CZ270499A3

CZ270499A3 - 3-N-oxid,3´-N-dimethylamin,9-oxim-deriváty erythromycinu A

Info

Publication number: CZ270499A3
Application number: CZ992704A
Authority: CZ
Inventors: Yi-Yin Ku; David A. Riley
Original assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-02-13
Filing date: 1998-02-03
Publication date: 1999-11-17
Also published as: CA2279932A1; PL187357B1; US5864023A; JP2001512456A; KR20000070985A; ATE252108T1; DE69818977T2; CA2279932C; AR012032A1; HUP0001330A2; CN1246864A; AU6260898A; TR199901874T2; IL130697A0; AU725274B2; ES2212266T3; KR100561326B1; SK97499A3; NO993876D0; CN1326865C

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů erythromycinu, způsobu jejich přípravy a jejich konverze na 6-O-alkyl-eythromycin A. Zejména se vynález týká 3'-N-oxid, 3'-dimethylamin, 9-oxim-derivátŮ erythromycinu A a jejích použití při přípravě 6-O-alkylerythromycinu A.

Dosavadní stav techniky

6-0-methyierythromycin A (klaríthromycín) který je znázorněný niže_/ je účinné makrolidové antibiotikum uvedené v U.S.patentu č. 4,331,803.

Klarithromycin

Obecné ^Je možné způsob přípravy klarithromyoinu pokládat za. čtyřstupňový proces, který vychází z erythromyo-nu A jako z výchozí siožcy;

stupeň i: případná konverze 9-oxoskupiny na oxim; stupeň 2; ochrana 2' a 4 hydroxylových skupin;

• « « *·«· · ς, .·. .· ·· «· · stupeň 3: methylace 6-hydroxylové skupiny;

stupeň 4: sejmutí chránících skupin z poloh 2'-, 4- a 9-.

Je známo více způsobů přípravy 6-0-methylery thromycmu A. 6-0-methylerythromycin A lze připravit methylací 2'-O-3'-Ndibenzyloxykctbonyl-N-demethyl-derivátu erythromycinu A (U.S.patent č. 4,331,803). 6-0-methylerythromycin A je možné také připravil z 9-oximových derivátů erythromycinu A (viz například U.S.patenty č, 5,274,085; 4,680,386; 4,663,776; 4,670,549 a 4,672,109 a Evropská patentová přihláška 0260938 A2) .

Podle těchto patentových spisů týkajících se 9-oximových derivátů erythromycinu A, je oxim chráněn během methylace pomocí 2-a 1ksnylové skupiny (U.S.patenty č.4,670,54 9 a 4,668,776), t-. -r r r ~l ,-, τ T d, . _n, ,μ, 4. 1 , . T „ Λ μ ,. _Γ , _r I _TT /- , - 1 -- , ·, r> 4 r~\ i r / Γ 1 ů? T-> “i +- ,“·. Ό 1i ; tj í ; /. y p O V “ Π c~ ... „o u >..· ,o u J. u U v <41 i tJ k,' od 11 z. y r. '.r J ň. U p J. 11 Jý \ v · ·-> · [-> '-J ·._-1 i v

č.4,680,386 a 4,670,549), nebo se chrání skupinou vybranou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, substituovaný alkyl, nižší alkenyl, aryl-substitv.ovaný methyl, substituovaný oxoalky:, a substituovaný ihioioethyl (U.S.patent č. 4,672,109).

Tyto zná:	ιό způsoby při	úpravy	6 - 0 m e t. h y 1 e r y t. h
nedostat.'	•:y. Například	selhán	í ochrany 2'-OH
ouci mátí	, y j ťTC : Γ. £uj .	kupiny.	Známé způsoby
ny jsou :	-auspokoj ivé,	protož	e tyto způsoby

ochranu 3'-duscku. V U.S.patentu č.4,680,386 je uvedena ochrana 2'-OH skupiny pomoci benzyloxykarbonylové skupiny. Za těchto podmínek vsak dochází i k N-demethyíaci 3'-dusíku s následnou tvorbou N-benzyloxykarbonylu. Tato 3'-N-benzyl.oxykarbonylová skupina musí. rýt po 6-O-methylaci sejmuta. 3'-Ndimeihylamiiior kuřina se po G-O-msthyí aci regeneruje N-iuethylací .

í .· Γ τ n I . , ··. .-i /' /d ú 4 Π -4 , - - -. r·, A Λ 4 ' O Γ Γ .-· 1 - . < _r ·. 4 ,

V J . , pCl tví i t U ·_τ· . ^Li f 'C J f “t -^J J k- '-a V k, u l, i i> u; í l -OJ i.J. Vi ί Kuy a i i j benzylovým nebo podobným substituentem. Za těchto podmínek musí být také chráněna 3'-dusíková skupina a to jako kvarterní sůl.

• · «4« · · · · · · * · · · • · · · · 4 · · ·

I»» <4 · t · · · · * ·

Po 6-0-methylaci je zapotřebí kvarterní sůl odstranit k regeneraci 3'-dimethylamí nos kupiny. Další příklad použití benzyloxykartonylových skupin pro chránění 2'-hydroxyskupiny (U.S.patent č. 4,331,803) vyžaduje velká množství benzylchlorformiatu, který je výrazně dráždivý a toxický.

Stále je tedy potřebné poskytnout rychlý a účinný způsob přípravy o-O-alkylerythromycinových sloučenin, při kterém se používá mírných a neutrálních podmínek syntézy. Zejména je žádoucí, poskytnout způsob, který nevyžaduje chránění 2'hydroxyskupiny.

Podstata vynálezu

Vynález se r.ýká nových 3'-N-oxid, 3'-N-dímethylanm n,

9-oxnn, 6-O-alkylder i vátu erythromycinu A , způsobu jejich přípravy a jejich použití pro přípravu 6-0-alkylerythromycinu A.

