JP2001506599A - アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストとして有効な２−イミダゾリニルアミノインダゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、図（I）で表される構造を有する化合物であって、上式で、a)Ｒ₁は、水素；またはアルキルであり；b)Ｒ₂は、水素；アルキルまたは不存在であり；c)Ｒ₃は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ、ヒドロキシ、メルカプト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ；シアノ；およびハロ；から選択され；d)Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニルまたはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロ；から、それぞれ独立に選択され；e)Ｒ₂が存在しない場合、結合(a)は二重結合であり；f)7−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールではない；ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアステレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およびそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使用を含む。

Description

【発明の詳細な説明】 アルファ−２アドレナリン受容体アゴニストとして 有効な２−イミダゾリニルアミノインダゾール化合物 技術分野 本発明は、一定の置換（２‐イミダゾリニルアミノ）インダゾール化合物に関 する。本化合物は、アルファ‐２アドレナリン受容体アゴニストであることが発 見されており、および、この化合物は、アルファ‐２アドレナリン受容体により 制御される障害の治療に有効である。 発明の背景 アルファ‐２アドレナリン受容体アゴニストの治療適応症については、文献： Ruffolo，R.R.，A.J．Nichols，J.M．Stadel，& J.P．Hieble，“Pharmacologic and Therapeutic Applications of Alpha-2 Adrenoceptor Subtypes”，Annual Rebiew of Pharmacology & Toxicology 、３２巻（１９９３年）２４３〜２７９ ページ：中で論じられている。 アルファ‐アドレナリン作用受容体、アゴニストおよびアンタゴニストに関す る一般的な情報、および、本発明の化合物に構造上関連する化合物に関する情報 は、以下の文献において発表されている：Timmermans，P.B.M.W.M.，A.T．Chiu & M.J.M.C．Thoolen，“12.1 α-Adrenergic Receptors”，Comprehenive Medic inal Chemistry 、３巻、Membranes & Receptors,P.G．Sammes & J.B．Taylor，e ds.，Pergamon Press（１９９０年）１３３〜１８５ページ；Timmermans,P.B.M. W.M.& P.A.van Zwieten,“α-Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Drug of the Future 、９巻、１号（１９８４年１月）４１〜５５ページ；Megens，A. A.H.P.，J.E．Leysen，F.H.L．Awouters & C.J.E．Niemegeers，“Further Vali dation of in vivo and in vitro Pharmacological Procedures for Assessing the α₁ and α₂-Selectivity of Test Compounds:(2)α-Adrenoceptor Agonist a”，European journal of Pharmacology、１２９巻（１９８６年）５７〜６４ ページ；Timmermans，P.B.M.W.M.，A．de J onge，M.J.M.C．Thoolen，B．Wilff ert，H．Batink & P.A．van Zwieten，“Quantitative Relationships between α-Adrenergic Activity and Binding Affinit yof α- Adrenoceptor Agonists and Antagonists”，Journal of Medicinal Chemistry 、２７巻（１９８４年）４９５〜５０３ページ；van Meel，J.C.A.，A．de Jong e，P.B.M.W.M．Timmermans & P.A．van Zwieten，“Selectivity of Some Alpha Adrenoceptor Agonists for Peripheral Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors in the Normotensive Rat”，The Journal lf Pharmacology and Experimental TheraDeutics 、２１９巻、３号（１９８１年）７６０〜７６７ページ；Chapleo ，C.B.，J.C．Doxey，P.L．Myers，M．Myers，C.F.C．Smith & M．R．Stillings ，“Effects of 1,4-Dioxanyl Substitution on the Adrenergic Activity of S ome Standard α-Adrenoreceptor Agents”，European journal of Medicinal C hemistry 、２４巻（１９８９年）６１９〜６２２ページ；Chapleo，C.B.，R.C.M .．Butler，D.C．England，P.L．Myers，A.G．Roach，C.F.C．Smith，M．R．Sti llings & I.F．Tulloch,“Heteroaromatic Analogues of the α₂-Adrenorecept or Partial Agonist Clonidine”，Journal of Medicinal Chemistry、３２巻（ １９８９年）１６２７〜１６３０ページ；Clare，K.A.，M.C．Scrutton & N.T． Thompson，“Effects of α₂-Adrenoceptor Agonists and of Related Compound s on Aggregation of，and on Adenylate Cyclase Activity in，Human Platele ts”，British Journal of Pharmacology、８２巻（１９８４年）４６７〜４７ ６ページ；米国特許第３，８９０，３１９号（Danielewicz，Snarey & Thomas、 １９７５年６月１７日発行）米国特許第５，０９１，５２８号(Gluchowski、１ ９９２年２月２５日発行)。しかし、本発明の化合物に構造上関連する多くの化 合物は、アルファ−２アドレナリン受容体によって制御される障害の治療時にお ける活性と特異性を、まだ提供していない。 例えば、鼻の鬱血除去に有効であることがわかっている化合物の多くは、全身 的に効果を現わす投与量においては、しばしば高血圧および不眠を起こすなどの 有害な副作用を持つことががわかっている。これらの有害な副作用を起こすこと なく、鼻の鬱血を緩和する新規な薬剤が必要とされている。 発明の目的 本発明の目的は、アルファ‐２アドレナリン受容体によって制御される障害の 治療に有効な化合物および組成物を提供することである。 本発明の目的は、鼻の鬱血、中耳炎、および副鼻腔炎の予防または治療に十分 な活性を持ち、望ましくない副作用の無い、新規な化合物を提供することである 。 本発明のさらなる目的は、咳、慢性閉塞性肺疾患（COPD）および／または喘息 を治療するための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、良性の前立腺肥大、心筋虚血、心臓の再環流障害、 アンギナ、不整脈、心不全および高血圧の原因となる心臓血管障害を含む、交感 神経系に関連する疾病および障害を治療するための新規な化合物を提供すること である。 本発明のさらなる目的は、高眼圧症、緑内障、鬱血、結膜炎およびぶどう膜炎 などの目の障害を治療するための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、下痢、腸過敏性症候群、過塩酸症（胃酸過多）およ び消化性潰瘍（潰瘍）などの胃腸障害を治療するための新規な化合物を提供する ことである。 本発明のさらなる目的は、片頭痛を治療するための新規な化合物を提供するこ とである。 本発明のさらなる目的は、疼痛、物質乱用および／または禁断症状を治療する ための新規な化合物を提供することである。 本発明のさらなる目的は、経口、非経口、鼻内および／または局部的な投与に より、十分な活性を発揮する新規な化合物を提供することである。 発明の概要 本発明は、以下の構造を有する化合物であって：上式で、 a)Ｒ₁は、水素；またはアルキルであり； b)Ｒ₂は、水素；アルキルまたは不存在であり； c)Ｒ₃は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ；ヒドロキシ；メルカプ ト；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたは Ｃ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ；シアノ；およびハロ；から選択され； d)Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニルまた はアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキ ルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁ 〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノおよびハロ；から、そ れぞれ独立に選択され； e)Ｒ₂が存在しない場合は、結合(a)は二重結合であり； f)7−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールではない； ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアス テレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およ びそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン 受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使 用に関するものである。 発明の詳細な説明 ここで用いられる「アルカニル」という用語は、直鎖または分枝鎖であって、 非置換または置換飽和炭化水素基を指称する。 ここで用いられる「アルケニル」という用語は、二重結合を１つ持つ、直鎖ま たは分枝鎖の非置換または置換炭化水素基を指称する。 ここで用いられる「アルキルチオ」という用語は、その構造がQ-S-であり、Ｑ がアルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、その構造がQ-O-であり、Ｑが アルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、その構造がQ-NH-であり 、Ｑがアルカニルまたはアルケニルである置換基を指称する。 ここで用いられる「ジアルキルアミノ」という用語は、その構造がQ₁-N(Q₂)- であり、それぞれのＱは独立してアルカニルまたはアルケニルである置換基を指 称する。 「ハロ」、「ハロゲン」、または「ハロゲン化物」はクロロ、ブロモ、フルオロま たはヨードである。 「薬剤学的に許容可能な塩」とは、いずれかの酸性（例えば、カルボキシル） 基より形成される陽イオン性塩、またはいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基 より形成される陰イオン性塩である。ここで引用している１９８７年９月１１日 公開されたJohnston他の国際特許公開第８７/０５２９７号に記載されているよ うに、多くのこのような塩が、当技術分野において知られている。好ましい陽イ オン性塩には、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ 土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）および有機塩が含まれる 。好ましい陰イオン性塩には、ハロゲン化物、スルホン酸塩、カルボキシル酸塩 、リン酸塩、およびそれに類する物が含まれる。そのような塩には、光学中心が 無いときに、光学中心を与える付加塩が含まれることが、明確に企図される。例 えば、キラルな酒石酸塩は、本発明の化合物から調製されるだろうし、この定義 は、そのようなキラルな塩を含んでいる。 本発明の化合物は、酸付加塩を形成するのに十分な、塩基性である。これらの 化合物は、遊離した塩基の形成および酸付加塩の形成の両方に有効であり、これ ら両方の形成は本発明の範囲内にあるものである。酸付加塩は、ときには、より 使用に便利な形となる。実際、このような塩の形での使用は、実質的に、活性成 分の塩基の形での使用に等しい。酸付加塩を調製するために使用された酸には、 好ましくは、ラジカルな塩基と結合するときに、医薬として許容しうる塩を形成 するものが含まれる。