JP2000516210A - ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 異常白血球増大及び／又は活性化に関連する疾患を持つ患者を治療する方法が開示される。該方法は、治療有効量の構造式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容可能なそれらの塩を患者に投与することを含む。Ｚは、置換又は非置換の芳香族基である。Ｙは、共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−である。ｎは、１〜約５の整数である。Ｘは、共有結合又は−ＣＯ−である。Ｒ_aは、脂肪族又は置換脂肪族基である；Ｒ_bは、芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基である；そして、Ｒ_aとＲ_bに結合した窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の非芳香族複素環を形成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ケモカインレセプターアンタゴニストとその使用方法 発明の背景 化学誘導物質であるサイトカイン又はケモカインは、白血球やリンパ球の多系 統の増大及び活性化を促進する前炎症メディエーターのファミリーである。活性 化後、それらは、多くの種類の組織細胞により放出され得る。炎症部位でのケモ カインの継続的な放出は、慢性炎症におけるエフェクター細胞の前進移動を介在 する。現在までに特徴づけられたケモカインは、一次構造に関連性を有する。そ れらは、４つの保護されたシステインを共に有しており、そしてそれらはジスル フィド結合を形成する。この保護されたシステインモチーフに基づいて、ファミ リーは、２つの主要な枝、即ち、Ｃ−Ｘ−Ｃケモカイン（α−ケモカイン）、及 びＣ−Ｃケモカイン（β−ケモカイン）と呼ばれる、に分けられ、その中で、最 初の２つの保護されたシステインは、それぞれ間にある残基、又は隣接した残基 により分けられる（バッジオリニ(Baggiolini，M)とダヒンデン(Dahinden，C.A. )、Immunology Today，15:127-133(1994)）。 Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインには、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＰＦ４及び好 中球活性化ペプチド−２（ＮＡＰ−２）等の多くの強力な化学誘導物質や好中球 の活性化剤が含まれる。Ｃ−Ｃケモカインには、ＲＡＮＴＥＳ（活性化が制御さ れた、発現及び分泌される正常Ｔ）、マクロファージ炎症性蛋白質１α及び１β （ＭＩＰ−１α及びＭＩＰ−１β）、並びにヒト単球化学走性（chemotatic）蛋 白質１−３（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）が含まれ、それらは単球又 はリンパ球の化学誘導物質や活性化剤として特徴づけられているが、好中球の化 学誘導物質であることは明らかでない。ＲＡＮＴＥＳやＭＩＰ−１α等のケモカ インは、喘息やアレルギー疾患等の呼吸疾患を含む広い範囲のヒトの急性及び慢 性の炎症疾患に関係している。 ケモカインレセプターは、シグナルトランスダクション作用の共通メカニズム を反映する構造的な特徴を共に有するＧ蛋白質結合レセプター（ＧＰＣＲ）のス ーパーファミリーのメンバーである(ジェラード（Gerard，C.）とジェラード(Ge rard，N.P.)、Annu Rev．Immunol．12:775-808(1994);ジェラード（Gerard，C. ）とジェラード(Gerard，N.P.)、Curr．Opin．Immunol.，6:140-145(1994))。保 存された特徴としては、細胞膜を結び付ける７つの疎水性ドメインが挙げられ、 そしてそれらは、親水性の細胞外及び細胞内ループにより連結されている。大多 数の一次配列ホモロジーは、より多様な親水性領域を伴う疎水性膜貫通領域に存 在する。クロ−ニングされて発現されたＣ−Ｃケモカインの一次レセプターは、 ケモカインＭＩＰ−１αとＲＡＮＴＥＳとを結合する。よって、このＭＩＰ−１ α／ＲＡＮＴＥＳレセプターはＣ−Ｃケモカインレセプター１(またＣＣＲ−１ ともいう；ネオテ(Neote，K.)ら、Cell、72:415-425(1993)；ホルク(Horuk，R.) ら、国際公開第９４／１１５０４号、５月２６日、１９９４年；ガオ(Gao，J.-I .)ら、J．Exp．Med.，177:1421-1427(1993))と名付けられた。３つの新しいレセ プターは、ＲＡＮＴＥＳに応答して結合する及び／又はシグナルを出すことで特 徴づけられる：ＣＣＲ３は、エオタキシン(eotaxin)、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＣ Ｐ−３を含むケモカインの結合やシグナリングを介在する(ポナハ(Ponath)ら、J ．Exp．Med.，183:2437(1996))、ＣＣＲ４は、ＲＡＮＴＥＳ）ＭＩＰ−１α、及 びＭＣＰ−１を含むケモカインを結合する(パワー(Power)ら、J．Biol．Chem.， 270:19495(1995))、並びにＣＣＲ５はＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ、及びＭＩＰ −１βを含むケモカインを結合する(サムソン(Samson)ら、Biochem．35:3362-33 67(1996))。ＲＡＮＴＥＳは、単球、好酸球、及びＴ細胞のサブセットを含む様 々な細胞タイプに対する走化性ケモカインである。これらの異なる細胞の応答は 、全てが同じレセプターにより介在されるのではなく、レセプターＣＣＲ１、Ｃ ＣＲ４及びＣＣＲ５は、既にＣＣＲ３について示されているように（ポナハら） 、白血球タイプ間のレセプター分布と作用について、いくつかの選択性を示す可 能性がある。特に、単球の所望の移動や循環しているＴ細胞の数の記憶 を誘導するＲＡＮＴＥＳの性能（シャル(Schall，T.)ら、Nature，347:669-71(1 990)）は、このケモカインとそのレセプターがこれらの慢性炎症疾患において重 要な役割を果たしていることを示している、というのは、これらの疾患がＴ細胞 や単球の破壊的な浸潤により特徴づけられるためだからである。 多くの既存の薬剤は、生物起源のアミンに対するレセプターのアンタゴニスト 、例えば、ドーパミンやヒスタミンレセプターのアンタゴニストとして開発され ている。ケモカインやＣ５ａ等のより大きな蛋白質のレセプターに対しては、結 果の良好なアンタゴニストはまだ開発されていない。ＲＡＮＴＥＳやＭＩＰ−１ αを含む、Ｃ−Ｃケモカインレセプターとそれらのリガンドとの間の相互作用の 低分子アンゴニストは、レセプターリガンド相互作用により「開始される」有害 な炎症プロセスを阻害するのに有用な化合物やレセプターリガンド相互作用の研 究のための様々なツールを提供するだろう。 発明の概要 現在では、多くの低有機分子はケモカインレセプター作用のアンタゴニストで あり、白血球活性化及び／又は増大を阻害することができることが知られている 。ケモカインレセプター作用のアンタゴニストは、ＲＡＮＴＥＳやＭＩＰ−１α 等のＣ−Ｃケモカインを含む１以上のケモカインの、白血球及び／又は他の細胞 タイプ上にある１以上のケモカインレセプターへの結合を阻害することができる 分子である。結果として、ケモカインレセプターにより介在されるプロセス及び 細胞応答は、これらの低有機分子により阻害され得る。この発見に基づき、異常 白血球増大及び／又は活性化に関連する疾患を持つ患者を治療する方法が開示さ れる。この方法は、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストである化合物又 は低有機分子の治療有効量を、患者に投与することを含む。ケモカインレセプタ ー作用のアンタゴニストとして同定されている化合物又は低有機分子は以下に詳 述されており、異常白血球増大及び／又は活性化に関連する疾患を治療又は予防 するための薬剤の製造に用いることができる。また、本発明は、開示される化合 物や低有機分子、及び異常白血球増大及び／又は活性化に関連する疾患の治療や 予防でのそれらの使用に関する。本発明は、本明細書においてケモカイン作用の アンタゴニスト及び好適な薬剤キャリアーとして同定されている１以上の化合物 又は低有機分子を含有してなる薬剤組成物も含む。さらに本発明は、異常白血球 増大及び／又は活性化に関連する疾患をもつ個体を治療するために使用できる新 規な化合物に関する。 図面の簡単な説明 図１Ａと１Ｂは、ＲＡＮＴＥＳ又はＭＩＰ−１αに応答する新鮮な末梢血液単 核細胞（ＰＢＭＣ）の走化性においてＬＳ３７０とＬＳ３７４（本明細書ではそ れぞれ「Ｌ−３７０」と「Ｌ−３７４」とも表す）の濃度を変えることによる阻 害を示すヒストグラムである。 発明の詳細な説明 本発明は、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストである低分子化合物に 関する。それに応じて、白血球移動、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウ ム〔Ｃａ⁺⁺〕_i濃度の一過性増加、及び／又は前炎症メディエーターの顆粒放出 を含む、ケモカインのレセプターへの結合により介在されるプロセス又は細胞応 答を阻害（全体的又は部分的に、減少又は予防）することができる。 さらに本発明は、ＲＡＮＴＥＳ及び／又はＭＩＰ−１α応答Ｔ細胞、単球及び ／又は好酸球の存在により特徴づけられる、関節炎、乾癬、多発性硬化症、潰瘍 形成性大腸炎やクローン病等の炎症性内臓疾患、並びにアレルギーや喘息等の疾 患を含むがそれに限定されない、慢性炎症疾患の異常白血球増大及び／又は活性 化に関連する疾患の予防及び治療処理を含む治療方法に関する。本明細書に開示 されている方法で治療（予防処置も含む）することができる異常白血球増大及び ／又は活性化に関連した他の疾患は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、例 えば、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連班丘疹皮膚発疹、ＡＩＤＳ関連間質性肺 炎、ＡＩＤＳ関連腸症、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎症及びＡＩＤＳ関連糸球体腎 炎に関連した炎症疾患である。この方法は、ケモカインレセプター作用を阻害、 ケモカインの白血球及び／又は他の細胞タイプへの結合を阻害、及び／又は白血 球の炎症部位への移動及び／又は活性化を阻害する、患者に治療有効量の化合物 （即ち、１以上の化合物）を投与することを含む。該方法に基づいて、ケモカイ ンに対するレセプターを持つ前炎症細胞のケモカイン介在走化性及び／又は活性 化を阻害することができる。ケモカインレセプターが神経や上皮細胞等の他の細 胞タイプで発現されるため、本明細書に使用される「前炎症細胞」は白血球を含 むがそれに限定されない。 本発明の一態様において、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストは、構 造式（Ｉ）： で表される。 Ｚは置換又は非置換の芳香族基である。 Ｙは共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−である。 ｎは１〜約５の整数である。ｎは、好ましくは１、２又は３である。 Ｘは共有結合又は−ＣＯ−である。 Ｒ_a及びＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換又は非置 換の非芳香族複素環を形成する。例えば、Ｒ_a及びＲ_bは、それらが結合している 窒素原子と一緒になって、４、５、６、７又は８員の窒素含有非芳香族環を 形成する。あるいは、Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族基であり、Ｒ_bは芳香族基又は 置換芳香族基で置換された脂肪族基である。 好ましい態様において、Ｒ_a及びＲ_bは、それらが結合している窒素原子と一緒 になって、６員の窒素含有非芳香族環を形成する。例えば、６員の窒素含有非芳 香族環は、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストが構造式（II）： で表されるように選択されてもよい。 Ｚ、Ｙ、Ｘ及びｎは、構造式（Ｉ）において記載された通りである。 Ｍは＞ＮＲ₂、＞ＣＲ₁Ｒ₂、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−である。Ｍは、好ま しくは＞ＮＲ₂又は＞ＣＲ₁Ｒ₂である。 Ｒ₁は−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−ＳＨ又は−Ｓ−（脂 肪族基）である。好ましくは、Ｒ₁は−Ｈ又は−ＯＨである。 