Podle jednoho aspektu se vynález týká sloučeniny obecného vzorce;

znamená nižší alkyiovou skupinu;

• ·« · · · · * *

Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

a) oxim vzorce N-O-R⁴ kde

EV znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkenyl; alky zaryl;

substituovaný alkylaryl;

aryl(nižší alkyl),nebo substituovaný aryl(nižší alkyl), nebo

b) oxim vzorce

R^ft

I

N—O—C—O—R

R⁷ kde

R⁵ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl, cyklealkyl, torem, aryl(nižší alkyl), nebo a R^u nebo Pk a R' společně s a lomy ke kterým jsou připojené vytvoří. 5- až 7-čienný kruh obsahující jeden atom kyslíku;

R' znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl, nizsz a 1koxymethyl;

nebe se R⁶ a R^s společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spoji a vytvoří 5·· až 7-čienný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebe se p' a p? společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemné spojí a vytvoří. 5- až 7-čl.ennou evkLea!kýlovou skupinu; a

R' znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

9

atom vodíku, nižší alkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl}, nebo se R⁷ a R⁵ společně s atomy ke kterým jsou ořipojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahujíc: jeden atom kyslíku, nebo se R⁷ a Rⁿ společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R^J a ?7), (R³ a R') nebo (R⁵ a R⁷) může společně s atomy ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a

Z znamení vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxys kupinu.

Podle d íího aspektu, s sloučenin obecného vzorce vnáíez týká způsobu přípravy erý zahrnuje následující slupne:

a) přípravu 9-0-chréněnóh obecného vzore: (II):

ozimového derivátu sloučeniny kde Y,

ma j uvedený význam; a

b) oxidaci 3'-N uvedeného 9-0-chráněného ozimového derivátu :a získáni sieučeninv obecného vzorce (III);

« · ·

c) alky; ?.ci β-hydroxyskupiny sloučeniny vzorce {11J.) a 1 ?; y 1 a ční m p r a 51 ř e d k o ra.

V dal sír aspektu se vynález tyká způsobu přípravy 6-0-ΰíkyí-erythramyoinu A, který zahrnuje:

eliminaci 3'-K--oxidové skupiny, 9-0-oximové chránící skupiny, a případně odstranění chránící skupiny ?; 2'·· a 4hydroxyskupii.y sloučeniny obecného vzorce (Σ).

Sloučeniny nedle vynálezu jsou vhodnými k] í.řovými meziprodukty při přípravě derivátů 6-0-alkyl-erythromyci.nu A. Způsob přípravy sloučenin podle vynálezu a jejich následná

konverze n	u ž-p-alkyl	-erythromyo u:	ay poskytuje úč	i.nný proces,
krury elirn	inu je potru¹	bu cín a učni i	ť-bH skupiny a	umožňuje snadné
zavedeni a	ocet ranení	N-oxidové tá	rnkční skupiny	za mírných
ροdminek.	Tyt '· β-0-a.l	kyl -e rythrozo	/urny jsou jak	je uvedeno výše

známými antinikrobiálními prostředky.

• * « « * *

K označení jednotlivých skupin v popisu vynálezu se používá více definovaných výrazů. Při jejich použití mají následující výrazy následující významy.

Výraz deriváty erythromycinu se týká erythromycinu A, který nemá žádnou substituční skupinu nebo má v organických syntézách obvyklé substituční skupiny místo atomů vodíku v 2'- a Ί'-hydroxys kupmách.

Výraz alky znamená nasycené uhlovodíkové radikály s přímým deseti nebo rozvětveným řetězcem, atomů uhlíku, a zahrnuje, ethyl, propyl, isopropyi, které obsahují od jednoho do ale bez omezení jen na ně, b u tví , t e r o. b u t y 1 a n o o o e n t y ] .

V vraz

b. prostředek. znamená prostředek schopný umístit alkylo bez omezení je ethvlbromid, ρ propylbrom. iei; diethyl sulfát, ou skupinu na nukicoťilní místo, a zahrnuje, ale na ně, a 1kylhalocenidy jako je methylbromid, opyíbromid, methyljodíd, ethyljodid, ialky]sulfáty jako je dimethylsulfat, lipropylsulfát; a alkyl nebo arylsulfonaty jako je methy1-p-toluensuIfonat, -methansulíonat, a podobně.

thyl-methansulfonat, propylVýraz arei(nižší alkyl·) znamená nižší alkylový radikál s připojenými 1-5 aromatickými uhlovodíkovými skupinami jako je například benzyl, dif enylbenzy 1., trityl a fenylethyl.

Výraz aryloxy znamená aromatický uhlovodíkový radikál připojeny ke zbytku molekuly přes etherový můstek (t.j. přes atom kyslíku) a znamená například fenoxy.

Výraz cykloalkyl znamená nasycený monocyklický uhlovodíkový radikál o třech až osmi atomech uhlíku v kruhu, který je případně substituovaný jedním až třemi dalšími radikály vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkyl, halogen (nižší alkyl), nižší alkoxy, halogen. Příklady cykloalkylových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, 1-fluorcyklopropyl, 2-fluorcyklopropyl, a 2-aminocyklopropyl.

Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je v oboru dobře známý, a zahrnuje substituenty na funkčních hydroxyskupínách sloučenin podléhajících chemické transformaci, kde zabraňují nežádoucím reakcím a degradacím během chemických syntéz (viz například T.H.Greene a P.G.Wuts, Protective Groups in Organic

Synthesis, 2.vydání, John Wiley & Sons, New York (1991)). Příklady skupin chránících hydroxyskupinu zahrnuji, ale bez omezení pouze na ně, benxyloxykarbonyl, acetyl, nebo substituovanou si Pylovou skupinu vzorce SiPcR^Pv, kdo Pc, Po', R¹⁰ mají stejný nebo různý význam a každý může znamenal skuti: zahrnující atom vodíku, nižší alkyl, fenylem-substituovaný al kdo alkylová část má 1 až 3 at.omv uhlíku, fenyl , cykloalkvl c uhlíku, nebo nižší alkenyl o 2 až atomech uhlíku a z / atomecn a kde nejméně podobně.

len z PJ, P.p a Pá neznamená atom vod

Výraz nižší alkenyl znamená uhlovodíkový radikál s přímým ebo rozvětveným řetězcem obsahuj lín od dvou do šesti atomů' hlíku a majícím nejméně jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík. říklady nižších a ikenyiových radikálů zahrnují vinyl, allyl ebo 3-butenyl, 2-,3- nebo Ί-pentenyl, 2-,3-,4-, jejich isomerní formy.

nebo 5-hexen'· alkoxy znamená nižší alkvlový radikál kletý je připojený ke zbytku molekuly přes etherový můstek (L.j. přes

Ι*ι atom kyslíku). Příklady nižších alkoxylových radikálů zahrnují, ale nejsou omezeny pouze na ně, methoxy a ethoxy.

Výraz nižší alkyl znamená alkylový radikál o jednom až šesti atomech uhlíku, a zahrnuje, ale není omezen pouze na ně, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, terc.butyl a neopentyl.

Výraz alkylaryl znamená arylovou skupinu , která obsahuje připojené alkylové substituenty .

Výraz substituovaný alkylaryl'' znamená alkylarylovou skupinu definovanou výše, která je substituovaná substíuenty zahrnujícími skupiny jako je nitro, alkyl, amino, halogen, a'koxy, kde tato skupina má význam uvedený výše, a podobně.

Výraz chráněná hydroxyskupi.nh znamená hydroxyskupinu chráněnou skupinou chránící hydroxyskupinu která má význam uvedený výše.

Výraz polární aprotickó rozpouštědlo znamená organická oohiíuri rozpouéuědla postrádající snadno se odštěpující vodíkové ion'·.}’, a zahrnuje, ale bez omezení pouze nu né, N,Nd^;nezbylformamid, dimethylsulfoxid, N-methyl-2-pyrrolidinon, he:<amothy] triamid kyseliny fosforečné, zetra.oydrofuran, 1,2d i. met hoxyethan, acelonitril nebo ethylacetat, a podobně.

Vvraz silná baze alkalického kovu znamená bázi alkalického kovu která je konjugovaná se slabou kyselinou, a zahrnuje, ale bez omezeni jen na ně, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydříd sodný, hydrid draselný, terc.butoxid draselný, a podobně.

Vyraz substituovaný aryi{nižší alky:'' znamená aryl (nižší alkyl)-zbytek definovaný výše, obsahující jeden .až tří substituenty v kruhu které neznamenají vodík, a každý z nich znamená skupinu nezávisle vybranou ze skupiny zahrnující halogen, nižší alkoxy, nižší alkyl, hydroxy-substituovaný nižší alkyl, a (nižší alkyl)amino. Příklady substituovaných aryl(nižší alkyl) radikálu zahrnují 2-fluorfenylmethyl, 4-fluorfenylethyl a 2,4-difluorfenyIpropyl.

Způsob podle vynálezu zahrnuje stupně, při kterých se provede konverze derivátu erythromycinu na 9-oximový derivát způsoby známými v oboru. Například derivát erythromycinu se nechá reagovar s buď hydroxylaminem a baží, s volným hydroxylaminem v methanolu, nebo s hydroxylaminem a organickou kyselinou, viz například U.S.patent č.5,274,085, který je včleněn do tohoto textu odkazem.

Hydroxys-'.upina 9-oximu se chrání reakcí se skupinou chránící hydr:xysLupinu popsanou výše, provedenou způsoby v oboru známými. Uvedená hydroxyskupina 9-oximu může také bvt chráněná reakci se sloučeninou vzorce:

R^ó u^s _ c— O— R⁵R' (IV), kde í vzorce -O-Pr, uhlíku, za mi kde touto rc« se pouzí je 9-oximovému , R'mají výše uvedený význam, a Pí’ znamená skupinu ;de R·’ znamená alkylovou skupinu o 1 až 6 atomech láni v rozpouštědle a v přítomnosti katalyzátoru, zl se získá sloučenina vzorce TI. Při této reakci ϊ K ν' Ί V cd 1. <ť Ώ L U 5 ± O Li ( vátu erythromycinu, výhodně 2 až 10 ekvivalentů pa tran Výhod a c y 1

1’říkladv sloučenin vzorce (IV) jsou popsané v O.S.

7- /1 fi íl < (Ί '> '.· - i- /· - .··, rí .. f- m Vc ,·-> f- ( o v t ii irm 1 prá os í~i H U 7 ^’Υ¹· · f > f '-''R ^z- / m - i. γ j - c o . s. w. v ....... - -L ---se 9-0-oxím chránící skupina volí ze skupiny zahrnující isopropylcyklchexylketal, 2-chlorbenzyl, Lrialkylsiiyl, t u ne allyl.

Příklady rozpouštědel použitých při reakci 9-oximerythromycinu A se sloučeninou vzorce IV zahrnují dichlormethan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), N,N-dímethylformamid, dimethylsulfoxid, aceton, acetonitril, nitroethan, toluen a podobně. Příklady katalyzátorů zahrnují soli terč.aminů (např. pyridinu, triethylaminu a podobně) s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sulfonovou, kyselinou p-toluensulfonovou, kyselinou mravenčí a podobně, výhodně to je pyridin-hydrochlorid a pyridinium-p-toluensulfonat. Použité množství katalyzátoru vzhledem k 9-oxim-erythromycinu A je asi 1,5 až asi 5 ekvivalentů, výhodně od asi 1,5 do asi 2 ekvivalentů. Reakční teplota je od 0 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle reakce probíhá při teplotě místnosti.

