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JP2001247462A - ウレアーゼ阻害剤 - Google Patents

ウレアーゼ阻害剤

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Publication number
JP2001247462A
JP2001247462A JP2000062012A JP2000062012A JP2001247462A JP 2001247462 A JP2001247462 A JP 2001247462A JP 2000062012 A JP2000062012 A JP 2000062012A JP 2000062012 A JP2000062012 A JP 2000062012A JP 2001247462 A JP2001247462 A JP 2001247462A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
acid
urease
active ingredient
benzisothiazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000062012A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Kajiwara
正宏 梶原
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to PCT/JP2001/001618 priority patent/WO2001066112A1/ja
Priority to PT01908245T priority patent/PT1262181E/pt
Priority to ES01908245T priority patent/ES2284619T3/es
Priority to AT01908245T priority patent/ATE362366T1/de
Priority to CNB018062083A priority patent/CN1171589C/zh
Priority to DK01908245T priority patent/DK1262181T3/da
Priority to CA002400527A priority patent/CA2400527A1/en
Priority to EP01908245A priority patent/EP1262181B1/en
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Priority to KR1020027011639A priority patent/KR20030016235A/ko
Priority to AU3605201A priority patent/AU3605201A/xx
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Publication of JP2001247462A publication Critical patent/JP2001247462A/ja
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Abstract

(57)【要約】 【課題】新しいウレアーゼ阻害剤及び抗ヘリコバクター
・ピロリ剤を提供。 【解決手段】一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基を、Ｒ2は水素原
子、低級アルキル基又はアセチル基を、Ｘは炭素原子又
は窒素原子を、それぞれ示す。］で表わされるイソチア
ゾール誘導体を有効成分として含有するウレアーゼ阻害
剤及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は新規なウレアーゼ阻
害剤及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍等の
胃腸疾患の発症に、ヘリコバクター・ピロリ菌（Helico
bacter pylori）の生産するウレアーゼが深く関与する
ことが明らかにされた。かかるウレアーゼによる胃粘膜
障害機序は、次のように考えられる。
【０００３】即ち、胃壁から分泌される尿素は、ウレア
ーゼにより加水分解され、アンモニアと二酸化炭素が生
成する。該アンモニアは、強い粘膜障害作用を有し、胃
粘膜血流障害を惹起すると共に、胃酸を中和し、厳しい
酸性環境である胃内でのヘリコバクター・ピロリ菌の生
息を可能とする。一方、ヘリコバクター・ピロリ菌が胃
粘膜に粘着すると、胃粘膜上皮細胞はサイトカインの一
種であるインターロイキン−８（IL-8）を産生し、該Ｉ
Ｌ−８は好中球に作用して、これを遊走化及び活性化さ
せる。この活性化された好中球は、貪食と貪食空胞を形
成すると共に、活性酸素の産生と脱顆粒とを引き起す。
産生された活性酸素は、それ自身が粘膜障害を引き起す
と共に、胃内に存在する塩素とミエロペルオキシターゼ
の作用により次亜塩素酸に誘導され、また前記アンモニ
アによって、モノクロラミンに変換され、かくして、細
胞障害を引き起す。
【０００４】また、上記アンモニアは、活性酸素の消去
剤である還元グルタチオンを減少させ、活性酸素の産生
を亢進させるとも考えられる。
【０００５】上記胃粘膜障害等の胃腸疾患の発症の予防
乃至治療には、ヘリコバクター・ピロリ菌が生産するウ
レアーゼの活性を阻害する作用を有する物質、即ち、ウ
レアーゼ活性阻害剤が有効であり、かかるウレアーゼ活
性阻害剤が注目されつつある。その例としては、例えば
アセトヒドロキサム酸（Ａ）、ベンゾヒドロキサム酸
（Ｂ）、ニコチノヒドロキサム酸（Ｃ）等のヒドロキサ
ム酸類；２，２’−ジピリジル ジスルフィド、システ
ィン、ジスルフィラム等のジスルフィド類；ヒドロキノ
ン、ｐ−ニトロフェノール、ｐ−アミノフェノール等の
フェノール類が挙げられる。
【０００６】上記ヒドロキサム酸類（Ａ）〜（Ｃ）は、
小橋らによるバイオケミカ エト バイオフィジカ アク
タ(K.Kobayashi et al.,Biochem.Biophys.Acta., 65, 3
80-383 (1962)) 及びバイオケミカ エト バイオフィジ
