[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

ITMI20002202A1 - Farmaci per le malattie a base infiammatoria - Google Patents

Farmaci per le malattie a base infiammatoria Download PDF

Info

Publication number
ITMI20002202A1
ITMI20002202A1 IT2000MI002202A ITMI20002202A ITMI20002202A1 IT MI20002202 A1 ITMI20002202 A1 IT MI20002202A1 IT 2000MI002202 A IT2000MI002202 A IT 2000MI002202A IT MI20002202 A ITMI20002202 A IT MI20002202A IT MI20002202 A1 ITMI20002202 A1 IT MI20002202A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
acid
ester
nitroxymethyl
radical
Prior art date
Application number
IT2000MI002202A
Other languages
English (en)
Inventor
Soldato Piero Del
Francesca Benedini
Patrizia Antognazza
Original Assignee
Nicox Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to IT2000MI002202A priority Critical patent/IT1319202B1/it
Application filed by Nicox Sa filed Critical Nicox Sa
Priority to PCT/EP2001/011664 priority patent/WO2002030866A1/en
Priority to DE60132011T priority patent/DE60132011T2/de
Priority to US10/398,289 priority patent/US7465803B2/en
Priority to AT01986670T priority patent/ATE381531T1/de
Priority to JP2002534255A priority patent/JP4451595B2/ja
Priority to EP01986670A priority patent/EP1339665B1/en
Priority to CA002425649A priority patent/CA2425649A1/en
Priority to ES01986670T priority patent/ES2298280T3/es
Priority to AU2002215932A priority patent/AU2002215932A1/en
Publication of ITMI20002202A1 publication Critical patent/ITMI20002202A1/it
Application granted granted Critical
Publication of IT1319202B1 publication Critical patent/IT1319202B1/it
Priority to US12/099,636 priority patent/US7629368B2/en
Priority to US12/271,440 priority patent/US20090075952A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda composti e il loro uso per le malattie a carico dell'apparato digerente, in particolare del tratto intestinale, in particolare coliti, gastriti, enteriti, duodeniti, ed epatopatie di natura varia (su base .virale, immunitaria, dismetabolica, legata ad intossicazioni da farmaci quali paracetamolo ed altri analgesici, antibiotici, antitumorali, antidepressivi, etc) alcool, etc).
Le malattie dell'apparato digerente sono molto diffuse. Mentre la terapia dell’ulcera peptica ha in genere raggiunto livelli di efficacia soddisfacenti, non si può dire altrettanto per altre malattie a carico dell'apparato digerente. Ad esempio è noto che annualmente negli Stati Uniti più di 25 milioni di individui sono afflitti da malattie a carico del fegato e della cistifellea e più di 26000 individui muoiono per epatopatie croniche e cirrosi. Il trattamento terapeutico in genere è largamente insoddisfacente. Fra i composti utilizzati per questi trattamenti si può citare l'interferone α-2b, che consente la remissione della malattia in circa il 30-40% dei soggetti con epatite cronica B ed il 20-25% di quelli affetti da epatite cronica C.
Tuttavia l'interruzione del trattamento con il farmaco provoca una recidiva nel 50-80% dei pazienti. Solo il 10% dei casi di epatite B sono risolti con l'interferone α-2b. Un altro composto utilizzato per queste patologie é la ribavirina, di cui tuttavia non è ancora ben nota l'efficacia. Altri composti utilizzati sono i vaccini, che comunque trovano impiego solo nella profilassi.
Per il trattamento della cirrosi non esistono generalmente composti efficaci. Attualmente il trattamento è soprattutto di supporto e può consistere in una dieta adeguata, astinenza alcolica, o nella somministrazione di diuretici o vitamine.
Il trattamento terapeutico è generalmente insoddisfacente per le malattie a carico del tratto intestinale quali coliti, duodeniti, enteriti. Ad esempio la terapia con acido 5-ammino salicilico e suoi derivati non risulta pienamente efficace, mentre l'uso di composti steroidei (ad es. prednisolone ed analoghi) può provocare manifèsfazioni tossiche o effetti collaterali gravi.
Si deve aggiungere che in genere le patologie su base infiammatoria, quali sono quelle descritte sopra a carico dell’apparato digerente, vengono considerate forme precancerose, in quanto possono evolvere in processi tumorali. Analogamente per le patologie su base infiammatoria, che possono interessare sistemi diversi quali gli apparati urogenitale, respiratorio, i distretti cutanei, etc.
Pertanto il trattamento di queste patologie di natura infiammatoria assume un'importanza critica anche nella prevenzione e nel trattamento dèlie malattie tumorali.
Era sentita l'esigenza di avere a disposizione composti che fossero attivi nelle malattie su base infiammatoria, in particolare quelle a carico dell’apparato digerente, e per la prevenzione e/o il trattamento dei processi tumorali riferibili alle suddette malattie.
E' stato sorprendentemente trovato dalla Richiedente che è possibile risolvere il problema tecnico sopra indicato con specifici nitroderivati come sotto descritti.
Costituisce un oggetto della presente invenzione l'uso per le malattie su base infiammatoria di nitroderivati o loro sali aventi la seguente formula generale (I):
in cui
p è un in intero uguale ad 1 o 0;
A = R-T1 -, in cui
R è il radicale di un farmaco precursore ed ha le seguenti formule:
s è un intero ed è 1 oppure 0;
R3 è OCOR3 essendo R3 un radicale C1-C5 lineare o ramificato, NHCOR3, in cui R3 ha il significato sopra indicato, oppure R3 è OH, CH2CH{CH3)2, fenile;
R6 è H, o un atomo di alogeno, preferibilmente fluoro;
T1 <■ >= (CO)t oppure (X)t', dove X = O, S, NR1C, R1c é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 5 atomi di carbonio, t e t' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t = 1 quando t' = 0; t = 0 quando t' = 1;
X -TB-Y-TBI- in cui
TB e TBI sono uguali o diversi;
TB= (CO) quando t = 0, TB — X quando t' = 0, essendo X come sopra definito;
TBI= (CO),^ oppure (X)txx, in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che tx = 1 quando txx = 0; e tx = 0 quando txx = 1; X é come sopra definito;
Y é un pontante bivalente scelto fra i seguenti:
in cui
nIX é un intero compreso tra 0 e 3 , preferibilmente 1;
nΙΙΧ é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1;
RTIX, RTIX' , RTIIX, RTIIX' , uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato C1 C4; preferibilmente RTIX, RTIX' , RTIIX, RTIIX' sono H. Y<3 >é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi,
un gruppo alchilene R ' in cui R ' é C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, avente preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, opzionalmente sostituito con uno o più dei seguenti gruppi: -NHCOR3, in cui R3 è come sopra definito, -NH2, -OH oppure
un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, opzionalmente sostituito con catene laterali R', essendo R' come sopra definito, uno o più atomi di carbonio dell'anello cicloalchilenico possono opzionalmente essere sostituiti da eteroatomi,; oppure
in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3' é un intero da 1 a 3;
in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicato,
in cui
R4 è idrossi, idrogeno, alcossi R50- dove R5 è un gruppo alchilico lineare o ramificato o ciclico C1-C1, preferibilmente R5 è un gruppo metile;
R2 è un gruppo alchenilene lineare o ramificato C2-C10 che può contenere uno o più doppi legami, preferibilmente R2 è il gruppo etenilene
(-CH=CH-); oppure
in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 0 a 6; preferibilmente da 0 a 4;
L = legame covalente, oppure L = X , essendo X come sopra definito, oppure L = CO;
W = YT0 in cui YT ha gli stessi significati di Y ma nel composto di formula (I) YT è uguale o diverso da Y. Preferibilmente.YT è diverso da Y.
Le malattie su base infiammatoria sono quelle in particolare a carico dell'apparato digerente, preferibilmente del tratto intestinale, come ad es. coliti, gastriti, enteriti, duodeniti; inoltre le epatopatie, e i processi tumorali riferibili alle malattie su base infiammatoria.
Quando nella formula (Al), R1 è un gruppo acetilossi in posizione 2 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera del radicale R è saturata con il gruppo -COOH, il composto è noto come Acido Acetilsalicilico,
quando nella formula (AI) R1 è un gruppo ossidrile in posizione 2 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera del radicale R è saturata con un gruppo -COOH, il composto è noto come Acido salicilico,
quando nella formula (AI) R1 è un gruppo acetilammino in posizione 4 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera è saturata con un gruppo -OH, il composto è noto come Paracetamolo,
quando nella formula (AI) R1 è CH2CH(CH3)2 in posizione 4 dell'anello, s = 1 ed R6 = H e la valenza libera è saturata con un gruppo COOH, il composto è noto come Ibuprofen,
quando nella formula (AI) R1 è fenile ed è in posizione 4 dell'anello, s = 1 ed R6 = F in posizione 3 e la valenza libera è saturata con un gruppo COOH, il composto è noto come Flurbiprofen,
quando nella formula (All) la valenza libera è saturata con il gruppo -COOH, il composto è noto come Sulindac.
Preferibilmente Y<3 >nella formula (II) del pontante Y di X3 in formula (I)é scelto tra i seguenti radicali bivalenti:
Ό
Preferibilmente Y<3 >é un anello aromatico a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere rispettivamente nelle posizioni 2 e 6, o 2 e 3 oppure 2 e 5 rispetto all'eteroatomo.
Il preferito di Y<3 >é Y12 (piridile) sostituito come sopra indicato. I legami possono trovarsi anche in posizione non simmetrica, ad es. Y12 (piridile) può essere sostituito anche in posizione 2 e 3; Yl (pirazolo) può essere 3,5-disostituito.
I composti preferiti sono quelli in cui nella formula ( I ) :
Se nella formula (AI) s = 0 ed R6 = H:
R è un radicale di formula (AI) in cui il sostituente R1 si trova in posizione 2 dell'anello aromatico, ed è scelto tra acetilossi o ossidrile, oppure è un gruppo acetilammìno e allora si trova in posizione 4; -T1-Tg- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; Y del radicale X1 è un pontante bivalente scelto tra i seguenti:
un radicale di formula (Hi) come sopra definita, in cui n3 = 0 e n3' = 1,
un radicale di formula (II) come sopra definita in cui Y<3 >è Y12 come sopra definito,
un radicale di formula (Vili) come sopra definita in cui R1f è idrogeno e nf = 1;
TB1 = -O-, L = legame covalente; p = 0;
R è un radicale di formula (Al) in cui il sostituente R1 si trova in posizione 2 dell'anello aromatico, ed è scelto,tra acetilossi o ossidrile, oppure è un gruppo acetilammino e allora si trova in posizione 4; -T1-Tg- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; Y del radicale X: è un pontarite bivalente avente formula (V) come sopra definita in cui R4 è un gruppo metossile e R2 = -CH=CH-; -TB1-L- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; p = 1; W = YO in cui Y è - (CH2)4- oppure (CH2)3-.
R è uri radicale di formula (Al) in cui il sostituente R1 si trova in posizione 4 dell'anello aromatico, ed è acetilammino; -T1-Tg- = -O-CO-; Y del radicale X1 è -(CH2)3-.; -TB1-L-= -O- (L = legame covalente); p = 0;
R è un radicale di formula (Al) in cui il sostituente R3 si trova in posizione 4 dell'anello aromatico, ed è acetilammino; -Τ1-Τβ = -O-CO-; Y del radicale X1 è un gruppo etilene sostituito con un gruppo acetilaminino : -CH(NHCOCH3)-CH2-; -TB1-L-= -S-CO- ; p = 1; W = YO in cui Y è -(CH2)3-;
Se nella formula (AI) s = 1:
R è un radicale di formula (Al), R6 = H oppure F in posizione 3 dell'anello, R3 = CH2CH(CH3)2 oppure fenile in posizione 4, -T1-Tg- è un gruppo estere -CO-0 -; Y del·radicale X3 è un pontante bivalente avente formula (V) come sopra definita in cui R4 è un gruppo metossile e R2 = ~CH=CH-; -TB1-L- è un gruppo estere -CO-O-; p = 1; W = YO in cui Y è -(CH2)3-; se nella formula (I) R è un radicale di formula (All); -T1-TB- = -CO-O-; Y del radicale X3 è un pontante bivalente scelto tra i seguenti:
un radicale di formula (II) come sopra definita in cui Y3 è Y12 come sopra definito,
'(CH2)4-;
-TB1-= -O-, L = legame covalente; p = 0.