これらの塩は陰イオンを持ち、その陰イオンは、薬効ので る塩濃度では、哺乳類等の動物有機体に対しては比較的無害であり、そのため、 遊離塩基に固有の有益な効力は、酸の陰イオンに起因するどんな副作用によって も失われない。 例えば、適切な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩 、硫酸水素塩、酢酸塩、３フッ化酢酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、 フマル酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、 アジピン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩、３フッ化メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩 、ドデシル硫酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、およびそれに類するもの を含むが、これらに限定はされない。しかし、本発明の範囲における他の適切な 医薬として許容しうる塩類は、他の無機酸および有機酸に由来する塩である。塩 基化合物の、酸付加塩は、いくつかの方法によって調製される。例えば、遊離性 塩基は、特定の酸および溶液の蒸発により単離される塩を含む、水性アルコール 溶液に溶解する。一方、有機溶媒中で遊離の塩基と酸とを反応させることによっ ても調製され、塩は直接分離する。塩の分離が困難な場合には、二次有機溶媒に より沈殿させることができ、または溶媒の濃縮により得ることができる。 医薬として許容しうる塩基化合物の塩が好ましいが、全ての酸付加塩が本発明 の範囲に入る。たとえ、特定の塩が、それ自体で中間生成物としてのみ望まれる としても、全ての酸付加塩は遊離塩基形成の源として有効である。例えば、塩が 精製もしくは単離のためにのみ形成される場合、または、イオン交換方法による 医薬として許容しうる塩の調製において、塩が中間生成物としてのみ使われる場 合は、それらの塩は本発明の一部をなすものと明らかに予想される。 “生物加水分解性のアミド”は、本発明の化合物のアミドを指しており、この アミドは、本発明の活性化合物生成のために、哺乳動物の検体のin vivoで、た やすく転化される。 “生物加水分解性のエステル”は、本発明の化合物のエステルを指しており、 このエステルは、哺乳動物の検体により、たやすく転化され、本発明の活性な化 合物を生成する。 本明細書中で言及する、「光学異性体」、「立体異性体」、「エナンチオ異性体」、 「ジアステレオマー」は、標準的な技術分野で認識されている意味を有する(Haw leys Condensed Chemical Dictionary ，第11版を参照)。もちろん、付加塩は、 光学中心が無いときに、光学中心を与える。例えば、キラルな酒石酸塩は本発明 の化合物から精製され、この定義づけには、そのようなキラルな塩を含む。当業 者には、ラセミ化合物の混合物のみの開示が、あらゆる鏡像異性体を開示するこ ととなることは、容易にわかるだろう。このように、一つの発表から、１つ以上 の化合物が得られる。 本明細書で使われている“動物”には、“ヒト”を含む“哺乳類”が含まれる 。 当業者は認めるであろうが、本発明中のある化合物においては、互変異性の形 が存在する。例えば、Ｒ₃がヒドロキシでありおよび(a)結合が二重結合の場合、 特別の記述がなくとも、Ｒ₃がオキソを含み、(a)結合が単結合であるケトの形を 持つ分子を含むことが、理解されるであろう。このように、本明細書本文中では 、一つの互変異性の形成の開示により、それぞれ皆の互異性体を開示することと なる。同様に、分子の２−イミノイミダゾリジニルの形成が示された場合は、た とえ特に記述がないとしても、その分子の２−イミダゾリニルアミノの形成を含 むことはあらかじめわかっていることである。 式（１）の化合物の具体的な保護された形成および他の誘導体についての説明 は、これらに限定するものではない。他の有効な保護基、塩形成、その他のもの についての応用は、十分に当業者の技術範囲の中にあるものである。 上記で説明しおよび本明細書で用いたように、置換基はそれら自身が置換され ることがある。そのような置換は、１またはそれ以上の置換基によって行われる 。そのような置換基は、本明細書の参考文献において引用されている文献C．Han sch and A．Leo，Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemis try and Biology （１９７９年）の中で列挙されている置換基を含む。好ましい 置換基は、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ 、ニトロ、アミノ、アミノアルキル(例えば、アミノメチル他)、シアノ、ハロ、 カルボキシ、アルコキシアセチル(例えば、カルボエトキシ他)、チオー ル、アリル、シクロアルキル、ヘテロアリル、ヘテロシクロアルキル(例えば、 ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル他)、イミノ、チオキソ、ヒドロキ シアルキル、アリルオキシ、アリルアルキル、およびそれらの組み合わせを含む 。 専門用語の便宜のため、インダゾールの番号付けは、IUPAＣの取り決めに従う 。従って、以下の例に示すように、イミダゾリニルアミノ基の位置を表示する： 化合物類 本発明は、発明の概要に記述した化合物を含む。 好ましくは、Ｒ₇は、１から約３個の炭素原子を有する置換されていないアル カニルまたはアルケニル；１から約３個の炭素原子を有する置換されていないア ルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオール；シアノ；およびハロから 選択される。より好ましくは、Ｒ₇は、メチルまたはエチル、またはシクロプロ ピルであり、もっとも好ましくは、エチルである。Ｒ₇が、アルキルチオまたは アルコキシであれば、飽和が好ましく、Ｃ₁またはＣ₂も好ましく、もっとも好ま しくは、メチルチオまたはメトキシである。Ｒ₇が、ハロであれば、クロロまた はブロモが好ましい。Ｒ₁は、水素が好ましい。好ましくは、Ｒ₃は、水素；メチ ル；ハロおよびシアノから選択される。より好ましくは、Ｒ₃は、水素である。 好ましくは、Ｒ₄は、水素、１から約３個の炭素原子を有する置換されていない アルカニルまたはアルケニル；１から約３個の炭素原子を有する置換されていな いアルキルチオまたはアルコキシ；シアノおよびハロから選択される。より好ま しくは、Ｒ₄は、水素、メチル、メトキシ、シアノまたはハロである。もっとも 好ましくは、Ｒ₄は、水素である。 本発明において好ましい化合物は、以下の構造を有する。 構造において、Ｒ₄およびＲ₇は、以下の表に示したとおりである。 本発明の化合物の調製方法 本発明の化合物は、以下の工程に従って合成される。本明細書の便宜上、明瞭 性のためＲ₁〜Ｒ₇の基は、それらが明細書のスキーム中で調製されていない場合 は、省略している。当業者は認めるであろうが、省略された基は、当該技術分野 で知られている技術を使うことにより書き足される。前述の方法は、保護基およ びそれに類するものについても有効であることもまた、当業者は認めるであろう 。 イミダゾリニルアミノ類は、以下の合成経路例により簡単に、ニトロおよびア ミノ化合物から調製される。 好ましくは、これらの化合物は、上述した例のように、ニトロまたはアミノ化合 物から調製される。出発化合物である上記のニトロおよびアミノ化合物は、１つ または複数の合成ステップを経て得られる。これらのステップには、アルキル化 、ハロゲン化(一般に、臭素化)、およびハロゲン置換反応が含まれる。これらの 反応の様式は、以下に要約している； アルキル化反応： フッ素化反応： ハロゲン化、好ましくは、臭素化： 好ましくは、塩素化は塩素を用いて行われ、および、ヨード化は、同様の反応 により、塩化ヨードを用いて行われる。 ハロゲン置換反応： 上に示された反応が、既知の反応であることは、当業者は容易に認めるであろ う。さらに、請求の範囲にある化合物の調整のために、これらの反応を改変する ことは、充分に当業者の認識範囲内にあることでもある。 上記のスキーム中で、Ｒはアルコキシまたはアルキルチオであり、それに対応 するヒドロキシまたはチオール化合物は、最終化合物から調製される。この調製 のときは、標準的な脱アルキル化反応方法（Bhatt，他、“Cleavage of Ethers ”Svnthesis、１９８３年、２４９〜２８１ページ）が用いられる。 本発明の化合物の調製に使用される出発材料は、既知であり、既知の方法で調 製するか、または出発材料として市販されている。 有機化学に関わる当業者が、これ以上の指示がなくても操作を容易に行うこと ができることは、明らかである。すなわち、そのような操作を行うことは、十分 に当業者の認識範囲内にある。これらの操作は、カルボニル化合物の対応するア ルコール類への還元、酸化、求電子的および求核的芳香環の置換、エーテル化、 エステル化、ケン化などが含まれる。これらの操作は、March、「上級有機化学( Advanced Organic Chemistry)」(Wiley)、CareyおよびSundberg、「上級有機化 学(Advanced Organic Chemistry)」(２巻)、TrostおよびFleming、「総合有機化 学(Comprehensive Organic Synthesis)」（６巻）などの標準的な教科書中に述 べられている。当業者は、容易に認めるであろうが、ある反応は、分子内の他の 官能基がマスクされ、または保護されている場合に行うのが最も良く、それによ って好ましくない副反応を避け、および／または反応の収率を向上させることが できる。このような収率を向上させ、または好ましくない副反応を避けるために 、熟練した当業者は保護基を利用する場合が多い。これらの反応は文献中に見出 され、また、これらは、充分に当業者の領域の範囲内にある。このような操作の 数多くの実施例が、例えば、T．Greene、「有機合成における保護基(Protecting Groupsin Organic Synthesis)」中に見出される。化合物実施例 以下の限定されない実施例は、６−イミダゾリニルアミノインダゾール合成に ついての詳細を、提供する： 実施例 １ ７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール Ａ．７−エチル−６−ニトロインダゾール．６−ニトロインダゾール２００mg を９mLの乾燥テトラハイドロフランに溶解し、この溶液を、１５〜２０℃（ 氷／水浴）に保持して、１．０Ｍエチルマグネシウムブロマイド５．５mLを 滴下し、この混合溶液を９０分間撹拌する。この混合溶液に２，３−ジクロ ロ−５，６−ジシアノ−１，４ベンゾキノン２９２mgを加え、室温で２４時 間撹拌を続ける。この混合物を、５mLのメタノールと２０mLの水とで、希釈 する。乳濁した混合溶液を、エチルアセテートを用いて抽出（１００mLで３ 回）し、乳濁液は、シリカゲルの薄いパッドを通して減圧濾過する。有機層 はまとめて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して回転蒸発させる。粗生成物 は、シリカゲルを通して吸引減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサ ンで洗い流して精製すると、６０mgの７−エチル−６−ニトロインダゾール が黄色い蝋状の固体として得られる。 Ｂ．６−アミノ−７−エチルインダゾール．７−エチル−６−ニトロインダゾー ル４００mgを２０mLのエチルアセテートに溶解し、この溶液にパラジウム− 炭（１０％）２５０ｍｇを加える。懸濁液を大気圧の水素中で、室温下で６ 時間撹拌する。反応混合物をセライト（Celite）を通して濾過し、エチルア セテートを用いて洗い、回転蒸発させる。残渣を、シリカゲルを通して吸引 減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流して精製すると、 １４５mgの６−アミノ−７−エチルインダゾールが得られる。 Ｃ．７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾール．６−アミノ−７−エチル インダゾール１４０mgとジ−２−ピリジルチオノカーボネート２１５mg、４ −ジメチルアミノピリジン２２mgおよびメチレンクロライド３０mLとの混合 物を、室温で２時間撹拌する。反応混合物を回転蒸発させ、残渣をシリカゲ ルを通して吸引減圧濾過し、３０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流し て精製すると、１３０mgの７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾール が得られる。 Ｄ．７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール．１２６mgの ７−エチル−６−イソチオシアナトインダゾールを１５mLのトルエンに溶解 し、この溶液を、１８６mgのエチレンジアミンと５mLのトルエンとの撹拌混 合物へ、滴下する。室温で４８時間攪拌した後、反応混合物を 回転蒸発させる。残渣をメタノール２０mLに溶解し、酢酸水銀２６７mgを加 える。その混合物を、室温で４．５時間撹拌した後、回転蒸発させる。残渣 をシリカゲルを通して吸引減圧濾過し、メチレンクロライド：メタノール： 濃水酸化アンモニウム（混合比率７．５：２．５：０．１５）溶液で洗い流 して精製する。精製化合物を、メタノール１．５mLに溶解し、フマル酸８７ mg／メタノール３．５mL溶液を用いて、室温で５分間処理する。生成物をエ ーテルを用いて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗い、真空状態で乾燥させる と、フマル酸塩として７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）イン ダゾールが１７８mg得られる。 