カ アクタ(K.Kobayashi et al.,ibid, 227, 429-441 (1
971)) に報告されている。
【０００７】ジスルフィド類は、ノリスらによるバイオ
ケミカル ジャーナル(R.Norris etal., Biochem.J., 15
9, 245-257 (1976))や、トッドらによるジャーナル オ
ブバイオロジカル ケミストリー(Matthew J.Todd, Robe
rt P.Hausinger, J.Biol.Chem., 266, 10260-10267 (19
91))に報告されている。
【０００８】しかしながら、之等の化合物は、上述した
ヘリコバクター・ピロリ菌のウレアーゼ活性阻害作用に
おいて尚不十分な所があり、之等に代わり得る新たな、
ウレアーゼ阻害作用を有する物質の研究、開発が当業界
で望まれている。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、当業
界で要望されているウレアーゼ活性阻害作用を有する物
質を提供することにある。
【００１０】本発明者らは、かねてより、上記当業界の
要望に合致する新たなウレアーゼ阻害活性物質を提供す
ることを目的として鋭意研究を重ねた結果、先に、該目
的に合致する新規な一連のジチオジベンゾヒドロキサム
酸誘導体の開発に成功し、この知見に基づく発明を完成
し、特許出願した（特開平１０−３１６６５１号公報参
照）。
【００１１】引き続く研究において、本発明者らは、新
たに数種のイソチアゾール誘導体が、優れたウレアーゼ
阻害活性作用及び抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有す
ることを見出し、この知見を基礎として本発明を完成す
るに至った。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（１）：
【００１３】
【化３】
【００１４】［式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基を、
Ｒ2は水素原子、低級アルキル基又はアセチル基を、Ｘ
は炭素原子又は窒素原子を、それぞれ示す。］で表わさ
れるイソチアゾール誘導体を有効成分として含有するウ
レアーゼ阻害剤が提供される。
【００１５】また、本発明によれば、同一般式（１）で
表わされるイソチアゾール誘導体を有効成分として含有
する抗ヘリコバクター・ピロリ剤が提供される。
【００１６】更に、本発明によれば、有効成分が、イソ
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン、
５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン、Ｎ−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン及びＮ−アセチル−１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オンからなる群から選
ばれる少なくとも１種である上記ウレアーゼ阻害剤及び
抗ヘリコバクター・ピロリ剤が提供される。
【００１７】
【発明の実施の形態】本発明ウレアーゼ阻害剤及び抗ヘ
リコバクター・ピロリ剤（以下単に「本発明薬剤」とい
うことがある）において、有効成分として用いる上記一
般式（１）で表わされる化合物中、Ｒ1及びＲ2が水素原
子で且つＸが炭素原子である化合物、即ち１，２−ベン
ゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン（ＢＩＴ）は、古
くから抗菌活性の知られている化合物であり、近年、そ
の３位のカルボニル基から誘導した誘導体に抗精神病活
性が見出されている（F.Zini, et al., Arch.Pharm.,(W
einheim), 331, 219-223(1998); N.J.Hrib, et al., J.
Med.Chem., 15, 2308-2314 (1994); P.J.Collier, et a
l., J.Appl.Bacteriol., 69, 567-577 (1990); J.P.Yev
ich, et al., J.Med.Chem., 29, 359-369 (1986); R.Fi
sher, et al., Arzeim Forsch., 14, 1301-1306 (196
4)）。その製法としては、例えば、マッククレランドら
による２，２−ジチオジ安息香酸から酸クロリドを経由
して合成する方法が知られている（E.W.McClelland, et
al., J.Chem.Soc.,3311-3315 (1926); L.Katz, et a
l., J.Org.Chem., 19, 103-114 (1954)）。
【００１８】しかしながら、該化合物がウレアーゼ活性
を有するという事実は、従来報告された例はなく、本発
明者が新たに見出した知見である。
【００１９】以下、上記ＢＩＴを含めて本発明において
有効成分とする一般式（１）で表わされる化合物及びそ
の製法につき詳述する。
【００２０】本明細書において、例えば一般式（１）
中、Ｒ2で示される如き低級アルキル基としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数が１〜６のア
ルキル基を例示することができる。
【００２１】本発明薬剤の有効成分として好ましい、一
般式（１）で表わされる化合物としては、例えば(1)Ｒ1
が水素原子のもの及び(2)Ｘが炭素原子のものを例示で
きる。また、他の好ましい化合物としては、Ｒ1がアミ
ノ基で、Ｒ2が水素原子で、Ｘが炭素原子のもの及びＲ1
及びＲ2が共に水素原子で、Ｘが窒素原子のものを例示
できる。
【００２２】特に医薬用途に適した上記化合物として
は、以下の各化合物を例示できる。 ・１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン ・イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−
オン ・５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン ・Ｎ−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン ・Ｎ−アセチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン 上記有効成分とする化合物は、例えば前記した公知の方