I composti preferiti secondo la presente invenzione sono quelli in cui:
il radicale del farmaco ha formula (AI) ed i composti di formula (I) sono i seguenti:
acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(idrossi)benzoico 3-(nitroossimetil)fenil èstere, acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(idrossi)benzoico 4-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(acetilossi)benzoico 2-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(idrossi)benzoico 2-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(acetilossi)benzoico 6-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido 2-(idrossi)benzoico 6-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure.nitrato,
acido 2-(acetilossi)benzoico 5-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido 2-(idrossi)benzoico 5-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido 2-(idrossi)benzoico 3-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido trans-3-[4-[2-acetilossibenzoilossi]-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(nitroossi)butil estere,
acido trans-3-[4-[2-idrossibenzoilossi]-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(nitroossi)butil estere,
acido 4-(nitroossiJbutanoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido trans-3-[4-(4'-nitroossibutrilossi)-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido 3-(nitroossimetil)-benzoico 4-(acetilammino)fenil estere.
acido 4-(nitroossimetil)-benzoico 4-(acetilammino)fenil estere
acido 2- (nitroossimetil)-benzoico 4<; >(acetilammino)fenil estere,
acido 5-(nitroossimetil)piridin-2-carbossilico 4-(acetil animino )fenil estere,
acido 6-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetil animino )fenil estere,
acido 3-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetilammino )fenil estere,
acido 5-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetilammino )fenil estere,
acido 5-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido 6-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido 3-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido 3-[(2-nitroossi)etilossiIpropanoico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido trans 3-[4-(4'-nitroossibutirrilossi)-3-metossi]fenil-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere,
acido 2-(acetilammino)-3-{4-nitroossibutirril)-3-mercaptopropanoico 4-(acetilammino)fenil estere.
acido trans-3-[4-[α-metil-4-(2-metilpropil)fenilacetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoico 4-nitrossibutil estere,
acido trans 3-[4-[2-fluoro-α-metil(1,l'-bifenilil)-acetilossi] -3-metossifenil]-2-propenoico 4-nitroossibutil estere,
Il radicale del farmaco ha formula All ed i composti di formula (I) sono i seguenti: .
acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-{metilsulfinil)fenil] metilene ]-1H-inden-3-acetico 4-(nitroossi)butil estere,
acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene ]-1H-inden-3-acetico 6-{nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene] -1H-inden-3-acetico 5-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato, oppure nitrato,
acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene ]-1H-inden-3-acetico 3-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato, oppure nitrato.
I precursori dei radicali bivalenti di formula (II) sono ad esempio quelli in cui le due valenze libere sono saturate con due gruppi ossidrilici, o con un gruppo ossidrilico ed un gruppo carbossilico, e sono composti comunemente reperibili in commercio.
Se il radicale R del farmaco o il radicale bivalente Y e/o W come sopra definiti contengono uno o più atomi di carbonio asimmetrici, i corrispondenti precursori possono essere impiegati nella sintesi dei composti dell'invenzione sia in forma racemica che come singoli isomeri ottici.
Quando nella molecola dei composti dell'invenzione (formula I) è presente un gruppo funzionale salificabile, ad esempio un azoto amminico o eterociclico, è possibile utilizzare i sali corrispondenti dei composti dell'invenzione, per reazione in solvente organico come ad es. acetonitrile, tetraidrofurano, con una quantità equimolecolare del corrispondente acido, organico od inorganico.
Esempi di acidi organici utilizzabili sono i seguenti: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico.
Esempi di acidi inorganici utilizzabili sono i seguenti: acido nitrico, cloridrico, solforico, fosforico. Preferiti sono acido nitrico e cloridrico.
I composti dell'invenzione, come detto, sono capaci di esercitare un marcato effetto protettivo verso le epatopatie e in generale sulle malattie a carico dell'apparato digerente, in particolare del tratto intestinale, in particolare coliti, gastriti, enteriti, duodeniti ed epatopatie. E' stato trovato che i composti dell'invenzione rispetto ai prodotti nativi non solo non sono tossici a livello dell'apparato digerente, ma inaspettatamente sono in grado di prevenire o ridurre le malattie a carico di questo apparato. Per esempio è nota l'efficacia del paracetamolo come analgesico, tuttavia questo composto provoca danni a livello epatico (tossicità epatica).
I nitrossi derivati del paracetamólo secondo l'invenzione, oltre ad essere efficaci farmaci analgesici, non hanno tossicità epatica, ma sono anche in grado di prevenire o ridurre danni epatici già esistenti (epatopatie).
I risultati ottenuti con i composti dell'invenzione sono ancora più sorprendenti se si considera che utilizzando un altro NO donor come ad es. il sodio nitroprussiato nelle patologie a carico dell'apparato digerente, non si alcuna protezione ma si ha un danno epatico. Inoltre questo farmaco induce una elevata ipotensione.
Come detto, i composti dell'invenzione esercitano un'azione benefica anche sui processi tumorali, quando usati nella profilassi o nella terapia. Come detto, le patologie su base infiammatoria vengono considerate forme precancerose, potendo successivamente evolvere a processi tumorali. Le patologie su base infiammatoria possono interessare sistemi diversi quali urogenitale, respiratorio, cutaneo, digerente, etc .
Pertanto il trattamento di queste patologie di .natura infiammatoria assume un'importanza critica anche nella prevenzione e nel trattamento delle malattie tumorali.
Nel trattamento delle malattie tumorali i composti dell'invenzione possono essere utilizzati da soli o in combinazione con i trattamenti antitumorali noti, come ad es: la somministrazione di farmaci chemioterapici, ad es. cisplatino, adriamicina o altri, o il trattamento radioterapico.
E' stato inaspettatamente trovato dalla Richiedente che i composti dell'invenzione quando usati in combinazione con i trattamenti tumorali sopra indicati, i farmaci dell'invenzione potenziano l'effetto terapeutico in maniera sinergica.
La somministrazione dei composti dell'invenzione può avvenire in modo simultaneo ai trattamenti chemioterapici o<' >radioterapici, oppure precedentemente o successivamente ai trattamenti chemioterapici o radioterapici.
Preferibilmente i composti dell'invenzione vengono utilizzati per il trattamento e/o prevenzione del processo tumorale a carico dell'apparato digerente. I composti preferiti sono quelli sopra indicati.
I composti dell'invenzione vengono preparati secondo metodi noti nell'arte.
In generale se nella molecola del farmaco o nelle le malattie dell'apparato digerente sono molecole dei radicali Y e W sono presenti più gruppi reattivi come ad esempio COOH e/o HX, essi devono venire protetti prima della reazione secondo i metodi noti nell'arte; ad esempio come descritto nel volume di Th. W. Greene :"Protective groups in organic synthesis", Harward University Press, 1980.
Gli acilalogehuri vengono preparati secondo i metodi noti nell'arte, ad es. mediante tionil o ossalil cloruro, alogenuri di P<III >o P<v >in solventi inerti nelle condizioni di reazione, come ad es. toluene, cloroformio, DMF, ecc.
1) Quando nella formula (I) L è un legame covalente e p = 0, e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo carbossilico, i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti: l.a) L'acilalogenuro del farmaco di formula R-CO-Cl viene fatto reagire con un alogenoalcol di formula HO-Y-Hal, in cui Y è come sopra definito e Hal è alogeno {Cl, Br, I).
l.b) In alternativa, la reazione può essere condotta facendo reagire il sale sodico o potassico del farmaco con un dialogeno derivato di formula generale Y(Hal)2, in cui Y e Hal sono come sopra definiti.
l.c) Oppure il farmaco di formula RCOOH viene trattato con un agente attivante il carbossile scelto tra N,N'carbonildi imidazolo (CDI), N-idrossibenzotriazolo e dicicloesilcarbodiimide in solvente come ad es. DMF, THF, cloroformio ecc. a una temperatura compresa tra -5°C e 50°C e fatto reagire in situ con un composto HO-Y-Hal, in cui Y e Hal sono come sopra definiti.
l.d) In alternativa, l'acilalogenuro del farmaco viene fatto reagire con un composto ΗΟΎ -ΟΗ, in cui Y è come sopra definito, in presenza di una base, in un solvente organico inerte nelle condizioni di reazione secondo lo schema sotto riportato :
l.e) In alternativa alle sintesi precedenti l'acilalogenuro del farmaco viene fatto reagire con un composto HO-M-CHO, in cui'M è un anello aromatico a 6 atomi di carbonio, oppure un radicale Y<3 >è come sopra definito, in presenza di una base, in un solvente organico inerte nelle condizioni di reazione secondo lo schema sotto riportato:
RCOHal HO-M-CHO - » R-COO-M-CHO
Il composto ottenuto viene sottoposto a idrogenazione in presenza di palladio su carbone a dare l'alcol corrispondente:
In cui Y è come sopra definito.
1.f} Quando i prodotti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-COO-Y-Hal i nitrossiderivati corrispondenti sono ottenuti facendo reagire il composto R-CO-O-Y-Hal con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano secondo lo schema:
l.g) Quando i composti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-COO-Y-OH i nitrossiderivati corrispondenti possono essere ottenuti per trattamento con acido nitrico fumante in solvente organico in condizioni anidre e in atmosfera inerte, in presenza di un acido inorganico diverso dall'acido nitrico, o con un acido organico, oppure di una anidride di uno o due acidi organici.
1.h) In alternativa, nei composti di formula R-COO-Y-OH il gruppo idrossile viene sottoposto ad alogenazione, ad es. con PBr3, PCl5, SOCl2, PPh3 + I2, e poi fatto reagire con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano.
2) Quando nella formula (I) L è un legame covalente e p = 0, e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo ossidrile, i metodi di sintesi per ottenére i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
2.a) Per reazione del farmaco R-OH con un acil alogenuro di formula Hal-Y-COHal, dove Y e Hal sono come sopra definiti, secondo lo schema:
R-OH Hal-Y-COHal - » R-OCO-Y-Hal (2A)
2.b) Per reazione del farmaco R-OH con un acil alogenuro di formula OH-Y-COHal, dove Y e Hal sono come sopra definiti, secondo lo schema:
R-OH Hal-Y-COCl - » R-OCO-Y-OH (2B)
2.c) Quando i composti ottenuti nelle reazioni sopra descritte hanno formula R-OCO-Y-Hal o R-OCO-Y-OH i nitrossi derivati corrispondenti sono ottenuti come descritto sopra in l.f e l.h rispettivamente.
3. Quando nella formula (I) ep = 1 ed L = X, in cui X è come sopra definito, oppure L = CO, e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo carbossilico, i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
3.à) Per reazione tra l'acil alogenuro del farmaco e il composto di formula HX-Y-COOH, dove X e Y sono come sopra definiti, secondo i metodi noti nell'arte, a dare il composto R-CO-x-Y-COOH che viene trasformato nel corrispondente sale sodico e fatto reagire con un composto di formula Hal-YT-R„ dove Hal e YT sono come sopra definiti e R, è Cl, Br, Iodio, OH:
Se R8 = OH il composto di formula (3.A') viene sottoposto ad alogenazione come descritto sopra in l.h) se R8 = Hal il composto di formula {3.A') viene fatto reagire con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tétraidrofurano:
3.b) Se YT è un alchilene lineare C4, si fa reagire l'acido di formula (3.A) con trifenilfosfina in presenza di un agente alogenante come CBr4 oppure N-bromosucciniimmide in tetraidrofurano a dare il composto di formula (3.A') in cui R8 = Br che viene trasformato nel corrispondente nitrossiderivato come descritto in l.h.
