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JP2001512734A - ３−置換３，４，５，７−テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および５ＨＴ拮抗薬としての使用 - Google Patents

３−置換３，４，５，７−テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および５ＨＴ拮抗薬としての使用

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Publication number
JP2001512734A
JP2001512734A JP2000506214A JP2000506214A JP2001512734A JP 2001512734 A JP2001512734 A JP 2001512734A JP 2000506214 A JP2000506214 A JP 2000506214A JP 2000506214 A JP2000506214 A JP 2000506214A JP 2001512734 A JP2001512734 A JP 2001512734A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ethyl
thieno
pyrimidin
tetrahydro
pyrrolo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000506214A
Other languages
English (en)
Inventor
シュタイナー ゲルト
ドゥルヴェーバー ウタ
シュタルク ドロテーア
バッハ アルフレート
ヴィッケ カルステン
テシェンドルフ ハンス−ユルゲン
ハヴィエル ガルシア−ラドナ フランシスコ
エムリング フランツ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BASF SE
Original Assignee
BASF SE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BASF SE filed Critical BASF SE
Publication of JP2001512734A publication Critical patent/JP2001512734A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

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  • General Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規３−置換３,４,５,７−テトラヒドロピロロ[３',４'：４,５] −チエノ[2,３−ｄ]ピリミジン誘導体とその製造方法および薬剤活性成分を製造
するための使用に関する。
【０００２】 慣用の抗うつ薬、および最新の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ
ｓ）は、特にシナプス前神経終末への伝達物質の活発な再取り込みを阻害するこ
とにより、抗うつ作用を示す。あいにく、このような抗うつ作用は、少なくとも
３週間治療し続けなければ確認されず、さらに患者の約３０％がこの治療に抵抗
性である。
【０００３】 シナプス前膜セロトニンオートレセプターの遮断は、抑制系の結合を阻止する
ことによって、セロトニンの放出を増加させ、結果としてその時点のシナプス間
隙中の伝達物質濃度を増大させる。この伝達物質濃度の増大を、抗うつ作用の本
質と見なす。この作用機序は、シナプス前膜および樹状突起（somatodendritic)
の両方のオートレセプターを興奮させ、これらのオートレセプターが脱感作した
後に限り活性の発現を遅延させる公知の抗うつ薬の作用機序と異なる。直接的な
オートレセプターの遮断は、この作用を回避する。
【０００４】 最新の知見によると、シナプス前膜セロトニンオートレセプターは、５−ＨＴ 1B サブタイプである（Fink等、Arch. Pharmacol. 352(1995),451)。５−ＨＴ1B/ D 拮抗物質による選択的な遮断は、脳内のセロトニン放出を増加させる：G.W.Pri
ce等、Behavioural Brain Research 73 (1996)、79〜82；P.H.Hutson等、Neurop
harmacology Vol.34、No.4(1995)、383〜392。
【０００５】 しかし、意外にも、選択的５−ＨＴ1B拮抗物質ＧＲ１２７９３５は、全身投与
後に皮層中のセロトニン放出を減少させる。ひとつの説明として、放出したセロ
トニンによる縫線部の樹状突起上５−ＨＴ1Aレセプターの刺激が考えられ、これ
がセロトニン作動性ニューロンにおける放出速度を減少させてセロトニンの放出
を阻害する（M.Skingle等、Neuropharmacology Vol.34 No.4 (1995),377〜382,3
93〜402）。
【０００６】 起始部のセロトニン作動性領域における自己阻害的な作用（autoinhibitory e
ffect)を回避する第一の戦略は、シナプス前膜５−ＨＴ1Bレセプターの遮断を目
指す。この仮説は、ラットの背側縫線核でのセロトニン放出に対するパロキセチ
ンの作用を、５−ＨＴ1Bレセプター拮抗物質ＧＲ１２７９３５が強化したことに
基づいている(Davidson及びStamford,Neuroscience Letts.,188(1995),41)。
【０００７】 第二の戦略は、オートレセプターの両タイプ、すなわちニューロンにおける放
出を促進する５−ＨＴ1Aレセプターおよび末端部のセロトニン放出を増加させる
５−ＨＴ1Bレセプター、の遮断から成る（StarkeyおよびSkingle、Neuropharmac
ology 33 (3〜4)(1994)、393）。
【０００８】 ５−ＨＴ1B/D拮抗物質の単独または５−ＨＴ1Aレセプター拮抗物質成分との併
用は、脳内のセロトニン放出をより強力に増加させ、うつ病および関連する心身
症の治療を有利にする。
【０００９】 有用な薬理学的特性を有する式Ｉ：
【００１０】
【化２】
【００１１】 [式中、 Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、アセチル基、フェニルアルキルＣ1〜
Ｃ4基であり、ここで芳香環が非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ト リフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、シアノまた
はニトロ基で置換されており、またはＣ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシレート基で