法又はこれに準じた方法により製造することができる。
また、本発明者は、上記公知の方法に比して、副反応生
成物の生成が少なく、より高収率で目的化合物を製造し
得る改良された方法を見出した。
【００２３】以下、この改良された方法を、一般式
（１）で表わされる化合物における基Ｒ 2の種類毎に、
詳述する。
【００２４】一般式（１）中、Ｒ2が水素原子である化
合物は、以下に示す如き酸アジドを経由する方法により
製造することができる。
【００２５】従来、酸アジドは、一般にアミンやアミ
ド、チオエステルの合成に用いられているが、之等はク
ルチウス転位を伴うかアジドを脱離基として用いるもの
であった（E.Jabri, et al., J.Mol.Biol., 227, 934-9
37 (1992)）。しかし、本発明者は、低温条件下でチオ
サリチル酸アジドを発生させ、クルチウス転位を伴わず
にアジド窒素への硫黄原子の攻撃を行なわせることで、
窒素原子の脱離に伴って環化した所望の化合物を得る方
法を確立した。
【００２６】該方法によれば、先ず第一に、一般式
（１）中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ及びＸ＝Ｃの化合物が、以下の
如くして製造できる。即ち、公知のチオサリチル酸を出
発原料として、例えばトリエチルアミンの存在下に、ピ
リジン中で、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
を作用させて中間的に酸アジドを得、その後、室温で該
酸アジドを環化反応させる。
【００２７】ここで、トリエチルアミンに代えて、通常
使用される各種の塩基が使用できる。その例としては、
例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等のトリア
ルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１，５−ジアザビ
シクロ〔４．３．０〕ノネン−５、１，４−ジアザビシ
クロ〔２．２．２〕オクタン、１，８−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデセン−７等の有機塩基、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸
塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカ
リ金属炭酸水素塩等の無機塩基等を例示できる。之等の
塩基は、出発原料化合物に対して１〜１００倍モル量程
度、好ましくは１〜２０倍モル量程度の割合で使用され
るのが適当である。
【００２８】また、上記ピリジンに代えて、他の適当な
他の溶媒を使用することもできる。その例としては、ベ
ンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒等を例示でき
る。
【００２９】更に、上記において用いられるＤＰＰＡ
は、例えばＮａＮ3、Ｈ4Ｎ2等の他のアジドと代替えす
ることができる。但し、ＮａＮ3を用いる場合、原料と
してカルボン酸の代わりにその酸ハロゲン化物、通常酸
クロライドを用いるのがよい。またＨ4Ｎ2を用いる場
合、原料としてカルボン酸の代わりにそのエステル類を
利用し、反応後、亜硝酸を作用させることにより所望の
酸アジドを誘導することができる。
【００３０】上記反応において、出発原料化合物に対す
るＤＰＰＡその他のアジドの使用割合は、通常、１〜１
０倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量程度の範囲
から選択されるのが適当である。
【００３１】上記反応の反応温度は、一般に−１０〜１
０℃程度、好ましくは−５〜５℃程度の範囲から選ば
れ、反応は、通常１〜３時間程度で完結する。
【００３２】上記に引き続く、酸アジドの環化反応は、
通常上記反応系より、酸アジドを分離、生成することな
く、単に反応系の温度を室温に戻すことにより実施でき
る。
【００３３】第２に、出発原料として２−メルカプトニ
コチン酸を用いて、上記と同様にして、一般式（１）
中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ及びＸ＝Ｎの化合物を製造できる。
【００３４】第３に、上記において、４−メルカプトイ
ソフタル酸（及び対応するピリジン誘導体）を出発原料
とすれば、一般式（１）中、Ｒ1＝ＮＨ2及びＲ2＝Ｈの
所望化合物を製造することができる。即ち、上記出発原
料化合物の２つのカルボキシル基の一方のみが選択的に
環化される。
【００３５】上記に従う環化反応後、得られる化合物の
残りの酸アジドを塩酸酸性中で加熱してクルティウス転
位反応を行なわせ、次いで加水分解反応させることによ
り、所望の５−アミノ体を得ることができる。このクル
ティウス転位反応は、より詳細には、得られる酸アジド
を適当な溶媒、例えばベンゼン、ヘキサン等の炭化水素
系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル系溶媒、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲ
ン系溶媒、ピリジン等の含窒素系溶媒中、約４０〜２０
０℃程度で、１〜２４時間程度加熱することにより実施
できる。
【００３６】また、上記に引き続く加水分解反応は、常
法に従い、例えば塩酸や硫酸等の酸の水溶液中で、又は
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等
のアルカリ水溶液中で、約０〜１００℃程度の温度下
に、１〜２４時間を要して実施することができる。
【００３７】尚、前記第３の方法において、出発原料の
一つとして利用される、例えば４−メルカプトイソフタ
ル酸は、例えば対応する４−ブロモ体より、次の如くし
て製造できる。
【００３８】即ち、４−ブロモ体を、例えばエチルアル
コール等の適当なアルキルエステルを形成し得るアルコ
ール類等を用いてアルキルエステルに変換し、次いで、
例えばナトリウムスルフィドを作用させることにより、
ブロモ基とメルカプト基との置換を行なう。
