ITMI942188A1 - Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare - Google Patents
Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare Download PDFInfo
- Publication number
- ITMI942188A1 ITMI942188A1 IT002188A ITMI942188A ITMI942188A1 IT MI942188 A1 ITMI942188 A1 IT MI942188A1 IT 002188 A IT002188 A IT 002188A IT MI942188 A ITMI942188 A IT MI942188A IT MI942188 A1 ITMI942188 A1 IT MI942188A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- carboxymethyl
- group
- tris
- amino
- solution
- Prior art date
Links
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 title claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- -1 1-carboxymethyl-1- [13-carboxy-6,9,12-tris (carboxymethyl) -5 - [(phenylmethoxy) methyl] -4-oxo-3,6,9,12-tetraazatridec-1-yl] piperidinium Chemical compound 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 27
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 27
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical group NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000002361 compost Substances 0.000 claims 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 23
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 20
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 9
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 6
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K gadodiamide Chemical compound [Gd+3].CNC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC(=O)NC HZHFFEYYPYZMNU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 4
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000000909 electrodialysis Methods 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 4
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKXGJLIJNUBRKM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-phenylmethoxypropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)COCC1=CC=CC=C1 UKXGJLIJNUBRKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K gadopentetate dimeglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O LGMLJQFQKXPRGA-VPVMAENOSA-K 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- PDAOFKBIOKDCPC-UHFFFAOYSA-N n'-(2-aminoethyl)ethane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCNCCN PDAOFKBIOKDCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNAQYWWCTUEVKR-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethanamine Chemical compound NCCC1OCCO1 JNAQYWWCTUEVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPOKHMPMCVCDLY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[bis(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound COC(=O)CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)C(C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 VPOKHMPMCVCDLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000020046 sherry Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCCC1OCCO1 GGZQLTVZPOGLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVFGYNXVVJMKLE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[carboxymethyl-[1-(1,3-dihydroxypropan-2-ylamino)-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OCC(CO)NC(=O)C(CO)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O NVFGYNXVVJMKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRMRERXZOUKENQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[carboxymethyl-[1-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-1-oxo-3-phenylmethoxypropan-2-yl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C(C(=O)N(C)CCN(C)C)COCC1=CC=CC=C1 KRMRERXZOUKENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUTRGDXQGOFUDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-[2-[carboxymethyl-[1-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]ethyl]amino]acetic acid Chemical compound CN(C)CCN(C)C(=O)C(CO)N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O OUTRGDXQGOFUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000005340 bisphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- SWLQAGBBUFCESY-UHFFFAOYSA-N ethyl-di(propan-2-yl)azanium;bromide Chemical compound Br.CCN(C(C)C)C(C)C SWLQAGBBUFCESY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960005063 gadodiamide Drugs 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN(C)C SORARJZLMNRBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- IZWQYPFXJMTLHZ-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1CCNCC1 IZWQYPFXJMTLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(I) nitrate Inorganic materials [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
"CHETATI PARAMAGNETICI PER DIAGNOSI IN RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE"
La presente invenzione riguarda nuovi composti dotati di capacità chetante nei confronti di ioni metallici bi e trivalenti paramagnetici, i loro chelati con detti ioni metallici e il loro uso come agenti di contrasto nella tecnica diagnostica nota come "magnetic resonance imaging" (M.R.I).
L'utilizzo in medicina di un elevato numero di tali chelanti è ben documentato: ad esempio sono note loro applicazioni come stabilizzanti per preparazioni farmaceutiche e come antidoti in caso di ingestione di specie metalliche tossiche.
Complessi formati da agenti chelanti e da alcuni metalli particolari sono utilizzati come agenti diagnostici nelle seguenti tecniche diagnostiche: imaging con raggi X, imaging con risonanza magnetica nucleare (N.M.R) e scintigrafia .
