JP2001512456A

JP2001512456A - ３’−ｎ−オキシド，３’−ｎ−ジメチルアミン，９−オキシムエリスロマイシンａ誘導体

Info

Publication number: JP2001512456A
Application number: JP53578098A
Authority: JP
Inventors: ク，イ−イン; リリー，デイビツド・エイ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 2001-08-21
Also published as: CA2279932A1; PL187357B1; US5864023A; KR20000070985A; ATE252108T1; DE69818977T2; CA2279932C; AR012032A1; HUP0001330A2; CN1246864A; AU6260898A; TR199901874T2; IL130697A0; AU725274B2; CZ270499A3; ES2212266T3; KR100561326B1; SK97499A3; NO993876D0; CN1326865C

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規３’−Ｎ−Ｏ，９−Ｏ−オキシム保護，６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ誘導体と、その調製方法とに関する。また、本発明は、適当な反応条件において３’−Ｎ−オキシド基、９−Ｏ−オキシム保護基を除去し、任意に化合物中の２’−および４”−水酸基の保護基を除去することによって６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを調製する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】３’−Ｎ−オキシド，３’−Ｎ−ジメチルアミン，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体本発明の技術分野本発明は、エリスロマイシン誘導体、エリスロマイシン誘導体の調製方法、およびエリスロマイシン誘導体の６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡへの転化に関する。より詳細には、本発明は、３’−Ｎ−オキシド，３’−Ｎ−ジメチルアミン，９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体と、その６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの製造への使用とに関する。本発明の背景６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）は、以下に示すものであり、米国特許第４，３３１，８０３号に開示される強力なマクロライド系抗生物質である。一般に、クラリスロマイシンを製造する方法は、出発物質としてのエリスロマイシンＡから開始する４段階の方法として考えることができる：段階１：任意に９−オキソ基をオキシムに転化する、段階２：２’位および４”位の水酸基を保護する、段階３：６−水酸基をメチル化する、段階４：２’位、４”位および９位の保護基を除去する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを調製するための種々の手段が発表されている。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、エリスロマイシンＡの２’−Ｏ− ３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デ−Ｎ−メチル誘導体から調製することができる（米国特許第４，３３１，８０３号）。また、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体より調製することもできる（米国特許第５，２７４，０８５号、第４，６８０，３８６号、第４，６６８，７７６号、第４，６７０，５４９号、および第４，６７２，１０９号、ならびに欧州特許出願第０２６０９３８Ａ２号を参照）。９−オキシムエリスロマイシンＡ誘導体に関するこれらの公報では、メチル化の間にオキシムは、２−アルケニル基（米国特許第４，６７０，５４９号および第４，６６８，７７６号）、ベンジル基または置換ベンジル基（米国特許第４，６８０，３８６号および第４，６７０，５４９号）、あるいは低級アルキル、置換アルキル、低級アルケニル、アリール置換メチル、置換オキシアルキル、置換チオメチルからなる群より選択される部分（米国特許第４，６７２，１０９号）、によって保護される。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造のための既存の方法には欠点がある。一例として、２’−ＯＨ基の保護に失敗すると、その基の望ましくないメチル化へとつながる。２’−ＯＨ基を保護するための既存の方法は不十分であるが、その理由はこれらの方法は３’−窒素の保護も必要だからである。米国特許第４，６８０，３８６号は、ベンジルオキシカルボニル部分を用いた２’−ＯＨ基の保護について開示している。しかし、このような状況において、３’−窒素は、脱Ｎ−メチル化を起こし、その後Ｎ−ベンジルオキシカルボニルが形成される。この３’−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基が、６−Ｏ−メチル化の後で保護を外さなければならない。３’−ジメチルアミノ基は、後の６−Ｏ−メチル化の後のＮ−メチル化によって再形成する。米国特許第４，６７０，５４９号は、２’−ＯＨ基をベンジル等の置換基として保護することを開示している。これらの状況において、３’−窒素基も、四級塩として保護されなければならない。この四級塩は、６−Ｏ−メチル化の後で除去されて、３’−ジメチルアミノ基が再形成されなければならない。さらなる例として、２’−水酸基の保護のためのベンジルオキシカルボニル基の使用（米国特許第４，３３１，８０３号）には、非常に刺激性および毒性の強いクロロギ酸ベンジルが大量に必要である。