Ｒ₂は脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換 ベンジル基、非芳香族複素環基又は置換非芳香族複素環基である。 Ｍが＞ＮＲ₂又は＞ＣＲ₁Ｒ₂であるとき、ケモカインレセプター作用のアンタ ゴニストは、好ましくは構造式(III)〜（VIII）： で表される化合物である。 構造式(III)及び（IV）において、ｎは、好ましくは１、２又は３であり、よ り好ましくは１である。ｎが１であり、Ｒ₁が−Ｈ又は−ＯＨてあるとき、Ｒ₂は 、好ましくは芳香族又は置換芳香族基で置換されたＣ₁〜約Ｃ₄のアルキル基であ る。 構造式（Ｖ）及び（VI）において、ｎは、好ましくは１、２又は３であり、よ り好ましくは２又は３である。ｎが２又は３であり、Ｒ₁が−Ｈ又は−ＯＨであ るとき、Ｒ₂は、好ましくは脂肪族基又は置換脂肪族基であり、好ましくはヒド ロキシル基、アルコキシ基、チオール基又はアルキルチオール基で置換されたア ルキル基である。 構造式(VII)及び（VIII）において、ｎは、好ましくは１、２又は３であり、 より好ましくは３である。ｎが３であり、Ｒ₁が−Ｈ又は−ＯＨであるとき、Ｒ₂ は、好ましくは芳香族基、置換芳香族基又は芳香族基もしくは置換芳香族基で置 換された脂肪族基である。 もう１つの好ましい態様において、構造式（II）における−Ｘ−及び−Ｙ−は それぞれ共有結合であり、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストは、構造 式（IX）： で表される化合物である。Ｚ、ｎ及びＭは、構造式（II）に対して前記した通り である。好ましくは、Ｚは７もしくは８員のシクロアルキル基又は非芳香族複素 環に縮合した２つの炭素環式芳香族基を含む三環式環系である。１つの態様にお いて、Ｚは、構造式(IXa)：で表される。 構造式(IXa)において、「Ａ」及び「Ｂ」で標識されたフェニル環は、本明細 書では、それぞれ「環Ａ」及び「環Ｂ」とする。「Ｃ」で標識された中央の環は 「環Ｃ」とし、例えば、７もしくは８員の非芳香族炭素環（例えば、シクロヘプ タン環又はシクロオクタン環）又は非芳香族複素環であってもよい。環Ｃが非芳 香族複素環であるとき、窒素、硫黄、酸素などのヘテロ原子を１個又は２個含ん でいてもよい。Ｚが構造式(IXa)で表されるとき、三環式環系は、アルキレン基 と、環Ａ又は環Ｂにはなく、環Ｃ中にある環原子との間の共有単結合により、構 造式（IX）中のアルキレン基に結合している。 環Ａ及び／又は環Ｂは、非置換であってもよい。あるいは、環Ａ及び／又は環 Ｂは、１個以上の置換基を有していてもよい。好適な置換基は、置換芳香族基に 対して以下に記載する通りである。 加えて、環Ｃは、任意に１個以上の付加的な置換基、例えば、Ｒ₃及びＲ₄を含 む。環Ｃが非芳香族炭素環であるとき、Ｒ₃、Ｒ₄などの置換基は、置換脂肪族環 に対して以下に記載した通りである。環Ｃが１個以上のヘテロ原子を含むとき、 Ｒ₃、Ｒ₄などの置換基は、非芳香族複素環に対して以下に記載した通りである。 好ましくは、Ｒ₃は−Ｈであり、Ｒ₄は−Ｈ又は電子吸引基である。好適な電子吸 引基には、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシルアルキ ルエステル類、−ＮＯ₂及びハロゲン（例えば、−Ｂｒ及び−Ｃｌ）が含まれる 。 さらに好ましくは、構造式（IX）におけるＺは、構造式（Ｘ）及び（XI）：で表される。 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−である。好ましくは、Ｘ₁ は構造式（Ｘ）においては−Ｓ−であり、構造式（XI）においては−ＣＨ₂Ｓ− である。 Ｗは−Ｈ又は構造式(IXa)に対して前記した通りの電子吸引基である。好まし い電子吸引基は、−ＣＮである。環Ａ及び環Ｂは、構造式(IXa)において前記し た通りてある。 構造式（Ｘ）においてＸ₁が−Ｓ−であるとき、又は構造式（XI）においてＸ₁ が−ＣＨ₂Ｓ−であるとき、Ｍは、好ましくは＞ＮＲ₂又は＞ＣＲ₁Ｒ₂である。Ｍ が＞ＮＲ₂又は＞ＣＲ₁Ｒ₂であるとき、Ｗは、好ましくは−ＣＮであり、ｎは、 好ましくは２、３又は４、より好ましくは３である。Ｒ₁は、好ましくは−Ｈ又 は−ＯＨである。 もう１つの好ましい態様において、Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族であり、Ｒ_bは 芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基である。結果として、ケモカイ ンレセプター作用のアンタゴニストは、構造式(XII)： で表される化合物である。好ましくは、ｎは約２〜約４の整数であり；Ｒ_aはＣ₁ 〜約Ｃ₄の置換又は非置換アルキル基であり；Ｒ_bは−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₁₀（式中、 ｍは約２〜約４の整数、Ｒ₁₀は芳香族基である）である。 さらに、もう１つの好ましい態様において、ケモカインレセプター作用のアン タゴニストは、構造式（Ｉ）（式中、Ｚは構造式（Ｘ）又は（XI）で表され、− Ｘ−及び−Ｙ−はそれぞれ共有結合である）で表される化合物である。この例に おいて、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストは、構造式（XIII）又は(X IV)： で表される化合物である。構造式（XIII）及び(XIV)において、Ｘ₁は構造式（Ｘ ）及び（XI）に対して前記で定義した通りであり；ｎは２〜５の整数であり；Ｗ は−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミド又はカルボキシアルキル である。 構造式（XIII）及び(XIV)において、環ＡはＲ₈及びＲ₉（式中、Ｒ₈及びＲ₉は 、独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシもしくはアルキル、又は環Ａと一緒にな って、ナフチル基を形成する）で置換されており；Ｒ_a及びＲ_bは、独立して−Ｈ 、アルキル、アラルキル、又はＲ_a及びＲ_bに結合した窒素原子と一緒になって、から選ばれた構造で表される非芳香族複素環を形成する。 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキル 又はシクロアルカノイルである。 Ｒ₆はアリール基である。 Ｒ₇は−Ｈ又は複素環である。 本発明のもう１つの態様において、ケモカインレセプター作用のアンタゴニス トは、構造式(XVI)： で表される。 Ａは、＞ＮＲ₁₄、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ₁₄）−又は−Ｃ（ Ｒ₁₄Ｒ₁₅）−である。 Ｒ₁₁は、−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換 芳香族基、−ＯＨ、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−Ｓ−（脂 肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、 −ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、−Ｎ（置換脂肪族基）₂である。 Ｒ₁₂は、芳香族基又は脂肪族基である。 各Ｒ₁₃は、独立して選択され、−Ｈ、脂肪族基又は置換脂肪族基である。した がって、ｎが１よりも大きければ、１個の二重結合に結合したＲ₁₃は、その他の 二重結合に結合したＲ₁₃置換基と同一であってもよく、異なっていてもよい。構 造式(XVI)は、各Ｒ₁₃が二重結合中のいずれかの炭素原子に結合していてもよい こと、及び各二重結合の立体化学は独立して選択され、シス又はトランスであっ てもよいことを示している。 ｎは、１〜約４の整数である。 Ｂは、−Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−、−Ｏ−又は共有結合である。 Ｒ₁₄、Ｒ₁₅及びＲ₁₆は、独立して脂肪族又は置換脂肪族であり、同一であって もよく、異なっていてもよい。 Ｑは、脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基、置 換芳香族基、非芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基である。 好ましい態様において、ｎは１であり、Ｂ及びＱは前記で定義した通りである 。この例において、Ａは、好ましくは−Ｏ−、−Ｓ−又は＞Ｃ（ＣＨ₃）₂であり ；Ｂは＞Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−又は共有結合であり、Ｒ₁₃は、好ましくは−Ｈで あるか、Ｂが−Ｓ−であるとき、硫黄と同じオレフィンの炭素原子に結合した脂 肪族もしくは置換脂肪族基である。結果として、ケモカインレセプター作用のア ンタゴニストは、構造式（XVII）〜(XXV)： の１つで表される化合物である。 構造式（XVII）〜(XXV)において、Ｒ₁₃及びＲ₁₆は、好ましくは脂肪族基であ る。 あるいは、構造式XVIにおいて、Ｂ、Ｑ及び末端のオレフィン炭素は、一緒に なって、非芳香族複素環を形成する。ケモカインレセプター作用のアンタゴニス トは、次いで構造式（XXVI）： で表される。Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びｎは構造式(XVI)に対して前記した通りであ る。「Ｄ」で示され、本明細書では「環Ｄ」とする構造式（XXVI）における非芳 香族複素環は、任意に、芳香族環又は置換芳香族環と縮合していてもよい。非芳 香族複素環は、置換又は非置換であってもよい。１つの例において、環Ｄは、次 の構造式：で表される。 本発明のもう１つの態様において、ケモカインレセプター作用のアンタゴニス トは、構造式(XXVII)： で表される。 Ｒ₂₁は、−ＯＨ、脂肪族基、置換脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置 換脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）又は−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）で ある。好ましくは、Ｒ₂₁は、−ＯＨ、ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−又はＣＨ₃ＮＨ−で置換さ れたアルキル基（例えば、ベンジル炭素原子がメチルアミノメチレンで置換され たアルキル基）である。Ｒ₂₁の例には、−ＯＨ、ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−又は−ＣＨ（ −ＣＨ（ＣＨ₃）₂）（−ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃）が含まれる。 Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳 香族基、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基）、 −Ｏ−（置換脂肪族基）、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂₆であり、一緒になって、−（Ｃ Ｈ₂）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−のアルキレン基又は１個以上の脂肪族基、置換脂肪族 基、芳香族基もしくは置換芳香族基で置換された−（ＣＨ₂）₂−〜−（ＣＨ₂）₅ −のアルキレン基であってもよい。好ましくは、Ｒ₂₂は、チオアルキル、アルキ ル又はフェニルであり、Ｒ₂₃は、−Ｈ、メチル基又はＲ₂₂と一緒になって、プロ ピレン基である。かかるプロピレン基は、非置換又は１個以上のメチル又はエチ ル基で置換されていてもよい。Ｒ₂₂の例には、−ＳＣ₇Ｈ₁₅、メチル又はフェニ ルが含まれる。Ｒ₂₃の例には、−Ｈ、メチル、又はＲ₂₂と一緒になって、−ＣＨ₂ ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−基が含まれる。 Ｒ₂₆は、置換又は非置換の芳香族基である。 １つの側面において、ケモカインレセプター作用のアンタゴニストは、構造式 (XXVII)〔式中、Ｒ₂₁は、−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基又 は−ＮＲ₂₄Ｒ₂₅で置換されたアルキル基であり； Ｒ₂₂及びＲ₂₃は、独立してアルキル基、芳香族基、アラルキル基及びエチレン −Ｒ₆又はチオアルキルであり、一緒になって、アルキレン基を形成し； Ｒ₂₄及びＲ₂₅は、独立してアルキル基、アラルキル基及びアリール基であり； Ｒ₂₆は、Ｒ₂₇及びＲ₂₈で置換されたフェニル基であり； Ｒ₂₇及びＲ₂₈は、独立して−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシ又はハロゲンである〕で 表される化合物である。 