あり； Ｒ2は、非置換またはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ
メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換またはジ置換
されたフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル基であって、これら
はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換またはジ置換さ
れていてもよい、任意に窒素原子１個を含むベンゼン核に縮合されていてよく、
または酸素原子１〜２個を含む５または６員環に縮合されていてもよく； Ａは、ＮＨまたは酸素原子であり； Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、またはＣＨ2−ＣＨであり ； Ｚは、窒素原子、炭素原子またはＣＨであり、ここでＹとＺ間の架橋が二重結合
であってよく； ｎは２、３または４である]の３−置換３,４,５,７−テトラヒドロピロロ[３', ４':４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体およびその生理学的に認容性の 酸付加塩が新たに見出された。
【００１２】 特に有利な化合物において、 Ｒ1は、水素、エチル、エチルカルボキシレートであり； Ｒ2は、ｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、 ２−メチル−１−ナフチルであり； Ａは、酸素原子であり； Ｙは、ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ｚは、窒素原子であり； ｎは２および３である。
【００１３】 式Ｉの新規化合物は、式ＩＩ：
【００１４】
【化３】
【００１５】 [式中、 Ｒ1は前記の意味であり； Ｒ3は、シアノ基またはＣ1〜3−アルキルカルボキシレート基であり； Ｒ4は、Ｃ1〜3−アルキルである]の化合物を式ＩＩＩ：
【００１６】
【化４】
【００１７】 [式中、Ｒ2は前記の意味である]の第１級アミンと反応させることにより製造で き、このようにして得られた化合物を、場合によっては生理学的に認容性の酸の
酸付加塩に変換する。
【００１８】 この反応は不活性有機溶媒中、特にメタノールまたはエタノールのような低級
アルコール、あるいは飽和環状エーテル、とくにテトラヒドロフランまたはジオ
キサン中で有利に実施する。
【００１９】 この反応は、原則として、２０℃〜１１０℃、特に６０℃〜９０℃で実施し、
通常１〜１０時間以内に完了する。
【００２０】 または、式ＩＩ：
【００２１】
【化５】
【００２２】 [式中 Ｒ1は、前記の意味であり； Ｒ3は、シアノ基またはＣ1〜3−アルキルカルボキシレート基であり； Ｒ4は、Ｃ1〜3−アルキル基である]の化合物を式ＩＶ：
【００２３】
【化６】
【００２４】 の第１級アミノアルコールで不活化溶媒中、有利にエタノールのようなアルコー
ル中で、温度６０〜１２０℃で反応させて、式Ｖ（Ｘ＝ＯＨ）：
【００２５】
【化７】
【００２６】 の環式生成物を得た後、ハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは臭化水素酸を
用いて、ハロゲン化炭化水素のような有機溶媒中または溶媒不含で、室温〜１０
０℃で、対応するハロゲン誘導体Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）に変換する。最後に、式
Ｖ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）のハロゲン誘導体を式ＶＩ：
【００２７】
【化８】
【００２８】 [式中Ｙ、ＺおよびＲ2は前記の意味である]のアミンと反応させて式Ｉの新規最 終生成物を得る。この反応は、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのような塩基
の存在下に、６０℃〜１５０℃で、不活性有機溶媒中、有利にトルエンまたはキ
シレン中で実施するのが最適である。
【００２９】 式Ｉの新規化合物は、慣用の有機溶媒、有利にエタノールのような低級アルコ
ールからの再結晶により再結晶化することもカラムクロマトグラフィーで精製す
ることも可能である。
【００３０】 遊離した式Ｉの３−置換３,４,５,７−テトラヒドロピロロ[３',４'：４,５] −チエノ[2,３−ｄ]ピリミジン誘導体は、慣用の方法を用いて、理論量の適当な
酸を含む溶液で酸付加塩となる。製薬学的に認容性の酸の例には、塩酸、リン酸
、硫酸、メタンスルホン酸、スルファミン酸、マレイン酸、フマル酸、オキザロ
酸、酒石酸、クエン酸がある。
【００３１】 本発明は、慣用の付形剤および希釈剤に加え、活性成分として、式Ｉの化合物
またはその薬理学的に認容性の酸付加塩を含有する医薬組成物に関し、さらに、
疾患の治療のための、この新規化合物の使用に関する。
【００３２】 この新規化合物は、慣用の方法で、経口または非経口、静脈内または筋肉内に
投与することが可能である。
【００３３】 投与量は、患者の年齢、体調および体重、投与形態に依存する。基本的に、活
性成分の一日投与量は、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約１〜１００ｍｇ、
非経口投与の場合、体重１ｋｇあたり０.１〜１０ｍｇである。
【００３４】 この新規化合物は、慣用の固体または液体の剤形、たとえば非コートのまたは
（フィルム）コートした錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、ドラジェー、坐剤
、液剤、軟膏剤、クリーム剤または噴霧剤の剤形で使用できる。これらは慣用の
方法で製造できる。目的達成のために、活性成分を、錠剤用結合剤、充填剤、保
存剤、錠剤用崩壊剤、流動性調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、
徐放化剤、抗酸化剤および／または気体噴射剤のような慣用の薬用助剤といっし
ょに加工できる（H.Sucker等：Pharmazeutische technologie, Thieme-Verlag,
Stuttgart, 1978参照）。このようにして製造した投与剤形には、通常、活性成 分１〜９９質量％が含まれる。
【００３５】 新規化合物製造の出発物質として必須である、式ＩＩから式ＩＶの物質は公知
であるか、または文献に記載された製造方法により同様の出発材料から製造でき
る（F.SauterおよびP.Stanetty, Monatsh. Chem. 106(5),(1975),1111〜1116;K.
Gewald等、Chem. Ber. 99,(1966)94〜100、ドイツ特許明細書第19636769.7号） 。