N-oxidaco uvedeného 9-O-chránčného oximu crythromycinovóho derivátu se provede reakcí 9-0-chráněného oximu s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle. Příklady vhodných oxidačních prostředků zahrnují kyselinu m--chlorporoxybenzoovou v methylenchloridu, kyselinu peroxybenzoovou v benzenu, peroxid vodíku v rnethanolu, terč.butylhydrogenperoxid v přítomnosti oxidu venadičného, uhličitan vápenatý s ozónem a podobně.

Množství oxidačních prostředků se pohybuje od 1,0 do 10 ekvivalentů, výhodně od 1,5 do 2 ekvivalentů vzhledem k 9-oxj.n-orythromycinové sloučenině. Reakční teplota je od -20 'C do teploty zpětného toku rozpouštědla, ale obvykle se reakce provádí při teplotě místnosti po dobu 5 minut až 48 hodin.

Alkylace takto získané 3'-N-oxidové sloučeniny se provede o o m. o o . a 1 k y 1 a o n i h o č i n i d 1 a v ρ ř í t o m n o s t i s i 1 n é ba z e a 1 k a 1 i. c k o h o kovu ve vhodným způsobem míchaném nebo třepaném polárním aorotickém rozpouštědle, nebo ve směsi těchto aprolických rozpouštědel, přičemž směs se udržuje na reakční teplotě po dobu dostatečnou k provedení alkylace, vvhodně na teplotě od -15 ^,JC * · · « • « • * « · · · do teploty místnosti, po dobu od jedné do 8 hodin. Uvedená alkylační činidla zahrnují methylbromid, ethylbromid, propylbromid, methyljodid, ethyljodid, propylbromid, dímethylsulfat, diethylsulfat, dipropylsulfat, methyl-p-toluensulfat, ethyl-methansulfonat, a propylmethansulfonat. Použité množství alkylačního činidla vzhledem k 3'-N-oxidové sloučenině je v rozmezí od 1 do 3 molárních ekvivalentů. Baze alkalického kovu se zvolí ze skupiny zahrnující hydrid alkalického kovu, hydroxid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu. Příklady baží alkalických kovů zahrnují hydrid sodný a draselný, hydroxid sodný a draselný a terc.butoxid draselný. Použité množství baze vzhledem 3'Noxidové sloučenině tvoří obvykle 1 až 2 ekvivalenty.

Tento 3'-N-oxid,6-0-alkyl,9-0-oxim-erythromycinový derivát se pak redukuje na 3'-N-dimethyl, 6-0-alkyl, 9-0-oxim redukcí pomocí redukčního prostředku ve vhodném, rozpouštědle. Reakce se provádí pří. teolotě asi 0 Ύ; až ani 60 C po dobu 1 až asi 4 8 hodin. Příklady redukčních činidel zahrnují vodík a Raney nikl v othanolu, vodík a oxid platičifý, hydrid telluričito-sodný v ethanolu, anhvárid kyseliny mravenčí v methylenchloridu, slitinu nikl-sodík a hydroxid draselný v methanolu, LribuLylcín v tetrahvdrofuranu (THF), jodid snriaría v dioxanu, hydroxyiamin-hvdrochlorid v THF, jodid 1 ithný v dioxanu, dusičnan železitý, chlorid ciničitý a jodid sodný v aceton! tr.i 1 u, Bakerovy kvasinky ve vodě, síran železnatý v methanolu, zinek v kyselině octové a vodě u podobně.

Skupinu chránící 9-0-oxim lze snadno eliminovat deoximaci s reprodukci 9-ketoskupiny, kterou lze provést za podmínek popsaných v referenčních příkladech 1-3 li. S. patentu č . 4 , 990,602, včleněného do tohoto textu odkazem.

Jestliže sloučeniny podle vynalezu jsou v polohách 2'- a 4 chráněné skupinami chránícími hydroxyskupí nu, pak lze tyto • 4 4 4 • · ♦

4 «4 4«4 44 «4 ·*4 44

skupiny chrám

• 4 4 *444 · • «•«4 *· «4 44 44 13 ví. hydroxyskupinu eliminovat za vhodných podmínek,

které jsou v oboru známé.

Příklady proto	;dení vynálezu
K objasru	ví vynálezu jsou uvedeny následující příklady,
které vsak vy:	'.ález nijak neomezují a slouží pouze k dalšímu

znázornění způsobů a výhod podle tohoto vynálezu.

Jestliže	se použije směs výchozích složek, tak výchozí
složky se roz:	zustí ve vhodném rozpouštědle a provede se analýza 1 /
metodou HPLC	; přesnému stanovení každé jednoťivé složky.
Podobně se pr;	vádí analýza metodou HPLC v případě směsi
produktů, tak	aby se zjistil osah každé sloučeniny v produktu.

Zkratky

V popisu.	který následuje se často a opakované používají
urč.ité 7. krát i·	.·. Tvt o zkratky zahrnují: HPLC pru vysouoúč mnou
kaoalinovou e?	v.-matoqraíii; IPCH ketal pro
isopropyl-cyké	.thexy]-ketal; TEA pro triethylamin; TH? pro
t s t r a h y d r o 1 u r:	v, CMS oro trimethylsilyl.
Pří klady	1-3 popisují přípravu 9-0-chráněného ozimu,
3'N-0-oxidu	loučonin erythromycinu A. Výchozí složky,
9-0-chráněné z	ozimové deriváty erythromycinu A použité v těchto
příkladech se	oři praví způsoby známými v oboru, viz například
TI s n;i1-pn1 L .	:. r.70 . 1 nq .