4) Quando nella formula (I)p = l ed L = X oppure CO, e la valenza libera del radicale R del farmaco è saturata con un gruppo ossidrile, i metodi di sintesi per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati sono i seguenti:
4.a) Reazione del farmaco R-OH con un acil alogenuro di formula HX-Y-COHal, dove X e Y sono come sopra definiti, secondo i metodi noti nell'arte, a dare il composto R-O-CO-Y-XH che viene fatto reagire con un composto di formula Re-YT-COHal dove RB e YT sono come sopra definiti.
4.b) In alternativa, il farmaco R-OH viene fatto reagire con un composto di formula HX-Y-COOH, dove X e Y sono come sopra definiti, in presenza di dicilcoesilcarbodiimide come descritto in l.c, a dare il composto R-O-CO-Y-XH, che viene fatto reagire con un composto di formula R8-YT-COCl dove R0 e YT sono come sopra definiti a dare il seguente composto: R-O-CO-Y-X-CO-YT-R8 (4.B)
Se Re = OH il composto di formula (4.B) o di formula (4a') viene sottoposto ad alogenazione come sopra de-' scritto in l.h); se RB = Hal il composto di formula (4.B) viene fatto reagire con AgNO3 in solvente organico come acetonitrile, tetraidrofurano.
I composti oggetto della presente invenzione sono formulati nelle corrispondenti composizioni farmaceutiche per uso parenterale, orale e topico secondo le tecniche ben note nel ramo, unitamente agli usuali eccipienti; si veda ad es. il volume "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.".
La quantità su base molare del principio attivo in queste formulazioni é la medesima, o inferiore, rispetto a quella usata come <'>antiinfiammatorio e/o analgesico del corrispondente farmaco precursore.
Le dosi giornaliere somministrabili sono quelle dei farmaci antiinfiammatori e/o analgesici precursori, o eventualmente inferiori. Le dosi giornaliere si possono trovare nelle pubblicazioni del ramo, come ad es. nel "Physician's Desk reference".
I seguenti'esempi illustrano l'invenzione e non sono limitativi dell'ambito della medesima.
ESEMPI
ESEMPIO 1
Sintesi di acido 2-àcetilossibenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato di formula:
A) Sintesi di 2.6-bis-(clorometil)piridina
A tionil cloruro (11,6 mi, 158 mmoli), raffreddato a 0°C, si aggiunge molto lentamente 2,6-bis-(idrossimetil)piridina (4 g, 28 mmoli). La soluzione ottenuta si lascia sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, quindi si evapora a pressione ridotta il tionil cloruro in eccesso. Il residuo ottenuto si riprende con cloroformio e si evapora nuovamente a pressione ridotta per eliminare i residui di cloruro di tionile. Il grezzo si riprende con cloroformio e si lava con acqua. La fase organica si anidrifica su sodio solfato e si porta a secco ottenendo 4.81 g del prodotto come solido bianco avente p.f.= 76-78°C.
B) Sintesi di acido 2-acetilóssibenzoico 6-(clorometil)-2-metilpiridinil estere
A una soluzione di acido acetilsalicilico (1,6g, 8,88 mmoli) in Ν,Ν'-dimetilformamide (20 ml) e sotto agitazione si aggiunge sodio etilato (0,64 g, 8,88 mmoli). Dopo 30 minuti la soluzione ottenuta viene aggiunta a una soluzione di 2,6-bis-(clorometil)piridina (4,72 g, 26,81 irimoli) in Ν,Ν'-dimetilformamide (20 ml). La soluzione si lascia a temperatura ambiente per 7 giorni, sotto agitazione, quindi si diluisce con etere etilico e si lava con acqua. Le fasi organiche separate si anidrificano su sodio solfato e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo di reazione si purifica mediante cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottengono 1.7 g del prodotto come olio giallo. <1>Η-NMR (200MHz)(CDCl3): 8,10(1H,d); 7,74(1H,t); 7,57(1H,t); 7 ,42(1H,d); 7,33(2H,m); 7,ll(1H,d); 5,42(2H,S); 4,67(2H,s); 2 ,41(3H,s).
C) Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metiloiridinil estere
A una soluzione di acido 2-acetilossibenzoico 6-(clorometil)-2-metilpiridinil estere (1,5 g, 4,7 mmoli) in acetonitrile (20 ml) tenuta sotto agitazione si aggiunge argento nitrato (1,3 g, 7,65 mmoli). La soluzione si scalda a 80°C, mantenendola al riparo dalla luce, sotto agitazione per 30 ore. Si filtra l'argento cloruro formatosi, si evapora il solvente. Il grezzo di reazione si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etil acetato 7/3. Si ottengono 1,2 g di prodotto come olio giallo.
<1>Η-NMR (200MHz) (CDCl3) : 8,10(1H,d); 7,74(1H,t); 7,57(1H,t); 7 ,42(1H,d) 7,33(2H,m) 7,11(1H,d) 5,60(2Η,s) 5 ,42(2H,s); 2 ,41(3H,s).
DI Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato
A una soluzione di acido 2-acetilossibenzoico 6-(nitroossimetil )-2- metilpiridinil estere (1 g, 2,88 mmoli) in etile acetato (20 ml) raffreddata a 0°C, si aggiunge sotto agitazione gocciolando una soluzione di etil acetato/HCl 5M. Si lascia per 1 ora a 0°C, quindi si .fa rinvenire la temperatura fino a valori ambientali. Il precipitato formatosi si filtra e si lava con etere etilico. Si ottengono 900 mg di prodotto solido. Analisi elementare
Calcolato C 50,21% H 3,95% N 7,31% Cl 9,26% Trovato C 50,23% H 3,97% N 7,29% Cl 9,20% <1>Η NMR (200MHz) (CDCl3).: 8,10 (2H, m); 7,7 (1H, t); 7,56(2H, d); 7,48 (1H, t); 7,30(1H, d); 5,74 (2H, s); 5,43 (2H, S) ; 2,20 (3H, s).
ESEMPIO 2
Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere nitrato di formula:
L'acido 2-acetilossibenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere nitrato si ottiene partendo dall'acido 2-acetilossibenzoico-6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere isolato al passaggio C) dell'esempio 1.
A una soluzione di acido 2-acetilossibenzoico-6-(nitroossimetil )-2-metilpiridinil estere (g, 2,88 mmoli) in acetonitrile (10 ml) raffreddata a 0 °C, si aggiunge gocciolando, sotto agitazione, una soluzione di acido nitrico 65% (0,2 ml) in acetonitrile (2 ml). Si lascia per 2 ore a 0°C, quindi si fa rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente, il precipitato formatosi si filtra e si lava con etere etilico. Si ottiene un grammo di prodotto come solido.
Analisi elementare
Calcolato C 46,95% H 3,69% N 10,26%
Trovato C 46,99% H 3,72% N 10,22%
NMR ,(200MHz) (CDCl3): 8,10 (1H, d); 7,9 (1H, t); 7,79(1H, t); 7,5 (3H, m); 7,30{1H, d); 5,73 (2H, s); 5,42 (2H, s); 2,20 (3H, s).
ESEMPIO 3
Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 5-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato di formula:
L'acido 2-acetilossibenzoico 5-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, partendo da acido acetil salicilico e 2,5-bis(clorometil)piridina.
Al Sintesi di 2.5-bis(clorometil ) -piridina
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1 A) partendo da 2,5-piridindimetanolo, sintetizzato a sua volta per riduzione con NaBH4 in etanolo partendo da di-etil-2,5-piridin dicarbossilato come descritto nel brevetto JP 48029783.
Analisi elementare
Calcolato C 50,21% H 3,95% N 7,32% Cl 9,26%
Trovato C 50,19% H 3,92% N 7,37% Cl 9,28%
ESEMPIO 4
Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 3-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato di formula:
L'acido 2-acetilossibenzoico 3-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, partendo da acido acetil salicilico e 2,3-bis(clorometil)piridina.
A) Sintesi di 2.3-bis(clorometil ) -piridina
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1 A) partendo da 2,3-piridin dimetanolo, sintetizzato a sua volta per riduzione con LiAlH4 in etanolo partendo da di-metil-2,3-piridindicarbossilato come descritto in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1972), (20), 2485-2490.
Analisi elementare
Calcolato C 50,21% H 3,95% N 7,32% Cl 9,26%
Trovato C 50,25% H 3,93% N 7,30% Cl 9,29%
ESEMPIO 5
Sintesi di 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
h) Preparazione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico
3-idrossimetilfenolo (10 g, 0,08 moli) viene sciolto in toluene (50 ml) contenente trietilammina (9,8 g, 0,1 moli).
Alla soluzione così ottenuta si aggiunge, alla temperatura di 5-10°C, sotto agitazione, una soluzione del cloruro dell'acido acetilsalicilico (16 g, 0,08 moli) in toluene (50 ml) . La miscela viene mantenuta a una temperatura compresa nell'intervallo sopra indicato, sotto agitazione per 2 ore, poi versata in acqua e quindi estratta con diclorometano (2 x 100 ml). La fase organica viene separata, lavata in successione con una soluzione di potassio carbonato al 25% p/v, con acqua, con una soluzione di acido cloridrico 3%, ed infine di nuovo con acqua, poi anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo. Si ottiene il 3-idrossimetil fenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (45,8 g, 0,16 moli, resa 80%).
P .f.: 79-81°C.
<1>H NMR(CDCl3) δ (ppm): 2,29 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,07-8,2 (m, aromatici, 8H).
B) Nitrazione con acido nitrico fumante, in presenza di acido solforico, di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-
Una soluzione di acido nitrico fumante (3,92 g, 62,2 mmoli, 3 moli rispetto alle moli dell'idrossiestere in reazione) e acido solforico 96% (6,10 g, 62,2 mmoli, 3 moli rispetto alle moli dell'idrossiestere in reazione) in diclorometano (25 ml) viene raffreddata a 0°C ed addizionata nel periodo di 1 ora, sotto agitazione e in atmosfera di azoto, di una soluzione di 3-idrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (6 g, 20,7 mmoli) in 25 mi di diclorometano. La miscela viene poi diluita con diclorometano (50 ml) e versata in acqua e ghiaccio (100 g). La fase organica viene separata, lavata con acqua, anidrificata su sodio solfato ed il solvente evaporato sotto vuoto. Il residuo viene cristallizzato da isopropanolo ottenendo il 3-nitrossimetilfenil estere dell'acido 2-acetossibenzoico (5,6 g, 17 mmoli, resa 82%).
P .f.: 61-62°C.
NMR(CDCl3) δ (ppm): 2,31 (S, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,16-8,22 (m, aromatici, 8H).
ESEMPIO 6
Sintesi dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(nitrossimetil) fenil estere
A) Sintesi dell'acido 2-(acetossi)benzoico 3-(formil)fenil estere
Ad una miscela di 4-idrossibenzaldeide (20,75 g, 0,17 moli) e trietilammina-(0,205 g, 2,4 mmoli) in cloruro di metilene (300 ml) tenuta sotto agitazione, in atmosfera inerte di azoto, raffreddando a temperatura compresa tra -5°C e 0°C, viene aggiunto, a piccole porzioni in un'ora, acetilsaliciloil cloruro (41,25 g, 0,21 moli).. Dopo 15 minuti si aggiunge acqua (250 ml) e si separano le fasi. La fase acquosa viene recuperata ed estratta a parte con metilene cloruro. Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con una soluzione di carbonato al 5% (150 ml x 2) e poi con acqua (125 mi x 2). Si anidrifica la fase organica con solfato di sodio in presenza di carbone decolorante. Si filtra sotto vuoto e si evapora il solvente a pressione ridotta e a una temperatura del bagno inferiore a 40°C, ottenendo 48,2 g di acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(formil)fenil estere. Il grezzo di reazione viene usato senza ulteriore purificazione.