穏やかで中性の反応条件を使用する迅速で効率的な６−Ｏ−アルキルエリスロマイシン化合物の製造方法が引き続き必要とされている。特に、２’−水酸基の保護を必要としない方法の提供が求められている。発明の要約本発明は、新規３’−Ｎ−オキシド，３’−Ｎ−ジメチルアミン，９−オキシム，６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ誘導体と、これらの誘導体の調製方法と、これらの誘導体の６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡの調製への使用とに関する。１つの態様において、本発明は、式：を有する化合物に関し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７損環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である。別の態様では、本発明は式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、ａ）式：を有する化合物（式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＺは前述の定義の通り）の９−Ｏ −保護オキシム誘導体を調製する段階と、ｂ）９−Ｏ−保護オキシム誘導体の３’−Ｎを酸化して式：を有する化合物を得る段階と、ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の６−水酸基をアルキル化剤を用いてアルキル化する段階と、を含む。別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の３’−Ｎ−オキシド基と、９− Ｏ−オキシム保護基とを除去し、任意に２’−および４”−水酸基を脱保護することを含む６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ調製方法に関する。本発明の化合物は、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡ誘導体の調製に有用な主要中間体である。本発明の化合物の調製方法と、引き続くその化合物の６− Ｏ−アルキルエリスロマイシン類への転化方法は、２’−ＯＨ基の保護の必要がなく、穏やかな条件でＮ−オキシド基の導入および除去が容易となる効率的な方法を提供する。６−Ｏ−アルキルエリスロマイシン類は、前述のように抗菌剤として知られている。発明の詳細な説明定義数多くの定義された用語を、本発明の特定の要素を示すために本明細書で使用する。そのように使用した場合、以下の意味を意図している：「エリスロマイシン誘導体」という語は、置換基をもたない、または有機合成における通常の置換基を２’−および４’−水酸基の水素原子の代わりに有するエリスロマイシンＡを意味する。「アルキル」という語は、１〜１０個の炭素原子を含む飽和の、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、以下に限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびネオペンチルが含まれる。「アルキル化剤」という語は、求核性部位にアルキル基を結合させることができる試薬を意味し、以下に限定するものではないが、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピルなどのハロゲン化アルキル類、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジ−ｎ−プロピルなどの硫酸ジアルキル類、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸ｎ−プロピルなどのスルホン酸アルキル類またはスルホン酸アリール類、等が含まれる。「アリール（低級アルキル）」という語は、例えばベンジル、ジフェニルベンジル、トリチル、およびフェニルエチルなどの１〜３個の芳香族炭化水素基の結合した低級アルキル基を意味する。「アリールオキシ」という語は、例えばフェノキシなどの、エーテル結合を介して（すなわち酸素原子を介して）分子の残りの部分が結合した芳香族炭化水素基を意味する。「シクロアルキル」という語は、３〜８個の炭素原子を環に有する飽和単環式炭化水素で、任意に低級アルキル、ハロ（低級アルキル）、低級アルコキシ、ハロゲンから選択される１〜３個のさらなる基で置換したものを意味する。シクロアルキル基の例としては、以下に限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１−フルオロ −シクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、および２−アミノシクロプロピル、が含まれる。「水酸基保護基」という語は、当技術分野において公知であり、合成の間の望ましくない反応や分解を防止する化学変化を起こす化合物の水酸基上の置換基を意味する（例えば、Ｔ．Ｈ．グリーン、Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ著『有機合成における保護基』第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１年）（Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ(１９９１)）を参照）。水酸基保護基の例としては、以下に限定するものではないが、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、または式ＳｉＲ⁸Ｒ⁹Ｒ¹⁰の置換シリル基等が含まれ、式中、Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰は、同種または異種であり、それぞれ、水素原子、低級アルキル基、アルキル部分が１〜３個の炭素原子を有するフェニル置換アルキル基、フェニル基、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基、または２〜５個の炭素原子を有する低級アルケニル基であり、式中Ｒ⁸、Ｒ⁹、およびＲ¹⁰のうち少なくとも１つは水素原子ではない。