In particolare, la diagnosi medica mediante "magnetic resonance imaging” {M.R.I.), riconosciuta come un potente mezzo diagnostico nella pratica clinica (Stark., D.D., Bradley, w. G., Jr., Eds. "Magnetic Resonance Imaging" The C. V. Mosby Company, St. Louis, Missouri (USA), 1988), utilizza soprattutto composizioni farmaceutiche paramagnetiche, contenenti preferibilmente chelati complessi di ioni metallici paramagnetici bi e trivalenti con acidi amminopolicarbossilici e/o loro derivati o analoghi. Le immagini (principalmente dovute al segnale NMR dei protoni dell'acqua) sono il risultato di una complessa interazione di diversi parametri, come la densità protonica e i tempi di rilassamento Tj^e T2- Un aumento nel strutturalmente diversi, che soddisfino pienamente i requisiti visti precedentemente
Oggetto della presente invenzione sono i composti aventi la formula generale I:
dove
R, Rlf R2, eguali o differenti fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, con la condizione che almeno uno di essi sia diverso da idrogeno, oppure corrispondono a un residuo -A-O-T in cui:
A <è >-<<CH>2>m-'' -CH2-C<{>CH3<)>2-,
m è un numero intero variabile tra 1 e 5,
T ha uno dei seguenti significati:
a) è idrogeno, oppure,
b) alchile (Ci-C10) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, che può inoltre recare o meno una o più funzioni aldeido, carbossile, o ammino di formula -NR3R4f e che può comprendere anche un residuo ciclico (C3-C6) interrotto o no da uno o più atomi di N,0,S, oppure, c) arilalchile comprendente 1-2 residui arilici, sostituiti o no, e 1-4 atomi di carbonio alifatici, oppure, pio, S. C. Quay, nei brevetti U.S 4,687,658 e 4,687,659 descrive derivati esterei e ammidici rispettivamente dei complessi del DTPA (tra questi particolare importanza ha il Gd-DTPA-bismetilammide, Gd-DTPA-BMA, gadodiammide, OMNISCAN ®, Salutar). Allo stesso modo, Dean et al., nel brevetto US 4,826,673 descrivono derivati del DTPA mono e poliidrossialchilammidici e il loro uso come agenti complessanti per ioni paramagnetici. Nelle domande di brevetto DE 3324235 e DE 3324236 vengono mostrate mono e polidrossialchilammidi derivate del DTPA e il loro uso come agenti complessanti di ioni paramagnetici. Anche nella domanda australiana n° 78995/87 sono descritti agenti complessanti di tipo ammidico utili per le tecniche M.R.I e raggi X.
Oltre a questi esempi è da citare la domanda di brevetto WO 92/04919 (MallincXrodt) in cui vengono rivendicati, ma non descrìtti, complessi di tipo zwitterionico, in cui nella molecola dell'agente complessante sono contemporaneamente presenti una carica negativa e una positiva, in modo da rendere neutro il complesso con il metallo. La carica negativa è fornita da un gruppo anionico scelto nell'insieme costituito dai gruppi carbossilici, fosfonici, solfonici, bifosfonici, fosfati e bifosfati. La carica positiva invece è fornita da un gruppo cationico scelto nell'insieme costituito da ammonio, fosfonio e solfonio. I prodotti rivendicati risultano non esemplificati.
In conclusione, dall'esame dello stato dell'arte, risulta chiaro come esista ancora una necessità di scoprire complessi neutri o ionici nuovi e d) fenile, sostituito o no da uno o più gruppi alogeno, idrossialchile, idrossile, alcossile, carbossile, aldeido, ammino, mercaptano, trifluorometile, ammido, ciano, tiociano, nitro, tioalchile, solfonico, sulfinico, fosfonico, fosfinico, o sostituito da un alchile (Cj^-Cg) lineare o ramificato, a sua volta sostituito o no da uno o più gruppi, idrossile, alcossile, carbossile, aldeido, ammino, oppure, e) un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, laddove, 3⁄4 <e >R4 possono essere eguali o differenti fra loro e rappresentano:
a) idrogeno, oppure,
b) alchile (C^-CJQ) lineare o ramificato, che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile e/o da una o più funzioni aldeido, carbossile, ammino, laddove detta funzione ammino può essere presente in forma neutra, protonata o alchilata in modo da fornire un gruppo ammonico quaternario, e che può comprendere anche un residuo ciclico, aromatico o no, il quale può contenere o meno atomi di N,0,S, oppure,
un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, che può o meno recare un gruppo amminico terminale, oppure
d) R3 e R4, considerati assieme, formano una catena <C2-Cg) interrotta o no da uno o più atomi di N, O, S, oppure ,
e) il gruppo -NR3R4 può rappresentare un residuo guanidino
H N N H T NH
Y è un gruppo -COZ, o -PO(OH)Z o -POXZ o -S02Z o -SOZ in cui ogni residuo
Z rappresenta indipendentemente un gruppo -OH o un gruppo -OR5, o un gruppo -NR3R4 in cui R3 e R4 sono definiti come in precedenza, e R5 è alchile (C^-CJQ) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile,
X rappresenta un gruppo alifatico, aromatico o eteroaromatico,
e intendendosi che alcune o tutte le funzioni acide e basiche di detti composti di formula (I) possono essere presenti sia in forma neutra che ionica .