【００３６】 この新規化合物は、５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1Dおよび５−ＨＴ1Aセロトニンレセ
プターに高親和性を有する。これらのレセプターに対する親和性は、ほぼ同程度
であり、少なくとも同レベルである。さらに、新規化合物のいくつかは、多くの
抗うつ剤を増補する基本原理である、良好なセロトニン再取り込み阻害を示す。
【００３７】 これらの化合物は、セロトニン濃度が減少していたり、他のレセプターに強い
影響を及ぼすことなくシナプス前膜レセプター５−ＨＴ1B、５−ＨＴ1Aおよび５
−ＨＴ1Dの活性を特異的に遮断することが、治療上望ましいとされるような病的
状態を治療する薬剤として好適である。このような病的状態の例には、うつ病が
ある。
【００３８】 本発明の化合物は、中枢神経に原因のある情緒不安定、たとえば季節的情緒異
常症および気分変調、の治療に有効である。さらに、このような症状は、一般的
不安、不安発作、社会病質、脅迫観念的神経症および外傷後ストレス症のような
不安症状や痴呆、記憶喪失および加齢性記憶喪失（age-related memory loss)の
ような記憶障害、および神経性食思不振症、神経性大食症のような精神的摂食異
常症を含む。
【００３９】 さらに、新規化合物は高プロラクチン症のような内分泌性疾患の治療および血
管痙攣（特に脳血管）、高血圧および運動性障害や分泌障害に関連した胃腸障害
の治療に有効である。他の使用用途には、性的異常症がある。
【００４０】 いくつかの化合物は、５−ＨＴ7レセプターにも親和性を示し、それにより精 神分裂病および躁うつ病のような精神異常症または睡眠障害の治療に好適である
。
【００４１】 以下の実施例は、本発明をさらに詳細に説明する。
【００４２】 Ａ 出発材料の製造 ａ）２−アミノ−３,５−ジカルベトキシ−４,６−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ] ピロール エチルシアノアセテート１６.１ｍｌ（１５０ｍＭ)および硫黄粉末４.８ｇ（ １５０ｍＭ）をエタノール６０ｍｌ中のエチル−３−ピロリジノン−１−カルボ
キシレート２３.６ｇ（１５０ｍＭ）に添加し（Kuhn, Osswald: Chem. Ber. 89,
1435(1956)）、次いで、窒素雰囲気下に激しく撹拌しながらトリエチルアミン１
５.６ｍｌ（１１２ｍＭ）を滴加した。次に、混合物を室温で一晩継続して撹拌 した。混合物の濃縮後の残留物をエチルアセテート７０ｍｌ中に溶解し、撹拌し
ながら結晶化させた。冷却後、結晶を吸引濾過し、少量の冷エチルアセテートで
洗浄した。融点が１５４〜１５６℃の生成物１３.２ｇ（３１％）を単離した。
【００４３】 ｂ）２−エトキシメチレンアミノ−３,５−ジカルベトキシ−４,６−ジヒドロチ
エノ[３,２−ｃ]ピロール 無水酢酸０.３ｍｌをトリエチルオルトホルメート１４ｍｌ中の２−アミノ− ３,５−ジカルベトキシ−４,６−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピロール１.４ｇ（
４.８ｍＭ）へ添加し、窒素下に１時間還流した。混合物をロータリー蒸発装置 を用いて８０℃で完全に蒸発させた。粗生成物１.６ｇ（９９％）を、次段階反 応を実施するのに十分な純度を有する粘性の油状物質として単離した。
【００４４】 ｃ）３−（２−ヒドロキシエチル）−６−カルベトキシ−３,４,５,７−テトラ ヒドロピロロ[３',４':４,５]チエノ[２,３−d]ピリミジン−４−オン エタノールアミン１３ｍｌ（２１５ｍＭ）をエタノール２５０ｍｌ中の２−エ
トキシメチレンアミノ−３−カルベトキシ−５−エチル−４,５,６,７−テトラ ヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピリジン１５.５ｇ（４６ｍＭ）へ添加し、３時間還流
した。次に、混合物を冷却して氷浴中で撹拌した。沈澱した微細な固体を吸引濾
過し、冷エチルアセテートで洗浄した。うす茶色の生成物５.５ｇ（３６％）を 単離した。融点は２４３〜２４５℃であった。
【００４５】 ｄ）３−（２−クロロエチル）−６−カルベトキシ−３,４,５,７−テトラヒド ロピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン １,２−ジクロロエタン５０ｍｌ中の３−（２−ヒドロキシエチル）−６−エ チル−３,４,５,６,７,８−ヘキサヒドロピリド[３',４'：４,５]チエノ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−オン５.５ｇ（１７.８ｍＭ）を還流加熱し（緩慢な溶解 ）、１,２−ジクロロエタン１０ｍｌ中の塩化チオニル２ｍｌ（２７ｍＭ）を滴 加した。反応混合物を１時間還流し、次いで濃縮し、少量のジクロロメタン中で
撹拌し、固体分を吸引濾過した。生成物５.４ｇ（９２％）を、次段階反応を実 施するのに十分な純度で単離し、この融点は１６９〜１７１℃であった。
【００４６】 ｅ）Ｎ−（１−ナフチル）ピペラジン ピペラジン８３.２ｇ（９６６ｍＭ）、カリウムtert−ブトキシド３８.０ｇ（
３３９ｍＭ）および１−ブロモナフタレン５０.０ｇ（２４１ｍＭ）を、キシレ ン５００ｍｌ中のパラジウムアセテート５.４ｇ（２４.２ｍＭ）およびトリ−ｏ
−トリルホスフィン１４.７ｇ（４８.３ｍＭ）の混合物へ添加し、混合物を窒素
雰囲気下に激しく撹拌しながら１０時間還流した。次いでこの混合物を塩化メチ
レンで希釈し、不溶性の残留物を濾去し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、移動相、ＴＨＦ／メタノール／アンモニア ８
５／１３／２）で精製した。融点が８４〜８６℃の生成物２１.５ｇ（４２％） を単離した。
【００４７】 ｆ）Ｎ−（２−メチル−１−ナフチル）ピペラジン ビス（２−クロロエチル）アミン×ＨＣｌ １４.７ｇ（８２.７ｍＭ）を、ク ロロベンゼン１００ｍｌ中の１−アミノ−２−メチルナフタレン１３.０ｇ（８ ２.７ｍＭ）に添加し、窒素下に９０時間還流した。次いでこの混合物を濃縮し 、 ｐＨ＝９で、塩化メチレンおよび水間で分配し、有機相を乾燥し、濃縮した 。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相 ＴＨＦ／メタノ
ール／アンモニア ８５／１３／２）で精製した。生成物１１.６ｇ（６２％） を単離した。
【００４８】 ｇ）４−ピペラジン−１−イルイソキノリン ４−ブロモイソキノリン４.５１ｇ（２１.７ｍＭ）、ｔ−ブチルピペラジン−
Ｎ−カルボキシレート４.６５ｇ（２５.０ｍＭ）、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム０.１ｇ（０.１１ｍＭ）、２,２'−ビス（ジフェニルホスフ
ィノ）−１,１'−ビナフチル０.１１ｇ（０.１８ｍＭ）およびナトリウムｔ−ブ