「低級アルケニル」という語は、２〜６個の炭素原子を有しさらに少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。低級アルケニル基の例としては、ビニル、アリル、２−または３−ブテニル、２− 、３−、または４−ペンテニル、２−、３−、４−、または５−ヘキセニル、およびそれらの異性体構造が含まれる。「低級アルコキシ」という語は、分子の残りの部分がエーテル結合を介して（すなわち酸素原子を介して）結合した低級アルキル基を意味する。低級アルコキシ基の例としては、以下に限定するものではないが、メトキシおよびエチルオキシが含まれる。「低級アルキル」という語は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、以下に限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびネオペンチルが含まれる。「アルキルアリール」という語は、アリール基で、そのアリール基と結合したアルキル基を有するものを意味する。「置換アルキルアリール」という語は、上述の定義のアルキルアリールであって、ニトロ、アルキル、アミノ、ハロ、前述の定義のアルコキシ、等の置換基で置換されたものを意味する。「保護水酸基」という語は、前述の定義の水酸基保護基で保護された水酸基を意味する。「極性非プロトン性溶媒」という語は、容易にプロトンが移動しない極性有機溶媒を意味し、以下に限定するものではないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、または酢酸エチル、等が含まれる。「強アルカリ金属塩基」という語は、弱共役酸を有するアルカリ金属塩基を意味し、以下に限定するものではないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、等が含まれる。「置換アリール（低級アルキル）」という語は、前述の定義のアリール（低級アルキル）残基であって、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、水酸基置換低級アルキル、および（低級アルキル）アミノから、それそれ独立に選択される１〜３個の水素以外の環置換基を有するものを意味する。置換アリール（低級アルキル）基の例としては、２−フルオロフェニルメチル、４−フルオロフェニルエチル、および２，４−ジフルオロフェニルプロピルが含まれる。本発明の方法は、当技術分野で公知の方法によって、エリスロマイシン誘導体を９−オキシム誘導体に転化する段階を含む。例えば、エリスロマイシン誘導体を、ヒドロキシルアミンと塩基、メタノール中の遊離ヒドロキシルアミン、またはヒドロキシルアミンと有機酸、のいずれかと反応させる（例えば、米国特許第５，２７４，０８５号を参照、この開示内容を引用によりここに援用する）。９−オキシムの水酸基は、当技術分野で公知である方法によって、前述の定義の水酸基保護基と反応させることで保護する。９−オキシムの水酸基は、式：の化合物（式中Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷は前述の定義の通りであり、Ｒ⁸は式−Ｏ−Ｒ⁹の基であり、式中Ｒ⁹は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である）を触媒の存在下で溶媒中において撹拌しながら反応させることで保護して、式ＩＩの化合物を得ることができる。この反応において、式（ＩＶ）の化合物の量は、９−オキシムエリスロマイシン誘導体に対して、２〜２０当量、好ましくは２〜１０当量である。式（ＩＶ）の化合物の例は、米国特許第４，９９０，６０２号に記載されており、引用によりここに援用する。好ましくは、９−Ｏ−オキシム保護基は、イソプロピルシクロヘキシルケタール基、２−クロロベンジル基、トリアルキルシリル基、アシル基、およびアリル基からなる群より選択される。エリスロマイシンＡ９−オキシムと式ＩＶの化合物との反応に使用する溶媒の例は、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、アセトニトリル、ニトロエタン、トルエン、等である。触媒の例は、三級アミン（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、等）と、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、等との塩であり、好ましくは、ピリジン塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムである。使用する触媒の量は、エリスロマイシンＡ９−オキシムに対して、約１．５〜約５当量、好ましくは約１．５〜約２当量である。反応温度は、０℃から溶媒の還流温度までであるが、通常は室温で反応させる。９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシン誘導体のＮ−酸化は、９−Ｏ−保護オキシムと適当な酸化剤とを適当な溶媒中で反応させることで行う。適当な酸化剤の例には、塩化メチレン中のｍ−クロロ過安息香酸、ベンゼン中の過安息香酸、メタノール中の過酸化水素、五酸化バナジウムの存在下のｔ−ブチルヒドロペルオキシド、および炭酸カルシウムにオゾンを加えたもの、等が含まれる。酸化剤の量は、エリスロマイシン９−オキシム化合物に対して、１．０〜１０当量、好ましくは１．５〜２当量の間を変化する。反応温度は、−２０℃から溶媒の還流温度までであるが、通常は室温において５分〜４８時間かけて反応が行われる。このようにして得られた３’−Ｎ−オキシド化合物のアルキル化は、強アルカリ金属塩基の存在下でアルキル化剤を使用し、適度に撹拌または激しく撹拌する極性非プロトン性溶媒中、または同様に撹拌する非プロトン性溶媒の混合物中、アルキル化が起こるために十分な反応温度および時間、好ましくは−１５℃から室温で１〜８時間維持することで行う。アルキル化剤には、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭化ｎ−プロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジｎ−プロピル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、およびメタンスルホン酸ｎ−プロピルが含まれる。