JP2000159686A - シイタケ菌糸体抽出物由来のｌａｋ活性増強用製剤 - Google Patents
シイタケ菌糸体抽出物由来のｌａｋ活性増強用製剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用が無くて安価に入手可能な、抗腫瘍お
よび／または抗癌作用を有する製剤、特にＬＡＫ療法を
用いない直接投与用の免疫療法製剤を提供する。 【解決手段】 シイタケ菌糸体抽出物を直接投与製剤と
して用いる。
よび／または抗癌作用を有する製剤、特にＬＡＫ療法を
用いない直接投与用の免疫療法製剤を提供する。 【解決手段】 シイタケ菌糸体抽出物を直接投与製剤と
して用いる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、腫瘍免疫学の分野
に関する。特定すれば、本発明は、抗腫瘍活性および／
または抗癌活性を有する免疫療法剤に関する。さらに特
定すれば、本発明は、ＬＡＫ細胞（Lymphokine Activat
ed Killer Cell：リンホカイン活性化キラー細胞）の活
性増強に有用な免疫療法製剤に関する。
に関する。特定すれば、本発明は、抗腫瘍活性および／
または抗癌活性を有する免疫療法剤に関する。さらに特
定すれば、本発明は、ＬＡＫ細胞（Lymphokine Activat
ed Killer Cell：リンホカイン活性化キラー細胞）の活
性増強に有用な免疫療法製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】腫瘍免疫学における基本的概念は、腫瘍
細胞が腫瘍抗原を有するということである。即ち、腫瘍
細胞に特異な抗原（TSA：Tumor Specific Antigen）、
または正常細胞にもごく微量存在するが細胞の癌化に伴
いその発現が増強される腫瘍関連抗原（TAA：Tumor Ass
ociated Antigen）の存在がわかっている。このような
腫瘍抗原は自己の細胞の変異に伴って生じる遺伝子自体
またはその発現の変化により発現される。抗原性が異常
な腫瘍細胞の治療法としては、免疫療法がもっとも一般
的であり、腫瘍抗原で免疫したり、免疫機能を増強する
薬剤が用いられる。一般に、腫瘍細胞を破壊する活性は
正常細胞よりもＮＫ（ナチュラルキラー）細胞の方が高
く、またＮＫ細胞の活性も免疫療法により増強されるこ
とが知られている。ＮＫ細胞は正常個体中にも存在する
細胞障害性リンパ系細胞であり、腫瘍細胞、ウイルス感
染細胞等に対してＭＨＣ抗原に拘束されずに障害活性を
示すことが知られているが、ＮＫ細胞でも殺傷し得ない
腫瘍細胞の存在も明らかとなった。
細胞が腫瘍抗原を有するということである。即ち、腫瘍
細胞に特異な抗原（TSA：Tumor Specific Antigen）、
または正常細胞にもごく微量存在するが細胞の癌化に伴
いその発現が増強される腫瘍関連抗原（TAA：Tumor Ass
ociated Antigen）の存在がわかっている。このような
腫瘍抗原は自己の細胞の変異に伴って生じる遺伝子自体
またはその発現の変化により発現される。抗原性が異常
な腫瘍細胞の治療法としては、免疫療法がもっとも一般
的であり、腫瘍抗原で免疫したり、免疫機能を増強する
薬剤が用いられる。一般に、腫瘍細胞を破壊する活性は
正常細胞よりもＮＫ（ナチュラルキラー）細胞の方が高
く、またＮＫ細胞の活性も免疫療法により増強されるこ
とが知られている。ＮＫ細胞は正常個体中にも存在する
細胞障害性リンパ系細胞であり、腫瘍細胞、ウイルス感
染細胞等に対してＭＨＣ抗原に拘束されずに障害活性を
示すことが知られているが、ＮＫ細胞でも殺傷し得ない
腫瘍細胞の存在も明らかとなった。
【０００３】米国ＮＣＩのＳ．Rosenbergは、リンパ球
をインターロイキン２（ＩＬ−２）と共に培養すると、
広い範囲の腫瘍細胞に細胞障害性を示す、ＮＫ細胞でも
殺傷不可能な腫瘍細胞を殺傷するキラー細胞が誘導され
ることを発見した（特開昭62-116518号参照）。このキ
ラー細胞はＬＡＫ細胞（Lymphokine Activated KillerC
ell：リンホカイン活性化キラー細胞）と命名された。
ＬＡＫ細胞は細胞学上は均一な集団ではなく、ＮＫ細胞
系やキラーＴ細胞系の細胞集団であることが知られてい
る。近年は、ＬＡＫ細胞を用いた養子免疫が試みられて
おり（ＬＡＫ療法）、ＬＡＫ細胞の繰り返し投与により
末期癌の縮小あるいは増殖抑制例が報告されている。し
かしながら、ＬＡＫ療法には多量の白血球分離に対する
肉体的負担や高濃度のＩＬ−２投与による重篤な副作用
があり、大量培養に関する経済的負担も大きい。具体的
には、ＩＬ−２を用いたＬＡＫ養子免疫療法はＩＬ−２
を単独で用いた場合よりも副作用が強く、全身倦怠、悪
寒、発熱、低アルブミン、貧血、好酸球増加などの症状
は必発である。さらに注目すべきは、重大ないくつかの
副作用の発現にＬＡＫ細胞の正常細胞に対する傷害活性
が関与している可能性が高いことで、造血幹細胞傷害に
よる貧血や血小板現象のほか、リンパ球、マクロファー
ジや血管内皮細胞に対するインビトロ傷害も報告されて
いる。
をインターロイキン２（ＩＬ−２）と共に培養すると、
広い範囲の腫瘍細胞に細胞障害性を示す、ＮＫ細胞でも
殺傷不可能な腫瘍細胞を殺傷するキラー細胞が誘導され
ることを発見した（特開昭62-116518号参照）。このキ
ラー細胞はＬＡＫ細胞（Lymphokine Activated KillerC
ell：リンホカイン活性化キラー細胞）と命名された。
ＬＡＫ細胞は細胞学上は均一な集団ではなく、ＮＫ細胞
系やキラーＴ細胞系の細胞集団であることが知られてい
る。近年は、ＬＡＫ細胞を用いた養子免疫が試みられて
おり（ＬＡＫ療法）、ＬＡＫ細胞の繰り返し投与により
末期癌の縮小あるいは増殖抑制例が報告されている。し
かしながら、ＬＡＫ療法には多量の白血球分離に対する
肉体的負担や高濃度のＩＬ−２投与による重篤な副作用
があり、大量培養に関する経済的負担も大きい。具体的
には、ＩＬ−２を用いたＬＡＫ養子免疫療法はＩＬ−２
を単独で用いた場合よりも副作用が強く、全身倦怠、悪
寒、発熱、低アルブミン、貧血、好酸球増加などの症状
は必発である。さらに注目すべきは、重大ないくつかの
副作用の発現にＬＡＫ細胞の正常細胞に対する傷害活性
が関与している可能性が高いことで、造血幹細胞傷害に
よる貧血や血小板現象のほか、リンパ球、マクロファー
ジや血管内皮細胞に対するインビトロ傷害も報告されて
いる。
【０００４】そこで、ＬＡＫ療法によらずに、ＬＡＫ療
法と同様の効果を奏する薬剤の開発が望まれている。
法と同様の効果を奏する薬剤の開発が望まれている。