B) Sintesi dell'acido 2-(acetilossi )benzoico 4-(idrossimetil ) fenil estere
Una soluzione di acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(formil)fenil (48,2 g, 0,18 moli) estere in acetato di etile (500 ml) viene idrogenata in presenza di palladio 5% su carbone (4 g) a temperatura ambiente, a pressione di idrogeno di circa 2,5 atm, sotto agitazione. Dopo 30 minuti si scarica il reattore, si allontana il catalizzatore per filtrazione in atmosfera di azoto.
La fase organica viene lavata con una soluzione di bicarbonato di sodio al 5% e poi con acqua. Si anidrifica con solfato di sodio e il solvente si evapora a pressione ridotta e il residuo viene utilizzato senza ulteriore purificazione. C) Sintesi dell'acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(clorometil) fenil estere
Ad una miscela di acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(idrossimetil)fenil (51,5 g, 0,18 moli) e SOCl2 (153 ml) tenuta sotto agitazione, si aggiunge a temperatura ambiente, dimetilformam mide (140 ml) e si lascia sotto agitazione per un'ora. Alla fine si evapora il.cloruro di tionile a pressione ridotta a una temperatura del bagno inferiore a 40°C. Le tracce di cloruro di tionile nel composto vengono eliminate riprendendo il solido con toluene (60 x 2), che viene poi allontanato per evaporazione a pressione ridotta a una temperatura del bagno inferiore a 40°C. Il grezzo viene purificato mediante cristallizzazione con etere isopropilico a dare acido 2-(acetilossi )benzoico 4-(clorometil)fenil estere (32.9 g, 0,10 moli). Resa 60%.
<1>H NMR: 8,25 (1H, d); 7,68 (1H, t); 7,43 (3H, m); 7,20 (3H, m); 4,60 ( 2H, s); 2,34 (3H, s).
D) Sintesi, dell'acido 2- (acetilossi)benzoico 4-(nitrossi metil)fenil estere
Ad una soluzione di acido 2-(acetilossi)benzoico 4-{clorometil)fenil estere (32,9g, 0,10 moli) in acetonitrile viene aggiunto argento nitrato (22,2 g, 0,12 moli), sotto agitazione, al riparo dalla luce. Si scalda a 70°C per 4 ore e poi si raffredda a temperatura ambiente. Si filtra il precipitato e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Il residuo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con esano/acetato di etile (7:3 v/v) a dare acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(nitrossimetil)fenil estere (16,6 g, 0,05 moli). Pf. 86-88°C. Resa 50%.
H NMR ( CDC13): 8,21 (1H, dd); 7,66 (1H,dt); 7,42 (3H m); 7,20 (3H,m); 5,40 (2H, s), 2,25 (3H,s).
ESEMPIO 7
Sintesi dell’ acido trans -3-[4-[2-(acetilossi)benzoilossi]-3-metossifenil ]-2-propenoico 4-(nitroossi) butil estere
A) Sintesi dell'acido trans -3-[4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-bromo butil estere
Ad una soluzione di acido ferulico (10 g, 51,5 rranoli) in THF (400 ml) e raffreddata in un bagno ad acqua, si aggiungono nell'ordine trifenilfosfina (27,01 g,.103 mmoli) e tetrabromuro di carbonio (34,1 g, 103 mmoli). La miscela viene tenuta sotto agitazione per 5 ore a temperatura ambiente. Terminata la reazione si filtra il trifenilfosfinossido e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il residuo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con esano/acetato d'etile (7:3 v/v). Si ottengono 7,75 g di acido trans -3-[4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-bromobutil ester come solido bianco. Pf. 86-89°C. Resa 46%.
B) Sintesi dell ' acido trans -3 - [ 4 - [ 2 - ( acetilossi ) benzoilossi] -3-metossifenil]-2-propenoico 4-bromo butil estere
Ad una soluzione di acido trans 3-[4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-bromo butil estere (2 g, 6,1 mmoli) in CHCl3 (20 ml) si aggiunge una miscela di acido acetilsalicilico (1,1 g, 6,1 mmoli) in DMF (2 ml) e si raffredda a 0°C, quindi si aggiungono DCC (1,50 g, 7,2 mmoli) e DMAP (74 mg, 6x10<-3 >mmoli). Si lascia alla medesima temperatura per 30 minuti e a temperatura ambiente per 16 ore. Si filtra il precipitato e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il residuo viene sciolto in acetato di etile (100 ml x 2 volte) e lavato con acqua e NaCl. Si anidrifica là fase organica e si evapora il solvente a pressione ridotta.
Il residuo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con esano/acetato di etile (8:2 v/v) a dare l'acido trans.-3-[4-[2-(acetilossi)benzoilossi]-3-metossifenil)-2-propenoico 4-bromo butil estere (1,1 g, Resa 37%).
<3>H NMR CDCl3: 8,25 (1H, d); 7,65 (2H, m); 7,40 (1H, t); 7,20 (4H, m); 6,39 (1H, d); 4,25 (2H, t); 3,85 (3H; s); 3,47 (2H, t); 2,29 (3H, s); 2,01 (2H, m); 1,89 (2H, m).
ESEMPIO 8
Sintesi dell' acido trans-3-[4-(4'-nitroossibutirilossi)-3-metossifenil ]-2-propenoico 4-(acetilanimino)fenil estere
A ) Sintesi dell'acido trans-3-[4-acetiossi-3-metossifenil)-2-propenoico
Ad una soluzione di acido ferulico (5 g, 25,75 mmoli) in piridina (75 ml) raffreddata a 0°C e al riparo dalla luce, si aggiunge a piccole porzioni anidride acetica (13,14 g, 128,7 mmoli). Al termine dell'aggiunta si fa rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente mantenendo la soluzione sotto agitazione magnetica per 24 ore. Si aggiunge HCl 18,5 % (160 ml) fino a pH 2, si estrae con acetato di etile e la fase organica viene anidrificata e il solvente viene evaporato a pressione ridotta. Si ottengono 5,15 g di acido trans-3-[4-acetilossi-3-metossifenil]-2-propenoico come solido bianco. P.f. 199-205. Resa 85%.
B) Sintesi del trans-3-[4-acetilossi-3-metossifenil]-2-pro-
Ad una sospensione acido trans-3-[4-acetiossi-3-metossifenil]-2-propenoico (4 g, 16,93 mmoli) in toluene (70 ml) e dimetilformammide (10 ml) raffreddata in un bagno di ghiacciò si gocciola cloruro di ossalile {4,30 g, 33,87 mmoli}. La miscela viene mantenuta sotto agitazione a 0°C per 1 ora quindi si fa rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente e si lascia per 2 ore. Si elimina il solvente a pressione ridotta e il grezzo viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
C) Sintesi dell' acido trans-3-[4-acetilossi-3-metossifenil]-2 -propenoico 4-(acetilammino)fenil estere
Ad una soluzione di paracetamolo (2,56 g, 16,92 mmoli) in piridina (20 ml) raffredda in un bagno di ghiaccio sì gocciola trans-3-[4-acetiossi-3-metossifenil]-2-propenoil cloruro (4,31 g, 16,92 mmoli) sciolto in acetone (45 ml). La miscela viene mantenuta sotto agitazione in ghiaccio per 3 ore quindi si versa in acqua (300 ml) e si filtra il precipitato che viene triturato con esano a dare acido trans-3-[4-acetilossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere (4,38 g) come solido arancione. P.f. 246-250°C. Resa 70%.
D) Sintesi dell acido trans-3-[4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino )fenil estere
Ad una soluzione di acido trans-3-[4-acetilossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere (4,2 g, 11,37 mmoli) in metanolo (650 ml) e tetraidrofurano (850 ml) si aggiunge carbonato di potassio (9,11 g, 65,95 mmoli) sciolto in acqua (50 mi) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 2 ore. Si filtra il precipitato e si porta la soluzione a pH 6 con HCl 5% (15 ml). Si estrae con acetato di etile e la fase organica viene anidrificata e privata del solvente a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con cloroformio/metanolo (9/0,5 v/v). Si ottiene acido trans-3-[4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere (2,1 g) come solido bianco. P.f. 185-195 °C. Resa 56%.
NMR (CDCl3): 10.(1H, s); 9,8 (1H,s); 7,8 (1H, d); 7,7 (2H, d); 7,3 (2H,d); 7,1 (2H, d); 6,9 (1H, d); 6,7 (1H, d); 3,8 (3H, s); 2 ( 3H, s).
ED Sintesi di acido trans-3-F4-(4 ' -bromobutirrilossi)-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere.
Ad una soluzione di acido trans-3- [4-idrossi-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere (1,6 g, 4,8 mmoli) in piridina (12 ml) raffreddata in bagno di ghiaccio si gocciola 4-bromobutirril cloruro (1,3 g, 7,2 mmoli) sciolto in acetone (15 ml) e si mantiene sotto agitazione per 7 ore. Si versa in acqua e ghiaccio, si filtra il precipitato che si tratta con esano. Si ottiene acido trans-3-[4-(4'bromobutirrilossi)-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetil ammino)fenil estere (1,8 g). Resa 67%.
F) Sintesi dell' acido trans-3-[4-(4'-nitroossibutirrilossi)-3-metossifenill-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere Ad una soluzione di trans-3-[4-(4'bromobutirrilossi)-3-etossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere (1,8 g, 3,78 mirali) in acetonitrile (100 ml) si aggiunge, al riparo dalla luce, argento nitrato (1,28 g, 7,56 mmoli). Si lascia ad 80°C per 13 ore quindi si filtra il precipitato. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con esano/acetato di etile (3/7 v/v). Si ottiene trans-3-[4-(4'nitrossibutirrilossi)-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere
<1>Η NMR (CDCl3): 7,8 (1H, d); 7,5 (3H,m); 7,1 (5H, m); 6,5 (1H, d); 4,6 (2H, t); 3,8 (3H, s); 2,7 (2H, t); 2,17 (5H,m).
ESEMPIO 9
Sintesi di acido 4-nitroossibutanoico 4'-acetilamino fenil estere
A) Preparazione di acido 4-bromobutanoico 4 ' -acetilamino fenil estere
A una soluzione di acido 4-bromobutirrico (4,6 g, 27,6 mmoli) in cloroformio (45 ml) e N,N-dimetilformamide (20 ml) si aggiungono paracetamolo (4,17 g, 27,6 mmoli), Ν,Ν'-dicicloesil carbodiimide (8,42 g; 40,8 mmoli) e 4-dimetil aminopiridina (0,15 g,1, 25 mmoli). La miscela"di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 72 ore, filtrata ed evaporata sotto vuoto. Il grezzo di reazione viene ripreso con etile acetato e lavato con salamoia e poi con acqua. La fase organica viene anidrificata su sodio solfato e poi evaporata sotto vuoto.
Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 4/6 (rapporto V/v). Si ottengono 5,33 g del prodotto come solido bianco.
P .f.= 108-110°C.
BJ Preparazione di acido 4-nitroossibutanoico 4'-acetilamino
A una soluzione di acido 4<:>bromobutanoico 4'-acetilamino fenil estere (5,33 g, 17,8 mmoli) in acetonitrile (80 ml) si aggiunge argento nitrato (4,56 g, 26,9 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 16 ore in assenza di luce a 80°C, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 4/6. Si ottengono 4,1 g del prodotto come solido bianco.
P.f.= 80-83°C.
Analisi elementare: C H N
cale. 51,07% 4,99% 9 , 92% trov. 51,06% 5,00% 9 , 90%
<2>H NMR ( CDCl3 ) : 7 , 55 (1H, s ) ; 7 , 49 (2H,d); 7,02 ( 2H , d ) ; 4,58 ( 2H , t ) ; 2 , 71 ( 2H, t ) ; 2 , 19 ( 2H, m) ; 2,14 (3H,s).