使用するアルカリ化剤の量は、３’−Ｎ−オキシド化合物に対して、１〜３モル当量である。アルカリ金属塩基は、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属のアルコキシドからなる群より選択される。アルカリ金属塩基の例としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびカリウムｔ−ブトキシドが含まれる。使用する塩基の量は、３’−Ｎ−オキシド化合物に対して、通常１〜２当量である。次に、３’−Ｎ−オキシド，６−Ｏ−アルキル，９−Ｏ−オキシムエリスロマイシン誘導体を、還元剤と適当な溶媒中で反応させることで、３’−Ｎ−ジメチル，６−Ｏ−アルキル，９−Ｏ−オキシムに還元する。この反応は、約０℃〜約６０℃の温度で、約１〜約４８時間かけて行う。還元剤の例としては、エタノール中の水素とラネーニッケル、水素と酸化白金、エタノール中の水素化ナトリウムテルル（ｔｅｌｅｒｉｕｍ）、塩化メチレン中のギ酸酢酸無水物、メタノール中のナトリウム−ニッケル合金と水酸化カリウム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のトリブチルスズ、ジオキサン中のヨウ化サマリウム、ＴＨＦ中のヒドロキシルアミン塩酸塩、ジオキサン中のヨウ化リチウム、アセトニトリル中の硝酸第二鉄と塩化第二スズとヨウ化ナトリウム、水中のパン酵母、メタノール中の硫酸第一鉄、酢酸および水中の亜鉛、等が含まれる。９−Ｏ−オキシム保護基は、米国特許第４，９９０，６０２号（引用によりここに援用する）の関連実施例１〜３に記載されるような条件において行うことができる脱オキシム反応によって、容易に脱離して９−ケト基が再形成される。本発明の化合物の２’位および４”位が水酸基保護基で保護される場合は、このような水酸基保護基は当技術分野において公知となっている適当な条件において除去する。実施例以下の実施例は、本発明の説明を目的としており制限するものではなく、本発明の方法および利点をさらに説明するためのものである。出発物質（ｓｔａｒｔｉｎｇｍａｔｅｒｉａｌ）の混合物を使用する場合、その出発物質は適当な溶媒に溶解して、ＨＰＬＣによって分析を行い、これによって個々の成分の正確な評価を行う。同様のＨＰＬＣ分析を、生成物の混合物について行い、各生成化合物の正確な評価を行った。略語いくつかの略語を、本明細書中で繰り返し使用するが、それらは以下のようなものである。このような略語には、ジメチルスルホキシドをＤＭＳＯ、高速液体クロマトグラフィーをＨＰＬＣ、イソプロピルシクロヘキシルケタールをＩＰＣＨケタール、トリエチルアミンをＴＥＡ、テトラヒドロフランをＴＨＦ、トリメチルシリルをＴＭＳ、としたものが含まれる。実施例１〜３は、９−Ｏ−保護オキシム，３’−Ｎ−Ｏ−オキシドエリスロマイシンＡ化合物の調製について記載している。これらの実施例における出発物質の９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシンＡ誘導体は、当技術分野において公知となっている方法によって調製され、例えば米国特許第４，６７２，１０９号を参照。実施例１エリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシドの調製エリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム（８．８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に懸濁したものに、３−クロロ過安息香酸（３．４５ｇ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、白色固体を得、これを２０％ＮａＨＣＯ₃溶液に懸濁した。固形分をろ過して、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に再溶解し、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えて沈殿させた。この固形分をろ過して、Ｈ₂Ｏで洗浄して、４０℃の減圧オーブンで終夜乾燥して、白色固体のエリスロマイシンＡイソプロピル −シクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシド８．１ｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝９０５、ＭＷ＝９０４。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４５（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃）、３．２５（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＮＣＨ₃）、３．２８（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＮＣＨ₃）、３．３６（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）。１３ＣＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）、ｄ（ｐｐｍ）＝５４．７（Ｏ−ＮＣＨ₃）、５７．８（Ｏ−ＮＣＨ₃）、５０．１（３”−ＯＣＨ₃）、７６．１（６−Ｃ）、９７．８（１”−Ｃ）、１０３．１（１’−Ｃ）、１７１．９（９−Ｃ）、１７７．０（１−Ｃ）。実施例２エリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムの調製エリスロマイシンＡ９−オキシム（１５ｇ）を、ジメチルスルホキシド（２５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）の混合物に溶解して冷却した（〜５ ℃）溶液に、塩化２−クロロベンジル（３．２ｇ）と８５％ＫＯＨ（９１．５ｇ）とを加えた。この混合物を５〜１０℃で３時間撹拌した。次に、この混合物に４０％メチルアミン水溶液（５ｍｌ）を加え、その混合物を１０分間撹拌し、水（５０ｍｌ）を加えた。