【０００５】抗癌剤は一般に癌細胞の異常な増殖性を標
的としており、阻害対象により分類すれば、核酸合成阻
害剤として、例えばアルキル化剤、核酸合成基質アナロ
グ、抗生物質、ステロイドホルモン等があり、有糸分裂
阻害剤として植物アルカロイド等がある。しかしなが
ら、これらの抗癌剤は、同時に増殖性の正常細胞である
骨髄、胃腸管上皮、毛嚢に対して著しい副作用を示す。
即ち、投与形態に拘わらず、一般的な症状として、悪
心、嘔吐、口腔および小腸の潰瘍、下痢、脱毛、血液の
有効成分産生の低下をきたす骨髄抑制等を引き起こす。
そこで、これらの制癌剤に代わる物質として、古くから
抗癌作用を有することがわかっている安全な細菌類ある
いは食品等に含まれる抗癌作用物質が模索されている。
例えば、細菌により癌を制圧しようとする試みは既に19
00年代から始められており、セラチア菌と溶連菌の培養
濾液を用いたColey'sトキシン（1964）、ＢＣＧによる
白血病治療（Mathe, G., Adv. Cancer Res., 14, 1, 19
71）およびモルモットにおける癌腫瘤の退縮（Zbar,
B.,et al., J. Natl. Cancer Inst., 48, 831, 197
1）、および酵母壁多糖体の投与によるサルコーマ180等
の移植癌に対する有効性等が報告されている。
的としており、阻害対象により分類すれば、核酸合成阻
害剤として、例えばアルキル化剤、核酸合成基質アナロ
グ、抗生物質、ステロイドホルモン等があり、有糸分裂
阻害剤として植物アルカロイド等がある。しかしなが
ら、これらの抗癌剤は、同時に増殖性の正常細胞である
骨髄、胃腸管上皮、毛嚢に対して著しい副作用を示す。
即ち、投与形態に拘わらず、一般的な症状として、悪
心、嘔吐、口腔および小腸の潰瘍、下痢、脱毛、血液の
有効成分産生の低下をきたす骨髄抑制等を引き起こす。
そこで、これらの制癌剤に代わる物質として、古くから
抗癌作用を有することがわかっている安全な細菌類ある
いは食品等に含まれる抗癌作用物質が模索されている。
例えば、細菌により癌を制圧しようとする試みは既に19
00年代から始められており、セラチア菌と溶連菌の培養
濾液を用いたColey'sトキシン（1964）、ＢＣＧによる
白血病治療（Mathe, G., Adv. Cancer Res., 14, 1, 19
71）およびモルモットにおける癌腫瘤の退縮（Zbar,
B.,et al., J. Natl. Cancer Inst., 48, 831, 197
1）、および酵母壁多糖体の投与によるサルコーマ180等
の移植癌に対する有効性等が報告されている。
【０００６】特に、多糖体に関しては、酵母グルカン、
酵母マンナン、その他の菌体の多糖体、地衣類および担
子菌類の多糖体における抗癌効果の追求に多大な労力が
注がれてきた。しかしながら、これらのうちで抗癌免疫
増強薬として現在市販されているのは、担子菌類のサル
ノコシカケ科のカワラタケ培養菌糸体由来のクレスチン
（呉羽化学、三共製薬：宿主の免疫機能賦活剤）および
シイタケ多糖体のレンチナン並びにスエヒロタケ多糖体
などがあるにすぎない。
酵母マンナン、その他の菌体の多糖体、地衣類および担
子菌類の多糖体における抗癌効果の追求に多大な労力が
注がれてきた。しかしながら、これらのうちで抗癌免疫
増強薬として現在市販されているのは、担子菌類のサル
ノコシカケ科のカワラタケ培養菌糸体由来のクレスチン
（呉羽化学、三共製薬：宿主の免疫機能賦活剤）および
シイタケ多糖体のレンチナン並びにスエヒロタケ多糖体
などがあるにすぎない。
【０００７】とりわけ、シイタケ（Lentinus edodes）
は日本並びに中国を代表する食用キノコであって日本で
は約300年も前から人工栽培が行われてきたが、その薬
理効果並びに薬効成分が解明され始めたのはごく最近の
ことである。例えば、ラット・マウスにおける大腸およ
び肝臓等の移植腫瘍細胞の増殖抑制効果（Sugano, N,et
al., Cancer Letter, 27: 1, 1985；鈴木康将ら、日本
大腸肛門病会誌、43:178、 1990）およびマイトジェン効
果（Tabata, T. et al., Immunopharmacology, 24: 57,
1992；Hibino, et al., Immunopharmacology, 28: 77,
1994）などが報告されている。
は日本並びに中国を代表する食用キノコであって日本で
は約300年も前から人工栽培が行われてきたが、その薬
理効果並びに薬効成分が解明され始めたのはごく最近の
ことである。例えば、ラット・マウスにおける大腸およ
び肝臓等の移植腫瘍細胞の増殖抑制効果（Sugano, N,et
al., Cancer Letter, 27: 1, 1985；鈴木康将ら、日本
大腸肛門病会誌、43:178、 1990）およびマイトジェン効
果（Tabata, T. et al., Immunopharmacology, 24: 57,
1992；Hibino, et al., Immunopharmacology, 28: 77,
1994）などが報告されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、副作用
がなくて安価に入手可能な抗腫瘍剤もしくは抗癌剤、特
にＬＡＫ療法を用いない直接投与用の免疫療法剤を提供
すべく、シイタケの持つ抗腫瘍活性および／または抗癌
活性に着目した。
がなくて安価に入手可能な抗腫瘍剤もしくは抗癌剤、特
にＬＡＫ療法を用いない直接投与用の免疫療法剤を提供
すべく、シイタケの持つ抗腫瘍活性および／または抗癌
活性に着目した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、シイタケ
の食用形態である子実体の前の形態である菌糸から抽出
された成分中に、子実体をはるかに凌ぐ免疫賦活活性並
びに抗腫瘍活性および／または抗癌活性があることを見
いだし、しかも当該抽出物を直接服用することにより、
抗腫瘍剤および／または抗癌剤、特にＬＡＫ活性増強の
ための薬剤としての効果を奏することを見いだして、本
発明を完成するに至った。
の食用形態である子実体の前の形態である菌糸から抽出
された成分中に、子実体をはるかに凌ぐ免疫賦活活性並
びに抗腫瘍活性および／または抗癌活性があることを見
いだし、しかも当該抽出物を直接服用することにより、
抗腫瘍剤および／または抗癌剤、特にＬＡＫ活性増強の
ための薬剤としての効果を奏することを見いだして、本
発明を完成するに至った。
【００１０】即ち、本発明は、シイタケの菌糸体抽出物
を含む抗腫瘍剤および／または抗癌剤、特にＬＡＫ活性