実施例 ２ ６−（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール Ａ．２，６−ジメチル−３−ニトロアニリン．２，６−ジメチルアニリン５ｇと 濃硫酸３４mLとの混合物を冷やし(氷／水浴)、その混合物に、揮発性物質で ある硝酸２．８６ｇを滴下する。このとき、内部反応温度を１５℃以下に維 持する。室温で１０分間攪拌した後、得られた溶液を、氷／水４００mLに注 ぎ５０％水酸化ナトリウム水溶液で中和する。このとき、温度を２５℃以下 に維持する。赤褐色の沈殿物を濾過し、水で洗う。この生成物を、１００mL のメタノールに溶解し、木炭で脱色する。生成物を、シリカゲルを通して吸 引減圧濾過し、２０％エチルアセテート／ヘキサンで洗い流し、エチルアセ テート−ヘキサンから再結晶化させて精製すると、３．２５ｇの２，６−ジ メチル−３−ニトロアニリンが黄色い固体として得られる。 Ｂ．７−メチル−６−ニトロインダゾール．２，６−ジメチル−３−ニトロアニ リン１ｇと氷酢酸４２mLとの混合物を冷やし(氷／水浴)、その混合物に、亜 硝酸ナトリウム４１５mgを水２mLに溶かした溶液を一度に加える。反応混合 物を室温で４８時間撹拌し、回転蒸発させて、容量を小さくする。得られる 残渣を、２０mLの５０％メタノール／水に懸濁し、１５分間沸騰させ、濾過 する。好ましくない異性体（７−メチル−４−ニトロイン ダゾール）を取り除くため、固体生成物に対して同様の手順を３回繰り返し 、好ましい異性体（７−メチル−６−ニトロインダゾール）の純度をプロト ンNMRにより測定する。この精製方法により、３２７mgの７−メチル−６− ニトロインダゾールが黄色い固体として得られる。 Ｃ．６−アミノ−７−メチルインダゾール．２９５ｍｇの７−メチル−６−ニト ロインダゾールを１６mLのエチルアセテートに溶かし、この溶液に、２００ mgのパラジウム−炭（１０％）を加える。得られる懸濁液を大気圧の水素中 で、室温下で２時間撹拌する。得られる混合物を、セライト（Celite）を通 して濾過し、エチルアセテートを用いて洗い、回転蒸発させると、２３６mg の６−アミノ−７−メチルインダゾールが得られる。 Ｄ．６−イソチオシアナト−７−メチルインダゾール．６−アミノ−７−メチル インダゾール１７４mg、ジ−２−ピリジルチオノカーボネート２９３mg、４ −ジメチルアミノピリジン３１mgおよびメチレンクロライド３５mLとの混合 物を、室温で４時間撹拌する。得られる混合物を、回転蒸発させ、残渣をシ リカゲルを通して吸引減圧濾過し、５０％エチルアセテート／ヘキサンで洗 い流して精製すると、２１８mgの６−イソチオシアナト−７−メチルインダ ゾールが得られる。 Ｅ．６−（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール．２５３mgの ６−イソチオシアナト−７−メチルインダゾールをトルエン６０mLに懸濁し 、この懸濁液を、４０２mgのエチレンジアミンと２５mLのトルエンとの撹拌 混合物へ滴下する。得られる混合物を室温で２４時間攪拌する。沈殿物を濾 過し、トルエンで洗う。この固体を、３０mLのメタノールに溶解し、酢酸水 銀３９７mgを加える。得られる混合物を、室温で５時間撹拌した後、セライ ト（Celite）を通して濾過し、固体物をメタノールで洗い流す。濾過液を回 転蒸発させ、得られる残渣をシリカゲルを通して吸引減圧濾過し、１−メチ レンクロライド：メタノール：濃水酸化アンモニウム（混合比率８：２：０ ．１）溶液で洗い流して精製する。精製する。精製化合物をメタノール５mL に溶解し、氷酢酸７０mgを用いて、５分間処理する。生成物をエーテルを用 いて沈殿させ、濾過し、エーテルで洗い、真空 下で乾燥させると、酢酸塩として、淡黄褐色の固体の６−（２−イミダゾリ ニルアミノ）−７−メチルインダゾールが１９９mg得られる。アリルアミンからの可能なイミダゾリニルアミン形成 Ａ．２−メチルチオ−２−イミダゾリン． ２−イミダゾリジンチオン（５．０ ｇ）を、無水エタノール（４０mL）に撹拌しながら加える。直ちに、ヨウ化 メチル(４．３mL)を加える。反応混合物を、４５分間、３０〜３５℃に温め る。この溶液は、このまま次の反応に用いられる。 Ｂ．Ｎ−カーボメトキシ−２−チオメチル−２−インダゾリン． 炭酸カリウム （１０．１ｇ）を、上記(A)中の混合物に加え、続いてクロロギ酸メチル(４ ．２mL)を撹拌しながら加える。４５分後、反応混合物を５５℃に温め、不 溶な塩を濾過により取り除く。これらの塩は、１０mLの無水エタノールで洗 う。濾過液（およびエタノール洗浄濾過液）を−２０℃に冷却し、再結晶化 した生成物は、ブフナーロートを用いて単離する。生成物は、10mLの冷やし た（−２０℃）無水エタノールを用いて洗う。生成物を、室温・真空下で一 晩乾燥すると、Ｎ−カーボメトキシ−２−チオメチル−２−イミダゾリンが 得られる。 Ｃ．７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール． Ｎ−カー ボメトキシ−２−チオメチル−２−インダゾリンを、１０％酢酸／エタノー ル中で、実施例１のアミン(１Ｂ)と化合させ、混合物を温めて還流させる。 出発化合物・アミンが消費された後、混合物を木炭で脱色する。混合物を、 冷却し、濾過しおよび回転蒸発させる。再結晶および乾燥により、実施例１ における化合物(１Ｄ)が、酢酸塩として得られる。 上に概要を述べおよび例示した手順を用いることにより、以下の化合物を製造 できる； 組成物 本発明の別の態様は、安全で有効な量の対象化合物からなる組成物であり、ま たは、それについての薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる担 体である。 ここで用いられている「安全で有効な量」という用語は、化合物が処理される 条件において、改善を著しく誘導するのに十分であるが、重い副作用を避けるに は十分低い対象化合物の量（納得のいく、リスクに対する利益の比率）を指称す る、これは、医学における健全な判断の範囲内のことである。対象化合物の安全 で有効な量は、処置を受ける患者の年齢と身体的状況、条件のつらさ、治療の持 続時間、併存する治療の性質、使用される個々の薬剤学的に許容しうる担体、お よび類似の因子によって、担当医師の知識と経験の範囲内で変化する。 剤形の調製は、当業者の認識範囲である。当業者のため実施例を提供してある が、これらに限定されるものではなく、および、当業者は請求の範囲に係る組成 物の変形物も調製できるものと企図される。 本発明における組成物は、好ましくは、重量において、約０．０００１％〜約 ９９％の対象化合物からなり、もっと好ましくは、約０．０１％〜約９０％の本 発明に係る化合物からなる。投与経路およびそれに伴う生物学的利用能、剤形の 溶解度または分解性次第で、剤形が、約１０％〜約５０％の対象化合物を含むの が好ましいか、約５％〜約１０％の対象化合物を含むのが好ましいか、約１％〜 約５％の対象化合物を含むのが好ましいか、または、約０．０１％〜約１％の対 象化合物を含むのが好ましいのかが、決められる。対象化合物の投与回数は、そ れぞれの具体的な薬剤の薬物動態性（例えば、生物学的半減期）によって決まり 、当業者によって定められ得るものである。 対象化合物の他に、本発明の組成物は、薬剤学的に許容しうる担体も含む。こ こで用いられる「薬剤学的に許容しうる担体」という用語は、１つまたは複数の 、連合性の個体または液体の濾過希釈剤または被包物質であって、哺乳類への投 与に適したものを指称する。ここで用いられる「適合性の」という用語は、組成 物の成分がお互いに対して、普通の使用状況において組成物の薬学的有効性を実 質上縮小する相互作用のないという意味で、対象化合物と混合することが可能で あることを指称する。液体の剤形が使用される場合は、本発明の化合物は組成物 の成分において、可溶性であることが好ましい。もちろん、薬剤学的に許容しう る担体は、治療を受けるほ乳類への投与が適当となるために、純度が十分に高く 、および、毒性が十分に低くなければならない。 この理由から、薬剤学的に許容しうる担体または成分に適している物質の実施 例としては、糖、例えば、ラクトース、グルコース、シュクロース；澱粉、例え ば、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えば 、 カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、エチルセルロースおよびメチルセル ロース；粉末トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えば 、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例 えば、落花生油、綿実油、ごま油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ 脂；ポリオル、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マ ンニトール、およびポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えば、Tw eens(登録商標)；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム：着色剤；香味料； 錠剤化剤、安定剤；酸化防止剤；防腐剤；発熱物質除去水；等張食塩水；および リン酸バッファー溶液である。対象化合物との結合に使用される、薬剤学的に許 容しうる担体の選択範囲は、基本的に、化合物が投与される方法によって定めら れる。対象化合物が注射される場合には、好ましい医薬として許容しうる担体は 無菌であり、血液連合性懸濁化剤を含む生理食塩水は、そのｐＨが約７．４に調 製されたものである。 これにより、対象化合物の好ましい投与方法が経口投与である場合には、単位 剤形は、錠剤、カプセル、舐剤、チュアブル錠剤およびそれに類するものが好ま しい。このような単位剤形は、安全で有効な量の対象化合物から成り、体重７０ kgのヒトを基準にすると、好ましくは、約０．０１ｍｇ〜約３５０mgであり、も っと好ましくは、約０．１ｍｇ〜約３５mgである。経口投与のための剤形の調製 に適当な、薬剤学的に許容しうる担体は、当技術分野においてよく知られている 。典型的な場合では、錠剤は、一般的に薬剤学的に連合性の不活性希釈剤として の補助剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトー スおよびセルロース)；結合剤(例えば、澱粉、ゼラチン、シュクロース)；錠剤 を分解する物質(例えば、アルギン酸およびクロスカルメロース(croscarmelose) )；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルク） から成る。二酸化ケイ素のような滑剤（Glidant）は、粉末合剤の流動の特性を 、改良するのに利用することができる。FD&C色素のような着色剤は、外観のため に加えることができる。アスパルテーム、サッカリン、メンソール、ペパーミン ト、およびフルーツ風味などの、甘味料並びに香味料は、チュアブル錠剤には、 有効な補助剤である。カプセル剤は、一般的に、１つまた は複数の上述した固体の希釈剤から成る。担体成分の選択は、味、経費、および 保存安定性などの副次的な考慮対象しだいで決定される。このことは、本発明の 目的には重要ではなく、および当技術分野における当業者にとっては、容易に行 われることである。 経口剤の組成物もまた、液剤、乳剤、懸濁剤、およびそれに類するものを含む 。それらの組成物の調製に適した、薬剤学的に許容しうる担体は、当技術分野で 良く知られている。このような液体の経口組成物は、好ましくは、対象化合物を 約０．００１％〜約５％含み、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５％含 む。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および懸濁剤に適した担体の、典型的な成 分は、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ ール、液体スクロース、ソルビトールおよび水を含む。懸濁剤に適した、典型的 な懸濁化剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Av icel RC-591(登録商標)、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムを含み；典型 的な湿潤剤は、レシチンおよびポリソルベート８０を含み；並びに、典型的な防 腐剤は、メチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムを含む。経口液体組成物もま た、上述した甘味料、香味料および着色料などの、１つまたは複数の成分を含む 。 対象化合物の全身送達(systemic delivery)を達成するのに有効な別の組成物 には、舌下錠およびバッカル剤が含まれる。これらの組成物は、一般に、スクロ ース、ソルビトール、およびマンニトールなどの１つまたは複数の可溶性賦形剤 物質(soluble filler substances)；並びに、アラビアゴム、微結晶性セルロー ス、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロリルメチルセルロースな どの結合剤を含む。前述の滑剤(Glidant)、潤滑剤、甘味料、着色料、酸化防止 剤および香味料が含まれることもある。 組成物は、作用が要求される部位に、その化合物を運搬するためにも利用する ことができる。例えば、鼻の鬱血除去のための鼻腔内剤、喘息のための吸入剤、 並びに目の疾患のための点眼剤、ゼリーおよびクリームである。 好ましい本発明組成物は、液剤または乳剤を含み、好ましくは、安全で有効な 量の局所鼻内投与のための対象化合物から成る水性液剤または乳剤を含む。これ らの組成物は、好ましくは、約０．００１％〜約２５％の対象化合物を含み、 もっと好ましくは、約０．０１％〜約１０％の対象化合物を含む。