生成物を酢酸イソプロピル（２００ｍｌ）で抽出した。その有機層を水（２×１００ｍｌ）で洗浄して、Ｎａ₂ＳＯ₄を用いて乾燥し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これにヘキサン加えて粉砕して、ろ過し、乾燥して、白色固体のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム１１ｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝８７３、ＭＷ＝８７２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝２．２８（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、３．３１（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）、５．１６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₂）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝４０．２（３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、４９．４（３”−ＯＣＨ₃）、７３．０（−ＯＣＨ₂）。実施例３エリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシドの調製エリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム（８．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、３−クロロ過安息香酸（３．４５ｇ）を加えた。この反応混合物を室温で１／２時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去して、白色固体を得、これを２０％ＮａＨＣＯ₃溶液中に懸濁した。固形分をろ過して、ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に再溶解し、次に１０％Ｋ₂ＣＯ₃溶液を加えて沈殿させた。この固形分をろ過して、Ｈ₂Ｏで洗浄して、４Ｐｒｅ０℃の減圧オーブンで終夜乾燥して、白色固体のエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシド８．５ｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝８８９、ＭＷ＝８８８。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４１（３Ｈ，ｓ，６− ＣＨ₃）、３．２１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＮＣＨ₃）、３．２３（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＮＣＨ₃）、３．３７（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）、５．１６（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₂ ）、７．２８〜７．４８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝５４．３（Ｏ−ＮＣＨ₃）、５８．３（Ｏ−ＮＣＨ₃）、５０．１（３”−ＯＣＨ₃）、７５．９（６−Ｃ）、９７．８（１”−Ｃ）、１０３．１（１’ −Ｃ）、１３０．２〜１３７．０（Ａｒ−Ｃ）、（１７３．０（９−Ｃ）、１７７．４（１−Ｃ）。実施例４６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシドの調製実施例１のエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシド（９０４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合物（８ｍｌ、１：１混合物）に溶解して氷冷した（０〜５℃）溶液に、水酸化カリウム（純度８７％、２２５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１〜５℃で２０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．２２、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１〜５℃１．５時間撹拌して、半飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌ中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。分離した複数の有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の粗６− Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ −オキシド９５６ｍｇを得、これをさらに精製せずに次の段階で使用した。この構造を質量スペクトルにより確認した。質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝９１９、ＭＷ＝９１８。実施例５６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシドの調製前述のようにして得たエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシド（８８８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの混合物（８ｍｌ、１：１混合物）に溶解して氷冷した溶液に、水酸化カリウム（純度８７％、１９３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１〜５℃で３５分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（０．