【００３９】この反応は、適当な溶媒（アルコール系溶
媒、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒、ピリジ
ン等の含窒素系溶媒）中、ＮａＳＨ、ＫＳＨ、ＬｉＳ
Ｈ、ＳＨガス等を原料化合物に対して１〜１００倍モル
量程度、好ましくは１〜２０倍モル量程度用いて、４０
〜２００℃程度の、好ましくは８０〜１５０℃程度で加
熱することにより、１〜２４時間程度で完結する。
【００４０】かくして得られる４−メルカプトアルキル
エステル体を加水分解することにより、所望の４−メル
カプトイソフタル酸を製造できる。この加水分解反応
は、前述した加水分解反応と同様の条件下に実施でき
る。
【００４１】更に、一般式（１）で表わされる本発明有
効成分化合物中、Ｒ2が水素原子以外の化合物は、上述
した酸アジドを経由する方法等に従って得られるＲ2が
水素原子である本発明有効成分化合物を原料として、次
の如くして製造できる。
【００４２】例えばＲ2がアルキル基である化合物は、
原料化合物に硫酸ジアルキルを反応させることにより製
造することができる。ここで、硫酸ジアルキルとして
は、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等の対応する硫酸ジア
ルキルを例示できる。之等は、通常原料化合物に対して
１〜２０倍モル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程
度の範囲で用いられるのがよい。反応は、アルカリ水溶
液、例えば１０％水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリ
ウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等の適当な溶媒中
で、又は無溶媒で、０〜１００℃程度、好ましくは０〜
４０℃程度の温度下に、１〜２４時間を要して実施され
る。
【００４３】また、Ｒ2がアセチル基である化合物は、
原料化合物に無水酢酸を反応させることにより製造でき
る。この反応は、通常原料化合物に対して１〜２０倍モ
ル量程度、好ましくは１〜１０倍モル量程度の範囲の無
水酢酸を用いて、ピリジン等の適当な溶媒中で、又は無
溶媒で、０〜１００℃程度、好ましくは０〜４０℃程度
の温度下に、１〜２４時間程度を要して実施される。
【００４４】上記各反応により得られる目的化合物は、
通常の手段に従って、反応系より単離、精製することが
できる。該単離、精製手段としては、例えば吸着クロマ
トグラフィー、再結晶法、溶媒抽出法等を挙げることが
できる。
【００４５】本発明ウレアーゼ阻害剤及び抗ヘリコバク
ター・ピロリ剤は、上記の如くして得られるイソチアゾ
ール誘導体又はその製剤学的に許容される酸付加塩を有
効成分として、適当な製剤担体を用いて一般的な医薬製
剤形態に調製される。
【００４６】ここで、酸付加塩は、塩形成に通常用いら
れる適当な酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸
等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を用いて、
常法に従い調製することができる。
【００４７】上記製剤担体としては、通常使用される充
填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の希釈剤又は賦形剤を挙げることができる。
【００４８】医薬製剤形態としては、各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものには、錠剤、
丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤
等が挙げられる。
【００４９】錠剤の形態に成型する際にしては、担体と
して例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等
の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カル
シウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を使用できる。
【００５０】更に、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸液被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。
【００５１】丸剤の形態に成型するに際しては、担体と
して例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エチルアルコール等の結
合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用でき
る。
【００５２】カプセル剤の調製は、常法に従い、通常上
記に例示した各種の担体と一般式（１）の誘導体又はそ
の医薬的に許容される塩を混合し、硬質ゼラチンカプセ
ル、硬質カプセル等に充填して行われる。
【００５３】本発明薬剤中には、更に必要に応じて、着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
含有させることもできる。
【００５４】本発明医薬製剤中に含有させるべき有効成
分の量は、特に限定されず広い範囲から適宜選択され
る。通常、医薬製剤全量の１〜７０重量％程度とするの
がよい。
【００５５】本発明医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の状態等、ま
た各種製剤形態等に応じて適宜決定される。通常、経口
的に投与されるのがよい。
【００５６】本発明医薬製剤のヒトに対する投与量は、
年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等に
より適宜選択されるが、通常１日当たり体重１ｋｇに対
して０．１〜１００ｍｇを１回乃至２〜数回に分けて投
与されるのがよい。
【００５７】尚、本発明医薬製剤は、これを単独で投与
してよいことは勿論のこと、他の薬理有効成分化合物乃
至これを含む医薬品、例えばアモキシリン、クラリスロ
マイシン等の抗生物質；メトロニダゾール、チニダゾー
ル等のニトロニダゾール系抗虫剤；ビスマス製剤やソフ