本発明のもう１つの態様において、ケモカイン作用のアンタゴニストは、構造 式（XXVIII）： で表される化合物である。 Ｒ₄₀及びＲ₄₃は、独立して脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジ ル基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基又は置換非芳香族複素環基で ある。 Ｒ₄₁及びＲ₄₂は、独立して脂肪族基又は置換脂肪族基である。好ましくはＲ₄₁ 及びＲ₄₂は、それぞれメチル基である。 本発明のもう１つの態様において、ケモカインレセプター作用のアンタゴニス トは、構造式（XXIX）：で表される化合物である。 Ｒ₅₀及びＲ₅₁は、独立して−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（ 置換脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）、 −ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、 −Ｎ（置換脂肪族基）₂、−Ｓ−（脂肪族基）又は−Ｓ−（置換脂肪族基）であ る。好ましくは、Ｒ₅₀及びＲ₅₁は、独立して−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（脂肪族 基）又は−Ｏ−（置換脂肪族基）である。 Ｒ₅₂及びＲ₅₃は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ハロゲン、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂又は− Ｎ（置換脂肪族基）₂である。好ましくは、Ｒ₅₂及びＲ₅₃は、独立して脂肪族基 、置換脂肪族基又はハロゲンである。 また、本発明には、構造式（Ｉ）〜（XXIX）で表される化合物の生理学的に許 容しうる塩も含まれる。アミン又は他の塩基を含む化合物の塩は、例えば、塩化 水素、臭化水素、酢酸、過塩素酸などの適した有機又は無機酸と反応させること により得ることができる。４級アンモニウム基を有する化合物は、塩化物、臭化 物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンも含む。 本明細書で用いられているように、脂肪族基には、完全に飽和のもしくは１以 上の不飽和部を含む、直鎖、分岐鎖又は環状のＣ₁〜Ｃ₈炭化水素が含まれる。 「アルキル基」は、前記で定義したように、飽和脂肪族基である。「アルコキ シ」という用語は、アルキル基を有するアルキルエーテル鎖をいう。「アルカノ イル」とは、アルキル置換カルボニルをいい；「アラルカノイル」とはフェニル −アルキル−ＣＯ−をいい、「アロイル」とは、ベンゾイル、ナフトイルなどを 含むアリールカルボニルをいう。「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭 素及びヨウ素を意味する。「アリール」という用語は、「芳香族基」という用語 とは対照的に、フェニルを意味する。「置換フェニル」という用語は、アルキル 、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アセトアミド、シアノ及びトリフル オロメチルで置換されたアリール及びナフチルを意味する。「アラルキル」とは 、ベンジルを含む−（ＣＨ₂）_x−フェニル〔式中、ｘは、１〜４の整数である〕 を意味する。「芳香族基」、「炭素環式芳香族基」及び「複素環芳香族基」とい う用語は以下に定義されるが、「アリール」という用語とは異なった意味を有す るということを特筆しておく。 芳香族基には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシル、 ２−アントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにＮ−イミダゾイル、２−イ ミダゾール、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２− ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、２ −ピラニル、３−ピラニル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル 、２−ピラジニル、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−オ キサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルなどの複素環芳香族基が含ま れる。 芳香族基には、炭素環式芳香族環又はヘテロアリール環が１以上の他のヘテロ アリール環に縮合した縮合多環式芳香族環系も含まれる。例には、２−ベンゾチ エニル、３−ベンゾチエニル、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、２− インドリル、３−インドリル、２−キノリニル、３−キノリニル、２−ベンゾチ アゾール、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンズイミダゾール、２−キノリニル 、３−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、１−イソインドリル 、３−イソインドリル及びアクリジンチルが含まれる。また、１以上の炭素環式 芳香環及び／又はヘテロ芳香族環が、シクロアルキル又は非芳香族複素環に縮合 した基も、本明細書で用いられているように、「芳香族基」という用語の範囲内 に含まれる。例には、デカリン、フタルイミド、ベンゾジアゼピン類、ベンゾオ キサゼピン類、ベンゾオキサジン類、フェノチアジン類及び以下の構造式： で表される基が含まれる。 非芳香族複素環は、環の中に窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を１個以上含 む非芳香族炭素環である。環は、５、６、７又は８員であってよい。例には、２ −テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフ ェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４ −モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ 、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラジニル 、２−ピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル 、４−ピペリジニル及び４−チアゾリジニルが含まれる。 「複素環」は、「ヘテロアリール基」及び「非芳香族複素環」と対照的に、イ ミダゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンゾ チアゾール、チエニル、ベンゾチエニルとして定義される。さらに、「複素環芳 香族基」及び「非芳香族複素環」は、前記で定義されており、「複素環」という 用語とは異なった意味を有するということを特筆しておく。 アルキル、脂肪族、芳香族、非芳香族複素環又はベンジル基における好適な置 換基には、例えば、−ＯＨ、ハロゲン（−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｉ及び−Ｆ）、−Ｏ （脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族又は置換芳香族基）、 −ＣＮ、−ＮＯ₂、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基、置換脂肪族、ベン ジル、置換ベンジル、芳香族又は置換芳香族基）、−Ｎ（脂肪族基、置換脂肪族 、ベンジル、置換ベンジル、芳香族又は置換芳香族基）₂、−ＣＯＯ（脂肪族基 、置換脂肪族、ベンジル、置換ベンジル、芳香族又は置換芳香族基）、−ＣＯＮ Ｈ₂、−ＣＯＮＨ（脂肪族、置換脂肪族基、ベンジル、置換ベンジル、芳香族又 は置換芳香族基））、−ＳＨ、−Ｓ（脂肪族、置換脂肪族、ベンジル、置換ベン ジル、芳香族又は置換芳香族基）及び−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂が含まれる 。置換非芳香族複素環、ベンジル基又は芳香族基は、また、脂肪族又は置換脂肪 族基を置換基として有していてもよい。置換アルキル又は脂肪族基は、また、 非芳香族複素環基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族又は置換芳香族基を置 換基として有していてもよい。置換非芳香族複素環は、また、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ Ｈ又は＝Ｎ（脂肪族、芳香族又は置換芳香族基）を置換基として有していてもよ い。置換脂肪族、置換芳香族、置換非芳香族複素環又は置換ベンジル基は、１個 よりも多い置換基を有していてもよい。 本明細書に記述された構造式において、化学基もしくは部分が分子もしくは化 合物の残部に結合させる単結合又は二重結合は、以下の記号： により示される。例えば、構造式（Ｘ）又は（XI）において、対応する記号は、 構造式（IX）においてＺを表す三環式環系がアルキレン基と、Ｗに結合した環Ｃ 中の環状炭素との間の共有単結合により、構造式（IX）中のアルキレン基と結合 していることを示す。 「患者」は、ヒト等の哺乳動物であることが好ましいが、獣医学処理を必要と する動物、例えば、家庭内動物（例えば、イヌ、ネコ等）、農場動物（例えば、 ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモ ット等）でもあり得る。 化合物の「治療有効量」とは、異常白血球増大及び／又は活性化に関連する疾 患を持つ患者のレセプターにケモカインが結合することにより介在される１以上 のプロセスの阻害を引き起こす量である。かかるプロセスの例には、白血球移動 、インテグリン活性化、細胞内遊離カルシウム〔Ｃａ²⁺〕_iの濃度の一過性の増 加、及び前炎症メディエーターの顆粒放出を含む。あるいは、化合物の「治療有 効量」とは、異常白血球増大及び／又は活性化に関連する疾患に関連する症状を 予防又は低減する量等の、所望の治療学的及び／又は予防的効果を達成するのに 充分な量である。 個体へ投与される化合物の量は、疾患のタイプや苦しさに、及び通常の健康状 態、年齢、性別、体重及び薬剤への耐性等の個体の特性に依存する。それは、疾 患の程度、苦しさ及びタイプにも依存する。当業者であればこれら及びその他の 因子に依存して適切な投与量を決定することができるだろう。一般的には、化合 物の治療有効量は、成人に対して一日当たり約０．１ｍｇ〜一日当たり約１００ ｍｇの範囲にすることができる。投与量は、一日当たり約１ｍｇ〜一日当たり約 １００ｍｇの範囲にすることが好ましい。ケモカインレセプター作用のアンタゴ ニストは、１以上の添加治療剤、例えば、テオフィリン、β−アドレナリン様気 管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ヒスタミン、抗アレルギー剤等と組み合わ せて投与することもできる。 化合物を、例えば、カプセル、懸濁液又は錠剤等のいかなる好適な経口的経路 によっても、又は非経口投与によっても投与することができる。非経口投与は、 例えば、筋肉内、静脈内、皮下、又は腹腔内注射等の全身性投与を含むことがで きる。また、化合物を、疾患又は処置すべき状況に応じて、経口的（例えば、食 事で）、局所的には、吸入（例えば、気管支内、鼻腔内、口内吸入又は鼻腔内滴 下）により、あるいは直腸へ投与することができる。経口的又は非経口的投与は 好ましい投与形式である。 化合物は、ＨＩＶ感染、炎症疾患、又は上記以外の疾患の治療用の薬剤組成物 の一部として、許容できる薬剤キャリアーと共に個体に投与することができる。 投与される化合物の調剤は、選択された投与経路（例えば、溶液、エマルション 、カプセル）に基づいて変える。好適な薬剤キャリアーは、化合物と相互作用し ない不活性成分を含有してもよい。標準的な薬剤調剤技術としては、Remington' s Pharmaceutical Sciences,マック出版会社、イーストン、ＰＡに記載のもの等 を使用することができる。非経口投与用の好適な薬剤キャリアーとしては、例え ば、滅菌水、生理食塩水、静菌食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍＬベンジルアルコー ルを含有する食塩水）、リン酸緩衝化生理食塩水、ハンクス液、乳酸加リンガー 液等が挙げられる。組成物をカプセル化する方法（硬いゼラチン又はシクロデキ ストランのコーティング内等）は技術的に公知である（ベーカー(Baker)ら、"Co ntrolled Release of Biological Active Agents"、John Wiley and Sons、1986 ）。 