１９、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１〜５℃で３５分間撹拌して、半飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌ中に注ぎ込んだ。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。分離した複数の有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次にＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、減圧下で濃縮して、白色ガラス状固体の粗生成物８６０ｍｇが得られ、これをさらに精製することなしに次の段階で使用した。この構造を質量スペクトルにより確認した。質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝９０３、ＭＷ＝９０２。実施例６６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムの調製粗６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシド（１．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｗ４ラネーニッケル触媒を加えた。この反応混合物を、５ｐｓｉ水素圧下において４０℃で３．５時間激しく振盪して、混合物をろ過して、触媒をエタノールで洗浄した。ろ液を合わせたものを減圧下で濃縮して、ガラス状固体の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムを得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００：２：１のクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン）によって精製し、白色固体の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム４３８ｍｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝９０３、ＭＷ＝９０２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４１（３Ｈ，ｓ，６ −ＣＨ₃）、２．３０（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、３．１１（３Ｈ，６−ＯＣＨ₃）、３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３（３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、４９．４（３” −ＯＣＨ₃）、７８．７（６−Ｃ）、９６．０（１”−Ｃ）、１０２．７（１’ −Ｃ）、１６９．８（９−Ｃ）、１７５．５（１−Ｃ）。実施例７６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムの調製前述のようにして得た６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシド（５００ｍｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｗ４ラネーニッケル触媒を加えた。この反応混合物を、５ｐｓｉ水素圧下において４０℃で３．５時間激しく振盪して、混合物をろ過して、触媒をエタノールで洗浄した。ろ液を合わせたものを減圧下で濃縮して、ガラス状固体の粗６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムを得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００：２：１のクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン）によって精製し、白色固体の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム２０５ｍｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝８８７、ＭＷ＝８８６。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４２（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃）、２．３０（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ）、３．００（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ₃）、３．３１（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃ ）、５．１３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₂）、７．１０〜７．５１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３（３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、４９．４（３”−ＯＣＨ₃）、５０．８（６−ＯＣＨ₃）、７２．６（ −ＯＣＨ₂）、７８．７（６−Ｃ）、９６．０（１”−Ｃ）、１０２．７（１’ −Ｃ）、１２６．５〜１３５．７（Ａｒ−Ｃ）、１７１．０（９−Ｃ）、１７５．５（１−Ｃ）。実施例８６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムの調製前述のようにして得た６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシムＮ−オキシド（９２ｍｇ）をイソプロピルアルコール（５ｍｌ）に溶解した溶液に、硫化水素ナトリウム（２００ｍｇ）をＨ₂Ｏ（１ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。