鼻内投与によ る化合物の全身送達にも、同様の組成物が好ましい。鼻内投与による対象化合物 全身送達のための組成物は、好ましくは、経口または非経口投与により、安全で 有効であることが確認されている量と同じ量の対象化合物を含む。鼻内投与に使 われる、このような組成物もまた、一般に、安全で有効な量の、塩化ベンザルコ ニウムおよびチメロサールおよびそれに類するものなどの防腐剤；エデト酸ナト リウムおよびその他のキレート剤；リン酸塩、クエン酸塩および酢酸塩などのバ ッファー；塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトールおよびそ の他の浸透圧調整剤(tonicity agents)；アスコルビン酸、アセチルシステイン 、メタ亜硫酸ナトリウムおよびその他の酸化防止剤；セルロースおよびその誘導 体を含むポリマー、並びに、ポリビニルアルコールなどの粘性調整剤、およびこ れらの水性組成物のｐＨを必要に合わせて調製するための酸および塩基を含む。 この組成物もまた、局所麻酔薬または他の作用物質を含む場合がある。これらの 組成物はスプレー、ミスト、点鼻、およびそれに類するものとして利用できる。 別の好ましい本発明組成物は、安全で有効な量の対象化合物から成る水性液剤 、懸濁剤、および乾燥粉末を含む。この対象化合物は、噴霧化および吸入による 投与を企図するものである。これらの組成物は、好ましくは、約０．１％〜約５ ０％の対象化合物を含み、もっと好ましくは、約１％〜約２０％の対象化合物を 含む；当然、この量は、企図される患者の状況および包装に適したものにするた めに、変更される。それらの組成物は、一般に、付属の噴霧手段が備えられた容 器に入れられている。それらの組成物は、一般に、クロロフルオロカーボン１２ ／１１または１２／１１４、およびより自然に優しいフルオロカーボン、または 他の無毒の揮発性物質などの不活性ガス；活性物質を溶媒和化または懸濁するの に必要な共溶媒を含む、水、グリセロールおよびエタノールなどの溶媒；アスコ ルビン酸、メタ亜硫酸ナトリウムなどの安定剤；塩化セチルピリジニウムおよび 塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤；塩化ナトリウムなどの浸透圧調整剤；バッ ファー；およびナトリウムサッカリンなどの香味料を含む。これらの組成物は、 喘息およびそれに類するものなどの、呼吸器官の障害の治療に有効である。 別の好ましい本発明組成物は、安全で有効な量の対象化合物から成る、局所眼 内投与のための水性液剤を含む。これらの組成物は、好ましくは、約０．０００ １％〜約５％の対象化合物を含み、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５ ％の対象化合物を含む。これらの組成物もまた、一般に、１つまたは複数の、塩 化ベンザルコニウム、チメロサール、酢酸フェニル水銀などの防腐剤；ポロキサ マー(poloxamers)、修飾七ルロース、ポビドンおよび純水などの賦形剤；塩化ナ トリウム、マンニトールおよびグリセリンなどの浸透圧調整剤；酢酸塩、クエン 酸塩、リン酸塩およびホウ酸塩などのバッファー；メタ亜硫酸ナトリウム、ブチ ルヒドロキシトルエンおよびアセチルシステインなどの酸化防止剤；これらの調 製物のｐＨを、必要に応じて調製するために使うための酸および塩基を含む。 別の好ましい本発明組成物であって、経口投与に有効なものは、錠剤およびカ プセルなどの固体、並びに、液剤、懸濁剤および乳剤などの液体(好ましくは柔 らかいゼラチンカプセルに入ったもの)、を含み、それらの組成物は安全で有効 な量の対象化合物から成る。これらの組成物は、好ましくは、１投与当たり約０ ．０１mg〜約３５０mgから成り、もっと好ましくは、１投与当たり約０．１mg〜 約３５mgから成る。所望の作用を延長させるため、対象化合物が様々な時間に放 出されるように、それらの組成物を、従来の方法により一般にはｐＨ依存性また は時間依存性剤皮によりコーティングすることができる。これらの剤形には通常 、１つまたは複数のセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフ タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース 、Eudragit（登録商標）剤皮、油脂類およびセラックが含まれるが、これらに限 定されるものではない。 本発明組成物はどれも、任意で、他の薬剤作用を含むことができる。これらの 組成物に含まれることが可能な薬剤作用の例には、以下のものが含まれるが、限 定するものではない。以下のものを含む、抗ヒスタミン剤； ヒドロキシジン、約２５〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；ドキシルアミン 、約３〜約７５mgの投与量範囲が好ましい；ピリラミン、約６．２５〜約２００ mgの投与量範囲が好ましい；クロルフェニラミン、約１〜約２４mgの投与量範囲 が好ましい；フェニンダミン、約６．２５〜約１５０mgの投 与量範囲が好ましい；d―クロルフェニラミン、約０．５〜約１２mgの投与量範 囲が好ましい；d―ブロムフェニラミン、約０．５〜約１２mgの投与量範囲が好 ましい；クレスマチン、約１〜約９mgの投与量範囲が好ましい；ジフェンヒドラ ミン、約６．２５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；アゼラスチン、約１４ ０〜約１，６８０μg(鼻内投与の場合)；１〜約８mg（経口投与の場合）の投与 量範囲が好ましい；アクリバスチン、約１〜約２４mgの投与量範囲が好ましい； レボカルバスチン(鼻内薬または目薬として投与できるもの)、約１００〜約８０ ０mgの投与量範囲が好ましい；メキタジン、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ま しい；アステミゾル、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；エバスチン、約 ５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ロラタジン、約５〜約４０mgの投与量範 囲が好ましい；セチリジン、約５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；テルフェ ナジン、約３０〜約４８０mgの投与量範囲が好ましい；テルフェナジン代謝物； プロメタジン、約６．２５〜約５０mgの投与量範囲が好ましい；ジメンヒドリネ ート、約１２．５〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；メクリジン、約６．２ ５〜約５０mgの投与量範囲が好ましい；トリペレナミン、約６．２５〜約３００ mgの投与量範囲が好ましい；カルビノキサミン、約０．５〜約１６mgの投与量範 囲が好ましい；シプロヘプタジン、約２〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ア ザタジン、約０．２５〜約２mgの投与量範囲が好ましい：ブロムフェニルアミン 、約１〜約２４mgの投与量範囲が好ましい；トリプロリジン、約０．２５〜約１ ０mgの投与量範囲が好ましい；シクリジン、約１２．５〜約２００mgの投与量範 囲が好ましい；トンジルアミン、約１２．５〜約６００mgの投与量範囲が好まし い；フェニラミン、約３〜約７５mgの投与量範囲が好ましい；シクリジン、好ま しくは、約１２．５〜約２００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、鎮咳剤； コディン、約２．５〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロコドン、約２ ．５〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；デキストロメトルファン、約２．５〜 約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ノスカピン、約３〜約１８０ mgの投与量範囲が好ましい；ベンゾナテート、約１００〜約６００mgの投与量範 囲が好ましい；ジフェンヒドラミン、約１２．５〜約１５０mgの投与量範囲が好 ましい；クロフェジアノール、約１２．５〜約１００mgの投与量範囲が好ましい ；クロブチノール、約２０〜約２４０mgの投与量範囲が好ましい；ホミノベン、 約８０〜約４８０mgの投与量範囲が好ましい；グラウシン；フォルコジン、約１ 〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；ジペプロール(Zipeprol)、約７５〜約３０ ０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロモルホン、約０．５〜約８mgの投与量範囲 が好ましい；カルベタペンタン、約１５〜約２４０mgの投与量範囲が好ましい； カラミフェン、約１０〜約１００mgの投与量範囲が好ましい；レボプロポキシフ ェン、好ましくは、約２５〜約２００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、抗炎症剤、好ましくは、非ステロイド系抗炎症剤、(NSAIDS) ； イブプロフェン、約５０〜約３，２００mgの投与量範囲が好ましい；ナプロキセ ン、約６２．５〜約１，５００mgの投与量範囲が好ましい；ナプロキセンナトリ ウム(Sodium naproxen)、約１１０〜約１，６５０mgの投与量範囲が好ましい； ケトプロフェン、約２５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；インドプロフェ ン、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；インドメタシン、約２５〜約 ２００mgの投与量範囲が好ましい；スリンダク、約７５〜約４００mgの投与量範 囲が好ましい；ジフルニサル、約１２５〜約１，５００mgの投与量範囲が好まし い；ケトロラク、約１０〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ピロキシカム、 約１０〜約４０mgの投与量範囲が好ましい；アスピリン、約８０〜約４，０００ mgの投与量範囲が好ましい；メクロフェナム酸、約２５〜約４００mgの投与量範 囲が好ましい；ベンジダミン、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；カ ルプロフェン(Carprofen)、約７５〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；ジク ロフェナク、約２５〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；エトドラク(Etodola c)、約２００〜約１，２００mgの投与量範囲が好ましい；フェンブフェン、約３ ００〜約９００mgの投与量範囲が好ましい；フェノプロフェン、約２００〜約３ ，２００mg の投与量範囲が好ましい；フルルビプロフェン、約５０〜約３００mgの投与量範 囲が好ましい；メフェナム酸、約２５０〜約１，５００mgの投与量範囲が好まし い；ナブメトン(Nabumetone)、約２５０〜約２，０００mgの投与量範囲が好まし い；フェニルブタゾン、約１００〜約４００mgの投与量範囲が好ましい；ピルプ ロフェン、約１００〜約８００mgの投与量範囲が好ましい；トルメチン、好まし くは、約２００〜約１，８００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、鎮痛薬； アセトアミノフェン、好ましくは、約８０〜約４，０００mgの投与量範囲；およ びその他；以下のものを含む、去痰剤／粘液溶解剤(Mucolvtics)； グアイフェネシン、約５０〜約２，４００mgの投与量範囲が好ましい；Ｎ-アセ チルシステイン、約１００〜約６００mgの投与量範囲が好ましい；アンブロキソ ール、約１５〜約１２０mgの投与量範囲が好ましい；ブロムヘキシン、約４〜約 ６４mgの投与量範囲が好ましい；テルピン水和物、約１００〜約１，２００mgの 投与量範囲が好ましい；ヨウ化カリウム、好ましくは、約５０〜約２５０mgの投 与量範囲のもの；およびその他；以下のものを含む、抗コリン作動性薬(例えば、アトロピン様)、好ましくは、鼻 内投与または経口投与される抗コリン作動性薬； イプラトロピウム(鼻内投与するものが好ましい)、約４２〜約２５２μgの投与 量範囲が好ましい；硫酸アトロピン(経口投与するものが好ましい)、約１０〜約 １，０００μgの投与量範囲が好ましい；ベラドンナ(抽出物が好ましい)、約１ ５〜約４５mgに相当する投与量範囲が好ましい；スコポラミン、約４００〜約３ ，２００μgの投与量範囲が好ましい；スコポラミンメソブロミド(Scopolamine mathobromide)、約２．５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；ホマトロピンメ ソブロミド(Homatropine mathobromide)、約２．５〜約４０mgの投与量範囲が好 ましい；ヒヨスチアミン(経口投与するものが好ましい)、約１２５〜約１，００ ０μgの投与量範囲が好ましい；イソプロプラミド(Isopropramide)(経口投与す るものが好ましい)、約５〜約２０mgの投与 量範囲が好ましい；オルフェナドリン(経口投与するものが好ましい)、約５０〜 約４００mgの投与量範囲が好ましい；塩化ベンザルコニウム(鼻内投与するもの が好ましい)、好ましくは、０．００５〜約０．