ESEMPIO 10
Sintesi di acido 4-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere
A) Preparazione di acido 4-(clorometil)-benzoico 4-acetilamino
Ad una soluzione di paracetamolo (2 g, 13,23 mmoli) in tetraidrofurano (80 ml), si aggiungono trietilammina (1,34 g, 13,23 mmoli) e 4-(clorometil)-benzoilcloruro (2,5 g, 13,23 mmoli). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, quindi si evapora il solvente a pressione ridotta e il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/metanolo 20/0,5 (rapporto v/v) a dare 2,6 g di acido 4-(clorometil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere. (Resa 65%) <1>H NMR (CDCl3): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H,d); 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
B) Preparazione di acido 4-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere
A una soluzione acido 4-(clorometil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere (2 g, 6,6 mmoli) in acetonitrile (80 ml) si aggiunge argento nitrato (2,24 g, 13,18 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 20 ore in assenza di luce a 60°C, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 1,13 g di acido 4-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere. {Resa 52%)
NMR (CDCl3): 8,1 (2H, d); 7,69 (2H,dj; 7,45 (2H, d); 7,02 (2H, d); 5,74 (2H, s); 2,14 (3H, s).
ESEMPIO 11
Preparazione di acido 3-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere
Ai Preparazione di acido 3-(clorometil ) -benzoico 4-acetilamino fenil estere
Ad una soluzione di paracetamolo (2 g, 13,23 mmoli) in tetraidrofurano (80 ml), si aggiungono trietilammina (1,34 g, 13,23 mmoli) e 4-(clorometil)-benzoilcloruro (2,5 g, 13,23 mmoli). La miscela di reazione viene tenuta Sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, quindi si evapora il solvente a pressione ridotta e il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/metanolo 20/0,5 (rapporto v/v) a dare 2,9 g di acido 3-(clorometil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere. (Resa 73%) <1>H NMR (CDCl3): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H,d); 7,77 (1H, d) ; 7,65 (1H, m } ; 7 , 45 (2H, dj;7,02 (2H,d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s). B ) Preparazione di acido 3-(nitroossimetil)-benzoico acetilamino fenil estere
A una soluzione acido 3-(clorometil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere (2,5 g, 8,2 mrnoli) in acetonitrile (80 ml) si aggiunge argento nitrato (2,8 g, 16,4 mrnoli). La miscela di reazione viene scaldata per 20 ore in assenza di luce a 60°C, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 1,5 g di acido 3 -(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere. (Resa 55%)
<1>H NMR (CDCl3): 8,1 (1H, s); 8,02 (1H,d); 7,77 (1H, d); 7,65 (1H, m);7,45 (2H, d);7,02 (2H,d); 5.74 (2H, s); 2,14 (3H, s). ESEMPIO 12
Sintesi di acido 2-{nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere
A) Preparazione di 2- ( clorometil)-benzoilcloruro
A cloruro di tionile(35 ml) raffreddato a 0°C con bagno a ghiaccio, si aggiunge·l'acido 2-idrossimetilbenzoico (4 g, (HF 2327/061)
26,3 immoli). Si fa rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente e si lascia sotto agitazione per 2 ore, quindi si evapora a pressione ridotta e si riprende 3 volte con cloroformio per eliminare completamente il cloruro di tionile. Il grezzo di reazione viene utilizzato senza ulteriore purificazione.
B) Preparazione di acido 2-(clorometil)-benzoico 4-acetil. amino fenil estere
Ad una soluzione di paracetamolo (2 g, 13,23 mmoli) in tetraidrofurano (80 ml), si aggiungono trietilammina (1,34 g, 13,23 mmoli) e 2-(clorometil)-benzoilcloruro (2,5 g, 13,23 mmoli). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 24 ore, quindi si evapora il solvente a pressione ridotta e il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con cloruro di metilene/metanolo 20/0,5 (rapporto v/v) a dare 1,9.g di acido 2-(clorometil)-benzoico 4-acetilammino fenil estere. (Resa 47%) NMR (CDCl3): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 4,9 (2H, s); 2,14 (3H, s).
C) Ecsparazione di acido 2-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere
A una soluzione acido 2 -(clorometil)-benzoico 4-acetilaminò fenil estere (1,5 g, 4,9 mmoli) in acetonitrile (80 ml) si aggiunge argento nitrato (1,68 g, 9,8 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 20 ore in assenza di luce a 60°C, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 0,77 g di acido 2-(nitroossimetil)-benzoico 4-acetilamino fenil estere. (Resa 48%)
NMR (CDCl3): 8,22 (1H, d); 7,41 (5H, m); 7,02 (2H, d); 5.40 (2H, s); 2,14-(3H, s).
ESEMPIO 13
Sintesi di acido 2-acetilammino-3-(4-nitroossibutirril)-3-mercaptopropionico 4-acetilammino fenil estere
A) Preparazione di acido 2 -aceti laminino- 3 - ( 4 -bromobu tirrii ) - 3 -
Ad una soluzione di acido 4-bromobutirrico (3 g, 17,9 mmoli) in 35 mi di cloroformio si aggiunge carbonildiimidazolo (2,9 g, 17,9 mmoli) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per un'ora. Quindi si aggiunge N-acetilcisteina (2,9.g, 17,9 mmoli), etilato di sodio (40 mg, 0,58 mmoli) e dimetilformammide (5 ml) e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 15 ore. Si aggiunge HCl diluito e si separa la fase organica. La fase acquosa portata a pH 3-3,5 viene estratta con etile acetato. Le fasi organiche riunite vengono anidrificate con solfato di sodio e evaporate a pressione ridotta. Il grezzo di reazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice, eluendo con cloroformio/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 2,06 g di acido 2-acetilamino-3-(4-bromobutirril)-3-mercaptopropionico (Resa 37%)
<3>H NMR (CDCl3): 10,0 (1H, s); 6,89 (1H, d); 4,78 (1H, m); 3,40 (4H, m); 2,77 (2H, t); 2,18 (2H, m); 2,04 (3H, s).
B) Preparazione di acido 2-acetilaminino-3-(4-bromobutirril)-3-mercaptoprooionico 4-acetilaminino fenil estere
Ad una soluzione di acido 2-acetilammino-3-(4-bromobutirril )-3-mercaptopropionico in cloroformio (20 ml) e dimetilformammide (20 ml), raffreddata a 0°C con bagno di ghiaccio si aggiungono paracetamolo (1 g, 7,2 mmoli), dicicloesilcarbodiimmide (1,17 g, 5,6 mmoli) e Ν,Ν-dimetil aminopiridina (90 mg). Si fa rinvenire la temperatura a temperatura ambiente e si lascia sotto agitazione per 24 ore.. Si filtra il precipitato e si lava la fase organica con acqua. La fase organica viene anidrificata con solfato di sodio e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo è stato purificato mediante cromatografia'su gel di silice eluendo con cloruro di metilene/metanolo 20/0,5 (rapporto v/v). Si ottengono 0,6 g di acido 2-acetilammino-3-(4-bromobutirril)-3-mercaptopropionico 4-acetilammino fenil estere. (Resa 32%) H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,00(2H, m); 4,80 (1H, m); 3,52 (2Η, t); 3,32 ( 2H,d) ; 2,7 (2H,t); 2,1 (2H, m) ; 2,00 (3H, s). C) Preparazione di acido 2-acetilaminino-3- (4-nitEQOSSÌJbntÌtril ) - 3-mercaptopropionico 4-acetilammino fenil estere
A una soluzione acido 2-acetilamino-(4-bromobutirril)-3-mercaptopropionico 4-acetilamino fenil estere (0,5 g, 1,26 iranoli) in acetonitrile (40 ml) si aggiunge argento nitrato (0,43 g, 2,52 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 20 ore in assenza di luce a 80°C, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 0,31 g di acido 2-acetilammino-3- (4-nitroossibutirril)-3-mercaptopropionico 4-acetilammino fenil estere. (Resa 63%)
H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d) ; 7,00<2H, m) ; 4,80 (1H, m) ; 4,57 (2H, t); 3,32 (2H,d); 2,7 (2H,t); 2,1 (2H, m); 2,00 (3H, s). ESEMPIO 14
Sintesi di acido 3-[(2-nitroossi)etilossi]propanoico 4-acetilammino fenil estere
A) Preparazione di acido 3-[(2-idrossi)etilossi]propanoico 4-acetilaminino fenil estere
Ad una soluzione di paracetamolo {5 g, 33,6 mmoli) in cloroformio (80 ml) e dimetilformammide (80 ml), raffreddata a 0°C con bagno di ghiaccio si aggiungono acido 3-[(2-idrossi)etilossi]propanoico (3 g, 22,38 mmoli), dicicloesilcarbodiimmide (6,9 g, 33,6 mmoli) e dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,68 mmoli). Si fa rinvenire la temperatura fino a temperatura ambiente e si lascia sotto agitazione per 24 ore. Si filtra il precipitato e si lava la fase organica con acqua e si estrae con cloroformio. La fase organica viene anidrificata con solfato di sodio e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con cloruro di metilene/metanolo 20/0,5 (rapporto v/v). Si ottengono 1,3 g di acido 3-[(2-idrossi) etilossi ]propanoico 4-acetilaminino fenil estere. (Resa 33%) <1>H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,02(2H, d); 4,40 (2H, t); 3,75 (6H,m); 2,14 (3H, s).
B) Preparazione di acido 3-[(2-iodo )etilossiloropanoico 4-acetilammino fenil estere
Ad una soluzione di 3-[(2-idrossi)etilossi]propanoico 4-acetilammino fenil estere (1,5 g, 5,6 mmoli), imidazolo (0,57 g, 8,4 mmoli) e trifenilfosfina (1,9 g, 7,28 mmoli) in etere (15 ml) e acetonitrile (10 ml) raffreddata a 0°C con bagno di ghiaccio, si aggiunge iodio (1,99 g, 7,84 mmoli) e si lascia sotto agitazione a 0°C per 2 ore. Quindi si fa rinvenire la temperatura a temperatura ambiente, si.aggiunge esano, si filtra il precipitato e si evapora il solvente a pressione ridotta. Il grezzo viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con esano/etil acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottiene 1 g di acido 3-[(2-iodo)etilossi]propanoico 4-acetilammino fenil estere.
(Resa 48%)
<1>H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d); 7,02(2H, d); 4,40 (2H, t); .3,75 {4H ,t); 3,54 (2H, t); 2,14 (3H, s).
C) Preparazione di acido 3- [ ( 2-nitroosi)etilossiloropanoico 4-acetilammino fenil estere
A una soluzione di acido 3-[(2-iodo)etilossi]propanoico 4-acetilammino fenil estere (1 g, 2,64 mmoli) in acetonitrile (40 ml) si aggiunge argento nitrato (0,9 g, 5,28 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata per 5 ore in assenza di luce a 60°c, poi raffreddata a temperatura ambiente, filtrata per allontanare i sali d'argento, ed evaporata a pressione ridotta. Il residuo viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 3/7 (rapporto v/v). Si ottengono 0,46 g di acido 3-[(2-nitroossi) etilossi]propanoico 4-acetilammino fenil estere. (Resa 56%)
<1>H NMR (CDCl3): 7,45 (2H, d)·; 7,02(2H, d); 4,58 (2H, t); 4,40 (2H, t); 3,75 (4H, t); 2,14 (3H, s).
ESEMPIO 15
Sintesi dell'acido 2-idrossibenzoico 3-(nitrossimetil) fenil estere
Ad una soluzione di 2-(acetilossi)benzoico 3-{nitroossimetil)fenilestere (2 g, 6,04 mmol), ottenuto come descritto nell'esempio 5, in tetraidrofurano (10 ml), metanolo (5 ml) e acqua (4 ml) viene aggiunto l'imidazolo (0,04 g, 0,6 mmoli). La miscela viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 giorni, quindi si evapora il solvente a pressione ridotta, si riprende il residuo con acetato d'etile e si lava con acqua.