増強のための製剤に関する。
を含む抗腫瘍剤および／または抗癌剤、特にＬＡＫ活性
増強のための製剤に関する。
【００１１】本発明の製剤は、シイタケの菌糸体抽出物
並びに任意に薬学上受容可能な担体を含む。
並びに任意に薬学上受容可能な担体を含む。
【００１２】本発明の製剤は、免疫賦活活性並びに抗腫
瘍活性および／または抗癌活性を有する他の薬剤と混合
して併用してよい。
瘍活性および／または抗癌活性を有する他の薬剤と混合
して併用してよい。
【００１３】本発明の製剤は、食品であってよい。本発
明の製剤は、飲料であってよい。
明の製剤は、飲料であってよい。
【００１４】さらに、本発明の製剤は、何らこれらに限
定されるものではない。
定されるものではない。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明による、直接投与用の免疫
療法剤用のシイタケ菌体抽出物とは、シイタケ菌を固体
培地上で培養して得られる菌糸体、好ましくは菌糸体を
含む固体培地を水および酵素の存在下で粉砕、分解して
得られる抽出物を言う。
療法剤用のシイタケ菌体抽出物とは、シイタケ菌を固体
培地上で培養して得られる菌糸体、好ましくは菌糸体を
含む固体培地を水および酵素の存在下で粉砕、分解して
得られる抽出物を言う。
【００１６】シイタケ菌糸体抽出物は、好ましくは以下
の方法により得られたものを使用するが、これに限定さ
れない。即ち、バカス（サトウキビ濃度がしぼりかす）
と脱脂米糠を基材とする固体培地上にシイタケ菌を接種
し、次に菌糸体を増殖させて得られる菌糸体を含む固体
培地を１２メッシュ通過分が３０重量％以下となるよう
に解束し、この解束された固体培地に水およびセルラー
ゼ、プロテアーゼまたはグルコシダーゼから選択される
酵素１種またはそれ以上を３０−３５℃の温度に保ちな
がら、前記固体培地に添加すると共に、前記固体培地を
前記酵素の存在下で粉砕、擂潰してバカス繊維少なくと
も７０重量％以上が１２メッシュ通過分であるようにし
て、次に９５℃までの温度に加熱することにより酵素を
失活させると共に滅菌し、得られた懸濁状液体を濾過す
ることによりシイタケ菌糸体抽出物を得る。シイタケ菌
糸体抽出物はそのまま本発明の免疫療法剤に用いてよい
が、これを濃縮、凍結乾燥して粉末として保存して、使
用時に種々の形態で使用するのが便利である。凍結乾燥
して得られる粉末は褐色粉末であり、吸湿性があり、特
異な味と匂いを有する。
の方法により得られたものを使用するが、これに限定さ
れない。即ち、バカス（サトウキビ濃度がしぼりかす）
と脱脂米糠を基材とする固体培地上にシイタケ菌を接種
し、次に菌糸体を増殖させて得られる菌糸体を含む固体
培地を１２メッシュ通過分が３０重量％以下となるよう
に解束し、この解束された固体培地に水およびセルラー
ゼ、プロテアーゼまたはグルコシダーゼから選択される
酵素１種またはそれ以上を３０−３５℃の温度に保ちな
がら、前記固体培地に添加すると共に、前記固体培地を
前記酵素の存在下で粉砕、擂潰してバカス繊維少なくと
も７０重量％以上が１２メッシュ通過分であるようにし
て、次に９５℃までの温度に加熱することにより酵素を
失活させると共に滅菌し、得られた懸濁状液体を濾過す
ることによりシイタケ菌糸体抽出物を得る。シイタケ菌
糸体抽出物はそのまま本発明の免疫療法剤に用いてよい
が、これを濃縮、凍結乾燥して粉末として保存して、使
用時に種々の形態で使用するのが便利である。凍結乾燥
して得られる粉末は褐色粉末であり、吸湿性があり、特
異な味と匂いを有する。
【００１７】このようにして得られるシイタケ菌糸体抽
出物はフェノール−硫酸法による糖質分析により糖質を
２５．３％（重量／重量）、ローリー法によるタンパク
質分析によりタンパク質を１９．７％（重量／重量）、
没食子酸を規準とするFolon-Denis法によりポリフェノ
ールを２．６％（重量／重量）含んでいた。シイタケ菌
糸体抽出物には、その他に粗脂肪８％、粗灰分２２％、
糖質以外の可溶性無窒素物を約２０％含んでいた。
出物はフェノール−硫酸法による糖質分析により糖質を
２５．３％（重量／重量）、ローリー法によるタンパク
質分析によりタンパク質を１９．７％（重量／重量）、
没食子酸を規準とするFolon-Denis法によりポリフェノ
ールを２．６％（重量／重量）含んでいた。シイタケ菌
糸体抽出物には、その他に粗脂肪８％、粗灰分２２％、
糖質以外の可溶性無窒素物を約２０％含んでいた。
【００１８】また、シイタケ菌糸体抽出物の構成糖組成
（５）は以下のとおりであった。 Ｘｙｌ：１５．２；Ａｒａ：８．２；Ｍａｎ：８．４；
Ｇｕｌ：３９．４；Ｇａｌ：５．４；ＧｌｃＮ：１２．
０ＧＬｕＵＡ：１１．３。
（５）は以下のとおりであった。 Ｘｙｌ：１５．２；Ａｒａ：８．２；Ｍａｎ：８．４；
Ｇｕｌ：３９．４；Ｇａｌ：５．４；ＧｌｃＮ：１２．
０ＧＬｕＵＡ：１１．３。
【００１９】本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含有する
製剤は、ヒト患者の腫瘍免疫活性増強のために、ＬＡＫ
療法に代えて直接服用することにより、ＬＡＫ療法に匹
敵する効果を提供する。ＬＡＫ療法は、一般には、癌患
者から得たリンパ球をＩＬ−２と共に組織培養してＬＡ
Ｋ細胞を誘導し、そして患者の体内に戻す工程からなる
が、仮に副作用の強いＩＬ−２に代わる薬剤が発見され
ようとも、ＬＡＫ療法には多量の白血球分離に対する肉
体的負担があり、大量培養に関する経済的負担も大き
い。さらには、患者から血液を分離してから戻すまでの
汚染の危険性も少なからず存在する。
製剤は、ヒト患者の腫瘍免疫活性増強のために、ＬＡＫ
療法に代えて直接服用することにより、ＬＡＫ療法に匹
敵する効果を提供する。ＬＡＫ療法は、一般には、癌患
者から得たリンパ球をＩＬ−２と共に組織培養してＬＡ
Ｋ細胞を誘導し、そして患者の体内に戻す工程からなる
が、仮に副作用の強いＩＬ−２に代わる薬剤が発見され
ようとも、ＬＡＫ療法には多量の白血球分離に対する肉
体的負担があり、大量培養に関する経済的負担も大き
い。さらには、患者から血液を分離してから戻すまでの
汚染の危険性も少なからず存在する。
【００２０】本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含む製剤
は、経口による投与が最も好ましいが、特に限定されな
い。即ち、経口投与用として、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、溶液剤、シロップ剤などが例示されるが、
これらに限定されない。
は、経口による投与が最も好ましいが、特に限定されな