本発明の化合物の活性は、レセプター結合アッセイや走化性アッセイ等の好適 なアッセイを用いて評価することができる。例えば、実施例の章に記載されてい るように、結合しているＲＡＮＴＥＳやＭＩＰ−１αの低分子アンタゴニストは 、白血球走化性のためのモデルとして、ＲＡＮＴＥＳやＭＩＰ−１αに応答して ＲＡＮＴＥＳに結合したり走化性をおこすＨＬ−６０（酪酸で区別される）細胞 を用いて同定されている。特に、高処理量レセプター結合アッセイ、これは¹²⁵ Ｉ−ＲＡＮＴＥＳや¹²⁵Ｉ−ＭＩＰ−１αのＨＬ−６０細胞膜への結合をモニタ ーする、を用いて、結合をブロックする低分子量アンタゴニストや、ＨＬ−６０ 、Ｔ細胞、末梢血液単核細胞、及び好酸球の走化性応答を介在するＲＡＮＴＥＳ やＭＩＰ−１αを同定した。本発明の化合物は、走化性、インテグリン活性化及 び／又は顆粒メディエーター放出等の、ケモカインがそのレセプターに結合する ことにより開始される活性化工程を阻害する能力の強さによっても同定すること ができる。 構造式（IX）で表される化合物、式中Ｚは構造式(IXa)、（Ｘ）及び(XI)で表 される、並びに構造式(XIII)及び(XIV)で表される化合物は、Collect．Czech．C hem．Commun.，50(5):1089-96(1985)(CA 104:33990)及びチェコ特許ＣＳ２４０ ６９８ Ｂ１ ８７０６０１号(CA 109:92794)に記載の方法に基づいて調製する ことができる。これらの参考文献及び本明細書で引用されている参考文献の教示 は、引用により本明細書に組み込まれる。例えば、これらの化合物を以下の反応 式により調製することができる： 構造式（Ｖ）及び(VI)で表される化合物、例えば、Ｌ−３８０として表１に、 Ｌ−３７２として表２に示される化合物は、Collect．Czech．Chem．Commun.，5 4(7):1966-1978(1989)、チェコ特許ＣＳ−２６８４００号（１９９１）及び国際 公開第９０／１３５３９号に記載の方法に基づいて調製することができ、その教 示は引用により本明細書に組み込まれる。 構造式(VII)及び(VIII)により表される化合物、例えば、Ｌ−３４８として表 ２に示される化合物は、Synth．Commun．25(2):177-82(1995)、Chem．Lett.，(1 2):2295-8(1994)、Ther．Drug．Monit．10(2):177-83(1988)、J．Med．Chem．28 (9):1319-24(1985)、米国特許第４，０８６，２３４号、米国特許第４，０１２ ，５１４号、米国特許第３，９３６，４６８号、米国特許第３，９２２，２６６ 号及び米国特許第３，９０７，８１２号に記載の方法に基づいて調製することが でき、その教示は引用により本明細書に組み込まれる。 構造式(III)及び(IV)により表される化合物、例えば、表２においてＬ−３７ ７として示される化合物は、有機化学の分野においてよく知られた方法に基づい て、例えば、好適なフェノールのナトリウム塩と好適なアルキル化剤とを反応さ せることにより調製することができる。フェノールは、電子吸引基で置換されて いることが好ましい（例えば、３，４，５−トリメトキシフェノール）。この反 応は以下の概略図に示される： 上記式中のフェノールは、１以上の電子吸引基で置換されていることが好ましい 。アルキル化剤は、例えば、以下に示されるように、好適な臭素置換臭化アシル （例えば、臭化ブロモアセチル）を好適な１−置換ピペラジン、例えば、１−ベ ンジルピペラジンと反応させることにより調製される： 構造式(XII)で表される化合物、例えば、表１においてＬ−３４７として示さ れる化合物は、国際公開第９７／１１９３８号、国際公開第９７／０９９８３号 、国際公開第９６／４００９７号、国際公開第９６／３９４０７号及び欧州特許 第６９４５４３号に記載の方法に基づいて調製することができ、その教示は引用 により本明細書に組み込まれる。 構造式(XVIII)及び(XXI)で表される化合物、例えば、表２においてＬ−３４４ を示す化合物は、欧州特許第９４ＥＰ０４００３４８号及び米国特許番号ＵＳ５ ，２５８，２７４号に記載の方法に基づいて、例えば、１，３，３−トリアルキ ルインドリニウムアニオンを好適なアルキル化剤と反応させることにより調製す ることができ、その教示は引用により本明細書に組み込まれる。１，３，３−ト リアルキルインドリニウムアニオンを適当な１−アルキル−ベンゾキシアゾリニ ウムアニオン又は１−アルキル−ベンゾチアゾリニウムアニオンと交換するこ とにより、類似した手法を用いて構造式（XVII）、（XIX）、(XX)及び(XXII)〜( XXV)で表される化合物（例えば、表IIにおいてＬ−４５９及びＬ−４６４として 示される化合物）を調製することができる。これらの手法は、適当なアルキル化 剤を用いることにより、構造式(XXVI)で表される化合物、例えば、表２において Ｌ−３４２を示す化合物を調製するのにも好適である。 構造式(XXVII)で表される化合物、例えば、表１においてＬ−３８１を示す化 合物は、欧州特許第７５７９８２号、第５３３０５６号、第４５７７０１号、第 ４３４０９３号及び第３３２０６４号に記載の方法に基づいて調製することがで き、その教示は引用により本明細書に組み込まれる。構造式(XXVII)で表される 他の化合物、例えば、表１においてＬ−３４５を示す化合物は、Sb．Pr．Vyzk． Chem．Vyuziti Uhli，Dehtu Ropy 7:21-39(1967)、Z．Naturforsch．B:Anorg．C hem．Org．Chem 34B(4):624-32(1979)及びJ．Med．Chem．26(6):823-31(1983)に 記載の方法に基づいて調製することができ、その教示は引用により本明細書に組 み込まれる。さらに、構造式(XXVII)で表されるその他の化合物、例えば、表１ においてＬ−３４９を示す化合物は、欧州特許第７０７００７号、国際公開第９ ５０１３２６号、欧州特許第５９６６９２号、第５８７０５０号、第５４０１６ ５号及びＣＡ２０２８０３１号に記載の方法に基づいて調製することができ、そ の教示は引用により本明細書に組み込まれる。 構造式（XXVIII）で表される化合物、例えば、表１においてＬ−３３９を示す 化合物は、国際公開第９４／２６３０２号、Collect．Czech．Chem．Commun．53 (7):1424-60(1998)、欧州特許第２２６４４８号、ＥＳ５４０８６１号及びBull ．Chem．Soc．Jap 44(6):1560-2に記載の方法に基づいて調製することができ、 その教示は引用により本明細書に組み込まれる。 構造式（XXIX）で表される化合物、例えば、表１においてＬ−３１９を示す化 合物は、日本国特許第０９１１０７７１号、Polym．Mater．Sci．Eng．70:378-9 (1993)、日本国特許第０３１４８２３２号、第０２２８６６４２号、第０３３８ ６６４１号、第０２２４８９５４号、欧州特許第３４２０３５号、第３０７９５ １号、Eur．Polym．J．15(7):631-8（1979）、ＦＲ２３２２１６１号、Izv．Aka d．Nauk．SSSR．Ser．Khim．(12):2808-10(1973)及びTetrahedron Lett．(34):3 707:10(1968)に記載の方法に基づいて調製することができ、その教示は引用によ り本明細書に組み込まれる。 本発明は、以下の実施例により説明されるが、それによりいかなる限定も意図 するものではない。 実施例ヒト好酸球 を、密度勾配遠心分離と、抗ＣＤ１６マグネチックビーズを用いたネ ガティブ選択をと組み合わせることにより、高レベルの循環血液好酸球（５〜１ ７％）をもつドナー個体の血液から単離して調製した（ハンセル(Hansel，T.T.) J．Immunol．Methods，122:97-103(1989)）。簡単には、パーコール遠心分離か らの顆粒画分をＣＤ１６ミクロビーズ(miniMACS、分離単位）と共に３０分間イ ンキュベートした。次いで、細胞をMACSカラム(Miltenyi Biotec，Inc.，アウバ ーン、CA)に通し、好酸球を流出下に回収した。好酸球純度は、光学顕微鏡によ るDiff-Quik(Baxter)染色細胞遠心分離調製物の分析により決定したところ、９ ９％より大きかった。ＨＬ−６０細胞 、アメリカンタイプカルチャーコレクションから得られた、を当 量のＲＰＭＩ−１６４０とＭ１９９（ギブコ）中に５０万細胞／ｍＬで２０％子 牛胎児血清（ＦＣＳ）と共に再懸濁した。ｎ−酪酸（シグマケミカル社）を終濃 度０．４ｍＭになるように添加した後、全細胞走化性アッセイに用いる前、又は レセプター結合アッセイ用の膜として使用するための調製前に、細胞を３７℃、 ５％ＣＯ₂で４日間インキュベートした。ケモカイン結合のための膜調製と結合アッセイ 膜 をｎ−酪酸処理したＨＬ６０細胞から調製した。細胞を遠心分離で回収し、Ｐ ＢＳ（リン酸緩衝化生理食塩水）で２回洗浄し、細胞ペレットを−７０〜−８５ ℃で凍結させた。凍結させたペレットを、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ヒドロ キシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタン−スルホン酸）ｐＨ７．５、２ｍＭＥ ＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、５μｇ／ｍＬ各種アプロチニン、ロイペプ チン、及びキモスタチン（プロテアーゼ阻害剤）、並びに１００μｇ／ｍＬＰＭ ＳＦ（フェニルメタンスルフォニルフルオライド−これもプロテアーゼ阻害剤） を含有する氷冷溶解緩衝液中で１〜５×１０⁷細胞／ｍＬの濃度で解凍した。こ の手法により細胞溶解が生じる。懸濁液を十分に混合して、全ての凍結細胞ペレ ットを再懸濁させた。核及び細胞片を４℃で１０分間、４００×ｇの遠心分離に より除去した。上清を新しい試験管に移し、膜断片を４℃で３０分間、２５，０ ００×ｇで遠心分離して回収した。上清を吸引し、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．５、３００ｍＭスクロース、１μｇ／ｍＬ各種アプロチニン、ロイペプチン 、及びキモスタチン、並びに１０μｇ／ｍＬ ＰＭＳＦからなる凍結緩衝液中に ペレットを再懸濁した（各１０⁸細胞当たり約０．１ｍＬ）。全ての塊をミニホ モジナイザーを用いて再溶解し、全蛋白質濃度を蛋白質アッセイキット（バイオ ラッド、ハーキュルス、CA、商品番号500-0002）を用いて決定した。次いで、膜 溶液を等分し、必要になるまで−７０〜−８５℃で凍結させた。結合アッセイ には上記膜を使用した。０．１〜０．２ｎＭ¹²⁵Ｉ標識化ＲＡＮＴ ＥＳ又はＭＩＰ−１αを用い、非標識化競合物（ＲＡＮＴＥＳ又はＭＩＰ−１α ）又は様々な濃度の化合物を用いてもしくは用いずに、膜蛋白質（２〜２０μｇ 全膜蛋白質）をインキュベートした。１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．２、１ｍ Ｍ ＣａＣｌ₂、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、及び０．５％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミ ン）からなる６０〜１００μＬの結合緩衝液中、６０分間室温で結合反応を行っ た。０．３％ポリエチレンイミン中に前もって浸したガラス繊維フィルター（GF /B又はGF/C、パッカード）を通す急速濾過により膜を回収して結合反応を終了さ せた。フィルターを０．５Ｍ ＮａＣｌを含有する約６００μＬの結合緩衝液で リンスし、乾燥し、トップカウントベータープレートカウンター中でシンチレー ション計数することにより結合放射能量を決定した。ケモカインと走化性 ＲＡＮＴＥＳとＭＩＰ−１αをペプロテック社から購入した。内皮貫通アッセイ の変法を用いて、好酸球、末梢血液単核細胞、又は酪酸で区別されたＨＬ６０細 胞について白血球走化性を評価した(カー（Carr，M.W.）ら、T.A.，Proc．Natl Acad Sci，USA，91．3652(1994))。このアッセイで用いられた内皮細胞は、ヨー ロピアンコレクション オブ アニマルカルチャー(Porton Downs、ソールズベ リー、U．K.)から得られた内皮細胞系、ＥＣＶ３０４であった。内皮細胞を、３ ．０μｍ孔サイズを有する、直径６．５ｍｍのトランスウェル培地挿入物（コス ターコーポレーション、ケンブリッジ、ＭＡ）上で培養した。ＥＣＶ３０４細胞 用の培養培地は、Ｍ１９９＋１０％ＦＣＳ、Ｌ−グルタミン、及び抗生物質から なるものであった。アッセイ培地は０．５％ＢＳＡを含む等分のＲＰＭＩ１６４ ０とＭ１９９からなるものであった。アッセイの２時間前、２×１０⁵ＥＣＶ３ ０４細胞を２４穴トランスウェル走化性プレートの各挿入物上に入れ、３７℃で インキュベートした。ＲＡＮＴＥＳ又はＭＩＰ−１α（ペプロテック）等の走化 性因子（アッセイ培地で希釈した）を終量６００μＬとなるように２４穴組織培 養プレートに添加した。