V popisu.	který následuje se často a opakované používají
urč.ité z kra tm	.·. Tvt 0 zkratky zahrnují: HPLC pru v ysokoúč i.niiou
kaoalinovou o?	v.-matoqraíii; IPCH ketal pro
isopropyl-cykí	.chexyl-ketal; TEA pro triethylamin; TH? pro
t a t r a h y d r o i u r:	v, CMS oro trimethylsilyl.
PLří klady	1-3 popisují přípravu 9-0-chráněného ozimu,
3'N-0-oxidu	loučonin erythromycinu A. Výchozí složky,
9-O-chráněné ;	•.zimové deriváty erythromycinu .A použité v těchto
příkladech se	ořipravi způsoby známými v oboru, vrz například
L.S.patent c.-	í,LP 3,10 9.
Pří. klad 1

Příprava isopr asyleykl ohexyl-kotal-oxim-N-oxidu erythroir.yci

L susperu	-i isopropyleykl.ohexyl-ketal-oximu erythvomyci nu A
(8,88 g, í 0 ím	vij v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina

3-chlorperoxybenzoová (3,45 y)- Reakční směs se mícha 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého »»*· * v©» · φ© • 9 ··* · · · · ·» · ·« · » · · ·

tlaku a získá se tak bílá pevná hmota, která se suspenduje v 20¾ roztoku NaHCO;. Pevný podíl se odfiltruje a rozpustí se v MeOH (100 mí) a pak se vysráží 10% roztokem IbCCp. Pevná hmota se odfiltruje, promyje se H₂O a vysušením ve vakuové sušárně přes noc při 40 °C se získá 8,1 g isopropylcyklohexyl-ketal-oxim-N-oxidu erythromycinu A ve formě bílé pevné látky. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(APCI): [M+H]⁺/z = 905, HlK = 904 . ^LH NMR (500 MHz, CDC13) ; d(ppm)= 1,45 (3H, s, 6-CH3) , 3,25 (3H, s, O-NCH3) , 3,28 (3H, s, O-NCH, , 3,36 (3H, s, 3-OCH3) - ¹³C NMR (MeOH-d4): d(ppm)=54,7 (C-NCH,) , 57,8 (O-NCH,), 50,1 (3-OCH₃), 76,1 (6-C), 97,8 (1-C), 103,1 (l'-C), 171,9 (9-C), 177,0 (1-C) .

Příklad 2

Příprava 9-0- (2-chlorbenzyl)-oxim-erythromycinu A

K ochlaze: dimethylsul£ox. 2-chlorbenzylc) míchá 3 hodiny rodný’ roztok mse voda (50 ml ml) . Organická Na?SO₃ a zahučt tra turu je s he: g 9-O-(2-chlor: hmoty. Struktu hmotnostním sp· itk=872. ^LH NMR

3'-N (CHS

3.

)C0C1 t; : O (ppm tému 5 °C) 9-oxim-crythromycinu A (15 g) v .du (25 ml) a v tetrahycroruranu (25 ml.) se přidá •ilorid (3,2 g) a 35¾ KOK (91,5 q). Tato směs se při teploto 5-10 °C. Ke směsi se pak přidá 40% tthylaniinu (5 ml), směs se míchá 10 minut a přidá . Produkt se pak extrahuje isopropy]acetatem (200 vrstva se promyje vodou (2 ?: 100 ml), vysuší sc Oním ve vakuu se získá bílá pevná hmots, která se ztaném, směs se zfiltruje a vysušením se získá 11 menzy 1)oximu erythromycinu A ve formě bílé pevné '3 této sloučeniny byla potvrzena NMR a ι-ktrem. Hmotnostní spektrum(Cl): [M+H] ⁺ /z = 87 3, (500 MHz, CDCI3) ; d(ppm)- 2,28 (6H, s, (3tl, s, 3-OCH-_;), 5,16 (2H, s, -OCH,) . ^!3C NMR -40,2 (3'-N-(Cli,) .-·) , 49,4 (3-OCH,), 73,0 (-OQb; .

Příklad 3 l^říprava 9-Q-(2-chlorbenzyl)-oxim-N-oxidu erythromycinu A • Μ· • « · • · · «· ·

K roztoku 9-0-(2-chlorbenzyl)-oximu erythromycinu A (3,72 g, 10 mmol) v methylenchloridu (100 ml) se přidá kyselina 3chlorperoxybenzoová (3,45 g). Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a získá se tak bílá pevná hmota která se suspenduje v 20% roztoku NaíiCOj. Pevný podíl se odfiltruje a znovu se rozpustí v MeH (100 ml) a pak se provede srážení pomocí roztoku K2CO3.

Pevný podíl se opět odfiltruje, promyje se H₂O a a vysušení přes noc ve vakuové sušárně při 40 °C se získá 8,5 g 9-0-(2chlorbenzyl)-oxim-N-oxidu erythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (APO ) : [MeH] 7z^88 9, ./.-838. '^LH NMR (500 MHz, CDCI3) ;

d(ppm)= 1,41 (3h, s, 6-CH3) , 3,21 (3H, s, Q-NCH3), 3,2 3 (3H, s, O-NCH3), 3,37 í.3H, s, 3''-OCH₃), 5,16 (2H, s, -OCH₂) , 7,28-7,48 (4H, m, Ar). ⁱ³ČNMR (CDC1₃): d(ppm)=54,3 (O-MCH₃) , 58,3 (0NCH₃), 50,1 (3-OCH₃) , 75,9 (6-C), 97,3 (1-C), 103,1 (l'-C), 130,2-137,0 (Ar-C), 173,0 (9-C), 177,4 (1-C).

Příklad 4

Příprava isooreoylcyklohexyl-keta 1. - oxim-N-oxidu

6-O-methylerythromycinu A

K ledem chlazenému roztoku (0-e °C) isopropylcyklohexyl-ketai cxim-N-oxidu erythromycinu A podle příkladu 1 (904 mg, 1 mmol) ve směsí dimcthylsulfoxidu a tet rahydrof uranu (8 rni, směs v poměru 1:1! se přidá hydroxid draselný (87¾ čistoty, 223 mg, 3,5 mmol) a reakční směs se míchá 20 minut při 1-5 ^Jc. Pak se přidá methyljodid (0,22, 3,5 mmol). Získaná směs se míchá 1,5 hodiny při 1-5 ³C a potom se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetatom (3 x 50 ml). Organické vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se „ V, 4- Ί - 1 - · . -.1- - n L. / .... .