い。即ち、経口投与用として、錠剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、溶液剤、シロップ剤などが例示されるが、
これらに限定されない。
【００２１】本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含む製剤
に任意に混合可能な薬学上許容できる担体としては、当
業界において公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
着香剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤
等を含むが、これらに限定されない。
に任意に混合可能な薬学上許容できる担体としては、当
業界において公知の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、
着香剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤
等を含むが、これらに限定されない。
【００２２】本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含む製剤
の投与量は、患者の年齢、体重、症状等を考慮して医師
により決定される。本発明の製剤に含まれるシイタケ菌
糸体抽出物は古くから食品として使用されてきたので極
めて安全であることから、投与量を厳しく制限する必要
はないが、通常はシイタケ菌糸体抽出物粉末に換算し
て、１日２〜３回程度に分けて１回１００ｍｇ〜１００
００ｍｇ、さらに好ましくは１日３回に分けて１回５０
０ｍｇ〜５０００ｍｇ、特に好ましくは１日３回に分け
て１回１０００ｍｇ〜１５００ｍｇである。さらに、他
の抗腫瘍剤および／または抗癌剤と併用して投与しても
支障はない。
の投与量は、患者の年齢、体重、症状等を考慮して医師
により決定される。本発明の製剤に含まれるシイタケ菌
糸体抽出物は古くから食品として使用されてきたので極
めて安全であることから、投与量を厳しく制限する必要
はないが、通常はシイタケ菌糸体抽出物粉末に換算し
て、１日２〜３回程度に分けて１回１００ｍｇ〜１００
００ｍｇ、さらに好ましくは１日３回に分けて１回５０
０ｍｇ〜５０００ｍｇ、特に好ましくは１日３回に分け
て１回１０００ｍｇ〜１５００ｍｇである。さらに、他
の抗腫瘍剤および／または抗癌剤と併用して投与しても
支障はない。
【００２３】本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤
は、食品の形で提供することもできる。好ましい食品の
形態としては、粉末、顆粒、ペースト状、ゼリー状など
が挙げられる。さらに顆粒等にする場合には、甘味を加
えるため、乳糖などの糖類を加えることが望ましい。ま
た、本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤は、飲料の
形で提供することもできる。このような食品または飲料
には、シイタケ菌糸体抽出物の他に、ビタミン剤、カル
シウムなどの無機成分、アルコール類、ポリフェノール
などの消臭成分などを追加してもよい。この食品または
飲料は、特定保健用食品、病者用食品等の範疇にあるも
のでもかまわない。
は、食品の形で提供することもできる。好ましい食品の
形態としては、粉末、顆粒、ペースト状、ゼリー状など
が挙げられる。さらに顆粒等にする場合には、甘味を加
えるため、乳糖などの糖類を加えることが望ましい。ま
た、本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤は、飲料の
形で提供することもできる。このような食品または飲料
には、シイタケ菌糸体抽出物の他に、ビタミン剤、カル
シウムなどの無機成分、アルコール類、ポリフェノール
などの消臭成分などを追加してもよい。この食品または
飲料は、特定保健用食品、病者用食品等の範疇にあるも
のでもかまわない。
【００２４】本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤
は、飼料としてまたは飼料への添加剤の形で提供するこ
ともできる。家畜の飼料としてまたは飼料への添加剤と
して本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤を使用する
ことにより、家畜に発生する腫瘍および／または癌を治
療または予防し、あるいは家畜に対する細菌またはウイ
ルス性の感染症を治療または予防することができる。そ
の結果、家畜について現在使用されている治療薬、例え
ば抗生物質などの使用量を減少することができ、それに
伴って飼育コストを低下することができる。さらに、抗
生物質を投与したために生産物を出荷できない期間をよ
り短くすることができるというさらなる効果もある。
は、飼料としてまたは飼料への添加剤の形で提供するこ
ともできる。家畜の飼料としてまたは飼料への添加剤と
して本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤を使用する
ことにより、家畜に発生する腫瘍および／または癌を治
療または予防し、あるいは家畜に対する細菌またはウイ
ルス性の感染症を治療または予防することができる。そ
の結果、家畜について現在使用されている治療薬、例え
ば抗生物質などの使用量を減少することができ、それに
伴って飼育コストを低下することができる。さらに、抗
生物質を投与したために生産物を出荷できない期間をよ
り短くすることができるというさらなる効果もある。
【００２５】本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤に
よるＬＡＫ活性増強は、例えば、高木らの方法に従い
（臨床免疫、１９：２４５−２４９，１９８７）、次の
工程により確認することができるが、これに限定されな
い。 ＬＡＫ活性試験 被験者から末梢血を採血してから、本発明のシイタケ菌
糸体抽出物含有製剤の粉末１包（６００ｍｇ）を１日６
回、１週間服用させたのち、再び被験者から末梢血を採
血する。
よるＬＡＫ活性増強は、例えば、高木らの方法に従い
（臨床免疫、１９：２４５−２４９，１９８７）、次の
工程により確認することができるが、これに限定されな
い。 ＬＡＫ活性試験 被験者から末梢血を採血してから、本発明のシイタケ菌
糸体抽出物含有製剤の粉末１包（６００ｍｇ）を１日６
回、１週間服用させたのち、再び被験者から末梢血を採
血する。
【００２６】服用前と後の末梢血それぞれにヘパリンを
加え、Ficoll-Conary液（s.g.＝1.077）を用いた比重遠