トキシド２.９２ｇ（３０.４ｍＭ）をトルエン５０ｍｌ中で混合し、７５℃で２
時間撹拌した。反応混合物を氷／塩化ナトリウムへ添加し、エチルアセテートで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒をロータリー蒸発装置を用い
て除去した。生成物を結晶化し、吸引濾過し、ペンタンで洗浄した。Ｂｏｃ−保
護したピペラジン（融点：１１１℃）５.５ｇ（８１％）を得た。この物質５.２
ｇ（１６.６ｍＭ）をジクロロメタン１７ｍｌ中に取り込み、０℃で、ジクロロ メタン１７ｍｌで徐々に取り込み、０℃で、トリフルオロ酢酸１７ｍｌ（０.２ ２ｍＭ）をゆっくりと添加した。この混合物を０℃で４時間継続して撹拌し、氷
水中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。水相を濾過してアルカリ性にし、
ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を十分に除去して
からジエチルエーテルで希釈し、エーテル性の塩酸で塩酸塩を沈澱させた。融点
が２９３〜２９４℃の生成物３.２ｇ（６７％）を得た。
【００４９】 さらに、文献に記載されていない（ドイツ特許明細書第１９６３６７３９.７ にも記載がない）ピペラジン誘導体（例参照）をｅ）、ｆ）およびｇ）のように
して製造した。
【００５０】 Ｂ 最終生成物の製造 例１ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４':４,５]チエノ[２,
３−ｄ]−ピリミジン−４−オン １−（２−アミノエチル）−４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン１. １ｇ（４.８ｍＭ）をエタノール２５ｍｌ中の２−エトキシメチレンアミノ−３,
５−ジカルベトキシ−４,６−ジヒドロチエノ[３,２−ｃ]ピロール１.６ｇ（４.
８ｍＭ）へ添加し、２時間還流した。次にこの混合物をロータリー蒸留装置を使
用して濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相 塩
化メチレン／メタノール ９６／４）で精製した。エチルアセテートからの再結
晶後、融点が１５３〜１５５℃の生成物１.１ｇ（４７％）を単離した。
【００５１】 例２ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−ナフト−１
−イルヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル）エチル]ピロロ[３',４': ４,５]チエノ[２,３−ｄ]−ピリミジン−４−オン Ｎ−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピペラジン０.７ｇ（３.０ｍＭ）および
炭酸カリウムの微細粉末０.５ｇ（３.６ｍＭ）をキシレン４０ｍｌ中の３−（２
−クロロエチル）−６−カルベトキシ−３,４,５,７−テトラヒドロピロロ[３',
４':４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン１.０ｇ（３.０ｍＭ）に添 加し、窒素雰囲気下に合計７０時間還流した。次いで、混合物を減圧下に濃縮し
、残留物をｐＨ＝１０で、塩化メチレンおよび水間で分配した。有機相を乾燥し
、濃縮し、次に、粗生成物をＭＰＬＣ（移動相 メタノール／ジクロロメタン）
で精製した。融点が１６０℃（分解）の塩酸塩０.６ｇ（３８％）を、生成物を 含有するアセトンの溶液からエーテル性の塩酸で沈澱させて単離した。
【００５２】 例３ ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−（１−ナフチル）−１−ピペラ
ジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５] チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４− オン×２ＨＣｌ×２Ｈ2Ｏ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（１−ナフ
チル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]
ピリミジン−４−オンを、濃塩酸８０ｍｌおよび水８０ｍｌの混合物中に導入し
、次いで７時間還流した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウムの高濃
度溶液でｐＨ＝１０に調整し、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥し、
濃縮し、次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相
塩化メチレン／メタノール ９０／１０）で精製した。生成物２.４ｇ（３０％ ）を単離し、酢酸エチル中に溶解し、融点が２８８〜２９０℃（分解）の塩酸塩
に変換した。
【００５３】 例４ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−（１−ナフチル）
−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−４−オン×２ＨＣｌ×３Ｈ2Ｏ ヨードエタン０.６８ｍｌ（８.５ｍＭ）および炭酸カリウムの微細粉末０.５ ｇ（３.５ｍＭ）をテトラヒドロフラン３０ｍｌ中の３,４,５,７−テトラヒドロ
−３−[２−（４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３', ４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]−ピリミジン−４−オン１.５ｇ（３.５ｍＭ）に
添加し、３時間還流した。混合物を氷／水中に注ぎ、アンモニアでｐＨ＝９に調
整し、塩化メチレンで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮し、次いで粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、移動相 塩化メチレン／メタノール
９５／５）で精製した。生成物０.４ｇ（２５％）を単離し、酢酸エチル中に 溶解し、融点が２０２〜２０４℃（分解）の塩酸塩に変換した。
【００５４】 例５ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−アセチル−３−[２−（４−（１−ナフチル
）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−４−オン。
【００５５】 例６ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−ベンジル−３−[２−（４−（１−ナフチル