ァルコン、プロウノトール等の抗潰瘍剤；オメプラゾー
ル、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤等と併
用投与することもでき、かかる併用投与によれば、より
高い確率でヘリコバクター・ピロリ菌を除去でき、慢性
胃炎、胃・十二指腸潰瘍等の胃腸疾患をより容易に完治
することができる場合がある。
【００５８】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため、本
発明化合物の製造例を参考例として挙げ、次いで、該化
合物につき行なった試験例を挙げる。
【００５９】
【参考例１】１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
Ｈ）−オン［一般式（１）中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｘ＝Ｃの
化合物、以下「化合物(3)」という）の製造 チオサリチル酸３．１ｇ（２０ mmol）のピリジン４０
ｍｌ溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）
４．５ｍｌ（２０ mmol）のトリエチルアミン２０ｍｌ
溶液中に、０℃下に３０分を要して滴下した。
【００６０】混合物を室温下に６時間攪拌後、クロロホ
ルムで抽出した。抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製
し、クロロホルムから再結晶して、目的化合物２．４５
ｇを得た（収率８１％）。 融点：１４２〜１４４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．
４４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．６
４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．８９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），７．９９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ），１１．５１
（１Ｈ，ｂ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２
１．８，１２４．４，１２５．０，１２５．１，１３
０．４，１４７．７，１６５．１ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６０６，７４３，１３１
６，１４４３，１６３９，２６８８，２９２０，３０５
８ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析値（Ｃ7Ｈ5ＮＯＳとして）： 理論値（％）：Ｃ，５５．６１；Ｈ，３．３３；Ｎ，
９．２６ 実測値（％）：Ｃ，５５．３７；Ｈ，３．３７；Ｎ，
９．２５
【００６１】
【参考例２】５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン［一般式（１）中、Ｒ1＝ＮＨ2，
Ｒ2＝Ｈ，Ｘ＝Ｃの化合物、以下「化合物(10)」とい
う）の製造 （１）４−メルカプトイソフタル酸の製造 ４−ブロモイソフタル酸１０．０ｇ（４０．８ mmol）
を、濃硫酸１０ｍｌ及び乾燥エチルアルコール１００ｍ
ｌに溶かした。混合物を１日煮沸還流し、室温に冷却
後、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、クロロホルム抽
出した。抽出物を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、蒸留した。残渣をエチルアルコール１００ｍｌに
溶かし、これに７０％硫化水素ナトリウム１０ｇ（０．
１３ mol）を添加した。
【００６２】反応混合物を２時間煮沸還流し、５０％塩
酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を
水洗し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸留した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：２０）で精製し、ヘキサンから再結
晶して、４−メルカプトイソフタル酸ジエチルエステル
６．１ｇ（５８．８％）を得た。
【００６３】次に、同上化合物１０ｇ（３９．３ mmo
l）を４０％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌに添加
し、１２時間煮沸還流し、冷却後、０℃下に５０％塩酸
を加えて沈殿を生成させた。得られた沈殿を濾別し、水
洗した。沈殿を集め、メチルアルコールから再結晶し
て、表記化合物７．６１ｇを得た（収率：９７．７
％）。 融点：２８０℃以上1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．
１７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈ
ｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１２
６．８，１２７．０，１３１．８，１３２．６，１４
６．１，１６６．９，１６７．５ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６７１，７６１，１２５
６，１３０５，１４１２，１５９８，１６８３，２５４
５，２６４１，２８３０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析値（Ｃ8Ｈ6Ｏ4Ｓとして）： 理論値（％）：Ｃ，４８．４８；Ｈ，３．０５ 実測値（％）：Ｃ，４８．０３；Ｈ，３．０８ （２）５−アミノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン（化合物(10)）の製造 上記（１）で得た化合物２．０ｇ（１０ mml）のピリジ
ン２０ｍｌ溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰ
ＰＡ）４．５ｍｌ（２０ mmol）のトリエチルアミン１