心分離法により界面の単核球を分離する。分離された単
核球をＰＢＳ（ｐＨ７．４、ＣａおよびＭｇを含まず）
により２〜３回洗浄したのち、１×１０6／ｍｌになる
ように１０％ＦＢＳ（非働化血清）を加えたＲＰＭＩ16
40培地（Gibco）に懸濁する。
加え、Ficoll-Conary液（s.g.＝1.077）を用いた比重遠
心分離法により界面の単核球を分離する。分離された単
核球をＰＢＳ（ｐＨ７．４、ＣａおよびＭｇを含まず）
により２〜３回洗浄したのち、１×１０6／ｍｌになる
ように１０％ＦＢＳ（非働化血清）を加えたＲＰＭＩ16
40培地（Gibco）に懸濁する。
【００２７】標的細胞である継代培養細胞、好ましくは
DaudiあるいはRajiを遠心分離により集菌し、100〜150
μCiの51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを添加する。５％Ｃ
Ｏ2培養器にて３７℃において１時間培養する。培養細
胞をＰＢＳにより３回洗浄後、１×１０6／ｍｌになる
ように１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地に懸濁す
る。
DaudiあるいはRajiを遠心分離により集菌し、100〜150
μCiの51Ｃｒ−クロム酸ナトリウムを添加する。５％Ｃ
Ｏ2培養器にて３７℃において１時間培養する。培養細
胞をＰＢＳにより３回洗浄後、１×１０6／ｍｌになる
ように１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地に懸濁す
る。
【００２８】上記マイクロテストプレートの各ウエルに
ついて、最大解離群には１Ｎ−ＨＣｌを分注し、自然解
離群（対照）には１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地
を分注し、そして実験解離群にはエフェクター細胞（２
００μｌ（４×１０4／ウエル）ずつ）を分注する。プ
レート遠心分離機により800rpmにおいて５分間遠心分離
して、５％ＣＯ2培養器にて３７℃において３．５時間
培養する。
ついて、最大解離群には１Ｎ−ＨＣｌを分注し、自然解
離群（対照）には１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地
を分注し、そして実験解離群にはエフェクター細胞（２
００μｌ（４×１０4／ウエル）ずつ）を分注する。プ
レート遠心分離機により800rpmにおいて５分間遠心分離
して、５％ＣＯ2培養器にて３７℃において３．５時間
培養する。
【００２９】培養したプレートからSOKEN-PET Σ-96に
て各ウエルの培養上清を採取し、γ−シンチレーション
カウンターにより放射活性を測定する。
て各ウエルの培養上清を採取し、γ−シンチレーション
カウンターにより放射活性を測定する。
【００３０】ＬＡＫ細胞の活性化の度合は、以下の表に
従って算出されるＬＡＫ活性を指標に評価することがで
きる。
従って算出されるＬＡＫ活性を指標に評価することがで
きる。
【００３１】
【００３２】本発明を以下の実施例によりさらに詳細に
説明するが、これらはあくまで例示であって、本発明の
範囲を限定するためのものではない。本発明の精神から
逸脱することなく、本発明に対する様々な変更あるいは
修飾がなされてよいことは、当業者には理解される。
説明するが、これらはあくまで例示であって、本発明の
範囲を限定するためのものではない。本発明の精神から
逸脱することなく、本発明に対する様々な変更あるいは
修飾がなされてよいことは、当業者には理解される。
【００３３】
【実施例】実施例１：シイタケ菌糸体抽出物の調製 バカス９０重量部、米糠１０重量部からなる固体培地に
純水を適度に含ませた後に、シイタケ種菌を接種し、温
度および湿度を調節した培養室内に放置し、菌糸体を増
殖させた。菌糸体が固体培地に密集した後、バカス基材
の繊維素を解束し、１２メッシュ通過分が２４重量％以
下となるようにした。この解束された培地１．０ｋｇ
に、純水３．５ｌおよび精製シルラーゼ２．０ｇを、固
体培地を４０℃にた持ちながら加えて培地含有混合物と
した。
純水を適度に含ませた後に、シイタケ種菌を接種し、温
度および湿度を調節した培養室内に放置し、菌糸体を増
殖させた。菌糸体が固体培地に密集した後、バカス基材
の繊維素を解束し、１２メッシュ通過分が２４重量％以
下となるようにした。この解束された培地１．０ｋｇ
に、純水３．５ｌおよび精製シルラーゼ２．０ｇを、固
体培地を４０℃にた持ちながら加えて培地含有混合物と
した。
【００３４】次いで、培地含有混合物を変速付ギヤーポ
ンプにより循環させながら、固体培地にギヤー部分にお
いて粉砕および擂潰作用を２００分間程度加えて、バカ
ス繊維の約８０重量％が１２メッシュ通過分となるよう
にした。培地含有混合物の粉砕および擂潰は、該混合物
の温度を徐々に上昇させながら実施した。その後、培地
含有混合物をさらに９０℃まで加熱して酵素を失活せし
めると同時に滅菌して、９０℃に３０分間放置した。得
られた培地含有混合液を６０メッシュ濾布により濾過し
てシイタケ菌糸体抽出物とし、濃縮した後、凍結乾燥粉
末を得た。 実施例２：ＬＡＫ活性の測定 被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから末梢血を採血した。
ンプにより循環させながら、固体培地にギヤー部分にお
いて粉砕および擂潰作用を２００分間程度加えて、バカ
ス繊維の約８０重量％が１２メッシュ通過分となるよう
にした。培地含有混合物の粉砕および擂潰は、該混合物
の温度を徐々に上昇させながら実施した。その後、培地
含有混合物をさらに９０℃まで加熱して酵素を失活せし
めると同時に滅菌して、９０℃に３０分間放置した。得
られた培地含有混合液を６０メッシュ濾布により濾過し
てシイタケ菌糸体抽出物とし、濃縮した後、凍結乾燥粉
末を得た。 実施例２：ＬＡＫ活性の測定 被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから末梢血を採血した。
【００３５】被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤ各々に、シイタ
ケ菌糸体抽出物１２００ｍｇを毎日３回、１週間投与し
た。
ケ菌糸体抽出物１２００ｍｇを毎日３回、１週間投与し
た。
【００３６】被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから採血した末
梢血にヘパリンを加え、Ficoll-Conary液（s.g.＝1.07