La fase organica viene anidrificata con solfato di sodio e il solvente evaporato a pressione ridotta. Il grezzo di reazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice usando come eluente esano/acetato d'etile (9/1 v/v) a dare acido 2-idrossibenzoico 3-(nitrossimetil)fenilestere (0,8 g). Resa 46%.
H NMR (CDCl3):10,46 (1H, s); 8,13 (1H, dd); 7,56 (2H, m); 7,34 (3H, m); 7,05(2H, m); 5,51(2H, s).
ESEMPIO 16
Sintesi di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene] acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere (avente formula:
A) sintesi dell'acido trans-3-[4-[α-metil -[4- {-2-metilpropil) benzene ]acetilossi]-3-metossifenil] -2-propenoico
A una soluzione di acido α-metil-[4-(2-metilpropil)benzene ]acetico (5,03 g, 24,4 mmoli) in tetraidrofurano (100 ml) e N,N-dimetilformamide (5 ml) si aggiunge 1,1-carbonildiimidazoló (4,25 g, 24,8 mmoli). Dopo 1 ora'la soluzione ottenuta si tratta con acido ferulico (4,90 g, 25 mmoli), si aggiunge sodio etilato (89 mg) e si lascia a temperatura ambiente sotto agitazione per 12 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia. La fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora pressione ridotta.
Il residuo ottenuto viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con etile acetato/n-esano 7/3. Si ottengono 5,1 g di acido trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene] acetil]-3-metossifenil]-2-propenoico come solido bianco con p.f. 131-137°C.
<1>H-NMR (CDCl3) : 7,72 (1H, d) , 7,32 (2H, dd) , 7,26 (1H, m) , 7,16-7,07 (4H,. m), 6,98 (1H, d) , 6,37 (1H, d) , 3,99 (1H, q) , (HF 2327/061)
3,73 (3H, s), 2,47 (2H, d), 1,88 (1H, m), 1,63 (3H, d), 0,92 (6H, d).
B) sintesi di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene]acetilossi ]-3-metossifenil!-2-propenoil 4-bromobutil estere A una soluzione di acido trans-3-[4-[α-metil-[4-(2-metilpropil)benzene]acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoico (5,33 g, 14 limoli) in N,N-dimetilformamide (130 ml) si aggiunge, sotto agitazione, sodio etilato (1,2 g, 16 mmoli). Dopo 1 ora alla miscela ottenuta si aggiunge 1,4-dibromobutano (10 g, 46 mmoli) e si lascia reagire a temperatura ambiente per 12 ore. La miscela di reazione si lava con HCl 5%, poi con acqua ed infine con salamoia, la fase organica si anidrifica con sodio solfato e si evapora a pressione ridotta. Il residuo ottenuto si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con nesano/etile acetato 8/2. Si ottengono 4,46 g di trans-3-[4-idrossi-[α-metil-(4-(-2-metilpropil)benzene]acetil]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-bromobutil estere.
Sintesi di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene-]acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere
A una soluzione di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene]acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-bromobutil estere (4 g, 7,72 mmoli) in acetonitrile (70 ml) si aggiunge argento nitrato (2,58 g, 15 mmoli). La miscela di reazione viene scaldata al riflusso per 2 ore al riparo dalla luce. Al termine si allontana per filtrazione il sale formatosi e si evapora la soluzione a pressione ridotta. Il residuo che si recupera viene purificato per cromatografia su gel di silice, eluendo con n-esano/etile acetato 8/2. Si ottengono 2.4 g di trans-3-[4-[α-metil-[4-(-2-metilpropil)benzene]acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-{nitroossi) butil estere come olio.
<1>H-NMR (CDCl3): 7,62 (1H, d), 7,32 <2H, d), 7,15.(2H, d), 7,16-7.05 (2H, m), 6,96 (1H, d), 6,35 (1H, d), 4,51 (2H, t), 4,24 (2H, t), 3,99 (1H, q), 3,74 (3H, s), 2,48 (2H, d), 1,89-1,83 (5H, m), 1,62 (3H, d), 0,92(6H, d).
Analisi elementare:
Calcolato C: 64,91% H: 6,66% N: 2,82% Trovato C: 64,83% H: 6,52% N: 2,69%
ESEMPIO 17
Sintesi di trans-3-[4-[2-fluoro-α-metil-(1,1'-bifenil)-4-acetilossi]-3-metossifenil]-2-propenoil 4-(nitroossi) butil estere avente formula:
Il composto viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 16. La resa globale del processo é 32%. La sostanza si presenta come un solido amorfo.
<1>H- NMR (CDCl3): 7,40-7,25 (9H, m) , 7,07-7,01 { 2H, d), 6,98 (1H, m), 6,38 (1H, d) , 4,44 (2H, t), 4.46 (2H, t), 4,21 (2H, t), 4,04 (1H, q), 3,73 (3H, s), 1,72 (4H, m), 1 65 (3H, d). Analisi elementare:
Calcolato C: 64,79% H: 5,25% N: 2,62% F: 3,53% Trovato C: 64,85% H: 5,31% N: 2,74% F: 3,48% ESEMPIO 18
Sintesi di acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil fenil ]metilene]-1H-indene-3-acetico (4-nitroossi)butil estere
A) Sintesi di acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil ) fenil ]metilene]-1H-indene-3-acetico 4-bromobutil estere
Ad una soluzione di Sulindac (5,17 g, 14,5 mmoli) in dimetilformainmide (50 ml) viene aggiunto EtONa (1,18 g, 16,4 mmoli). La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione per un'ora, quindi viene aggiunto 1,4-dibromobutano sciolto in dimetilformammide (20 ml).
La miscela di reazione viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 8 ore, si aggiunge acetato di etile e si lava con acqua. La fase organica viene anidrificata con sodio solfato e il solvente viene evaporato a pressione ridotta.
Il grezzo di reazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con una miscela di esano/acetato di etile (3/7 v/v). Si ottiene acido cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil]metilene]-1H-indene-3-acetico 4-bromobutil estere (3,8 g) come solido giallo. Resa 55%. B) Sintesi di acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil) fenillmetilene]-1H-indene-3-acetico (4-nitroossi)butil estere Ad una soluzione di cis-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metil sulfinil)fenil]metilene]-1H-indene-3-acetico 4-bromobutil estere (3,8 g, 7,7 mmoli) in acetonitrile (50 ml) viene aggiunto AgNO3 (3,9 g, 22,3 mmoli) al riparo dalla luce. La miscela viene scaldata a 80°C per 48 ore, quindi si filtra il precipitato e si evapora il solvente. Il grezzo di reazione viene purificato mediante cromatografia su gel di silice eluendo con una miscela di esano/acetato di etile (1/9 v/v). Si ottiene acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil) fenil]metilene]-1H-indene-3-acetico (4-nitroossi)butil estere (2,6 g) come solido giallo. Resa 68%)
NMR (CDCl3):7,78-7,62 (4H, m); 7,17 (2H, m); 6,88 (1H, dd); 6,60-6,50 (1H, m); 4,39 (2H, t); 4,16 (2H, t); 3,57 (2H, s); 2,79 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,79-1,61 (4H, m).
ESEMPIO 19
Sintesi di acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil) fenil ]metilene]-1H-indene-3-acetico 6(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere
0
II
L'acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene]-1H-indene-3-acetico 6(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell'esempio 1, partendo da acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[14-(metilsulfinil)fenil]metilene]-1H-indene-3-acetico e 2, 6-bis (clorometil)piridina. Resa globale del processo 20%. Analisi elementare
Calcolato C 57,09% N 5,12% F 3,47% Cl 6,48% S 5,86% Trovato C 57,19% N 4,51% F 3,43% Cl 6,51% S 5,84% ESEMPIO 20
Sintesi di acido 2-acetilossibenzoico 2-(nitroossimetil)fenil estere
L' acido 2-acetilossibenzoico 2-(nitroossimetil)fenil estere viene sintetizzato secondo il procedimento descritto nell 'esempio 6, partendo da acido acetilsalicilico e 2-idrossibenzaldeide. Résa globale del processo 68%.
<1>H NMR (CDCl3):8,22 (1H, dd); 7,68 (1H, dt); 7,35 (6H, m); 5,40 (2H, S); 2,30 (3H, s).
ESEMPI FARMACOLOGI C I ESEMPIO FI
Determinazione della capacità dei composti dell'invenzione di proteggere gli animali dal danno epatico provocato da Concanavalina A.
Il modello in vivo usato nel presente esempio è stato descritto in Tiegs G, Hentshel J, A Wendel. A T cell-dependent experimental liver injury in mice induced by Concanavalin A. J. Clin. Invest. 1992; 90:196-203.
Gli animali (topi di ceppo Swiss di peso di circa 20 g) vengono divisi in gruppi di almeno n. 10 animali per gruppo.
Gli animali ricevono concanavalina e solvente (gruppo controllo trattato), solvente (polietilene glicole 400 - gruppo controllo non trattato), concanavalina e composto in esame sciolto nel solvente (gruppi trattati).
I topi sono trattati per via endovenosa con concanavalina A (0,3 mg/topo) e dopo 5 minuti ricevono per via intraperitoneale i composti in esame, alle dosi riportate nella Tabella 1, sciolti in polietilenglicole.400.
Otto ore dopo l'iniezione di concanavalina A tutti gli animali venivano sacrificati ed il sangue raccolto ed esaminato. I dati, riportati in Tabella 1, sono espressi come valore della percentuale di glutamico-piruvico transaminasi piasmatica degli animali trattati con il composto in esame rispetto agli animali del gruppo controllo trattato.
I risultati indicano che i composti secondo l'invenzione proteggono dal danno epatico provocato da concanavalina A, mentre i composti nativi o precursori addirittura aggravano il danno epatico.
ESEMPIO F2
Determinazione dell'attività antiproliferativa dei composti dell'invenzione in cellule cancerose.
Cellule umane di adenocarcinoma (HT29) prelevate da colon affetto da processo canceroso sono state trasferite in piastre a 24 pozzetti con un medium di coltura cellulare costituito da 10% di siero bovino fetale, penicillina (50 U/ml), streptomicina {50 mg/ml) e PEG 400 (polietilenglicol). Dopo 24 ore una parte delle piastre viene inoculata con i composti in esame sciolti nel veicolo (PRG 400). 96 ore dopo l'inoculazione dei composti è stata misurata là crescita cellulare mediante emocitometro. I risultati, riportati in Tabella 2, sono espressi come percentuale della proliferazione cellulare rispetto ai controlli.
I risultati ottenuti dimostrano che i composti dell'invenzione sono molto più potenti nell'inibire la proliferazione delle cellule cancerose rispetto ai corrispondenti composti nativi.
ESEMPIO F3
Determinazione dell'attività antiproliferativa dei composti dell'invenzione in cellule epiteliali cancerose di vescica e prostata.
L'esperimento è stato condotto utilizzando tre linee cellulari epiteliali umane di cancro della prostata {PNT1A; LLNCaP; PC3) e tre linee cellulari epiteliali umane di cancro della vescica (T24; 647V; 1207), i diversi tipi di linee cellulari sono identificati sulla base delle caratteristiche, in particolare dell' aggressività, del processo canceroso.
Le cellule cancerose vengono seminate, con una concentrazione iniziale di 20.000 cellule/cm<2 >, in piastre a 96 pozzetti con medium di coltura cellulare RPMI addizionato con siero bovino fetale 5% e L-Glutammina 1%. Soluzioni in dimetilsolfossido dei composti in esame a tre diverse concentrazioni (10<6 >M; 10<-5 >M; 10<4>M) o il veicolo (DMSO 1<0>/00) vengono aggiunti al medium di coltura. 4 giorni dopo il trattamento è stata misul°/00rata la crescita cellulare mediante il metodo con MTT (3-[4,5-dimethy1thiazol-2-y1]-2,5-diphenyltetrazolium bromide ) descritto da Turner in: Turner T., Chen P., Goodly L.J., Wells A. Clin. Exp, Metastasis 1996, 14, 409-418. I risultati,· riportati in Tabella 3, sono espressi come percentuale di inibizione della proliferazione cellurare determinata misurando la proliferazione cellulare nelle colture céllulari trattate con i composti in esame rispetto a quella misurata nelle colture cellulari trattate con dimetilsolfossido l°/00.