2,1.1 on a. í.. 1 i yy 1 L· i o f. '.a tt z. i_ ty 11 -2 V HNJ surového is00ropyicyklohexyl-ketal-oxim-N-oxidu t/

6-0-methy1erythromycinu A, který je ve formě svěležiuté pevné • •toto · · · · v » « • * · « to · · to to* to to to • · · · · « to · jg ··· toto toto *» to* ·· hmoty, a který se použije v následujícím stupni bez dalšího

přečištění, St:	suktura této sloučeniny byla potvrzena hmotnostním
spektrem. Hmot:	-.ostní spektrum (LC-ΜΞ) : [M+H]Vz = 919, m.h.=918.

Příklad 5
Příprava 9-0-(1	l-chlorbenzyl)-oxim-N-oxidu
6-O-methyleryt;	'.romycinu A
K ledem c;	'.Taženému roztoku 9-0- (2-chlorbenzyl) -oxim-N-oxidu
erythromycinu 1	získaného výše (888 mg, 1 mmol) ve směsi

dimcthylsulfoxidu a tctrahydrofuranu (8 ml, směs v poměru 1 ; 1) se přidá hydroxid draselný (87% čistoty, 193 mg, 3,ú mmol) a reakční směs se míchá 35 minut při 1-5 °C. Pak se přidá methyljodid (0,19, 3,0 mmol). Získaná směs se míchá 35 minut při

1~5 °C a potom	se vlije do 50 ml z poloviny nasyceného roztoku
f— Vo Q ν' a r]»i r· rj γί '	:o. Produkt se extrahuje ethylacetatem (3 x 50
ml). Organické	vrstvy se oddělí, spojí se a promyjí sc nasyceným
roztokem chlor:	lu sodného, potom se vysuší NapíO; a zahuštěním
za sníženého ť	.a ku se získá 860 mg surového produktu ve formě
bílé, sklovité,	pevné hmoty která se použije v následujícím
stupni bez dal:	(i ho přečištění. Struktura této sloučeniny byla
potvrzena hir.otr	'.ostním spektrem. Hmotnostní spektrum (LC-MS) :
131-^17- = 903, m.	n . = 9 0 z .

Příklad 6
Příprava isoprc	po y i cy k 1 ohex yl - ke t a 1 -ox imu

- O - m e t h y i e r y t i r o m y c i n u A

K roztoku surového isopropylcyklohexyl-kctal-oxim-N-oxidu 6-O-melhy.1 .erythromycinu A (1,0 g) v ethanolu (30 ml) se přidá

katalyzátor, W-	1-Raney Ní. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5
1 lUG i i y [i i i. -i	1 při tlaku vodíku 31,194 kPa (5 psi), pak se
směs zfiltruje	a katalyzátor se promyje ethanoiem. Filtrát se
spojí a zahušt-í	íním za sníženého tlaku se získá surový
isopropylcyk1 o:	vexyl-ketal-

oxim C-O-•methylerythromycinu A ve formě sklovité pevné hmoty

17• ··« * * » · •

Tento surový produkt se přečistí chromatografií na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, 100 : 2 : 1) a získá se tak 438 mg isopropylcyklohexyl-ketal-oximu 6-Q-methyl-erythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(FAB): [M+H]7z = 903, m.h.=902. *H NMR (500 MHz, CDC1₃) ; d(ppm) = 1,41 (3H, s, 6-CH₃) , 2,30 (6H, s, 3'~N-(CH₃) ₂) , 3,11 (3H, 6-O-CH3) , 3,33 (3H, s, 3-OCH₃) . ¹³C NMR (CDC1₃) : d(ppm)=40,3 (3’N-(CH₃)₂) , 49,4 (3-OCH₃), 78,7 (6-C), 96,0 (1-C.), 102,7 (l'-C), 169,8 (9-C), 175,5 (1-C).

Příklad 7

Příprava 9-0- (2-chlorbenzyl) -oxirnu C-O-methylerythromycinu A

K roztoku 9-0-(2-chlorbenzyl)-oxim-N-oxidu 6-0-methylcrythromycinu A (500 ma) získané výše,v ethanolu (30 ml) , se přidá ,<a Lály zetor, W4-Ranéy Ni. Reakční směs se intenzivně třepe 3,5 hodiny při 40 °C přu tlaku vodíku 34,474 k?a (5 psi), pak se směs zfiltruje a katalyzátor se promyje ethanolem. Filtrát se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se získá surový isopropylcykiohexyl-ketal-oxim 6-0methylerythroir.vcinu A ve formě sklovité pevné hmoty. Tento surový produkt se přečistí chromatografίí na sloupci (chloroform : methanol : triethylamin, i 00 : 2 : 1) a získá se tak 205 mg O-(2-chlorbenzyl)-oxirnu

G-O-methylerythromycinu A ve formě bílé pevné hmoty. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum (I,C-MS) : [M+ííf/z-887, m.h.=886. 7 NMR (500 MHz, CDCI3); d(ppm)- 1,42 (3H, s, 6-CH₃) , 2,30 (6H, s, 3'-N¢0(3)2)- 3,00 (3H, 6-O-CHj), 3,31 (3H, s, 3-OCH₃, 5,13 (2H, s,

-QCrM) , 7,10-7,51 (4H, m, Ar) i 3,

NMR (CD0I3) : d(ppm)-4O,3 (3'-N(CHjh) , 49,4 ;3''-OCH₃), 50,8 (6-OCH₃), 72,6 (-OCR,), 78,7 (6-C) , 96,0 (1-C), 102,7 (]'-C), 126,5-135,7 (Ar-C), 171,0 (9-C),

5,5 (1-C) .