7）を用いた比重遠心分離法により界面の単核球を分離
した。分離された単核球をＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａお
よびＭｇを含まず）により２回洗浄したのち、１×１０
6／ｍｌになるように１０％ＦＢＳ（非働化血清）を加
えたＲＰＭＩ 1640培地（Gibco）に懸濁した。
梢血にヘパリンを加え、Ficoll-Conary液（s.g.＝1.07
7）を用いた比重遠心分離法により界面の単核球を分離
した。分離された単核球をＰＢＳ（ｐＨ７．４、Ｃａお
よびＭｇを含まず）により２回洗浄したのち、１×１０
6／ｍｌになるように１０％ＦＢＳ（非働化血清）を加
えたＲＰＭＩ 1640培地（Gibco）に懸濁した。
【００３７】標的細胞である継代培養細胞（Daudi）を
遠心分離により集菌し、100〜150μCiの51Ｃｒ−クロム
酸ナトリウム（New England Nuclear）を添加した。５
％ＣＯ2培養器にて３７℃において１時間培養した。培
養細胞をＰＢＳにより３回洗浄後、１×１０6／ｍｌに
なるように１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地に懸濁
した。
遠心分離により集菌し、100〜150μCiの51Ｃｒ−クロム
酸ナトリウム（New England Nuclear）を添加した。５
％ＣＯ2培養器にて３７℃において１時間培養した。培
養細胞をＰＢＳにより３回洗浄後、１×１０6／ｍｌに
なるように１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地に懸濁
した。
【００３８】上記マイクロテストプレートの各ウエルに
ついて、最大解離群には１Ｎ−ＨＣｌを分注し、自然解
離群（対照）には１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地
を分注し、そして実験解離群にはエフェクター細胞（５
０μｌ（１×１０4／ウエル）ずつ）を分注した。プレ
ート遠心分離機により800rpmにおいて５分間遠心分離し
て、５％ＣＯ2培養器にて３７℃において３．５時間培
養した。
ついて、最大解離群には１Ｎ−ＨＣｌを分注し、自然解
離群（対照）には１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ 1640培地
を分注し、そして実験解離群にはエフェクター細胞（５
０μｌ（１×１０4／ウエル）ずつ）を分注した。プレ
ート遠心分離機により800rpmにおいて５分間遠心分離し
て、５％ＣＯ2培養器にて３７℃において３．５時間培
養した。
【００３９】培養したプレートからSOKEN-PET Σ-96に
て各ウエルの培養上清を採取し、γ−シンチレーション
カウンターにより放射活性を測定した。
て各ウエルの培養上清を採取し、γ−シンチレーション
カウンターにより放射活性を測定した。
【００４０】ＬＡＫ活性は以下の表に従って算出した。
【００４１】結果を表１並びに図１に示す。
【００４２】
【表１】 ＬＡＫ活性 被験者Ａ 被験者Ｂ 被験者Ｃ 被験者Ｄ 本発明の抽出物含有製剤服用前 １３％ ２７％ １４％ １８％ 本発明の抽出物含有製剤服用後 ４０％ ４３％ １８％ ２８％
【００４３】本発明のシイタケ菌糸体抽出物の服用によ
る副作用を検査するために、被験者Ａ、ＢおよびＣに対
して血液生化学検査を実施した。その結果を表２に示
す。
る副作用を検査するために、被験者Ａ、ＢおよびＣに対
して血液生化学検査を実施した。その結果を表２に示
す。
【００４４】
【表２】
【００４５】
【発明の効果】本発明のシイタケ菌糸体抽出物含有製剤
は、被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて、何れもＬＡＫ
活性の著しい上昇を示した。本発明のシイタケ菌糸体抽
出物の服用による副作用を検査するために行った血液生
化学検査の結果から、副作用は存在しないと言える。
は、被験者Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにおいて、何れもＬＡＫ
活性の著しい上昇を示した。本発明のシイタケ菌糸体抽
出物の服用による副作用を検査するために行った血液生
化学検査の結果から、副作用は存在しないと言える。
【００４６】本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含む製剤
は、ＬＡＫ療法を実施することなく、経口投与によりＬ
ＡＫ活性を上昇させることができる。即ち、採血による
苦痛および汚染の危険性を伴うことなく、ＬＡＫ活性を
増強することができる。
は、ＬＡＫ療法を実施することなく、経口投与によりＬ
ＡＫ活性を上昇させることができる。即ち、採血による
苦痛および汚染の危険性を伴うことなく、ＬＡＫ活性を
増強することができる。
【００４７】
【図１】図１は、本発明のシイタケ菌糸体抽出物を含む
製剤を投与する前と後のＬＡＫ活性を示す表１のデータ
を棒グラフにより表す。
製剤を投与する前と後のＬＡＫ活性を示す表１のデータ
を棒グラフにより表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ２３Ｌ 2/38 Ａ６１Ｋ 9/08 Ａ６１Ｋ 9/08 31/00 ６３５ Ａ６１Ｐ 35/00 ６３７Ｃ 37/04 ６４３Ｄ 43/00 Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ (72)発明者 松田 由紀子 大阪府大阪市淀川区三津屋南３−13−35 小林製薬株式会社内 (72)発明者 田島 裕 佐賀県佐賀市八戸溝３丁目10番511号 Ｆターム(参考） 2B150 AA01 AB10 DD31 DD57 4B017 LC03 LG19 LK23 LP01 LP06 LP18 4B018 LB08 MD83 ME08 MF01 MF07 MF12 4C076 AA12 BB11 BB31 CC03 CC07 CC27 EE58A 4C088 AA08 AC16 AC17 BA05 MA16 MA52 MA63 MA66 NA14 ZB02 ZB09 ZB26 ZC61
Claims (8)
- 【請求項１】 シイタケ菌糸体抽出物を含有するＬＡＫ
活性増強用製剤。 - 【請求項２】 シイタケ菌糸体抽出物および薬学上受容
可能な担体を含有する、医薬または獣医薬用のＬＡＫ活
性増強用製剤。 - 【請求項３】 経口投与用である、請求項１または２記
載の製剤。 - 【請求項４】 食品である、請求項１記載の製剤。
- 【請求項５】 飲料である、請求項１記載の製剤。