Oggetto dell'invenzione sono anche la preparazione dei prodotti di formula generale I e dei loro sali complessi, i loro usi e le relative composizioni farmaceutiche per uso diagnostico. Tali derivati, quando ioni Gd(3O che sono tossici in vivo; b) presenza di almeno una molecola di acqua direttamente coordinata al metallo paramagnetico nella prima sfera di coordinazione, in grado di scambiare rapidamente con quella di massa ("bulk"), il che equivale ad avere una alta relassività; c) alta solubilità in acqua (≥0.5 M). Sebbene Gd-DTPA e Gd-DOTA siano chelati con il gadolinio stabili e solubili in acqua, essi sono composti ionici (portano formalmente una carica complessiva, per il Gd-DTPA eguale a -2, mentre per il Gd-DOTA è -1) e devono essere resi neutri con la formazione di sali con la N-metilglucammina. Quindi le soluzioni contengono particelle cariche, che ne influenzano le caratteristiche di osmolalità. Le soluzioni concentrate iniettabili (0.5 - 1.0 M) di tali sali risultano così iperosmolali rispetto al sangue e ai fluidi fisiologici. La iperosmolalità può portare in vivo a edema e a altre reazioni collaterali indesiderate .
Di conseguenza parecchi tentativi sono stati eseguiti per realizzare nuovi complessi metallici non ionici, che evitino o minimizzino questa difficoltà. Un modo di risolvere il problema è stato proposto da Tweedle M. F. et al. nel brevetto US 4,885,363 descrivendo la preparazione del complesso di gadolinio con l'acido 10-(2-idrossipropil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triacetico (HP-D03A, PROHANCE ®, Squibb) in cui uno dei gruppi carbossilici è stato eliminato ed in totale il complesso con il gadolinio risulta essere neutro. Un altro modo è stato quello di convertire uno o più dei gruppi carbossilici liberi presenti nella molecola del complessante, in gruppi a carica neutra, non ionizzabili. Per esemcontrasto può essere ottenuto mediante la somministrazione di sostanze chimiche esogene che significativamente alterino le proprietà di risonanza dei protoni dell'acqua (Lauffer, R.B. Chem. Rev. 1987, 87, 901). I complessi paramagnetici del gadolinio, a causa della loro capacità di diminuire i tempi di rilassamento di nuclei vicini attraverso una interazione dipolare, sono stati oggetto di varie pubblicazioni (Lauffer rif. citato) e di vari brevetti. Alcuni di loro sono attualmente in uso clinico come agenti di contrasto per M.R.I (Gd-DTPA-DIMEG, sale di H-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido dietilentriamminopentaacetico, MAGNEVIST ®, Schering; Gd-DOTA-DIMEG, sale di fi-metilglucammina del complesso di gadolinio con l'acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacetico, DOTAREM ®, Guerbet).
Un elenco di documenti brevettuali significativi per illustrare lo stato dell'arte in questo campo diagnostico, per quanto indicativo e incompleto è il seguente: EP 71564 (Schering), US 4639365 (Sherry), US-A-4615879 (Runge), DE-A-3401052 (Schering) , EP 130934 (Schering), EP 65728 (Nycomed), EP 230893 (Bracco), US-A-4826673 (Mallinckrodt), US-A-4639365 (Sherry), EP 299795 (Nycomed), EP 258616 (Salutar), WO 8905802 (Bracco). La scelta del composto appropriato è basata sulla valutazione di diversi parametri come la relassività, la tossicità, la distribuzione nel corpo umano, l'escrezione etc. Principalmente sono richieste tre importanti proprietà affinchè un complesso di Gd^<+>1 possa essere utilizzato come potenziale agente di contrasto per M.R.I.: a) alta stabilità termodinamica (e possibilmente cinetica), cioè una bassa tendenza a rilasciare
H
necessario, sono salificati con ioni di acidi o basi inorganici od organici, ed eventualmente, coniugati chimicamente ad opportune macromolecole o inglobati in adatti mezzi veicolanti.