I risultati riportati in Tabella 3 indicano che il nitroossibutil estere di sulìndac (es. 18) alla concentrazione 10<5 >M ha un potente effetto inibitorio sulla proliferazione di tutti i tipi di cellule cancerose prese in esame; il composto dell'es. 16, riportato in Tabella con la denominazione semplificata di nitrossibutil estere del der. ibuprofen con ac. ferulico e il composto dell'es. 17, riportato in Tabella con la denominazione semplificata di nitroossibutil estere del der. di flurbiprofen con acido ferulico, sono attivi nei tumori della prostata e della vescica molto aggressivi, come è evidenziato dai risultati ottenuti sulle linee cellulari LNCaP e PC3, e 647V, 1207. Il composto dell'es. 7, riportato in Tabella con la denominazione semplificata di nitroossibutil estere del der. dell'aspirina con ac. fenilico è attivo, a concentrazioni 10<5>, nei tumori della prostata come è evidenziato dai risultati ottenuti sulle linee cellulari LNCaP e PC3 .
ESEMPIO F4
Determinazione in vitro dell’effetto dei composti dell'invenzione sull'incorporazione della timidina in cellule di Adenocarcinoma umano HT29.
Cellule umane di adenocarcinoma vengono seminate su piastre a 24 pozzetti (2,5 x 10<5 >cellule/piastra) con un medium di coltura standard.
Dopo 24 ore alcune piastre vengono inoculate con i composti in esame sciolti in dimetilsolfossido in concentrazione 200 μΜ e altre vengono trattate con i composti in esame sciolti in dimetilsolfossido in concentrazione 200 μΜ in presenza di una soluzione di cisplatino 25 μΜ. Dopo 15 ore di incubazione le piastre vengono messe a contatto con una soluzione di <3>H-timidina 1 μCi/mοl (RAS. 3000 Ci/mol).
Il monostrato di cellule di ogni piastra viene prima lavato .2 volte con un tampone salino freddo, poi trattato con TCA ( acido tricloroacetico) al 5% per 10 minuti e quindi lavato 3 volte con alcool assoluto. Le cellule di ogni pozzetto vengono sciolte in 500 μΐ di NaOH 0,1N e viene misurata la radioattività incorporata mediante scintallation counting.
I risultati ottenuti sono riportati in Tabella 4 ed espressi come percentuale di <3>H-Timidina incorporata nelle cellule trattate con i composti in esame e in presenza di Cisplatino, ponendo uguale a 100 la quantità di <3>H-Timidina incorporata nelle cellule trattate solo con Cisplatino.
Tabella 1
Tabella 2
Tabella 3
Tabella 4

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Uso per la preparazione di farmaci per le malattie su base infiammatoria di nitroderivati o loro sali aventi la seguente formula generale (I): A-X1 -L- (W)p-NO2 ( I ) in cui: p è un in intero uguale ad 1 o 0; A = R-T1-, in cui R è il radicale di un farmaco precursore ed ha le seguenti formule :
    m cui s è un intero ed è 1 oppure 0; R1 è OCOR3 essendo R3 un radicale C1-C8 lineare o ramificato, NHCOR3, in cui R3 ha il significato sopra indicato, oppure R3 è OH, CH2CH(CH3)2, fenile; R6 è H, o un atomo di alogeno, preferibilmente fluoro;
    (All) = (CO)c oppure (X)t., dove X = 0, S, NR1C, R1C é H oppure un alchile lineare o ramificato, avente da 1 a 5 atomi di carbonio, t e t' sono interi ed uguali a zero oppure 1, con la condizione che t = 1 quando t' = 0; t = 0 quando t' = 1; X1 = -TB-Y-TBI- in cui TB e TBr sono uguali o diversi; TB= (CO) quando t = 0, TB = X quando t' = 0, essendo X come sopra definito; TBI= (CO)tx oppure (X)tx, in cui tx e txx hanno il valore di 0 oppure 1; con la condizione che tx = 1 quando txx = 0; e tx = 0 quando txx = 1; X é come sopra definito; Y é un pontante bivalente scelto fra i seguenti:
    in cui: nIX é un intero compreso tra 0 e 3, preferibilmente 1; nΙΙΧ é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1; RTIX, RTIX', RTIIX, RTIX' uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato C 1-C4; preferibilmente RTIX, RTIX' , RTIIX, RTIIX' sono H. Y<3 >é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi, un gruppo alchilene R' in cui R' é C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, avente preferibilmente da 2 a 6 atomi di carbonio, opzionalmente sostituito con uno o più dei seguenti gruppi: -NHCOR3, in cui R3 è come sopra definito, -NH2, -OH oppure un cicloalchilene avente da 5 a 7 atomi di carbonio, opzionalmente sostituito con catene laterali R', essendo R' come sopra definito, uno o più atomi di carbonio dell'anello cicloalchilenico possono opzionalmente essere sostituiti da eteroatomi ; oppure -(CH2)^3 (III) in cui n3 é un intero da 0 a 3 ed n3’ é un intero da 1 a 3; (CH2)'n3 ' HOOC <X>(CH2) — (IV) in cui n3 ed n3' hanno il significato sopra indicato, R, R4 (V ) in cui R4 è idrossi, idrogeno, alcossi R5O- dove R5 è un gruppo alchilico lineare o ramificato o ciclico C1-C10, preferibilmente R5 è un gruppo metile; R2 è un gruppo alchenilene lineare o ramificato C2-C10 che può contenere uno o più doppi legami, preferibilmente R2 è il gruppo etenilene (-CH=CH-); oppure
    ( ) in cui R1f - H, CH3 e nf è un intero da 0 a 6 ; preferibilmente da 0 a 4 ; L = legame covalente, oppure L = X , essendo X come sopra definito, oppure L = CO; W = YTO in cui YT ha gli stessi significati di Y e YT nel composto di formula (I) è uguale o diverso da Y.
  2. 2. Uso secondo la rivendicazione 1 in cui le malattie su base infiammatoria sono quelle a carico dell'apparato digerente, preferibilmente del tratto intestinale, come coliti, gastriti, enteriti, duodeniti; inoltre le epatopatie, e i processi tumorali riferibili alle malattie su base infiammatoria.
  3. 3. Uso secondo le rivendicazioni 1-2 in cui: quando nella formula (AI), R3 è un gruppo acetilossi in posizione 2 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera del radicale R è saturata con il gruppo -COOH, il composto è noto come Acido Acetilsalicilico, quando nella formula (AI) R1 è un gruppo ossidrile in posizione 2 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera del radicale R è saturata con un gruppo -COOH, il composto è noto come Acido salicilico, quando nella formula (AI) R3 è un gruppo acetilammino in posizione 4 dell'anello, s = 0 ed R6 = H e la valenza libera è saturata con un gruppo -OH, il composto è noto come Paracetamolo, quando nella formula (AI) R1 è CH2CH(CH3)2 in posizione 4 dell'anello, s = 1 ed R6 = H e. la valenza libera è saturata con un gruppo COOH, il composto è noto come Ibuprofen, quando nella formula (AI) R1 è fenile ed è in posizione 4 dell'anello, s = 1 ed R6 = F in posizione 3 e la valenza libera è saturata con un gruppo COOH, il composto è noto come Flurbiprofen, quando nella formula (All) la valenza libera è saturata con il gruppo -COOH, il composto è noto come Sulindac.
  4. 4. Uso secondo le rivendicazioni 1-3 in cui Y<3 >nella formula (II) del portante Y di X1 in formula (I) é scelto tra i
  5. seguenti radicali bivalenti : Uso secondo la rivendicazione 4 in cui Y<3 >é un anello aromatico a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere rispettivamente nelle posizioni 2 e 6, o 2 e 3 oppure 2 e 5 rispetto all'eteroatomo.
  6. 6. Uso secondo le rivendicazioni 4-5 ih cui Y<3 >é Y12 (piridile).
  7. 7. Uso secondo le rivendicazioni 1-6 in cui nella formula (1): se nella formula (AI) s = 0 ed R6 = H: R è un radicale di formula (AI) in cui il sostituente R1 si trova in posizione 2 dell'anello aromatico, ed è scelto tra acetilossi o ossidrile, oppure è un ·gruppo acetilammino e allora si trova in posizione 4; -T1-TB- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; Y del radicale X1 è un pontante bivalente scelto tra i seguenti: un radicale di formula (III) come sopra definita, in cui n3 = 0 e n3'= 1, un radicale di formula (II) come sopra definita in cui Y<3 >è Y12 come sopra definito, un radicale di formula (Vili) come sopra definita in cui R1fè idrogeno e nf = 1; TB1 = -O-, L = legame covalente; p = 0; R è un radicale di formula (AI) in cui il sostituente R1 si trova in posizione 2 dell'anello aromatico, ed è scelto tra acetilossi o ossidrile, oppure è un gruppo acetilammino e allora si trova in posizione 4; -T1TB- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; Y del radicale X2 è un poiitante bivalente avente formula (V) come sopra definita in cui R4 è un gruppo metossile e R2 = -CH=CH-; -TB1-L- è un gruppo estere -CO-O- oppure -O-OC-; p = 1; w = YO in cui Y è -(CH2}4- oppure -(CH2)3-. R è un radicale di formula (AI) in cui il sostituente R2 si trova in posizione 4 dell'anello aromatico, ed è acetilammino; -T1-TB- = -O-CO-; Y del radicale X1 è -(CH2)3-.; -TB1-L-= -O- (L = legame covalente); p = 0; R è un radicale di formula (AI) in cui il sostituente R2 si trova iri posizione 4 dell'anello aromatico, ed è acetilammino; -T1-TB = -O-CO-; Y del radicale X, è un gruppo etilene sostituito con un gruppo acetilammino: -CH(NHCOCH3)-CH2-; -TB1-L- = -S-CO- ; p = 1; W = YO in cui Y è -(CH2)3-; Se nella formula (AI) s = 1: R è un radicale di formula (AI), R6 = H oppure F in posizione 3 dell'anello, R1 = CH2CH(CH3)2 oppure fenile in posizione 4, -T2-TB- è un gruppo estere -CO-O-; Y del radicale X1 è un pontante bivalente avente formula (V) come sopra definita in cui R4 è un gruppo metossile e R2 = -CH=CH-; -TB1-L- è un gruppo estere -CO-O-; p = 1; W = YO in cui Y è -(CH2)3-; se nella formula (I) R è un radicale di formula (All); = -CO-O-; Y del radicale X1 è un pontante bivalente scelto tra i seguenti: un radicale di formula (II) come sopra definita in cui Y3 è Y12 come sopra definito, '(CH2)4-; -TB1-= -O-, L = legame covalente; p = 0.