減圧下でイソプロピルアルコールを除去した。この残留物に、さらにＨ₂Ｏ（１０ｍｌ）を加え、白色固体をＨ₂Ｏ中に５分間懸濁させ、ろ過し、減圧オーブンで乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡイソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム８４ｍｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＦＡＢ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝９０３、ＭＷ＝９０２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４１（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃）、２．３０（６Ｈ，３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ）、３．１１（３Ｈ，６−ＯＣＨ₃）、３．３３（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３（３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂ ）、４９．４（３”−ＯＣＨ₃）、７８．７（６−Ｃ）、９６．０（１”−Ｃ）、１０２．７（１’−Ｃ）、１６９．８（９−Ｃ）、１７５，５（１−Ｃ）。実施例９６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムの調製前述のようにして得た６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシムＮ−オキシド（４５１ｍｇ）をイソプロピルアルコール（１５ｍｌ）に溶解した溶液に、硫化水素ナトリウム（３００ｍｇ）をＨ₂Ｏ（３ｍｌ）に溶解した溶液を加えた。この反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ₂Ｏに注ぎ込み、生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出して、その有機層を分離し、合わせたものをＮａ₂ＳＯ₄で乾燥して、減圧下で濃縮して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ９−Ｏ−（２−クロロベンジル）オキシム４４０ｍｇを得た。この構造を、ＮＭＲおよび質量スペクトルによって確認した。質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）：［Ｍ＋Ｈ］＋／ｚ＝８８７、ＭＷ＝８８６。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝１．４２（３Ｈ，ｓ，６−ＣＨ₃）、２．３０（６Ｈ，ｓ，３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、３．００（３Ｈ，ｓ，６−ＯＣＨ₃）、３．３１（３Ｈ，ｓ，３”−ＯＣＨ₃）、５．１３（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ₂）、７．１０〜７．５１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、ｄ（ｐｐｍ）＝４０．３（３’−Ｎ−（ＣＨ₃）₂）、４９．４（３”−ＯＣＨ₃）、５０．８（６−ＯＣＨ₃）、７２．６（−ＯＣＨ₂）、７８．７（６−Ｃ）、９６．０（１” −Ｃ）、１０２．７（１’−Ｃ）、１２６．５〜１３５．７（Ａｒ−Ｃ）、１７１．０（９−Ｃ）、１７５．５（１−Ｃ）。

【手続補正書】【提出日】平成１１年８月１６日（１９９９．８．１６）【補正内容】（１）請求の範囲を［別紙］の通りに補正する。（２）明細書中、第７頁第５行目に記載の「R⁵」を「R⁷」に補正する。［別紙］請求の範囲１．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７頁環を形成するか、あるいは、Ｒ ⁷ とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である、化合物。２．Ｒ¹とＲ²の両者が水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁴が２−クロロベンジルである請求項２に記載の化合物。４．前記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３’ −Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項１に記載の化合物。５．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ ⁷ とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である、化合物の調製方法であり、ａ）式：を有する化合物（式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＺは前述の定義の通り）の９−Ｏ −保護オキシムエリスロマイシン誘導体を調製する段階と、ｂ）９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシン誘導体の３’−Ｎを酸化して式：を有する化合物を得る段階と、ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の６−水酸基をアルキル化剤を用いてアルキル化する段階と、を含む調製方法。６．Ｒ¹とＲ²の両者が水素である請求項５に記載の方法。７．Ｒ⁴が２−クロロベンジルである請求項５に記載の方法。８．前記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３’ −Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項５に記載の方法。９．