１％の溶液；およびその他；以下のものを含む、肥満細胞安定剤、鼻内投与、または経口投与される肥満細胞 安定剤が好ましい； クロモリン、約１０〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；ネドクロミル（Nedocr omil）、約１０〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；オキサトミド、約１５〜約 １２０mgの投与量範囲が好ましい；ケトチフェン、約１〜約４mgの投与量範囲が 好ましい；ロドキサミド(Lodoxamide)、好ましくは、約１００〜約３，０００mg の投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、 ロイコトリエンアンタゴニスト、ジロウトン（Zileuton）お よびその他；以下のものを含む、メチルキサンチン； カフェイン、約６５〜約６００mgの投与量範囲が好ましい；テオフィリン、約２ ５〜約１，２００mgの投与量範囲が好ましい；エンプロフィリン；ペントキシフ ィリン、約４００〜約３，６００mgの投与量範囲が好ましい；アミノフィリン、 約５０〜約８００mgの投与量範囲が好ましい；ダイフィリン、好ましくは、約２ ００〜約１，６００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、酸化防止剤またはラジカル阻害剤 ； アスコルビン酸、約５０〜約１０，０００mgの投与量範囲が好ましい；トコフェ ロール、約５０〜約２，０００mgの投与量範囲が好ましい；エタノール、好まし くは、約５００〜約１０，０００mgの投与量範囲；およびその他；以下のものを含む、ステロイド、鼻内投与するステロイドが好ましい； ベクロメタゾン、約８４〜約３３６μgの投与量範囲が好ましい；フルティカゾ ン(Fluticasone)、約５０〜約４００μgの投与量範囲が好ましい；ブデゾニド（ Budesonide）、約６４〜約２５６μgの投与量範囲が好ましい；モメタゾン（Mom etasone）、約５０〜約３００mgの投与量範囲が好ましい；トリアムシノロン、 約１１０〜約４４０μgの投与量範囲が好ましい；デキサメタゾン、約 １６８〜約１，００８μgの投与量範囲が好ましい；フルニソリド、約５０〜約 ３００μgの投与量範囲が好ましい；プレドニゾン(経口投与するものが好ましい )、約５〜約６０mgの投与量範囲が好ましい；ヒドロコルチゾン(経口投与するも のが好ましい)、好ましくは、約２０〜約３００mgの投与量範囲；およびその他 ；以下のものを含む、気管支拡張剤、吸入により投与されるのが好ましい； アルブテロール、約９０〜約１，０８０μgの投与量範囲が好ましく；(経口投与 の場合は)２〜約１６mgの投与量範囲が好ましい；エピネフリン、約２２０〜約 １，３２０μgの投与量範囲が好ましい；エフェドリン、（経口投与の場合は） 約１５〜約２４０mgの投与量範囲が好ましく；(鼻内投与の場合は)２５０〜約１ ，０００μgの投与量範囲が好ましい；メタプロテレノール、約６５〜約７８０ μgの投与量範囲が好ましく、または、経口投与の場合は約１０〜約８０mgの投 与量範囲が好ましい；テルブタリン、約２００〜約２，４００μgの投与量範囲 が好ましく；(経口投与の場合は)２．５〜約２０mgの投与量範囲が好ましい；イ ソエタリン、約３４０〜約１，３６０μgの投与量範囲が好ましい；ピルブテロ ール、約２００〜約２，４００μgの投与量範囲が好ましい；ビトロテロール、 約３７０〜約２，２２０μgの投与量範囲が好ましい；フェノテロール、約１０ ０〜約１，２００μgの投与量範囲が好ましく；(経口投与の場合は)２．５〜約 ２０mgの投与量範囲が好ましい；リメテロール（Rimeterol）、約２００〜約１ ，６００μgの投与量範囲が好ましい；イプラトロリウム、好ましくは、約１８ 〜約２１６μg（吸入による）の投与量範囲；およびその他；および以下のものを含む、抗ウイルス剤； アマンタジン、約５０〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；リマンタジン、約 ５０〜約２００mgの投与量範囲が好ましい；エンビロキシム（Enviroxime）；ノ ンオキシノール、約２〜約２０mg（鼻内投与の剤形が好ましい）の投与量範囲が 好ましい；アシクロビル、約２００〜約２，０００mg（経口投与）の投与量範囲 が好ましく；(好ましくは、鼻内投与剤形)、約１〜約１０mgの投与量範囲が好ま しい；α―インターフェロン、約３〜約３６MIU の投与量範囲が好ましい；β―インターフェロン、約３〜約３６MIUの投与量範 囲が好ましい、およびその他のもの；目薬の作用物質： アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、例えば、局所用液剤で約 ０．０３％〜約０．２５％のエコチオフェートおよびその他；および胃腸作用物質： 止しゃ薬、例えば、１投与当たり約０．１mg〜約１．０mgのロペ ルアミド、および１投与当たり約２５mg〜約３００mgの次サリチル酸ビスマスお よびその他のもの。 当然、酸または塩基付加塩、エステル、代謝産物、これらの好ましい化合物活 性体の立体異性体および鏡像異性体は、上記で明らかに予想され含まれており、 このことは、安全で有効なこれら作用物質の誘導体と同様である。作用物質が、 上述した使用のうちの複数について有効であることもまた、認められており、こ れらの使用は、明らかに予想されることである。この重複は、当技術分野におい て認められており、投与量を調整することおよび適応症に合わせるための投与量 調整に類することは、充分に当技術分野における開業医の認識範囲内にあること である。使用方法 学説にとらわれることなく、α―２アゴニストが効力をもたらす主要なメカニ ズムは、障害および／またはその症状発現の原因である生物学的カスケードへの 干渉によるものと考えられる。α‐２アドレナリン受容体活性において欠陥がな く、活性が正常であることもある。しかし、α―２アゴニストの投与は、障害、 状態またはその症状発現の修正のためには、有効な方法であろう。 したがって、ここで用いられる「疾病」、「障害」および「状態」という用語は 、α―２アドレナリン受容体活性と関連するまたは制御される疾患を表すために 、互換的に使われている。 ここで用いられる「α―２アドレナリン受容体により制御される」または「α ―２アドレナリン受容体活性により制御される」という用語で表現される障害は 、障害、状態または疾病を表わしており、それらにおいては、α―２アドレナリ ン受容体活性が、障害または疾病若しくは障害の生物学的発現のうち、１つまた はそれ以上のものを軽減するのに有効な手段であり；または、障害へ導く若しく は 根本的な障害の原因となる生物学的カスケードにおいて、１つ若しくは複数のポ イントで干渉し；または、障害の１つ若しくは複数の症状を軽減する。従って、 「制御」を受けやすい障害には、以下のものが含まれる： ・α―２活性の遺伝学的変異が、感染により、刺激により、内部刺激により、若 しくはその他の原因により、起こっていようとなかろうと、α―２活性の欠損 は、障害または１つ若しくは複数の生物学的症状発現の「要因」である； ・疾病または障害または識別可能な症状発現または疾病若しくは障害の症状発現 は、α―２活性により軽減される。α―２活性の欠損は、疾病または障害また はそれらの識別可能な症状発現と、因果関係がある必要はない； ・α―２活性は、疾病または障害の原因となるまたはそれらに関連する、生物化 学的または細胞のカスケードの一部を阻害する。この点で、α―２活性は、カ スケードを変化させ、従って、疾病、状態または障害を制御する。 本発明化合物は、粘膜の鬱血の後遺症（例えば、副鼻腔炎および中耳炎）と同 様、アレルギー、風邪、およびその他の鼻の障害と関連する鼻の鬱血の治療に対 して、特に有効である。有効な濃度では、所望しない副作用は避けることができ ることが発見されている。 特定の作用機構に限定されないが、対象化合物は、α―２アドレナリン受容体 と相互作用する能力により、鼻の鬱血を緩和する治療において、関連化合物より も利益をもたらすと考えられている。対象化合物は、α−２アドレナリン受容体 アゴニストであることが分かっており、これは鼻甲介末梢血管床の絞窄の原因と なる。 α―２アドレナリン受容体は、中枢神経系の内側、外側のいずれにも分布して いる。従って、活性または効果にとって必須ではないにもかかわらず、ある障害 は、好ましくは、α―２アドレナリン受容体の部位のうちの１つだけでα―２ア ドレナリン受容体に効果のある化合物によって治療される。本発明化合物は、中 枢神経系に侵透し、中枢神経α―２アドレナリン受容体を介して作用を引き起こ すために、その能力は変化する。例えば、高度の中枢神経系作用を示す化合物は 、後述する他の化合物よりも、中枢神経系の適応症には好ましい。しかしながら 、主に末梢性の作用を示す化合物も、その濃度を上昇させることにより、中枢神 経 系への作用を誘起させることができる。これらの化合物活性のさらに進んだ特異 性は、作用が所望される部位へ作用物質を到達させることにより、達成すること ができる(例えば、目、鼻粘膜、気道への局所投与)。 限定するものではないが、特定の心臓血管障害、疼痛、物質乱用および／また は禁断症状、潰瘍および胃酸過多症の治療に好ましい化合物には、中枢神経系に 作用する化合物が含まれる。中枢神経系での作用が意味することは、これらの化 合物が、末梢でのα−２アドレナリン受容体への作用に加えて、中枢神経系でも α―２アドレナリン受容体へ作用するということである。 限定するものではないが、呼吸器官障害、目の障害、片頭痛、特定の心臓血管 障害、および特定の他の胃腸障害の治療にとって好ましい化合物は、末梢に作用 する。末梢での作用が意味することは、これらの化合物が、中枢神経系のα―２ アドレナリン受容体よりもむしろ、主に末梢のα―２アドレナリン受容体へ作用 するということである。どの化合物が主に末梢に作用しているか、および、どの 化合物が主に中枢神経系に作用しているかを決定する方法は、当技術分野におい て利用可能である。 本発明化合物はまた、高眼圧、緑内障、鬱血、結膜炎、およびブドウ膜炎など の目の障害の治療においても有効である。化合物は、経口投与でも、またはほ乳 類の目の表面への直接の点眼、スプレー、ミスト、ジェル若しくはクリームなど の局部投与でも、どちらの方法でも投与できる。 本発明化合物はまた、下痢、過敏性腸症候群、過塩酸症および消化性潰瘍など の胃腸障害の制御にも有効である。 本発明化合物はまた、高血圧、心筋虚血、心臓再灌流障害、アンギナ、心不整 脈、心不全および良性前立腺肥大を含む、交感神経系作用と関連する疾病および 障害にも、有効である。その交感神経遮断性の効果のため、これらの化合物は、 外科的処置中の麻酔の添加剤としても有効である。 本発明化合物はまた、様々な障害と関連する疼痛の緩和にも有効である。化合 物は、経口、非経口、および／または脳脊髄液への直接注射によって投与される 。 本発明化合物はまた、片頭痛の予防的治療または急性治療にも有効である。化 合物は、経口、非経口または鼻内で投与される。 本発明化合物はまた、物質乱用、特にアルコールとアヘン剤の乱用の治療、お よびこれらの物質の使用中止により引き起こされる禁断症候群の緩和にも有効で ある。 本発明化合物はまた、血管収縮、特に静脈収縮が恩恵をもたらす、他の疾病お よび障害にも有効である。これらの疾病および障害には、敗血症性または心臓性 ショック、高頭蓋内圧、痔、静脈不全、拡張蛇行静脈、および閉経時の潮紅が含 まれる。 本発明化合物はまた、痙縮、てんかん、注意欠陥多動障害、ツレット症候群、 および認識障害を含む、神経学的疾病および障害に対しても有効である。 これらの化合物の薬理活性と選択性は、公表された試験手順を用いることによ り測定することができる。化合物のα―２選択性は、受容体との結合親和力並び にα―２および／またはα―１受容体を持つことが知られている様々な組織中の in vitroでの機能力価とを測ることにより、測定できる。(The AlDha-2 Adrener gic Receptors ，L.E．Limbird，ed.，Humana Press，Clifton，NJ.参照)。以下 のin vivoアッセイは、げっ歯類またはその他の種において、一般的に行われる 。中枢神経系への作用は、鎮静指数としての移動活性を測ることによって測定す ることができる。(Spyraki，C．& H．Fibiger，“Clonidine-induced Sedation in Rats:Evidence for Mediation by Postsynaptic Alpha-2 Adrenoreceptors” ，Journal of Neural Transmission，５４巻（１９８２年）１５３〜１６３ペー ジ参照)。鼻の鬱血除去作用は、鼻の気道抵抗の推定値として、鼻気圧測定法を 用いることによって測定することができる。(Salem，S．& E．Clemente，“A Ne w Experimental Method for Evaluating Drugs in the Nasal Cavity”，Archiv es of Otolarvngology ，９６巻（１９７２年）５２４〜５２９ページ参照)。抗 緑内障作用は、眼内圧力を測ることにより測定することができる。（Potter，D. ，“Adrenergic Pharmacology of Aqueous Human Dynamics”，Pharmacological Reviews ，１３巻（１９８１年）１３３〜１５３ページ参照）抗下痢作用は、プ ロスラグランジン誘導性の下痢を抑制する化合物の能力を測ることにより、測定 することができる。（Thollander，M.，P.Hellstrom & T.Svensson，“Suppress ion of Castor Oil-Induced Diarrhea by Alpha-2 Adrenoceptor Agonis ts”，Alimentary Pharmacology and Therapeutics ，５巻（１９９１年）２５５〜２６ ２ページ参照）過敏性腸症候群の治療における効果は、糞便排出のストレス誘導 性の増加を減少させる化合物の能力を測ることにより、測定することができる。 （Barone，F.，J.Deegan，W．Price，P．Flower，J．Fondacaro & H．Ormsbee I II，“Cold-restraint stress increases rat fecal pellet output and coloni c transit”，American Journal of Physiology，２５８巻（１９９０年）Ｇ３ ２９〜Ｇ３３７ページ参照）抗潰瘍および過塩酸症の減少効力は、これらの化合 物によって引き起こされる胃酸分泌の減少を測ることにより、測定することがで きる。