»*« • φ • φ φφφ φ * a φφφ φ φ φ · • · · · φ φ φ *

Příklad 8

Příprava isopropylcyklohexyl-ketal-oximu

6-0-metnyierythromycinu A

K roztoku isopropylcyklohexyl-ketal-oxim-N-oxidu 6-0methylerythromycinu A získaného jak je uvedeno výše (92 mg) v isopopylalkoholu (5 ml) se přidá roztok bisulfidu sodného (200 mg) v řbO (1 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Potom se isopropylalkohol odstraní za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá další H₂0 (10 ml), bílá pevná hmota se 5 minut suspenduje v Η₂Ο, směs se zfiltruje, a vysušením ve vakuové sušárně se získá 84 mg isopropylcyklohexyl-ketai-oximu 6-O-methylerythromycinu A. Struktura této sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektrum(FAB):

[Ml H]7 .-902. hl NMR (500 MHz, CDCl,) ; d(ppm)= 1,41 (3H, é , 2,30 (611, 3'-N-(CH₃)₂) , 3,11 (3H, 6-O-CH3) , 3,33 (3H, \T\W /ΓΊ'Υ'Ί A* zJ p' .b.’.. (fn s \ 4Π Λ ί *)^r{ _ íi.ua \ t j_ j i . U. iL /--1 L· _f 1 1 j ) d j f 3 _f

OCHj ( Wl) í 6-C)

96,0 (1~C), 102,7 (l'-C) , 1.69,8 (9~C), 175,5

P ř i k 1 a d 9

Příprava 9-0-(2-chlorbenzyl)-oximu-6-0-methy1erynhromycinu A

K roztoku 9-0 (2-chlorbenzyl) -oxim-N-oxidu δ-0-methyl-erytéromycinu A získaného jak jo uvedeno výše (451 mg) v isopopylalkoholu (15 ml) se přidá roztok bisulfidu sodného (300 mg) v 550 (3 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti . Potom se reakčni směs vline do ICO. orodukt se

...... - - -- - - .J - - i. ! ť extrahuje ethylacetatem (2 x 50 ml), organické vrstvy se oddělí, spojí se, vysuší se Na₂30.4 a zahuštěním za sníženého tlaku sc zisku 440 mg 9-0-(2-chlorbenzyl)-oximu 6-O-methylerythromycinu A. Pí rukt.urn léto sloučeniny byla potvrzena NMR a hmotnostním spektrem. Hmotnostní spektruro(LC-MS): [MMlf/z-887, m.h.-886. ^lH NMR (570 MHz, C0CI3) ; d(ppm)= 1,42 (3H, s, 6-CK,) , 2,30 (6H, s,

3'-N-(CH-j) ?) , 3,00 (311, s, 6-O-CH3) , 3,31 (3H, s, 3-OCH₃) , 5,13 * 9 t 9 ·

9 00 » · 0 0 9 90 * • •• 9009 9 9

JQ «99 99 99 ·9 »9 09

S, -OCH₂), 7,10-7,51 (lil, m, Ar). ¹³C NMR (CDCl₃) : d(ppm)=4O,3 (3'-N- (Cthb) , 49,1 (3-QCÍh), 50,8 (6-OCH3), 72,6 (-OCH₂) , 18,7 (6-C), 96,0 (1-C), 102,7 (l'-C), 126,5-135,7 (Ar-C) , 171,0 (9C), 175,5 (1-C).

· · 4 4 · · ·

4*44 · 444 4 *4 4 «4 4 4 · *4 *4 444 44* 4 4 * « · 4 4 * r θ *4*44 44 44 · · 4 ·

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1 _sN—0—0-0—R¹

I₇

R⁷ kde

R⁵ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo R a R⁶ nebo R^J a r’ společně s atomy ke kterým jsou připojené vytvoří 5- až ječen atom kyslíku;

7-členný kruh obsahující nn-nujici:

'rym jsou až 7-členuv

R^v znamená skupinu vybranou z· nižší alkyl, .nižší alkoxymethyl; neon se R~ a O společně s a připojené vzájemně spojí a vytvoří čkruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R^; a R^b společné s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-člennou cykloalkylovou skupinu; a

Pč znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: atom vodíku, nižší, alkyl, fenyl, aryl. (nižší alkyl), nebo se R' a Rn .společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5 - až 7-č.lenný kruh obsahující jeden atom kyslíku, • · 4 * *44 • 4

4 4 4 >4 4 · r v v • *4

4 4 ·

4 · » 4

44 «4 ·♦·

4 4 «4 44 neoo se R⁷ a R^b společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemné spojí a vytvoří

5- až 7-člennou oykloalkýlovou skupinu; a s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R⁵ a ?Č) , (R⁵ a R⁷) nebo (R⁶ a R⁷) může společně s atomy ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený trůn; a

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu, vyznačující se tím, že obsahuje stupně zahrnuj ící:

a) přípravu 9-0-chráněného oximového derivátu erythromycínu obecného vzorce (II);

kde Y, Re, Rb a 7, mají výše uvedený význam;

b) oxidaci na 3’-N uvedeného 9-0-chránčného ozimového derivátu erythromycínu za tvorby sloučeniny obecného vzorce (ΙΠ) ;

• 44 · 4 ·4 • 4 · · 4 4

4 4 4 »44 44 * 4 « 4

44 «4 • * 4 *

4 4 4 4

444 444

4 4

44 44

c) alkyiasi 6-hydroxyskupiny sloučeniny obecného vzorce (II) alkylačním. prostředkem.

6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že R^l a Ph oba znamenají vodík.

Způsob podle nároku 5, vyznačující se t P‘ znamená 2-chlorbenzv 1ovou skuoinu.

3. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9-isopropy).cyklohexyl-ketal-oxim, 3'-N-oxid-erythromycinu A.

9. Způsob podle nároku 5, v y z nač u jící se t í m , že oxidace se provádí reakcí 9-0-chránšné oximové sloučeniny s vhodným oxidačním prostředkem ve vhodném rozpouštědle při teplotách od -29 °C do teploty zpětného toku po dobu pěti minut až 48 hodin, a alkylace se provádí alkylačním prostředkem v přítomnosti silné baze alkalického kovu v polárním aprotickém rozpouštědle při reakční teplotě a po dostatečnou dobu pro dosažení a i kýla se.