内皮コート化トランスウェルを各ウェル中に挿入し、研 究されているタイプの白血球の１０⁶細胞をアッセイ培地の終量が１００μＬに なるよう上部チャンバーに添加した。次いで、プレートを５％ＣＯ₂／９５％空 気中、３７℃で１〜２時間インキュベートした。フローサイトメトリーを用い て底部チャンバーに移動した細胞をカウントした。より低いチャンバーからの５ ００μＬの細胞懸濁液を試験管に入れ、３０秒間という一連の期間の間に得られ た比較の上での総数を得た。この計数方法は、高い再現性があり、白血球につい てゲートしたり、破片や他の細胞を排除することができることがわかった。この 方法により得られた総数は、顕微鏡を用いてカウントすることにより得られたも のとよく合致した。上記の対照実験としての走化性阻害剤を評価するアッセイを 、１％までのＤＭＳＯコソルベントを含有するアッセイ培地中の阻害剤溶液を細 胞の添加前に上部及び底部チャンバーの両方に添加する以外は同じ方法で行った 。阻害剤の有効性を、阻害剤を用いて又は用いずに、底部チャンバーに移動した 細胞数を比較することにより決定した。対照ウェルは等量のＤＭＳＯを含有する が、阻害剤は含有しなかった。リガンド結合アッセイ デュポン−ＮＥＮ（ボストン、ＭＡ）から、２，２００Ｃｉ／ｍＭの比活性を 有する¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ及び¹²⁵Ｉ−ＭＩＰ−１αを購入した。標的細胞であ るヒト好酸球へのケモカインの結合を、以前に報告した方法の変法を用いて行っ た(ヴァンライパー(Van Riper，G.S.);J．Exp．Med．177，851-856(1993))。細 胞をＰＢＳで１回洗浄し、結合緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ ＣａＣ ｌ₂、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、及び０．５％ＢＳＡ）中に１×１０⁷／ｍＬの濃度で 再懸濁した。５０μＬ（５×１０⁵細胞）のアリコートをミクロ遠心管内に分配 し、次いで、放射標識した冷却ケモカインを添加した。最終反応容量は２００μ Ｌであった。冷却ケモカインの量を増加させながら（２５０〜５００ｎＭ）放射 標識したケモカインを用いて細胞をインキュベートすることにより、非特異的結 合を決定した。６０分間のインキュベーション後、細胞を、室温で１ｍＬの結合 緩衝液＋０．５Ｍ ＮａＣｌを用いて３回洗浄した。次いで細胞ペレットをカウ ントした。複製物を用いて全ての実験を行い、少なくとも３回繰り返した 。カーブフィットをカレイダグラフソフトウェア（シナジーソフトウェア、リー ディング、ＰＡ）により計算した。１００μＭ終濃度の濃度で試験阻害剤化合物 を添加し、上記のようにケモカインの添加前に３０分間インキュベートして結合 阻害を評価した。化合物Ｌ−３７０及びＬ−３７４による末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）走化性の 阻害 細胞を図１Ａ及び１Ｂに示す化合物濃度で２０分間室温でインキュベートし、 走化性チャンバーの上部ウェルに入れた。ＭＣＰ−１、ＲＡＮＴＥＳ、又はＭＩ Ｐ−１αに応答する移動を上記のようにして評価した。 図１Ａは、異なる濃度のＬ−３７０又はＬ−３７４を用いてプレインキュベー ションして又はしないでケモカインに応答して移動する細胞の全数の図である。 ＭＣＰ−１をネガティブ対照として用い、化合物作用の特異性を示した。 図１Ｂは、図１Ａと同じ実験の結果の図であり、パーセント阻害として表現さ れ、化合物の非存在下で移動する細胞／化合物の存在下で移動する細胞、として 阻害を計算する。それぞれＬ−３７０の１０．０μＭ及びＬ−３７４の１．０μ Ｍで移動の１００％阻害が生じた。 以下の表１〜４でリガンドとして¹²⁵Ｉ−ＲＡＮＴＥＳ又は¹²⁵ＭＩＰ−１αを 用い、そして酪酸により区別された細胞由来のＨＬ６０細胞膜（好酸球について 記載したほぼ同一の方法においてＲＡＮＴＥＳに応答して走化性を示す）を用て のレセプター結合アッセイでのＲＢＡ、ＩＣ₅₀又は５０％阻害に必要な阻害剤濃 度として、他の試験化合物の活性が報告されている。白血球走化性阻害 は、化合物の示された濃度（μＭ）における同じＨＬ６０細胞 （酪酸が異なる）を用いてのＲＡＮＴＥＳ誘導走化性のパーセント阻害として示 される。 均等物 当業者であれば、単なる日常的実験方法を用いて、本明細書に記載された発明 の具体的態様に対する多くの均等物を認識し、あるいは確認することができるで あろう。かかる均等物は、下記請求の範囲の範疇に含まれるものである。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年９月２日（１９９８．９．２） 【補正内容】 請求の範囲 １． 以下の構造式： 〔式中、 Ｙは共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合又は−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基、又はＲ_a及びＲ_bは 、Ｒ_a及びＲ_bに結合した窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の非芳香族複 素環を形成し、 Ｚが以下の構造式： 〔式中、 環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されておらず、 環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ₇もしくはＣ₈の非芳香族炭素環又は置換もし くは非置換の非芳香族複素環基であり、アルキレン基と、環Ａ又は環Ｂ中にはな く、環Ｃ中にある炭素原子との間で共有単結合により、アルキレン基と結合して いる。〕で表される。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与 することを含む、異常型白血球の増大及び／又は活性化に関連した疾患をもつ患 者を治療する方法。 ２． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｍは＞ＮＲ₂、＞ＣＲ₁Ｒ₂、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−であり、 Ｒ₁は−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−ＳＨ又は−Ｓ−（脂 肪族基）であり、 Ｒ₂は脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換 ベンジル基、非芳香族複素環基又は置換非芳香族複素環基である。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である請求項１記載の方法 。 ３． −Ｘ−及び−Ｙ−がそれぞれ共有結合である請求項２記載の方法。 ４． Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ又は電子吸引基であり、 環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されていない。〕 から選ばれた構造式で表される請求項３記載の方法。 ５． Ｚが以下の構造式： 〔式中、環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されていない。〕 で表される請求項４記載の方法。 ６． Ｍが＞ＮＲ₂、＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ₂又は＞ＣＨＲ₂である請求項５記載の方法 。 ７． ｎが３であり、Ｗが−ＣＮである請求項６記載の方法。 ８． Ｚが以下の構造式： 〔式中、環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されていない。〕 で表される請求項４記載の方法。 ９． Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ₂又は＞ＣＨＲ₂である請求項８記載の方法。 １０． Ｗが−ＣＮであり、ｎが３である請求項９記載の方法。 １１． 該化合物がから選ばれた構造式で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である 請求項５記載の方法。 １２． −Ｘ−及び−Ｙ−がそれぞれ共有結合であり、 Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミド又はカルボキシアル キルである。〕 から選ばれた構造式で表され、 ｎが２〜５の整数であり、 環ＡがＲ₈及びＲ₉〔Ｒ₈及びＲ₉は独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシ又はア ルキルであるか又は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する。〕で置換されて おり、 Ｒ_a及びＲ_bが独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、又はＲ_a及びＲ_bに結合し ている窒素原子と一緒になって 〔式中、 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキル 又はシクロアルキルであり、 Ｒ₆はアリール基であり、 Ｒ₇は−Ｈ又は複素環である。〕 から選ばれた構造て表される非芳香族複素環基を形成している化合物及びその生 理学的に許容され得る塩である請求項１記載の方法。 １３． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である請求項１記載の方法 。 １４． ｎが約２〜４の整数であり、 Ｒ_aがＣ₁〜約Ｃ₄の置換又は非置換のアルキル基であり、 Ｒ_bが−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₁₀〔ｍは約２〜４の整数、Ｒ₁₀は芳香族基である。〕 である請求項１３記載の方法。 １５． 異常型白血球の増大及び／又は活性化に関連した疾患をもつ患者を治療 する方法であって、前記疾患が関節炎、乾癬、多発性硬化症、潰瘍形成性大腸炎 、クローン病、アレルギー、喘息、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑丘疹皮膚 発疹、ＡＩＤＳ関連間隙性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸症、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎 症及びＡＩＤＳ関連糸球体腎炎からなる群より選ばれたものであり、以下の構造 式： 〔式中、 Ｙは共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合又は−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基、又はＲ_a及びＲ_bは 、Ｒ_a及びＲ_bに結合している窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の非芳香 族複素環を形成し、 Ｚが以下の構造式：〔式中、 環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されておらず、 環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ₇もしくはＣ₈の非芳香族炭素環又は置換もし くは非置換の非芳香族複素環基であり、アルキレン基と、環Ａ又は環Ｂ中にはな いが環Ｃ中にある炭素原子との間で共有単結合により、アルキレン基に結合して いる。〕で表される。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与 することを含む治療方法。 １６． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項１５記載の方 法。 １７． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｍは＞ＮＲ₂、＞ＣＲ₁Ｒ₂、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＣＯ−であり、 Ｒ₁は−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−ＳＨ又は−Ｓ−（脂 肪族基）てあり、 Ｒ₂は脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換 ベンジル基、非芳香族複素環基又は置換非芳香族複素環基である。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である請求項１５記載の方 法。 １８． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項１７記載の方 法。 １９． Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ又は電子吸引基であり、環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、 又は置換されていない。〕 から選ばれた構造式で表される請求項１７記載の方法。 ２０． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項１９記載の方 法。 ２１． 疾患が異常型白血球の増大及び／又は活性化に関連するものであり、化 合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｙは共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合又は−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基、又はＲ_a及びＲ_bは 、Ｒ_a及びＲ_bに結合している窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の非芳香 族複素環を形成し、 Ｚが以下の構造式： 〔式中、 環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されておらず、 環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ₇もしくはＣ₈の非芳香族炭素環又は置換もし くは非置換の非芳香族複素環基であり、アルキレン基と、環Ａ又は環Ｂ中にはな いが環Ｃ中にある炭素原子との間で共有単結合により、アルキレン基に結合して いる。〕で表される。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である、患者における前記 疾患の治療又は予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ２２． Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミド又はカルボキシアル キルである。〕 から選ばれた構造式で表され、 ｎが２〜５の整数であり、 環ＡがＲ₈及びＲ₉〔Ｒ₈及びＲ₉は独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシ又はア ルキルであるか又は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する。〕で置換されて おり、 Ｒ_a及びＲ_bが独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、又はＲ_a及びＲ_bに結合し ている窒素原子と一緒になって 〔式中、 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキル 又はシクロアルキルであり、 Ｒ₆はアリール基であり、 Ｒ₇は−Ｈ又は複素環である。〕 から選ばれた構造で表される非芳香族複素環基を形成している化合物及びその生 理学的に許容され得る塩である請求項２１記載の使用。 ２３． 該化合物がから選ばれた構造式で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である 請求項２１記載の使用。 ２４． 疾患が関節炎、乾癬、多発性硬化症、潰瘍形成性大腸炎、クローン病、 アレルギー、喘息、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＡＩＤＳ関連斑丘疹皮膚発疹、ＡＩＤＳ 関連間隙性肺炎、ＡＩＤＳ関連腸症、ＡＩＤＳ関連門脈周囲肝炎症及びＡＩＤＳ 関連糸球体腎炎から選ばれ、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｙは共有結合、−Ｏ−又は−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合又は−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族又は置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族基又は置換芳香族基で置換された脂肪族基、又はＲ_a及びＲ_bは 、Ｒ_a及びＲ_bに結合している窒素原子と一緒になって、置換又は非置換の非芳香 族複素環を形成し、 Ｚが以下の構造式： 〔式中、 環Ａ及び環Ｂは独立して置換されているか、又は置換されておらず、 環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ₇もしくはＣ₈の非芳香族炭素環又は置換もし くは非置換の非芳香族複素環基であり、アルキレン基と、環Ａ又は環Ｂ中にはな いが環Ｃ中にある炭素原子との間で共有単結合により、環Ｃがアルキレン基に結 合している。〕で表される。〕 で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である、患者における異常 型白血球の増大及び／又は活性化に関連する疾患の治療又は予防用薬剤の製造の ための化合物の使用。 ２５． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項２４記載の使 用。 ２６． Ｚが〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−又は−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミド又はカルボキシアル キルである。〕 から選ばれた構造式で表され、 ｎが２〜５の整数であり、 環ＡがＲ₈及びＲ₉〔Ｒ₈及びＲ₉は独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシ又はア ルキルであるか又は環Ａと一緒になってナフチル基を形成する。〕で置換されて おり、 Ｒ_a及びＲ_bは独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、又はＲ_a及びＲ_bに結合し ている窒素原子と一緒になって 〔式中、 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキル 又はシクロアルキルであり、 Ｒ₆はアリール基であり、 Ｒ₇は−Ｈ又は複素環である。〕 から選ばれた構造で表される非芳香族複素環基を形成している化合物及びその生 理学的に許容され得る塩である請求項２４記載の使用。 ２７． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項２６記載の方 法。 ２８． 該化合物が から選ばれた構造式で表される化合物及びその生理学的に許容され得る塩である 請求項２４記載の使用。 ２９． 前記疾患が潰瘍形成性大腸炎又はクローン病である請求項２８記載の使 用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/404 Ａ６１Ｋ 31/404 31/423 31/423 31/428 31/428 31/451 31/451 31/495 31/495 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 11/06 11/06 17/06 17/06 19/02 19/02 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 211/52 Ｃ０７Ｄ 211/52 263/56 263/56 295/08 295/08 Ａ 295/18 295/18 Ａ // Ｃ０７Ｄ 209/14 209/14 277/26 277/26 409/06 409/06 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ピント，ジュリア，シー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01915 ビヴァリー ファームズ，チャブ ズ ブルック レーン ８ (72)発明者 ニューマン，ウォルター アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02115 ボストン，ダーハム ストリート ナンバー．スリー ８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 以下の構造式： 〔式中、 Ｚは置換または非置換の芳香族基であり、 Ｙは共有結合、−Ｏ−または−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合または−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族基または置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族または置換芳香族基で置換された脂肪族基であり、Ｒ_aおよびＲ_b は、Ｒ_aおよびＲ_bに結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換 の非芳香族複素環を形成し得る。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、異常型白血球の増大および／または活性化に関連した疾患を もつ患者を治療する方法。 ２． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｍは＞ＮＲ₂、＞ＣＲ₁Ｒ₂、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＯ−であり、 Ｒ₁は−Ｈ、−ＯＨ、脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−ＳＨまたは−Ｓ−（ 脂肪族基）であり、 Ｒ₂は脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳香族基、ベンジル基、置換 ベンジル基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項１記載の方 法。 ３． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項２記載の方 法。 ４． −Ｙ−が−Ｏ−であり、−Ｘ−が−ＣＯ−である請求項３記載の方法。 ５． ｎが１であり、Ｒ₂が芳香族または置換芳香族基で置換されたＣ１〜約Ｃ ４のアルキル基である請求項４記載の方法。 ６． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、Ｒ₁は−Ｈまたは−ＯＨである。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項２記載の方 法。 ７． −Ｙ−が−Ｏ−であり、−Ｘ−が−CO−である請求項６記載の方法。 ８． ｎが１であり、Ｒ₂が芳香族または置換芳香族基で置換されたＣ１〜約Ｃ ４のアルキル基である請求項７記載の方法。 ９． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３記載の方 法。 １０． ｎが２または３であり、Ｒ₂が脂肪族または置換脂肪族基である請求項 ９記載の方法。 １１． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項９記載の方 法。 １２． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、Ｒ₁は−Ｈまたは−ＯＨである。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項６記載の方 法。 １３． ｎが２または３であり、Ｒ₂が脂肪族または置換脂肪族基である請求項 １２記載の方法。 １４． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３記載の方 法。 １５． ｎが３であり、Ｒ₂が芳香族基、置換芳香族基または芳香族もしくは置 換芳香族基で置換された脂肪族基である請求項１４記載の方法。 １６． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項６記載の方 法。 １７． ｎが３であり、Ｒ₂が芳香族基、置換芳香族基または芳香族もしくは置 換芳香族基で置換された脂肪族基である請求項１６記載の方法。 １８． −Ｘ−および−Ｙ−がそれぞれ共有結合である請求項２記載の方法。 １９． Ｚが以下の構造式： 〔式中、 環Ｃは、置換もしくは非置換のＣ₇もしくはＣ₈の非芳香族炭素環または置換も しくは非置換の非芳香族複素環基であり、アルキレン基と、環Ａまたは環Ｂ中に はなく、環Ｃ中にある環原子との間で共有単結合により、アルキレン基と結合し ている。〕 で表される請求項１８記載の方法。 ２０． Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈまたは電子吸引基であり、環Ａおよび環Ｂは置換されているか、また は置換されていない。〕 から選ばれた構造式で表される請求項１８記載の方法。 ２１． Ｚが以下の構造式： 〔式中、環Ａおよび／または環Ｂは置換されているか、または置換されていない 。〕 で表される請求項２０記載の方法。 ２２． Ｍが＞ＮＲ₂、＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ₂または＞ＣＨＲ₂である請求項２１記載 の方法。 ２３． ｎが３、Ｗが−ＣＮである請求項２２記載の方法。 ２４． Ｚが以下の構造式： 〔式中、環Ａおよび／または環Ｂは置換されているか、または置換されていない 。〕 で表される請求項２０記載の方法。 ２５． Ｍが＞Ｃ（ＯＨ）Ｒ₂または＞ＣＨＲ₂である請求項２４記載の方法。 ２６． Ｗが−ＣＮであり、ｎが３である請求項２５記載の方法。 ２７． 該化合物が 又は から選ばれた構造式で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩であ る請求項１記載の方法。 ２８． −Ｘ−および−Ｙ−がそれぞれ共有結合であり、 Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシア ルキルである。〕 から選ばれた構造式で表され、 ｎが２〜５の整数であり、 環ＡがＲ₈およびＲ₉〔Ｒ₈およびＲ₉は独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシま たはアルキルであるかまたは環Ａと一緒になってナフチル基を形成する。〕 で置換されており、 Ｒ_aおよびＲ_bが独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはＲ_aおよびＲ_bに 結合している窒素原子と一緒になって 〔式中、 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキル またはシクロアルキルであり、 Ｒ₆はアリール基であり、 Ｒ₇は−Ｈまたは複素環である。〕 から選ばれた構造で表される非芳香族複素環基を形成している化合物およびその 生理学的に許容され得る塩である請求項１記載の方法。 ２９． 該化合物が以下の構造式：で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項ｌ記載の方 法。 ３０． ｎが約２〜４の整数であり、 Ｒ_aがＣ１〜約Ｃ４の置換または非置換のアルキル基であり、 Ｒ_bが−（ＣＨ₂）_m−Ｒ₁₀〔ｍは約２〜４の整数、Ｒ₁₀は芳香族基である。〕 である請求項２９記載の方法。 ３１． 以下の構造式： 〔式中、 Ａは＞ＮＲ₁₄、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ₁₄）−または−Ｃ（ Ｒ₁₄Ｒ₁₅）−であり、 Ｒ₁₁は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳 香族基、−ＯＨ、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−Ｓ−（脂肪 族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、− ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、−Ｎ（置換脂肪族基）₂であり、 Ｒ₁₂は芳香族基または脂肪族基であり、 各Ｒ₁₃はそれぞれ独立して選ばれ、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり 、 ｎは１〜約４の整数であり、 Ｂは−Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−、−Ｏ−または共有結合であり、 Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して脂肪族または置換脂肪族基であり、同一であ っても異なっていてもよく、 Ｑは脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基、置換 芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基であり、 Ｂ、Ｑおよび末端オレフィン炭素は一緒になって、置換または非置換の芳香族 基と任意に縮合する、置換または非置換の非芳香族複素環を形成し得る。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、異常型白血球の増大および／または活性化に関連した疾患を もつ患者を治療する方法。 ３２． ｎが１であり、 Ｂが−Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−、−Ｏ−または共有結合であり、 Ｑが脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基、置換 芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基である請求項３１記載 の方法。 ３３． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３４． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３５． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３６． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３７． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３８． 該化合物が以下の構造式：で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ３９． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ４０． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ４１． 該化合物が以下の構造式： で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である請求項３１記載の 方法。 ４２． 該化合物が以下の構造式： 〔式中、環Ｄは、置換または非置換の芳香族基と任意に縮合する置換または非置 換の非芳香族複素環である。〕 で表される化合物である請求項３１記載の方法。 ４３． 以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₂₁は−ＯＨ、脂肪族基、置換脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）または−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）で あり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換 芳香族基、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基） 、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂₆であり、一緒になって−（ＣＨ₂ ）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−アルキレン基、または１以上の脂肪族基、置換脂 肪族基、芳香族基または置換芳香族基で置換された−（ＣＨ₂）₂−〜−（ＣＨ₂ ）₅−アルキレン基であってもよく、 Ｒ₂₆は置換または非置換の芳香族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、異常型白血球の増大および／または活性化に関連した疾患を もつ患者を治療する方法。 ４４． Ｒ₂₁が−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基または−ＮＲ₂₄ Ｒ₂₅で置換されたアルキル基であり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃が独立してアルキル基、芳香族基、アラルキル基、およびエチ レン−Ｒ₂₆またはチオアルキルであり、一緒になってアルキレン基を形成し、 Ｒ₂₄およびＲ₂₅が独立してアルキル基、アラルキル基およびアリール基であり 、 Ｒ₂₆がＲ₂₇およびＲ₂₈で置換されたフェニル基であり、 Ｒ₂₇およびＲ₂₈が独立して−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシまたはハロゲンである請 求項４３記載の方法。 ４５． Ｒ₂₁が−ＯＨ、ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−またはＣＨ₃ＮＨ−で置換されたアルキ ル基であり、 Ｒ₂₂がチオアルキル、アルキルまたはフェニルであり、 Ｒ₂₃が−Ｈ、メチルであるかまたはＲ₂₂と一緒になってプロピレン基であり、 該プロピレン基は置換されていないまたは１以上のメチルまたはエチル基で置換 された請求項４３記載の方法。 ４６． Ｒ₂₁は−ＯＨ、ＣＨ₃ＣＯ−Ｏ−または−ＣＨ（−ＣＨ（ＣＨ₃）₂（− ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃）であり、 Ｒ₂₂は−ＳＣ₇Ｈ₁₅、メチルまたはフェニルであり、 Ｒ₂₃は−Ｈ、メチルまたはＲ₂₂と一緒になって−ＣＨ₂−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂− 基である請求項４４記載の方法。 ４７． 以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₄₀およびＲ₄₃は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジ ル基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基 であり、 Ｒ₄₁およびＲ₄₂は独立して脂肪族基または置換脂肪族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、異常型白血球の増大および／または活性化に関連した疾患を もつ患者を治療する方法。 ４８． Ｒ₄₁およびＲ₄₂がそれぞれメチル基である請求項４７記載の方法。 ４９． 以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₅₀およびＲ₅₁は独立して−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（ 置換脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）、 −ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、 −Ｎ（置換脂肪族基）₂、−Ｓ−（脂肪族基）または−Ｓ−（置換脂肪族基）で あり、 Ｒ₅₂およびＲ₅₃は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ハロゲン、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂または− Ｎ（置換脂肪族基）₂である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投 与することを含む、異常型白血球の増大および／または活性化に関連した疾患を もつ患者を治療する方法。 ５０． Ｒ₅₀およびＲ₅₁は独立して−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（脂肪族基）また は−Ｏ−（置換脂肪族基）であり、 Ｒ₅₂およびＲ₅₃は独立して脂肪族基、置換脂肪族基またはハロゲンである請求 項４９記載の方法。 ５１． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｚは置換または非置換の芳香族基であり、 Ｙは共有結合、−Ｏ−または−ＣＯ−であり、 ｎは１〜約５の整数であり、 Ｘは共有結合または−ＣＯ−であり、 Ｒ_aは脂肪族基または置換脂肪族基であり、 Ｒ_bは、芳香族または置換芳香族基で置換された脂肪族基であり、Ｒ_aおよびＲ_b は、Ｒ_aおよびＲ_bに結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換 の非芳香族複素環を形成し得る。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ５２． Ｚが 〔式中、 Ｘ₁は化学結合、−Ｓ−、−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂Ｓ−であり、 Ｗは−Ｈ、−ＣＮ、アルキルスルホニル、カルボキサミドまたはカルボキシア ルキルである。