(Tazi-Saad，K.，J．Chariot，M．Del Tacca & C．Roze，“Effect of α 2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat ”，British Journal of Pharmacology，１０６巻（１９９２年）７９０〜７９ ６ページ参照)。抗喘息作用は、吸入された抗原などの肺への攻撃と関連する気 管支収縮における化合物の効果を測ることにより測定することができる。（Chan g,J.J.Musser & J.Hand，“Effects of a Novel Leukotriene D₄ Antagonist wi th 5-Lipoxygenase and Cyclooxygenase inhibitory Activity，Wy-45,911，on Leukotriene-D₄- and Antigen-Induced Bronchoconstriction in Guinea Pig” ，International Archives of Allergy and Applied Immunology，８６巻（１９ ８８年）４８〜５４ページ；およびDelehunt，J.，A．Perruchound，L．Yerger ，B．Marchette，J．Stevenson & W．Abraham,”The Role of Slow-Reacti ng Substance of Anaphylaxis in the Late Bronchial Response After Anti gen Challenge in Allergic Sheep”,American Reviews of Respiratory Diseas e １３０巻（１９８４年）７４８〜７５４ページ参照）咳への作用は、吸入され たクエン酸などの呼吸器官への攻撃に対する咳の反応の回数および潜伏時間を測 ることにより測定することができる。(Callaway，J．& R．King，“Effects of inhaled α2-Adrenoceptor and GABA_B Receptor Agonists on Citric Acid-Indu ced Cough and Tidal Volume Changes in Guinea Pigs”，European Journal of Pharmacology ，２２０巻（１９９２年）１８７〜１９５ページ参照)。これらの 化合物の交感神経遮断性作用は、心不全および良性の前立腺肥大における恩恵の 基本となる、血漿カテコールアミンの減少（R．Urban，B．Szabo & K．Starke“ Involvement of peripheral presynapic inhibition in the reduction of sympathetic tone by moxonidine，rilmenidine and UK 14,304”，European Journal of Pharmacolo gy ，２８２巻（１９９５年）２９〜３７ページ参照）または腎臓の交感神経活性 の低下（Feng，Q.，S．Carlsson，P．Thoren & T．Hedner，“Effects of cloni dine on renal sympathetic nerve activity，natriuresis and diuresis in ch ronic congestive heart failure rats”，Journal of Pharmacology and Exper imental Therapeutics ，２６１巻（１９９２年）１１２９〜１１３５ページ参照 ）を測ることにより測定することができる。 これらの化合物の低血圧性効果は、平均血圧の低下として、直接測定することが できる(Timmermans，P．& P．Van Zwieten，“Central and peripheral α-adre nergic effects of some imidazolidines”，European Journal of Phar macology ，４５巻（１９７７年）２２９〜２３６ページ参照)。臨床試験により 、手術中の心筋虚血の予防（Talke，P.，J．Li，U．Jain，J．Leung，K．Drasne r，M．Hollenberg & D．Mangano，“Effects of Perioperative Dexmedetomidin e Infusion in Patients Undergoing Vascular Surgery”，Anesthesiology，８ ２巻（１９９５年）６２０〜６３３ページ参照）およびアンギナの予防（Wright ，R.A.，P．Decroly，T．Kharkevitch & M.Oliver，“Exercise Tolerance in A ngina is Improved by Mivazerol―an α2-Adrenoceptor Agonist”，Cardiobas cular Drugs and Therapy ，７巻（１９９３年）９２９〜９３４ページ参照）に おける、α―２アゴニストの有益な効果が示された。心臓性壊死および好中球の 浸潤の減少を測ることにより、心臓性再灌流障害におけるこれらの化合物の効果 が説明される(Weyrich，A.，X．MA，& A．Lefer，“The Role of L-Arginine in Ameliorating Reperfusion Injury After Myocardial Ischemia in the Cat” ，Circulation，８６巻（１９９２年）２７９〜２８８ページ参照)。ウアバイン によって引き起こされる不整脈の、抑制を測ることにより、これらの化合物の心 臓性抗不整脈効果が説明される。(Thomas，G．& P．Stephen，“Effects of Two Imidazolines(ST-91 and ST-93)on the Cardiac Arrhythmias and Lethality I nduced by Ouabain in Guinea-Pig”，Asia-Pacific Journal of Pharmacology ，８巻（１９９３年）１０９〜１１３ページ；およびSamson，R.，J．Cai，E．S hibata，J．Martins & H． Lee，“Electrophysiological effects of α2-adrenergic stimulation in can ine cardiac Purkinje fibers”，American Journal of Physiology，２６８巻 （１９９５年）Ｈ２０２４〜Ｈ２０３５ページ参照）単離された動脈と静脈の収 縮性を、in vitroで測ることにより、これらの化合物の血管収縮作用が説明され る(Flavahan，N.，T．Rimele，J．Cooke & M．Vanhoutte，“Characterization of Postjunctional Alpha-1 and Alpha-2 Adrenoceptors Activated by Exogeno us or Nerve-Released Norepinephrine in the Canine Saphenous Vein”，Jour nal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ，２３０巻（１９８４年 ）６９９〜７０５ページ参照)。頭蓋内圧低下におけるこれらの化合物の効果は 、クモ膜下出血の犬モデルにおけるこの特性を測ることにより説明される(McCor mick，J.，P．McCormick，J．Zabramski & R．Spetzler，“Intracranial press ure reduction by a central alpha-2 adrenoreceptor agonist after subarach noid hemorrhage”，Neurosurgery，３２巻（１９９３年）９７４〜９７９ペー ジ参照)。更年期の紅潮の阻害は、ラットの尾での皮膚血流に対するα―２アド レナリンアゴニストで説明されるように(Redfern，W.，M．MacLean，R．Clague & J．McGrath，“The role of alpha-2 adrenoceptors in the vasculature of the rat tail”，British Journal of Pharmacology，１１４巻（１９９５年） １７２４〜１７３０ページ参照）、ラットの顔面血流の減少を測定することによ り説明される(Escott，K.，D．Beattie，H．Connor & S．Brain,“The modulati ng of the increase in rat facial skin blood flow observed after trigemin al ganglion stimulation”，European Journal of Pharmacology，２８４巻（ １９９５年）６９〜７６ページ参照)。これらの化合物の抗侵害受容と疼痛の緩 和の特性は、げっ歯類の苦悶および熱板抗侵害受容モデルでの、痛覚閾値の上昇 を測定することにより説明される(Millan，M.，K．Bervoets，J．Rivet，R．Wid dowson，A．Renouard，S，Le Marouille-Girardon & A．Gobert，“Multiple Al pha-2 Adrenergic Receptor Subtypes．II．Evidence for a Role of Rat Alpha -2A Adrenergic Receptors in the Control of Nociception，Motor Behavior a nd Hippocampal Synthesis of Noradrenaline”，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics ，２７０巻（１９９４年）９５８〜９７２ページ参 照)。これらの化合物の抗片頭痛効果は、ラットにおける三叉神経節刺激に対す る硬膜の神経原炎症の緩和を測定することにより、説明される(Matsubara，T.， M．Moskowitz & Z．Huang，“UK-14,304，R(-)-alpha-methyl-histamine and SM S 201-995 block plasma protein leakage within dura mater by pr ejunctional mechanisms”，European Journal of Pharmacology，２２４巻（１ ９９２年）１４５〜１５０ページ参照)。これらの化合物の、アヘン剤の禁断症 状抑制能力は、高められた交感神経活性の抑制を測定することにより、説明され る(Franz，D.，D．Hare & K．McCloskey，“Spinal sympathetic neurons:possi ble sites of opiate-withdrawal suppression by clonidine”，Science，２１ ５巻（１９８２年）１６４３〜１６４５ページ参照)。これらの化合物の抗てん かん作用は、燃え上がり効果反応の抑制を測定することにより、説明される(Sho use，M.，M．Bier，J．Langer，O．Alcalde，M．Richkind & R．Szymusiak，“T he α2-agonist clonidine suppresses seizures，whereas the alpha-2 antagonist idazoxan promotes seizures―a microinfusion study in amygda la-kindled kittens”,Brain Research，６４８巻（１９９４年）３５２〜３５ ６ページ参照)。神経性障害の処理における、他のアルファ−２アドレナリンア ゴニストの効果が説明されており、それには注意欠陥多動障害およびツレット症 候群(Chappel P.，M．Riddle，L．Scahill，K．Lynch，R．Schultz，A．Arnsten ，J．Leckman & D．Cohen，“Guanfacine treatment of comorbit attention-de ficit hyperactivity disorder and Tourett's syndrome:preliminary cli nical experience”，Journal ofaAmerican Academy of Child and Adolescenc e Phychiatry ，３４巻（１９９５年）１１４０〜１１４６ページ参照)、認識障 害(Coull,J.，“Pharmacological manipulations of the α2-noradrenergic sy stem．Effects on cognition”，Drugs and Aging，５巻（１９９４年）１１６ 〜１２６ページ参照)、および痙縮（Eyssette，M.，F．Rohmer，G．Serratrice ，J．Warter & D．Boisson，“Multicenter，double-blind trial of a novel a ntispastic agent，tizanidine，in spasticity associated with multiple scl erosis”，Current Medical Research & Opinion，１０巻（１９８８年）６９９ 〜７０８ページ参照）が含まれる。 本発明の別の見解は、鼻の鬱血を経験しているか、または経験する危険のある ほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、鼻の鬱血を予防 または治療するための方法を含む。そのような鼻の鬱血は、ヒトの疾病または障 害と関連するであろう。