０ｍｌ溶液中に、０℃下に３０分を要して滴下した。
【００６４】混合物を室温下に１２時間攪拌後、反応混
合物を３０％塩酸５０ｍｌ中に徐々に加えた。混合物を
６時間煮沸還流し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、
粗生成物を蒸留し、メチルアルコールに溶かした。得ら
れた液を、クロマトグラフィー用酸性活性アルミナに吸
着させ、先ず、メチルアルコールで不純物を溶離除去
し、次いで、２０％濃アンモニア水−メチルアルコール
（１：４）混液で溶離して、純粋な目的化合物を得、こ
れをメチルアルコールから結晶化させた（収量：１．２
４ｇ，収率：７５％）。 融点：２３０〜２３３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．
３６（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
５，１．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１０．
９４（１Ｈ，ｂｒ）13Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ6）δ：１６４．５，１４６．４，１２５．３
６，１２１．１，１１９．４，１０５．９ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６１１，７５９，１２７
０，１３１５，１４７７，１６１８，２６７８，２９２
４，２９２４，３３３０，３４３２ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７５３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析値（Ｃ7Ｈ6Ｎ2ＯＳとして）： 理論値（％）：Ｃ，５０．５９；Ｈ，３．６４；Ｎ，１
６．８６ 実測値（％）：Ｃ，５０．８０；Ｈ，３．７３；Ｎ，１
６．７９
【００６５】
【参考例３】イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３
（２Ｈ）−オン［一般式（１）中、Ｒ1＝Ｒ2＝Ｈ，Ｘ＝
Ｎの化合物、以下「化合物(11)」という）の製造２−メ
ルカプトニコチン酸３．１ｇ（２０ mmol）のピリジン
４０ｍｌ溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰ
Ａ）４．５ｍｌ（２０ mmol）のトリエチルアミン２０
ｍｌ溶液中に、０℃下に３０分を要して滴下した。
【００６６】混合物を室温下に４時間攪拌後、反応混合
物を蒸留し、クロマトグラフィー用塩基性活性アルミナ
に吸着させ、先ず、メチルアルコールで溶離して不純物
を除去し、次いで、１０％酢酸−メチルアルコールで溶
離して、純粋な目的化合物を得、これをメチルアルコー
ルから結晶化させた（収量：２．６４ｇ，収率：８７
％）。 融点：２３５〜２３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．
５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１，１．５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８，１．５Ｈｚ），１１．９３（１Ｈ，ｂ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１１
８．９，１２０．８，１３３．５，１５３．０，１６
３．４ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６０６，７５３，１３８
７，１４６１，１６７４，２６９６，２９１１，３０３
２ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析値（Ｃ6Ｈ4Ｎ2ＯＳとして）： 理論値（％）：Ｃ，４７．３６；Ｈ，２．６５；Ｎ，１
８．４１ 実測値（％）：Ｃ，４７．２６；Ｈ，２．６８；Ｎ，１
８．１１
【００６７】
【参考例４】Ｎ−メチル−１，２−ベンゾイソチアゾー
ル−３（２Ｈ）−オン［一般式（１）中、Ｒ1＝Ｈ，Ｒ2
＝メチル基，Ｘ＝Ｓの化合物、以下「化合物(12)」とい
う）の製造 １，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン０．
５ｇ（３．３ mmol）の１０％水酸化ナトリウム水溶液
２０ｍｌを、ジメチル硫酸２ｍｌ（２１ mmol）に滴下
した。混合物を一夜煮沸還流し、クロロホルム抽出し
た。抽出物を１０％塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、蒸留した。残渣を酢酸エチルから再結晶
して、目的化合物０．４７ｇを得た（収率：８６％）。 融点：４３〜４６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．４５
（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，
１．４Ｈｚ），７．５２−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．
０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．５Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３０．
４，１２０．３，１２４．５，１２５．５，１２６．
７，１３１．８，１４０．０，１６５．６ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６７０，７４５，１３４
１，１４４７，１６３８，３４４９ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６６（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析値（Ｃ8Ｈ7ＮＯＳとして）： 理論値（％）：Ｃ，５８．１６；Ｈ，４．２７；Ｎ，
８．４８ 実測値（％）：Ｃ，５７．４８；Ｈ，４．２６；Ｎ，
８．３８
【００６８】
【参考例５】Ｎ−アセチル−１，２−ベンゾイソチアゾ
ール−３（２Ｈ）−オン［一般式（１）中、Ｒ1＝Ｈ，