  8. 8. Uso secondo le rivendicazioni 1-7 in cui i composti sono scelti tra i seguenti: se il radicale del farmaco ha formula (Al) ed i composti di formula (I) sono i seguenti: acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(idrossi)benzoico 3-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(acetilossi)benzoico 4-(nitroossimetil)fenil estere , acido 2-(idrossi)benzoico 4-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(acetilossi)benzoico 2-(nitroossimetil)fenil· estere, acido 2-(idrossi)benzoico 2-(nitroossimetil)fenil estere, acido 2-(acetilossi)benzoico 6-{nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido 2-(idrossi)benzoico 6-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido 2-(acetilossi)benzoico 5-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido 2-(idrossi)benzoico 5-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido 2-(acetilossi)benzoico 3-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido 2-(idrossi)benzoico 3-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido trans-3-[4-[2-acetilossibenzoilossi]-3-metossi fenil ]-2-propenoico 4-(nitroossi)butil estere, acido trans-3-[4-[2-idrossibenzoilossi]-3-metossifenil]-2-propenoico 4-(nitroossi)butil estere, acido 4-(nitroossi)butanoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido trans-3 -[4-(4'-nitroossibutrilossi)-3-metossi fenil]-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido -3-(nitroossimetil)-benzoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido 4-(nitroossimetil)-benzoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido 2-(nitroossimetil)-benzoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido 5-(nitroossimetil)piridin-2-carbossilico 4-(acetil animino)fenil estere, acido 6-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 3-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 5-(nitroossimetil)-piridin-2-carbossilico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 5-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 6-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 3-(nitroossimetil)piridin-2-acetico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido 3-[(2-nitroossi)etilossi]propanoico 4-(acetil ammino)fenil estere, acido trans 3-[4-(4'-nitroossibutirrilossi)-3-metossi] fenil-2-propenoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido 2-(acetilammino)-3-(4-nitroossibutirril)-3-mercapto propanoico 4-(acetilammino)fenil estere, acido trans-3-[4-[α -metil-4-(2-metilpropil)fenil acetilossi]-3-metossifénil]-2-properioico 4-nitrossibutil estere, acido trans 3- [ 4 - [2-f luoro-α -metil( 1 , 1' -bifenilil) -acetilossi] -3-metossifenil ] -2-propenoico 4-nitroossi butil estere, se il radicale del farmaco ha formula All ed i composti di formula (I) sono i seguenti: acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene]-1H-inden-3-acetico 4-(nitroossi)butil estere, acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene]-1H-inden-3-acetico 6- (nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene]-1H-inden-3-acetico 5-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato, acido (Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[4-(metilsulfinil)fenil] metilene]-1H-inden-3-acetico 3-(nitroossimetil)-2-metil piridinil estere cloridrato, oppure nitrato.
  9. 9. Uso secondo le rivendicazioni 1-8 in cui per la prevenzione e/o il trattamento delle malattie tumorali i composti delle rivendicazioni 1-8 sono somministrati in combinazione con farmaci chemioterapici o nel trattamento radioterapico.
  10. 10. Composti secondo la rivendicazione 8
IT2000MI002202A 2000-10-12 2000-10-12 Farmaci per le malattie a base infiammatoria. IT1319202B1 (it)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI002202A IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2000-10-12 Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
ES01986670T ES2298280T3 (es) 2000-10-12 2001-10-09 Utilizacion de derivados de nitro como medicamentos para enfermedades con una base inflamatoria.
US10/398,289 US7465803B2 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
AT01986670T ATE381531T1 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivate als arzneimittel für auf entzündungen beruhende erkrankungen
JP2002534255A JP4451595B2 (ja) 2000-10-12 2001-10-09 炎症ベースの疾患用薬剤としてのニトロ誘導体
EP01986670A EP1339665B1 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
PCT/EP2001/011664 WO2002030866A1 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
DE60132011T DE60132011T2 (de) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivate als arzneimittel für auf entzündungen beruhende erkrankungen
AU2002215932A AU2002215932A1 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
CA002425649A CA2425649A1 (en) 2000-10-12 2001-10-09 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
US12/099,636 US7629368B2 (en) 2000-10-12 2008-04-08 Nitroderivatives as drugs for diseases having an inflammatory basis
US12/271,440 US20090075952A1 (en) 2000-10-12 2008-11-14 Nitroderviatives as drugs for diseases having an inflammatory basis

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2000MI002202A IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2000-10-12 Farmaci per le malattie a base infiammatoria.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20002202A1 true ITMI20002202A1 (it) 2002-04-12
IT1319202B1 IT1319202B1 (it) 2003-09-26

Family

ID=11445950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT2000MI002202A IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2000-10-12 Farmaci per le malattie a base infiammatoria.

Country Status (10)

Country Link
US (3) US7465803B2 (it)
EP (1) EP1339665B1 (it)
JP (1) JP4451595B2 (it)
AT (1) ATE381531T1 (it)
AU (1) AU2002215932A1 (it)
CA (1) CA2425649A1 (it)
DE (1) DE60132011T2 (it)
ES (1) ES2298280T3 (it)
IT (1) IT1319202B1 (it)
WO (1) WO2002030866A1 (it)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20011240A1 (it) * 2001-06-13 2002-12-13 Nicox Sa Farmaci per le vasculopatie
ITMI20011308A1 (it) 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per il dolore cronico
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
CA2487414A1 (en) 2002-06-11 2003-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
ITMI20021391A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2
ITMI20021399A1 (it) * 2002-06-25 2003-12-29 Nicox Sa Inibitori della cicloossigenasi 2
CA2492066A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
JP2005539089A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法
AU2003261281A1 (en) 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2546807A1 (en) 2003-11-20 2005-06-16 Nicox S.A. New process for the preparation of nitrooxyderivatives of paracetamol
BRPI0515218A (pt) 2004-08-26 2008-07-08 Nicholas Piramal India Ltd composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de um mamìfero ou ser humano, método de uso do composto, novos intermediários, uso dos novos intermediários, processo para a preparação de um composto
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
WO2008062466A2 (en) * 2006-10-13 2008-05-29 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Cinnamic acid, vanillic acid and benzofuran derivatives for use in the treatment of inflammation and cancer
EP2188245B1 (en) 2007-08-17 2013-11-06 Council of Scientific & Industrial Research Nitric oxide releasing derivatives of paracetamol
US20100286264A1 (en) * 2008-01-10 2010-11-11 Nicox S.A. Composition comprising a nitrooxyderivative of acetaminophen and a anticonvulsant drug for the treatment of neuropathic pain
KR101717145B1 (ko) 2008-05-20 2017-03-16 노이로제스엑스, 인코포레이티드 간보호제 아세트아미노펜 공통 프로드러그
US8062653B2 (en) * 2009-02-18 2011-11-22 Bezwada Biomedical, Llc Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers
WO2010108843A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Nicox S.A. Use of nitrooxyderivative of paracetamol for the treatment of muscular dystrophies
WO2011133385A2 (en) * 2010-04-16 2011-10-27 The Research Foundation Of State University Of New York Novel ether-based compounds and their use
CN111087301B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬咖啡酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
CN111087302B (zh) * 2019-12-23 2022-05-20 河南中医药大学 布洛芬阿魏酸酯的合成方法及其在制备免疫抑制药物中的应用
WO2023142996A1 (zh) 2022-01-28 2023-08-03 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5418261B2 (it) 1971-08-23 1979-07-06
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
IT1256345B (it) 1992-08-20 1995-12-01 Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione
IT1256450B (it) 1992-11-26 1995-12-05 Soldato Piero Del Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
HU218923B (hu) * 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
EP0759899B1 (en) 1994-05-10 1999-09-15 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
ES2092962B1 (es) 1995-04-19 1997-07-16 Prodes Sa Esteres nitricos de derivados del acido 2-(2,6-dihalofenilamino) fenilacetoxiacetico y sus procedimientos de preparacion.
DE19515970A1 (de) 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
US6057139A (en) 1995-06-29 2000-05-02 Mcneil-Ppc, Inc. Preblend of microcrystalline cellulose and lactase for making tablets
JP4286332B2 (ja) * 1995-07-27 2009-06-24 富士通株式会社 Ｄｎａ塩基配列に含まれるベクター部の自動除去方法および装置
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
IT1288123B1 (it) 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
SE9704401D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances
SE9704400D0 (sv) 1997-11-28 1997-11-28 Astra Ab Porous inorganic particles as carriers for drug substances
AU763000B2 (en) * 1998-10-30 2003-07-10 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1307928B1 (it) 1999-01-26 2001-11-29 Nicox Sa Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina.
IT1308633B1 (it) 1999-03-02 2002-01-09 Nicox Sa Nitrossiderivati.
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
DE19926500C2 (de) 1999-06-10 2001-09-20 Infineon Technologies Ag Nichtflüchtige Halbleiter-Speicherzelle mit einer eine hohe relative Dielektrizitätskonstante aufweisenden dielektrischen Schicht und Verfahren zu deren Herstellung
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
ITMI991517A1 (it) * 1999-07-09 2001-01-09 Nicox Sa Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
AP2002002582A0 (en) * 1999-12-23 2002-09-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
SE0000773D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US6538033B2 (en) 2000-08-29 2003-03-25 Huntington Medical Research Institutes Nitric oxide donor compounds
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
SE0200895D0 (sv) 2002-03-22 2002-03-22 Astrazeneca Ab New pharmaceutical composition
BR0314365A (pt) 2002-09-20 2005-07-19 Nicox Sa Processos para a fabricação de compostos doadores de no e para a produção da forma a do composto iva, compostos, usos do processo, dos compostos, e da forma a do composto iva, e, formulação farmacêutica

Also Published As

Publication number Publication date
JP4451595B2 (ja) 2010-04-14
EP1339665A1 (en) 2003-09-03
EP1339665B1 (en) 2007-12-19
US20040023933A1 (en) 2004-02-05
ATE381531T1 (de) 2008-01-15
WO2002030866A1 (en) 2002-04-18
US20090075952A1 (en) 2009-03-19
AU2002215932A1 (en) 2002-04-22
IT1319202B1 (it) 2003-09-26
DE60132011T2 (de) 2009-01-22
US7629368B2 (en) 2009-12-08
CA2425649A1 (en) 2002-04-18
US20080194651A1 (en) 2008-08-14
JP2004511455A (ja) 2004-04-15
DE60132011D1 (de) 2008-01-31
ES2298280T3 (es) 2008-05-16
US7465803B2 (en) 2008-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20002202A1 (it) Farmaci per le malattie a base infiammatoria
ES2614355T3 (es) Derivados de glicina N-sustituida con piridazin-diona como inhibidores de HIF hidoxilasas
CN111423416A (zh) Ret的抑制剂
CN87103693A (zh) 喹啉-3-羟酸衍生物和其制备及应用
JPH07501330A (ja) 新規な置換されたサリチル酸
CA2363758A1 (en) Novel delta dicarbonyl compounds and methods for using same
EP0767170A1 (en) Novel 4,6-diarylpyrimidine derivatives and salts thereof
ITMI20002201A1 (it) Farmaci per il diabete
KR20190009377A (ko) 티오펜 화합물 및 이의 합성 방법과 이의 의약에서의 용도
BR112020006185A2 (pt) derivado de anel fundido utilizado como inibidor de receptor a2a
Bao et al. Novel anticancer hybrids from diazen-1-ium-1, 2-diolate nitric oxide donor and ROS inducer plumbagin: Design, synthesis and biological evaluations
JP2016500115A (ja) ２−アリールセレナゾール化合物及びその薬剤組成物
TW204343B (it)
WO2010004198A2 (fr) Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique
Alagarsamy et al. Synthesis of 3-(2-pyridyl)-2-substituted-quinazolin-4 (3H)-ones as new analgesic and anti-inflammatory agents
Paliwal et al. Synthesis and biological evaluation of mutual prodrugs of carboxylic group containing some non-steroidal anti-inflammatory drugs and propyphenazone
WO2014124208A1 (en) NSAIDs DERIVATIVES AND USES THEREOF
JP6088871B2 (ja) サリチル酸誘導体を含む表皮角化細胞増殖促進剤
CN106608869B (zh) 一类组蛋白去甲基化酶jmjd3抑制剂及其制备方法和用途
WO2008019302A1 (en) Pyrazolylphenyl and pyrrolylphenyl inhibitors of lta4h for treating inflammation
CN100543015C (zh) 环氧合酶-2选择性抑制剂及其医药用途
JPH052675B2 (it)
JP2008543741A (ja) 新規な化合物
KR101568484B1 (ko) 벤조텔루로펜 유도체
CN115784991A (zh) N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途