これらのヒトの疾病または障害には、季節性アレルギー 鼻炎、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、持続性鼻炎、および血管神経性鼻炎 を含むが、これらに限定されるものではない。加えるに、他の障害は一般に、粘 膜の鬱血と関連づけられる(例えば、中耳炎および静脈洞炎)。対象化合物の１回 当たりの投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投 与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/ kgの投与量範囲である。投与の中でも、経口投与が好ましい。本発明による対象 化合物の投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好まし くは、１日約１回〜約４回である。これらの投与量および投与回数は、咳、慢性 閉塞性肺疾患(ＣOPD)および喘息などの他の呼吸器官状態の治療にも好ましい。 これらの投与量および投与回数は、粘膜の鬱血と関連づけられる状態（例えば、 静脈洞炎および中耳炎）の治療にも好ましい。 本発明の別の見解は、緑内障を経験しているか、または経験する危険のあるほ 乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、緑内障を予防また は治療するための方法を含む。全身系に投与を行う場合は、対象化合物の１回当 たりの投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与 量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kg の投与量範囲である。眼球内投与を行う場合、１回当たりの投与量の、液体組成 物の一般的容量（例えば、１または２滴）は、好ましくは、約０．０００１％〜 約５％の対象化合物からなり、もっと好ましくは、約０．０１％〜約０．５％の 対象化合物からなる。正確な投与量および投与計画の決定は、十分に当業者の認 識範囲にある。そのような投与量の眼球内投与が、好ましい。本発明による対象 化合物の投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましく は、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、胃腸障害を経験しているか、または経験する危険のある ほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、下痢、過敏性腸 症候群、および消化性潰瘍などの胃腸障害を予防または治療するための方法を含 む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００ １mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．０ ０１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのような投与量の経口投与が 、好ましい。本発明による対象化合物の投与回数は、好ましくは、１日約１回〜 約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、片頭痛を経験しているか、または経験する危険のあるほ 乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、片頭痛を予防また は治療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましく は、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ま しくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。その ような投与量の経口、非経口または鼻内投与が、好ましい。本発明による対象化 合物の経口投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好まし くは、１日約１回〜約４回である。本発明による対象化合物の非経口投与の回数 は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜 約４回または所望される効果が出るまでの注入である。本発明による対象化合物 の鼻内投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましく は、１日約１回〜約４回である。 本発明の別の見解は、高血圧、心筋虚血、心臓再灌流障害、アンギナ、心不整 脈、および良性前立腺肥大などの交感神経系作用に関連する疾病または障害を経 験しているか、または経験する危険のあるほ乳類に、安全で有効な量の対象化合 物を投与することにより、これらの障害を予防または治療するための方法を含む 。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、化合物が約０．０００１ mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましくは、化合物が約０．００ １mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのような投与量の経口および非 経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経口投与回数は、好ましくは 、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回である。 本発明による対象化合物の非経口投与の回数は、好ましくは、１日約１回〜約６ 回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回または所望される効果が 出るまでの注入である。 本発明の別の見解は、疼痛を経験しているか、または経験する危険のあるほ乳 類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、疼痛を予防または治 療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は、好ましくは、 化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、もっと好ましく は、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲である。そのよう な投与量の経口または非経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経口 投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日 約１回〜約４回である。本発明による対象化合物の非経口投与の回数は、好まし くは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１日約１回〜約４回また は所望される効果が出るまでの注入である。 本発明の別の見解は、物質乱用または離脱症状を経験しているか、または経験 する危険のあるほ乳類に、安全で有効な量の対象化合物を投与することにより、 物質乱用およびアルコール若しくはアヘン剤などの物質の離脱による禁断症候群 を予防または治療するための方法を含む。対象化合物の１回当たりの各投与量は 、好ましくは、化合物が約０．０００１mg/kg〜約５mg/kgの投与量範囲であり、 もっと好ましくは、化合物が約０．００１mg/kg〜約０．５mg/kgの投与量範囲で ある。そのような投与量の経口投与が、好ましい。本発明による対象化合物の経 口投与回数は、好ましくは、１日約１回〜約６回であり、もっと好ましくは、１ 日約１回〜約４回である。組成物および方法例 以下に、限定しない本発明の組成物および使用方法を例示する。 実施例Ａ 経口錠剤組成物 処方成分（Ingredient） 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ２０．０ 微結晶質セルロース(Avicel PH 102(登録商標)) ８０．０ リン酸二カルシウム ９６．０ 熱分解法シリカ（Cab-O-Sil(登録商標)） １．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ 合計＝ ２００．０mg 鼻が鬱血した患者に１錠を経口投与する。鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｂ チュアブル錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ １５．０ マンニトール ２５５．６ 微結晶質セルロース（Avicel PH 101(登録商標)） １００．８ デキストリン化スクロース（Di-Pac(登録商標)） １９９．５ 人造オレンジ香味 ４．２ ナトリウムサッカリン １．２ ステアリン酸 １５．０ ステアリン酸マグネシウム ３．０ FD&C 黄色６号染料 ３．０ 熱分解法シリカ（Cab-O-Sil(登録商標)） ２．７ 合計＝ ６００．０mg 鼻が鬱血した患者に１錠をかみ砕かせ、経口投与する。鬱血は、十分に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｃ 舌下錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ ２．００ マンニトール ２．００ 微結晶質セルロース（Avicel PH 101(登録商標)） ２９．００ ミント香味 ０．２５ ナトリウムサッカリン ０．０８ 合計＝ ３３．３３mg 鼻が鬱血した患者に、１錠を舌下で溶かして経口投与する。鬱血は、素早くそし て十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｄ 鼻内溶液組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物１ ０．２０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ｄ−ソルビトール ５．００ グリシン ０．３５ 芳香族炭水化物 ０．０７５ 純水 適量 合計＝ １００．００ 本組成物の１０分の１mLを、鼻が鬱血した患者のそれぞれの鼻孔に、ポンプアク チュエーターからスプレーする。鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｅ 鼻内ジェル組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物１ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０２ チメロサール ０．００２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．００ （Metolose 65SH4000(登録商標)） 芳香族炭水化物 ０．０６ 塩化ナトリウム（０．６５％） 適量 合計＝ １００．００ 本組成物の５分の１mLを、鼻が鬱血した患者のそれぞれの鼻孔に、スポイドで滴 下してつける。鬱血は、十分に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｆ 吸入噴霧剤組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物２ ５．０ アルコール ３３．０ アスコルビン酸 ０．１ メンソール ０．１ ナトリウムサッカリン ０．２ 噴射剤（F12,F114） 適量 合計＝ １００．０ ２吹きの噴霧剤組成物を、喘息の患者に吸入器から吸入させる。喘息状態は、十 分に緩和される。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｇ 局所眼科剤組成物 処方成分 組成（％w/v） 対象化合物２ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１ EDTA ０．０５ ヒドロキシエチルセルロース(Natrosol M(登録商標)) ０．５０ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１０ 塩化ナトリウム（０．９％） 適量 合計＝ １００．０ 本組成物の１０分の１mLを、緑内障の患者のそれぞれの目に、直接投与する。眼 内圧は、十分に低下する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｈ 経口液剤組成物 処方成分 15mL 服用量当たりの量 対象化合物１ １５mg マレイン酸クロルフェニラミン ４mg プロピレングリコール １．８ｇ エタノール（９５％） １．５mL メタノール １２．５mg ユーカリ油 ７．５５mg 香味料 ０．０５mL スクロース ７．６５ｇ カルボキシメチルセルロース(CMC) ７．５mg 微結晶性セルロースおよび １８７．５mg ナトリウムCMC(Avicel RC 591(登録商標)) ポリソルベート８０ ３．０mg グリセリン ３００mg ソルビトール ３００mg FD&C赤色４０号染料 ３mg ナトリウムサッカリン ２２．５mg リン酸二水素ナトリウム ４４mg クエン酸ナトリウム一水和物 ２８mg 純水 適量 合計＝ １５mL 本液体組成物の単位投与量１５mLを、アレルギー性鼻炎により鼻が鬱血し鼻水の でる患者に投与する。鼻の鬱血と鼻水は、効果的に弱まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｊ 経口液剤組成物 処方成分 15mL 服用量当たりの量 対象化合物２ ３０mg スクロース ８．１６ｇ グリセリン ３００mg ソルビトール ３００mg メチルパラベン １９．５mg プロピルパラベン ４．５mg メンソール ２２．５mg ユーカリ油 ７．５mg 香味料 ０．０７mL FD&C赤色40号染料 ３．