Ｒ2＝アセチル基，Ｘ＝Ｓの化合物、以下「化合物(1
3)」という）の製造 １，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１ｇ
（６．６ mmol）のピリジン２０ｍｌを、無水酢酸１０
ｍｌに滴下した。混合物を一夜室温で攪拌し、クロロホ
ルム抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸留した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：
ヘキサン＝１：１０）で精製し、酢酸エチルから再結晶
して、目的化合物１．２ｇを得た（収率：９４％）。 融点：１３５〜１３７℃1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２．７９
（３Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，
７．１，０．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
８．０，０．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝
８．０，７．１，１．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，１．４，０．８Ｈｚ）13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：２４．
９，１２０．６，１２５．４，１２５．９，１２７．
９，１３４．５，１４１．０，１６３．４，１７０．１ ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ-1：６０４，７３７，１３６
８，１４５１，１６８７，２９３１，３００９，３０６
４ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（rel.int.%)：１９３（Ｍ+，１
６），１５１（１００），１２３（５），９６（４） 元素分析値（Ｃ9Ｈ7ＮＯ2Ｓとして）： 理論値（％）：Ｃ，５５．９５；Ｈ，３．６５；Ｎ，
７．２５ 実測値（％）：Ｃ，５５．９２；Ｈ，３．６６；Ｎ，
７．２０
【００６９】
【試験例１】ウレアーゼ活性阻害試験 本発明有効成分化合物を供試化合物（ウレアーゼ阻害剤
試料）として、下記のウレアーゼ活性阻害試験を行なっ
た。
【００７０】即ち、基質として13Ｃ−尿素を使用して、
ウレアーゼ酵素反応により消失する尿素量を、下記の通
り13Ｃ−ＮＭＲにより経時的に測定し、ウレアーゼ阻害
剤試料非存在下における13Ｃ−尿素の消失速度（Ｍ／ｓ
ｅｃ）を基準として、試料の存在下における同消失速度
が１／２となる場合を、該試料のＩＣ50として算出し
た。 ［13Ｃ−ＮＭＲ装置及び測定条件］ 装置：バリアン社製 ＧＥＭＩＮＩ３００（７５ＭＨ
ｚ） 獲得時間：１．０秒パルス減衰時間：０．５秒スキャン
数：８〜３０回プローブ温度：２０℃スペクトル幅：１
８１０２．９Ｈｚデータ ポイント：３６１９２パルス
角度：２７°（試料サンプルの調整）直径５ｍｍのＮＭ
Ｒチューブに、４００μｌの０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７）５００μｌ及びＤＭＳＯ１００μｌの混合溶媒
（ｐＨ７）に溶かしたヘリコバクター・ピロリウレアー
ゼ（大塚製薬株式会社製，１．６ユニット）を加え、１
００μｌのエタノールに溶かした各供試化合物（ウレア
ーゼ阻害剤試料）を加えたのち、２０℃で３０分間、次
いで氷浴上で１０分間放置した。
【００７１】次に、上記ＮＭＲチューブに、別に０℃に
冷やしておいた１００μｌの同混合溶媒に溶かした13Ｃ
−尿素（マストレース社製（９９ａｔｏｍ％13Ｃ），１
ｍｇ）を加え、素早く振り混ぜて、反応溶媒量が６００
μｌの試料を調製した。また、供試化合物を含まない試
料をコントロールとした。 ［測定方法］上記各試料をプローブ内に挿入し、反応温
度（プローブの温度）２０℃で酵素反応を行ない、反応
開始後１分から４分までは２０秒毎に、４分後からは１
分毎に13Ｃ−ＮＭＲ装置を用いて測定を行ない、基質で
ある13Ｃ−尿素のシグナル（１６５ｐｐｍ）の消失速度
（Ｍ／ｓｅｃ）を求めた。 ［結果］供試化合物として、参考例１で調製した化合物
（ＢＩＴ）を用いて得られた上記試験の結果、該ＢＩＴ
のＩＣ50は、５．５×１０-5Ｍであった。
【００７２】ヘリコバクター・ピロリウレアーゼに代え
て、その代用として市販されているジャックビーン（ja
ck bean）ウレアーゼを用いて、同一試験を行なった結
果、ＢＩＴのＩＣ50は、１３．２×１０-5Ｍであった。
【００７３】之等の値は、従来より知られている代表的
なウレアーゼ阻害剤であるヒドロキサム酸類（K.Kyoich
i, et al., Biochim.Biophys.Acta, 65, 380-383 (196
2); K.Kyoichi, et al., ibid, 227, 429-441 (1971);
S.Odake, et al., Biol.Pharm.Bull., 17, 1329-1332
(1994)）に匹敵するものであり、このことから、ＢＩＴ
は、強力なウレアーゼ阻害活性を有することが判った。
【００７４】また、供試化合物として参考例２〜５で得
られた各化合物を用いて、同一試験（ジャックビーンウ
レアーゼ使用）を繰り返して、各供試化合物のＩＣ50を
求め、之等より、上記ＢＩＴの同値を基準（１）とする
相対的ウレアーゼ阻害活性値を算出した。その結果を図
１に示す。
【００７５】図１において、縦軸は参考例１で得た化合
物（ＢＩＴ）のウレアーゼ阻害活性を１としたときの各
供試化合物（参考例２〜５で得た化合物）の相対ウレア
ーゼ阻害活性を示し、横軸は各供試化合物を示す。
【００７６】更に、反応系のｐＨを６に調整（ＮａＨ2
ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ１．０４ｇを蒸留水に溶解し５０ｍｌに
調製した溶液３５０μｌ＋Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ
２．３９ｇを蒸留水に溶解して５０ｍｌに調製した溶液
１５０μｌ＋ＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ１．０４ｇ及びＨ3