- 【請求項６】 飼料である、請求項１記載の製剤。
- 【請求項７】 注射または経皮投与用である、請求項１
または２記載の製剤。 - 【請求項８】 腫瘍および／または癌の治療に用いる、
請求項１乃至７の何れか１項記載の製剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10353928A JP2000159686A (ja) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | シイタケ菌糸体抽出物由来のｌａｋ活性増強用製剤 |
| TW093121040A TW200422049A (en) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | LAK activity potentiator orginating in shiitake mushroom hyphae extract and LAK activity potentiating preparations containing the same |
| KR1020017006501A KR20010101065A (ko) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | 표고버섯 균사체 추출물 유래의 ｌａｋ 활성증강물질 및이를 함유하는 ｌａｋ 활성증강용 제제 |
| GB0113000A GB2359561B (en) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | LAK activity enhancers derived from extract of Lentinus edodes mycelium and LAKactivity-enhancing formulations containing the extract |
| TW088120732A TWI224006B (en) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | LAK activity potentiator orginating in shiitake mushroom hyphae extract and LAK activity potentiating preparations containing the same |
| PCT/JP1999/006616 WO2000032212A1 (fr) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | Potentialisateur de l'activite lak obtenu a partir d'un extrait d'hypes du champignon shiitake, et preparations de potentialisation de l'activite lak contenant ledit potentialisateur |
| US09/856,718 US6919081B1 (en) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | Lak activity potentiator orginating in shitake mushroom hyphae extract and lak activity potentiating preparations containing the same |
| CNB998151874A CN1171630C (zh) | 1998-11-27 | 1999-11-26 | 从香菇菌丝体的提取物来源的lak活性增强剂和含有此提取物的lak活性增强配方 |
| HK02101524.1A HK1041435A1 (zh) | 1998-11-27 | 2002-02-27 | 來自香菇菌絲提取物的lak活性增強劑及含有上述提取物的lak活性增加製劑 |
| HK02104331.8A HK1042651B (zh) | 1998-11-27 | 2002-06-08 | 從香菇菌絲體的提取物來源的lak活性增強劑和含有此提取物的lak活性增強配方 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10353928A JP2000159686A (ja) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | シイタケ菌糸体抽出物由来のｌａｋ活性増強用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000159686A true JP2000159686A (ja) | 2000-06-13 |
Family
ID=18434177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10353928A Withdrawn JP2000159686A (ja) | 1998-11-27 | 1998-11-27 | シイタケ菌糸体抽出物由来のｌａｋ活性増強用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000159686A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6919081B1 (en) * | 1998-11-27 | 2005-07-19 | Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd. | Lak activity potentiator orginating in shitake mushroom hyphae extract and lak activity potentiating preparations containing the same |
| KR100580334B1 (ko) | 2005-03-07 | 2006-05-15 | 김영표 | 저온효소추출에 의한 표고버섯 추출물을 포함함으로써 풍미와 저장성이 향상된 표고버섯 식품조성물 |