０mg ナトリウムサッカリン ３０mg 純水 適量 合計＝ １５mL アルコールの入っていない液体薬剤の単位投与量１５mLを、鼻が鬱血した患者 に投与する。鼻の鬱血は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｋ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ４ 微結晶性セルロース、NF １３０ 澱粉 １５００、NF １００ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 合計＝ ２３６mg 片頭痛の患者に１錠を経口投与する。片頭痛の疼痛と前兆は、十分に減少する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｌ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ １２ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 無水ラクトース、USP ２００ 合計＝ ２２６mg 疼痛を緩和するためには。１２才以上の成人に、１２時間毎に１錠を経口投与す る。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｍ 経口カプレット組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 無水ナプロキセンナトリウム、USP ２２０ 対象化合物２ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ３００mg 鼻の鬱血、頭痛、熱、体の痛み、および疼痛を含む、一般のかぜ、静脈洞炎、ま たはインフルエンザと関連する症状を緩和するためには。１２才以上の成人に、 １２時間毎に２カプレットを経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｎ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ 二酸化シリコン、コロイド,NF ３０ ゼラチン化する前の澱粉,NF ５０ ステアリン酸マグネシウム、USP ４ 合計＝ ９６mg 良性前立腺肥大の治療のためには。１日毎に１錠経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｏ 経口液剤組成物 処方成分 カプレット当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP ６ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30，USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ８０mg アルコール中毒またはアヘン剤嗜の治療において使用するためには。１２才以上 の成人に、１２時間毎に２カプレット経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｐ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ６ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ８６mg 潰瘍または胃酸過多症の治療のためには。２錠を経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｑ 経口液剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 構成成分（Component） 量 対象化合物２ １０mg/ml担体担体： 以下のものを含むクエン酸ナトリウムバッファー （担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 心臓再灌流障害の減少（reduction）のため。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｒ 経口液剤組成物 処方成分 フルイドオンス投与当たりの量（mg） アセトアミノフェン、USP １０００ コハク酸ドキシルアミン、USP １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン ３０ 対象化合物２ ６ Dow XYS−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトーストウモロコシシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、NF ３０００ プロピレングリコール、USP ３０００ アルコール、USP ２５００ クエン酸ナトリウム二水和物、USP １５０ 無水クエン酸、UPS ５０ サッカリンナトリウム、USP ２０ 香味料 ３．５ 純水、USP ３５００ 合計＝ ２９２７５mg/fl oz 風邪またはインフルエンザと関連する、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉炎 痛、および熱を緩和するため。一般の風邪と関連する、鼻の鬱血、軽い咽喉およ び気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしやみを緩和するため。１２才以上の 成人に、６時間毎に１フルイドオンス経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。実施例Ｓ 経口液剤組成物 処方成分 フルイドオンス投与当たりの量（mg） ナプロキセンナトリウム無水物、USP ２２０ コハク酸ドキシルアミン、USP １２．５ 臭化水素酸デキストロメトルファン、USP ３０ 対象化合物１ ６ Dow XYS−４００１０．００樹脂 ３ 高フルクトーストウモロコシシロップ １６０００ ポリエチレングリコール、NF ３０００ プロピレングリコール、USP ３０００ アルコール、USP ２５００ クエン酸ナトリウムニ水和物、USP １５０ 無水クエン酸、USP ５０ サッカリンナトリウム、USP ２０ 香味料 ３．５ 純水、USP ３８００ 合計＝ ２８７９５mg/fl oz 風邪またはインフルエンザと関連する、軽い痛み、疼痛、頭痛、筋肉痛、咽喉炎 痛、および熱を緩和するため。一般の風邪と関連する、鼻の鬱血、軽い咽喉およ び気管支の刺激による咳、鼻水、およびくしゃみを緩和するため。１２才以上の 成人に、６時間毎に１フルイドオンス経口投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 組成物実施例Ｔ 本発明による非経口投与のための組成物は、以下のもので構成される：処方成分 量 対象化合物１ １０mg/ml担体担体 以下のものを含むクエン酸ナトリウムバッファー （担体の重量パーセント）： レシチン ０．４８％ カルボキシメチルセルロース ０．５３ ポビドン ０．５０ メチルパラベン ０．１１ プロピルパラベン ０．０１１ 上記の処方成分を混合し、溶液を調製する。約２．０mlの溶液を、敗血症性ショ ックまたは心臓性ショックで苦しむ患者へ、静脈投与する。症状は治まる。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｕ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物２ １０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース、USP １２ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ ポビドンK-30、USP １０ タルク、USP １２ 微結晶性セルロース、NF ４４ 合計＝ ９０mg 心臓性不整脈の治療のため。処方通りに投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 実施例Ｖ 経口錠剤組成物 処方成分 錠剤当たりの量（mg） 対象化合物１ ４ 微結晶性セルロース、NF １３０ 澱粉 １５００、NF １００ ステアリン酸マグネシウム、USP ２ 合計＝ ２３６mg 鬱血性心不全の治療のため。処方通りに投与する。 式１に従った構造を持つ他の化合物を使用して得られる結果は、実質的に同様で ある。 当技術分野の現状に照らして、当明細書の指針によれば、上記の実施態様の変 形は、十分に、処方にかかわる当業者の技術範囲に含まれる。 化合物作用の他の例が企図される。主要な作用と両立できる配伍剤の例は、米 国特許第４，５５２，８９９号（Sunshine、他）に含まれており、参考文献で含 まれている。本明細書の中で参照されている、全ての参考文献は、参考文献とし て含まれている。 本発明の特定の実施態様を述べてきたが、本発明の精神と範囲から逸脱するこ となく、本発明の様々な変更と変形ができることは、当技術分野の当業者にとっ ては、明らかであろう。添付された請求の範囲の中に、本発明の技術範囲に十分 含まれるこのような全ての変形が含まれていることを意図している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/02 27/02 27/16 27/16 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ヘンリー，レイモンド，トッド. アメリカ合衆国 45162 オハイオ州 プ レザント プレイン ヘクターマン ロー ド 877 (72)発明者 シェルダン，ラッセル，ジェイムズ. アメリカ合衆国 45014 オハイオ州 フ ェアーフィールド ウィントン ロード 5023 (72)発明者 シーベル，ウィリアム，リー. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州 ハ ミルトン サマーセット ドライブ 5704 (72)発明者 アレス，ジェフリー，ジョーゼフ. アメリカ合衆国 45011 オハイオ州 ハ ミルトン ベネット ドライブ 4176

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（１）で表わされる化合物であって、 上式で、 a) Ｒ₁は、水素；またはアルキルであり； b) Ｒ₂は、水素；アルキルまたは不存在であり； c) Ｒ₃は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル；アミノ、ヒドロキシ、 メルカプト：Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；Ｃ₁〜Ｃ₃ア ルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ジアルキルアミノ；シアノ；およびハ ロ；の中から選択され； d) Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₇は、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケ ニルまたはアルキニル；シクロアルカニル、シクロアルケニル；非 置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；ヒドロキシ；チオ； ニトロ；シアノ；アミノ；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₃ ジアルキルアミノおよびハロ；から、それぞれ独立に選択され； e) Ｒ₂が存在しない場合、結合(a)は二重結合であり； f) ７−ブロモ−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾールでは ない； ことを特徴とする化合物、および鏡像異性体、光学異性体、立体異性体、ジアス テレオマー、互変異性体、付加塩、生物加水分解性アミドおよびエステル、およ びそのような新規化合物を含む、医薬組成物、およびアルファ‐２アドレナリン 受容体により制御される障害を予防または治療するためのそのような化合物の使 用。 ２． Ｒ₇が、水素；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルカニル、アルケニル、アルキニルまた はシクロアルカニル；非置換Ｃ₁〜Ｃ₃アルキルチオまたはアルコキシ；お よびＣ₁〜Ｃ₂アルキルアミノまたはＣ₁〜Ｃ₂ジアルキルアミノ；およびハ ロの中から選択され、並びに、Ｒ₃が、水素；およびシアノから選択され ることを特徴とする請求項１に記載の化合物。 ３． Ｒ₄が、水素；メチル；メトキシ；シアノ；ヨード；およびクロロ；の中 から選択され、並びに、Ｒ₅が、水素であることを特徴とする前記請求項 １から２のいずれかに記載の化合物。 ４． Ｒ₇が、メチル；エチル；エテニル；メトキシ；メチルチオ；シクロプロ ピル；クロロおよびヨードの中から選択されることを特徴とする前記請求 項１から３のいずれかに記載の化合物。 ５． ７−エチル−６−（２−イミダゾリニルアミノ）インダゾール；または６ −（２−イミダゾリニルアミノ）−７−メチルインダゾール であることを特徴とする前記請求項１から４のいずれかに記載の化合物。 ６． (a)安全で有効な量の、前記請求項１から５のいずれかに記載の化合物； および (b)薬剤学的に許容しうる担体 を備えたことを特徴とする医薬組成物。 ７． 前記請求項１から６のいずれかに記載の化合物、および抗ヒスタミン剤、 鎮咳剤、肥満細胞安定剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、去痰剤／粘液 溶解剤(Mucolytics)、酸化防止剤またはラジカル阻害剤、ステロイド、気 管支拡張剤、抗ウイルス剤、鎮痛剤、抗炎症剤、胃腸および目の活性剤の 中から選択された１つまたは複数の活性成分を含むことを特徴とする医薬 組成物。 ８． 安全で有効な量の、前記いずれかの請求項に記載の化合物によるアルファ −２アドレナリン受容体アゴニストを、治療を必要とするほ乳類に投与す ることにより、アルファ−２アドレナリン受容体によって制御される障害 を予防または治療することを特徴とする方法。