）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−４−オン。
【００５６】 例７ ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−（４−クロロフェニル−２−エチル）−３ −[２−（４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：
４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００５７】 以下は、実施例１〜７と同様に製造した： ８. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（１− ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１９０〜１９２℃。
【００５８】 ９. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２− メチル−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５] チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００５９】 １０. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −メトキシ−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,
５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００６０】 １１. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−ピリ ミジン−２−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[
２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１６６℃。
【００６１】 １２. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −メトキシフェニル）−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チ エノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００６２】 １３. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−（２−メトキシフェニル ）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−４−オン。
【００６３】 １４. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−ナフト−１−イルヘキサ ヒドロ−１,４−ジアゼピン−１−イル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００６４】 １５. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−メチルフェニル）−１− ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−
４−オン。
【００６５】 １６. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３− [２−（４−テトラリン−５−イル−
１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジ
ン−４−オン。
【００６６】 １７. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−インダン−１−イル−１ −ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン
−４−オン。
【００６７】 １８. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−（２−メトキシフェニル ）−３,４−デヒドロ−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエ
ノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００６８】 １９. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−ナフト−１−イル−１− ピペリジニル）−エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン
−４−オン。
【００６９】 ２０. ３,４,５,７−テトラヒドロ−３−[２−（４−（２−メトキシ−１−ナ フチル−３,４−デヒドロ−１−ピペリジニル）エチル]ピロール−[３',４'：４
,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７０】 ２１. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−（２−メト キシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２
,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７１】 ２２. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−（２,３−ジ
メチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[
２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７２】 ２３. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−（２−クロ ロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２, ３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７３】 ２４. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−ピリミジン −２−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７４】 ２５. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−ピリジン− ２−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３− ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７５】 ２６. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−キノリン− ２−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３− ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７６】 ２７. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[２−（４−（２−メト キシフェニル）−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２