10. Způsob podle nároku 9, v v z n a č u j í c í s e t í m , že alkylace se provádí methyljodidem v přítomnosti hydroxidu *····»* · *

2( .............

draselného při teplotě od asi -15 °C do teploty místnosti po dobu jedné až osmi hodin.

11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená sloučenina je 9-isopropylcyklohexyl~ketal-oxim,

3'-N-oxi.d-erythromycinu A.

12. Způsob přípravy 6-O-alkyl-erythromycinu A ze sloučeniny obecného vzorce (I):

kde Pd a ?u nezávisle znamenají vodík nebo chránící skupinu :y d r o x y s k u p i n y;

R^J znamená nižší alkylovou skupinu;

ř znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující;

a) oxi.m vzorce N-O-bd kdo

Pd znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkenyl; alkylaryl;

substituovaný alkylaryl; a ryl (nižší alkyl), nebo· substituovaný aryl(nižší alkyl); nebo

1. Sloučenina obecného vzorce (I):

kde R¹ a R² nezávisle znamenají vodík nebo chránící skupinu h y d r o x y k u ρ i n y ;

P? znamená nižší alkyiovou skupinu;

Y znamer.á skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

uj oxir, vzorce N-O-íC kde

P‘^! znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší ulkenyl; aikyl&ryl;

substituovaný alkylaryl;

ary!(nižší alkyl), nebo sub sir tu ováný aryl (nižší, alkyl) ; nebo

b) oxim vzorce:

R⁶

N- O- C- <ύ- R⁵I kdo

R’ znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

«·· · Β * » « · · · · ·»· Β * t i • Β * Β · Β · · ··· ·«« ♦ · Β Β · « Β Β ·

Q ή «·« *· > Ί ·« ·« ·» nižší alkyl, cykioalkyl, fenyl, aryl(nižší alkyl), nebo ?č a R⁶ nebo R⁵ a R⁷ společně s atomy ke kterým jsou připojené vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku;

R^e znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkyl, nižší alkoxyniethyl;

nebo se R^f' a R⁵ společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, neb;, se R⁷ a R⁶ společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-člennou cykloaIkylovou skupinu; a zněměna skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: atom vodíku, nižší alkyl,

L e n y l , aryli nižší alkyl), nebo se R' a R⁵ společné s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spoji a vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jeden atom kyslíku, nebo se R1 a R° společně s atomy ke kterým jsou připojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-člennou cykloalkylovou skupinu;

s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentů (R⁵ a , (R^J a R⁷) nebo (R^G a R') může společně s atomy ke kterým jsou připoj oné vytvořit výše uvedený kruh; a

Σ znamená vodík, hydtoxyskupinu, nebo chráněnou ydroxys kup i.nu .

• «

4 4 4 4 4 4 • » « 4 4* 4 · « 9 ♦ • 4 4 4 4 4 ♦

4» »4 44 ·* ··

2. Sloučenina podle nároku 1, vodí k.

ve které jak R^l tak R² znamenají

3. Sloučenina podle nároku 2, chlorbenzylovou skupinu.

ve které R¹ znamená 24. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je 9-isopropylcyklohexyl-ketal-oxim, 3'-N-oxid-erythromycinu A.

5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I):

kde R¹ a uk nezávisle znamenají vodík nebo chránící ak hydroxyskupiny;

R³ znamená nižší alkylovou skupinu;

Y znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující:

a) oxim vzorce li-O-R' kde

R znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: nižší alkenyl·; alkylaryl;

substituovaný alky La ryl; aryl(nižší alkyl), nebo subsrituovaný aryl(nižší alkyl);

nebo ♦ · · 9 « • 9* » 9 9 9 0 4

9 9 · 4 ·· 99 99

b) οχιγγ. vzorce*

R^&

·«*· · · · · · . , ............ ··· · · * · * 2^ ............. oxim v; norce: R⁶ I N—O—C—0—R⁵i₇ R⁷ kde

R^J znamená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující nižší alkyl, cykloalkyl, fenyl, aryi(nižší alkyl);

nebo ?.' a Př nebo Př a R⁷ společně s atomy ke kterým j sou připojené vytvoří 5- až 7-členný kruh obsahující jede: . atom kyslíku; R” znar ená skupinu vybranou ze skupiny zahrnující: 1111 s · . alkyl, nižší : a Ikonymethyl; nade se Př a R’ společně s atomy ke kterým jsou p r . no rané vzájemné spoji a vytvoří o- uz /-členný í.n obsahující jeden atom kyslíku, n o b o p ř: C V ; se P a Př společné- s atomy ke kterým jsou pojené vzájemně spojí a vytvoří 5- až 7-člennou moaíkýlovou skupinu; a R^ř znám oné skupinu vybranou ze skupiny' zahrnující: a tor vodí ku, n i ž. š í - alkyl, feny - t aryl (nr z si alkyl); nebe př se Px' a Fť společně s atomy ke kterým jsou i pojené vzájemně spojí a vytvoří á- až 7-členný kr- re obsahující jeden atom kyslíku, nebo se P' a R^b společně s atomv ke kterým jsou pá (pojené vzájemné spojí a vytvoří 5- až 7-člennou Γ; y kíoalkylovou skupinu;

s tou výhradou, že pouze jeden pár substituentu (Rč F.°) , (R⁵ a R') nebo (R^s a R') může společně s atomy ke kterým jsou připojené vytvořit výše uvedený kruh; a

Z znamená vodík, hydroxyskupinu, nebo chráněnou hydroxyskupinu; vyznačující se tím, že zahrnuj e:

eliminaci 3'-N-oxidové skupiny, 9-0-oximové chránící skupiny, a případně sejmutí chránících skupin z 2'- a 4hvdroxyskupin uvedených sloučenin.