIの化合物を式Ｉの化合物に変換する〔 【化２】 （式中、Ｒ8′基は同一または異なって請求項１〜９で定義されたＲ8の意味を有
    するが、Ｒ8′の官能基はその後Ｒ8に存在する最終官能基に変換される基の形態
    で存在することもでき；Ｒ40基は−Ａ−Ｒ4基であるか、またはその後−Ａ−Ｒ4 基に変換される基であり；−ＣＯＲ41基は同一または異なってカルボン酸基また
    はその誘導体であり；そしてＲ1a、Ｒ1b、Ｒ1cおよびＲ1d基は請求項１〜９で定
    義された通りであり、あるいはそれらの官能基は保護形態または前駆体基の形態
    で存在することもできる）〕 ことからなる請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物の製造法。
  11. 【請求項１１】 １種以上の請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物
    および／またはそれらの生理学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一
    緒に含有する医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 薬剤として使用される請求項１〜９の何れかの項記載の式
    Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
  13. 【請求項１３】 Ｘａ因子阻害剤として使用される請求項１〜９の何れかの
    項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
  14. 【請求項１４】 血餅形成阻害剤として使用される請求項１〜９の何れかの
    項記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩。
  15. 【請求項１５】 心臓血管疾患または血栓塞栓症の治療または予防において
    使用される請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物および／またはその生
    理学的に許容しうる塩。
  16. 【請求項１６】 血栓症、心筋梗塞、狭心症、再発狭窄症または再閉塞の治
    療または予防において使用される請求項１〜９の何れかの項記載の式Ｉの化合物
    および／またはその生理学的に許容しうる塩。
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