ＰＯ4１００μｌを蒸留水に溶解して５０ｍｌに調製し
た溶液１００μｌ＋ＤＭＳＯ１００μｌの混合液を緩衝
液（ｐＨ６）として用いた）して、同一試験を繰り返し
た結果を、図２（但し、参考例２及び３で得た化合物に
ついて）に示す。
【００７７】図１及び２より、参考例２〜５で調製した
本発明有効成分化合物は、いずれも参考例１で調製した
同有効成分化合物と同様に優れたウレアーゼ阻害活性を
有することが明らかとなった。
【００７８】
【薬理試験例２】抗ヘリコバクター・ピロリ活性試験 本発明有効成分化合物の抗ヘリコバクター・ピロリ活性
試験を以下の通り希釈法により実施した。 （１）ピロリ菌液の調製 ヘリコバクター・ピロリＡＴＣＣ４３５０４株をシャー
レ内培地（Brucella agar (BECTON DIKINSON), 7%FBS含
有）に接種し、炭酸ガス−窒素ガス混合ガス培養基（10
%-CO2, 5%-O2, 85%-N2, 37℃）で２日培養した。菌体を
回収後、Brucella broth (BECTON DIKINSON)を用いた液
体培地中で同様に１日培養し、同培地で希釈して、ＯＤ
660nm＝０．１の菌量に調整した。 （２）供試化合物希釈系列の調製 供試化合物を５０％エタノール／生理食塩水に溶解して
１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製し、該溶液を同培地にて、×１
〜×２０４８の１２段階に希釈して、段階希釈系列を作
成した。 （３）試験方法 細胞培養プレート（２０μｌ／ウエル）の各ウエルに、
供試化合物の各段階希釈液２０μｌを入れ、次いでBruc
ella培地（７％ＦＢＳ含有）１６０μｌを加え、最後に
ピロリ菌液２０μｌを加えた。３７℃下に炭酸ガス−窒
素ガス培養基内（10%-CO2, 5%-O2, 85%-N2）で３日間プ
レートを培養後、各ウエルの濁度（ＯＤ 660nm）を測定
し、試験開始時の同値を基準として、菌阻止率（除菌
率，％）を算出した。 （４）結果 参考例１で調製した本発明有効成分化合物を用いて得ら
れた結果を図３に示す。図において、縦軸は除菌率
（％）を、横軸は供試化合物濃度（μｇ／ｍｌ）であ
り、図中、（１）は本発明有効成分化合物を用いた結果
であり、（２）は次に示す対照化合物を用いた結果であ
る。 対照化合物：従来よりヘリコバクター・ピロリ菌の除菌
剤として知られているメトルニダゾール（ＭＮ）を用い
た。
【００７９】また、上記結果は、平均±ＳＤにて表示
し、本発明有効成分化合物の場合、ｎ＝１２であり、対
照化合物の場合、ｎ＝６である。
【００８０】図３より、本発明有効成分化合物（参考例
１で得たもの）は、ＭＮに比してより低濃度で高いピロ
リ菌阻止率を示し、この点からＭＮよりも強い抗ヘリコ
バクター・ピロリ活性を有することが明らかとなった。
【００８１】以上の通り、本発明有効成分化合物は、い
ずれもウレアーゼ阻害活性及び抗ヘリコバクター・ピロ
リ活性を併せ持っていることが明らかである。
【００８２】かくして、本発明によれば、ヘリコバクタ
ー・ピロリ菌のウレアーゼに対して優れた阻害活性を有
する化合物及びこれを有効成分とするウレアーゼ阻害剤
及び抗ヘリコバクター・ピロリ剤が提供される。本発明
薬剤は、ヘリコバクター・ピロリ菌のウレアーゼに起因
する慢性胃炎、胃・十二指腸潰瘍等の胃腸疾患の予防及
び治療に有効である。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例１に従い求められた本発明有効成分化合
物のウレアーゼ阻害活性を示すグラブある。
【図２】試験例１に従い求められた本発明有効成分化合
物のウレアーゼ阻害活性を示すグラブある。
【図３】試験例２に従い求められた本発明有効成分化合
物の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示すグラフであ
る。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基を、Ｒ2は水素原
    子、低級アルキル基又はアセチル基を、Ｘは炭素原子又
    は窒素原子を、それぞれ示す。］で表わされるイソチア
    ゾール誘導体を有効成分として含有するウレアーゼ阻害
    剤。
  2. 【請求項２】 有効成分が、１，２−ベンゾイソチアゾ
    ール−３（２Ｈ）−オン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］
    ピリジン−３（２Ｈ）−オン、５−アミノ−１，２−ベ
    ンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｎ−メチル−
    １，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン及び
    Ｎ−アセチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
    Ｈ）−オンからなる群から選ばれる少なくとも１種であ
    る請求項１に記載のウレアーゼ阻害剤。
  3. 【請求項３】 一般式 【化２】 ［式中、Ｒ1は水素原子又はアミノ基を、Ｒ2は水素原
    子、低級アルキル基又はアセチル基を、Ｘは炭素原子又
    は窒素原子を、それぞれ示す。］で表わされるイソチア
    ゾール誘導体を有効成分として含有する抗ヘリコバクタ
    ー・ピロリ剤。
  4. 【請求項４】 有効成分が、１，２−ベンゾイソチアゾ
    ール−３（２Ｈ）−オン、イソチアゾロ［５，４−ｂ］
    ピリジン−３（２Ｈ）−オン、５−アミノ−１，２−ベ
    ンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン、Ｎ−メチル−
    １，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン及び
    Ｎ−アセチル−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２
    Ｈ）−オンからなる群から選ばれる少なくとも１種であ
    る請求項１に記載のウレアーゼ阻害剤。
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