〕 から選ばれた構造式で表され、 ｎが２〜５の整数であり、 環ＡがＲ₈およびＲ₉〔Ｒ₈およびＲ₉は独立して−Ｈ、ハロゲン、アルコキシま たはアルキルであるかまたは環Ａと一緒になってナフチル基を形成する。〕で置 換されており、 Ｒ_aおよびＲ_bが独立して−Ｈ、アルキル、アラルキル、またはＲ_aおよびＲ_bに 結合している窒素原子と一緒になって 〔式中、 Ｒ₅は−Ｈ、アルカノイル、アロイル、アラルコイル、アルキル、アラルキ ルまたはシクロアルキルであり、 Ｒ₆はアリール基であり、 Ｒ₇は−Ｈまたは複素環である。〕 から選ばれた構造で表される非芳香族複素環基を形成している化合物およびその 生理学的に許容され得る塩である請求項５１記載の使用。 ５３． 該化合物が 又は から選ばれた構造式で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩であ る請求項５１記載の使用。 ５４． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ａは＞ＮＲ₁₄、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ₁₄）−または−Ｃ（ Ｒ₁₄Ｒ₁₅）−であり、 Ｒ₁₁は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳 香族基、−ＯＨ、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−Ｓ−（脂肪 族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、− ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、−Ｎ（置換脂肪族基）₂であり、 Ｒ₁₂は芳香族基または脂肪族基であり、 各Ｒ₁₃はそれぞれ独立して選ばれ、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり 、 ｎは１〜約４の整数であり、 Ｂは−Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−、−Ｏ−または共有結合であり、 Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して脂肪族または置換脂肪族基であり、同一であ っても異なっていてもよく、 Ｑは脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基、置換 芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基であり、 Ｂ、Ｑおよび末端オレフィン炭素は一緒になって、置換または非置換の芳香族 基と任意に縮合する、置換または非置換の非芳香族複素環を形成し得る。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ５５． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₂₁は−ＯＨ、脂肪族基、置換脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）または−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）で あり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換 芳香族基、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基） 、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂₆であり、一緒になって−（ＣＨ₂ ）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−アルキレン基、または１以上の脂肪族基、置換脂肪族基 、芳香族基または置換芳香族基で置換された−（ＣＨ₂）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−ア ルキレン基であってもよく、 Ｒ₂₆は置換または非置換の芳香族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ５６． Ｒ₂₁が−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基または−ＮＲ₂₄ Ｒ₂₅で置換されたアルキル基であり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃が独立してアルキル基、芳香族基、アラルキル基、およびエチ レン−Ｒ₂₆またはチオアルキルであり、一緒になってアルキレン基を形成し、 Ｒ₂₄およびＲ₂₅が独立してアルキル基、アラルキル基およびアリール基であり 、 Ｒ₂₆がＲ₂₇およびＲ₂₈で置換されたフェニル基であり、 Ｒ₂₇およびＲ₂₈が独立して−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシまたはハロゲンである請 求項５５記載の使用。 ５７． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₅₀およびＲ₅₁は独立して−ＯＨ、ハロゲン、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（ 置換脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）、 −ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、 −Ｎ（置換脂肪族基）₂、−Ｓ−（脂肪族基）または−Ｓ−（置換脂肪族基）で あり、 Ｒ₅₂およびＲ₅₃は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ハロゲン、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂または− Ｎ（置換脂肪族基）₂である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ５８． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₄₀およびＲ₄₃は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジ ル基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基 であり、 Ｒ₄₁およびＲ₄₂は独立して脂肪族基または置換脂肪族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防用薬剤の製造のための前記化合物の使用。 ５９． 請求項３１記載の化合物および適切な製薬学的キャリアーとを含有して なる薬剤組成物。 ６０． 請求項４３記載の化合物および適切な製薬学的キャリアーとを含有して なる薬剤組成物。 ６１． 請求項４４記載の化合物および適切な製薬学的キャリアーとを含有して なる薬剤組成物。 ６２． 請求項４７記載の化合物および適切な製薬学的キャリアーとを含有して なる薬剤組成物。 ６３． 請求項４９記載の化合物および適切な製薬学的キャリアーとを含有して なる薬剤組成物。 ６４． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ａは＞ＮＲ₁₄、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｒ₁₄）−または−Ｃ（ Ｒ₁₄Ｒ₁₅）−であり、 Ｒ₁₁は−Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換芳 香族基、−ＯＨ、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−Ｓ−（脂肪 族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−ＮＯ₂、−ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、− ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、−Ｎ（置換脂肪族基）₂であり 、 Ｒ₁₂は芳香族基または脂肪族基であり、 各Ｒ₁₃はそれぞれ独立して選ばれ、−Ｈ、脂肪族基または置換脂肪族基であり 、 ｎは１〜約４の整数であり、 Ｂは−Ｎ（Ｒ₁₆）−、−Ｓ−、−Ｏ−または共有結合であり、 Ｒ₁₄、Ｒ₁₅およびＲ₁₆は独立して脂肪族または置換脂肪族基であり、同一であ っても異なっていてもよく、 Ｑは脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジル基、芳香族基、置換 芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基であり、 Ｂ、Ｑおよび末端オレフィン炭素は一緒になって、置換または非置換の芳香族 基と任意に縮合する、置換または非置換の非芳香族複素環を形成し得る。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防に使用するための前記化合物。 ６５． 疾患が異常型白血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₂₁は−ＯＨ、脂肪族基、置換脂肪族基、−Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置換 脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）または−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）で あり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃は、独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、芳香族基、置換 芳香族基、−Ｓ−（脂肪族基）、−Ｓ−（置換脂肪族基）、−Ｏ−（脂肪族基） 、−Ｏ−（置換脂肪族基）、−（ＣＨ₂）_n−Ｒ₂₆であり、一緒になって−（ＣＨ₂ ）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−アルキレン基、または１以上の脂肪族基、置換脂肪族基 、芳香族基または置換芳香族基で置換された−（ＣＨ₂）₂−〜−（ＣＨ₂）₅−ア ルキレン基であってもよく、 Ｒ₂₆は置換または非置換の芳香族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防に使用するための前記化合物。 ６６． Ｒ₂₁が−ＯＨ、アルキル基、アルコキシ基、アセトキシ基または−ＮＲ₂₄ Ｒ₂₅で置換されたアルキル基であり、 Ｒ₂₂およびＲ₂₃が独立してアルキル基、芳香族基、アラルキル基、およびエチ レン−Ｒ₂₆またはチオアルキルであり、一緒になってアルキレン基を形成し、 Ｒ₂₄およびＲ₂₅が独立してアルキル基、アラルキル基およびアリール基であり 、 Ｒ₂₆がＲ₂₇およびＲ₂₈で置換されたフェニル基であり、 Ｒ₂₇およびＲ₂₈が独立して−Ｈ、−ＯＨ、アルコキシまたはハロゲンである請 求項６５記載の化合物。 ６７． 疾患が異常型自血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₅₀およびＲ₅₁は独立して−ＯＨ、ハロゲン、Ｏ−（脂肪族基）、−Ｏ−（置 換脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（脂肪族基）、−Ｏ−ＣＯ−（置換脂肪族基）、− ＮＨ₂、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂、− Ｎ（置換脂肪族基）₂、−Ｓ−（脂肪族基）または−Ｓ−（置換脂肪族基）であ り、 Ｒ₅₂およびＲ₅₃は独立して−Ｈ、脂肪族基、置換脂肪族基、ハロゲン、−ＮＨ₂ 、−ＮＨ（脂肪族基）、−ＮＨ（置換脂肪族基）、−Ｎ（脂肪族基）₂または− Ｎ（置換脂肪族基）₂である。〕 で表される化合物および生理その生理学的に許容され得る塩である、患者におけ る前記疾患の治療または予防に使用するための前記化合物。 ６８． 疾患が異常型自血球の増大および／または活性化に関連するものであり 、化合物が以下の構造式： 〔式中、 Ｒ₄₀およびＲ₄₃は独立して脂肪族基、置換脂肪族基、ベンジル基、置換ベンジ ル基、芳香族基、置換芳香族基、非芳香族複素環基または置換非芳香族複素環基 であり、 Ｒ₄₁およびＲ₄₂は独立して脂肪族基または置換脂肪族基である。〕 で表される化合物およびその生理学的に許容され得る塩である、患者における前 記疾患の治療または予防に使用するための前記化合物。