９−Ｏ−保護オキシムと適当な酸化剤とを適当な溶媒中で、−２０℃から還流温度までの温度で、５分〜４８時間の時間をかけて酸化を行い、次にアルキル化剤を強アルカリ金属塩基の存在下で非プロトン性溶媒中で使用して、アルキル化が起こるために十分である反応温度と温度でアルキル化を行う、請求項５に記載の方法。１０．アルキル化を、ヨウ化メチルを水酸化カリウムの存在下で使用し、約− １５℃から室温の温度で１〜８時間かけて行う、請求項９に記載の方法。１１．前記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３ ’−Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項１０に記載の方法。１２．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ ⁷ とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である化合物から、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを調製する方法であって、３’−Ｎ−オキシド基、９ −Ｏ−オキシム保護基を除去し、任意に化合物中の２’−および４”−水酸基の保護基を除去することを含む、前記方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リリー，デイビツド・エイアメリカ合衆国、ウイスコンシン・53142、ケノーシヤ、エイテイース・プレイス・ 5904

Claims

【特許請求の範囲】１．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７損環を形成するか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である、化合物。２．Ｒ¹とＲ²の両者が水素である請求項１に記載の化合物。３．Ｒ⁴が２−クロロベンジルである請求項２に記載の化合物。４．前記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３’ −Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項１に記載の化合物。５．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７肩環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である、化合物の調製方法であり、ａ）式：を有する化合物（式中、Ｙ、Ｒ¹、Ｒ²、およびＺは前述の定義の通り）の９−Ｏ −保護オキシムエリスロマイシン誘導体を調製する段階と、ｂ）９−Ｏ−保護オキシムエリスロマイシン誘導体の３’−Ｎを酸化して式：を有する化合物を得る段階と、ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の６−水酸基をアルキル化剤を用いてアルキル化する段階と、を含む調製方法。６．Ｒ¹とＲ²の両者が水素である請求項５に記載の方法。７．Ｒ⁴が２−クロロベンジルである請求項５に記載の方法。８．前記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３’ −Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項５に記載の方法。９．９−Ｏ−保護オキシムと適当な酸化剤とを適当な溶媒中で、−２０℃から還流温度までの温度で、５分〜４８時間の時間をかけて酸化を行い、次にアルキル化剤を強アルカリ金属塩基の存在下で非プロトン性溶媒中で使用して、アルキル化が起こるために十分である反応温度と温度でアルキル化を行う、請求項５に記載の方法。１０．アルキル化を、ヨウ化メチルを水酸化カリウムの存在下で使用し、約− １５℃から室温の温度で１〜８時間かけて行う、請求項９に記載の方法。１１．記化合物が、９−イソプロピルシクロヘキシルケタールオキシム，３’ −Ｎ−オキシドエリスロマイシンＡである請求項１０に記載の方法。１２．式：を有し、式中、Ｒ¹とＲ²は、独立に水素または水酸基保護基であり、Ｒ³は、低級アルキル基であり、Ｙは、ａ）式Ｎ−Ｏ−Ｒ⁴を有するオキシム（式中、Ｒ⁴は、低級アルケニル基、アルキルアリール基、置換アルキルアリール基、アリール（低級アルキル）基、または置換アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択される）、あるいはｂ）式：を有するオキシム（式中、Ｒ⁵は、低級アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁵およびＲ⁶またはＲ⁵およびＲ⁷、並びにこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成する、Ｒ⁶は、低級アルキル基、低級アルコキシメチル基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁶とＲ⁵とこれらが結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁵とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、さらにＲ⁷は、水素原子、低級アルキル基、フェニル基、アリール（低級アルキル）基、からなる群より選択されるか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁵とこれらの結合する原子とが一緒になって１つの酸素原子を含む５〜７員環を形成するか、あるいは、Ｒ⁷とＲ⁶とこれらが結合する原子とが一緒になって５〜７員環のシクロアルキル基を形成する、ここで（Ｒ⁵とＲ⁶）、（Ｒ⁵とＲ⁷）、または（Ｒ⁶とＲ⁷）のうちの１組のみが、それらの結合する原子と一緒になって上記の定義の環を形成することが必要条件である）からなる群より選択され、Ｚは、水素、水酸基、または保護された水酸基である化合物から、６−Ｏ−アルキルエリスロマイシンＡを調製する方法であって、３’−Ｎ−オキシド基、９ −Ｏ−オキシム保護基を除去し、任意に化合物中の２’−および４”−水酸基の保護基を除去することを含む、前記方法。