,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７７】 ２８. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−エチル−３−[３−（４−ピリミジン −２−イル−１−ピペラジニル）プロピル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２, ３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７８】 ２９. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−メチル−３− [２−（４−（３−トリ
フルオロメチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５
]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００７９】 ３０. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−メチル−３−[２−（４−（２−シア ノ−フェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２
,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８０】 ３１. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−メチル−３−[２−（４−イソキノリ ン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２, ３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８１】 ３２. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−メチル−３−[２−（４−ナフト−１ −イル−３,４−デヒドロ−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]
チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８２】 ３３. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−アセチル−３−[２−（４−（２−メ トキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[
２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８３】 ３４. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−アセチル−３−[２−（４−（２−メ チル−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チ エノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８４】 ３５. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−ベンジル−３−[２−（４−（２−メ トキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[
２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８５】 ３６. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−（４−ニトロフェニル−２−エチル）
−３−[２−（４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３', ４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８６】 ３７. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−（４−アミノベンジル）−３−[２− （４−（２−メチル−１−ナフチル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',
４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００８７】 ３８. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −メチルフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエ ノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１５２℃。
【００８８】 ３９. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −クロロフェニル）−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエ ノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１７２℃。
【００８９】 ４０. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −フェニル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２,３ −ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００９０】 ４１. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −ナフト−１−イル−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエ ノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００９１】 ４２. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−（２ −ナフト−１−イル−３,４−デヒドロ−１−ピペリジニル）エチル]ピロロ[３'