| WO2006095458A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Michio Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| WO2006095457A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Michio Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| JP2012072087A (ja) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | がんペプチドワクチン療法効果向上剤 |
| WO2018117103A1 (ja) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害改善用組成物 |
| WO2020004463A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 学校法人近畿大学 | 糖尿病性末梢神経障害の予防又は治療用組成物 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58118519A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-14 | Noda Shiyokukin Kogyo Kk | 抗がん剤 |
| JPH037236A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-14 | Nippon Chem Res Kk | ヘルペスウイルスの吸着阻害剤 |
| JPH07173070A (ja) * | 1993-12-17 | 1995-07-11 | Hitoshi Nagaoka | Ｈｉｖ型ウイルス活性阻害剤 |
-
1998
- 1998-11-27 JP JP10353928A patent/JP2000159686A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58118519A (ja) * | 1981-12-29 | 1983-07-14 | Noda Shiyokukin Kogyo Kk | 抗がん剤 |
| JPH037236A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-14 | Nippon Chem Res Kk | ヘルペスウイルスの吸着阻害剤 |
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Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US6919081B1 (en) * | 1998-11-27 | 2005-07-19 | Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd. | Lak activity potentiator orginating in shitake mushroom hyphae extract and lak activity potentiating preparations containing the same |
| JP4681363B2 (ja) * | 2005-03-04 | 2011-05-11 | 美智士 谷 | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| WO2006095458A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Michio Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| WO2006095457A1 (ja) * | 2005-03-04 | 2006-09-14 | Michio Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| JP2006273835A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-10-12 | Michishi Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| JP2006273836A (ja) * | 2005-03-04 | 2006-10-12 | Michishi Tani | 悪性腫瘍治療剤及びそれを含む飲食品 |
| KR100580334B1 (ko) | 2005-03-07 | 2006-05-15 | 김영표 | 저온효소추출에 의한 표고버섯 추출물을 포함함으로써 풍미와 저장성이 향상된 표고버섯 식품조성물 |
| JP2012072087A (ja) * | 2010-09-29 | 2012-04-12 | Kobayashi Pharmaceutical Co Ltd | がんペプチドワクチン療法効果向上剤 |
| WO2018117103A1 (ja) * | 2016-12-20 | 2018-06-28 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害改善用組成物 |
| JPWO2018117103A1 (ja) * | 2016-12-20 | 2019-10-24 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害改善用組成物 |
| JP7029141B2 (ja) | 2016-12-20 | 2022-03-03 | 学校法人近畿大学 | 末梢神経障害改善用組成物 |
| US11793845B2 (en) | 2016-12-20 | 2023-10-24 | Kinki University | Composition for ameliorating peripheral sensory neuropathy |
| WO2020004463A1 (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-02 | 学校法人近畿大学 | 糖尿病性末梢神経障害の予防又は治療用組成物 |
| JP2020002051A (ja) * | 2018-06-27 | 2020-01-09 | 学校法人近畿大学 | 糖尿病性末梢神経障害の予防又は治療用組成物 |
| JP7345771B2 (ja) | 2018-06-27 | 2023-09-19 | 学校法人近畿大学 | 糖尿病によって誘発される知覚過敏または知覚異常の予防又は治療用組成物 |
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