,４'：４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン。
【００９２】 ４３. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[３−（４−（２ −シアノフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル]ピロロ[３',４'：４,５]チ エノ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１９０℃。
【００９３】 ４４. ３,４,５,７−テトラヒドロ−６−カルベトキシ−３−[２−（４−イン ダン−４−イル−１−ピペラジニル）エチル]ピロロ[３',４'：４,５]チエノ[２
,３−ｄ]ピリミジン−４−オン、融点１４９℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 207:00 Ｃ０７Ｄ 207:00 233:00） 233:00） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，Ｌ Ｖ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 ドロテーア シュタルク ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン カイザー−ヴィルヘルム−シュト ラーセ 31 (72)発明者 アルフレート バッハ ドイツ連邦共和国 ハイデルベルク アム ネッカーハム 28 (72)発明者 カルステン ヴィッケ ドイツ連邦共和国 アルトリップ ツィー ゲライシュトラーセ 113 (72)発明者 ハンス−ユルゲン テシェンドルフ ドイツ連邦共和国 ドゥーデンホーフェン ゲオルク−ヌス−シュトラーセ ５ (72)発明者 フランシスコ ハヴィエル ガルシア−ラ ドナ ドイツ連邦共和国 カンデル ライファイ ゼンシュトラーセ ９ (72)発明者 フランツ エムリング ドイツ連邦共和国 ルートヴィッヒスハー フェン リーメスシュトラーセ ２ Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB02 CC03 CC21 EE13 FF05 FF10 GG01 GG02 GG03 HH02 HH08 HH23 JJ01 JJ05 JJ08 KK14 LL01 4C086 AA01 AA03 AA04 CB29 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA12 ZA66 ZC42

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 [式中、 Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、アセチル基、フェニルアルキルＣ1〜
    Ｃ4基であり、ここで芳香環は、非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、 トリフルオロメチル、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、シアノま
    たはニトロ基で置換されていてよく、またはＣ1〜Ｃ3−アルキルカルボキシレー
    ト基であり； Ｒ2は、非置換またはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、トリフルオロメチル 、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、Ｃ1〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、モノ
    メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換またはジ置換
    されたフェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル基であって、これら
    はハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ 1 〜Ｃ4−アルコキシ、アミノ、シアノまたはニトロ基でモノ置換またはジ置換さ
    れていてもよい、任意に窒素原子１個を含むベンゼン核に縮合されていてよく、
    または酸素原子１〜２個を含む５または６員環に縮合されていてもよく； Ａは、ＮＨまたは酸素原子であり； Ｙは、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2、またはＣＨ2−ＣＨであり ； Ｚは、窒素原子、炭素原子またはＣＨであり、ここでＹとＺ間の結合が二重結合
    であってよく； ｎは２、３または４である]の３−置換３,４,５,７−ヘキサヒドロピロロ[３', ４':４,５]チエノ[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体またはその生理学的に認容性の 塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は、水素、エチル、エチルカルボキシレートであり； Ｒ2は、ｏ−メトキシフェニル、１−ナフチル、２−メトキシ−１−ナフチル、 ２−メチル−１−ナフチルであり； Ａは、酸素原子であり； Ｙは、ＣＨ2−ＣＨ2であり； Ｚは、窒素原子であり； ｎは２および３である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 薬剤の製造のための、請求項１または２記載の化合物の使用
    。
  4. 【請求項４】 うつ病および関連疾患の治療のための、請求項３記載の使用
    。
  5. 【請求項５】 選択的５ＨＴ1Bおよび５ＨＴ1A拮抗物質としての、請求項１
    または２記載の化合物の使用。
  6. 【請求項６】 選択的セロトニン拮抗作用が、セロトニンの再取り込み阻害
    によって増補される、請求項５記載の使用。
JP2000506214A 1997-08-08 1998-07-23 ３−置換３，４，５，７−テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法および５ＨＴ拮抗薬としての使用 Pending JP2001512734A (ja)

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