Composti particolarmente preferiti, oggetto della presente invenzione, sono quelli rappresentati dalle seguenti formule (II) e (III),:
dove T,e Z sono definiti come in precedenza.
Particolarmente preferiti sono i composti in cui Z è eguale a un gruppo amminico, -NR3R4, dove R3 e R4 sono definiti come in precedenza.
Esempi non limitativi di tali residui amminici sono i seguenti
-NHCH (CH2OH)2, -NHCH2CH2CHO, -NH(CH2)3N (CH3)2, -N (CH3)(CH2)3N (CH3)2, -NH(CH2)2NH2, -NH(CH2)20(CH2)20H, -NHC(CH2CH2OH)3, -NH(CH2)4NHC(NH)NH2,
I nuovi composti della presente invenzione mostrano di possedere una buona tollerabilità, che permette di salvaguardare il carattere non invasivo delle metodiche diagnostiche considerate.
La buona solubilità in acqua dei composti complessi dell'invenzione e la limitata osmolalità delle soluzioni costituiscono un'altra importante qualità che li rende particolarmente appropriati per l'uso nelle tecniche diagnostiche considerate.
I chelati, oggetto della presente invenzione, hanno dimostrato di possedere interessanti caratteristiche di bassa osmolalità. I dati disponibili riferiti ad alcuni dei preferiti chelati con Gd della presente invenzione sono riportati nell'ESEMPIO 10 della parte sperimentale, in confronto con i dati noti dei seguenti prodotti commerciali: MAGNEVIST® e OMNISCAN®.
I composti dell'invenzione posseggono un ampio campo di applicazione, in quanto si possono somministrare per via intravasale, (ad esempio intravenosa, intraarteriale, intracoronarica, intraventricolare etc.), intratecale, intraperitoneale, intralinfatica, intracavitale e intraparenchimale. Sia i composti solubili sia quelli meno solubili sono adatti per la somministrazione orale o enterale, e quindi, in particolare, per la visualizzazione del canale gastrointestinale. Per somministrazione parenterale sono preferibilmente formulati come una soluzione o sospensione acquosa sterile, il cui pH può variare per esempio tra 6.0 e 8.5.
Tali soluzioni o sospensioni acquose possono essere somministrate in concentrazioni variabili tra 0.002 e 1.0 molare.
Tali formulazioni possono essere liofilizzate e fornite come tali in modo da essere ricostituite al momento dell'uso. Per uso gastrointestinale o per iniezione nelle cavità corporee, tali agenti possono essere formulati come una soluzione o sospensione contenente opportuni additivi adatti per esempio a controllare la viscosità.
Per somministrazione orale possono venire formulati secondo metodi di preparazione comunemente impiegati in tecnica farmaceutica eventualmente anche come formulazione ricoperta in modo da avere una protezione addizionale contro il pH acido dello stomaco, essendo in tal modo impedito il rilascio dello ione metallico chelato, che si verifica particolarmente ai valori di pH tipici dei succhi gastrici.
Altri eccipienti, come ad esempio edulcoranti e/o aromatizzanti possono essere ugualmente aggiunti secondo tecniche note di formulazioni farmaceutiche .
Le soluzioni o sospensioni dei composti dell'invenzione si possono anche formulare come aereosol per essere impiegate in aerosol-broncografia e in instillazione .
Per quanto riguarda il loro impiego diagnostico i chelati, oggetto della presente invenzione, possono essere anche usati come mezzi di contrasto in medicina nucleare.
In questo caso però lo ione metallico che viene chelato è un radioisotopo, per esempio ^ Cr, G^Ga, ^-^ In, <99m>Tc, -^ ^La, l<88>Yb.
Ioni metallici adatti a formare sali complessi con i chelanti di formula generale I sono soprattutto gli ioni bivalenti o trivalenti degli elementi aventi numero atomico variabile fra 20 e 31, 39, 42, 43, 44, 49, o fra 57 e 83; particolarmente preferiti sono Fe^ <+>^, Fe^O , Cu^<"1">^, Cr<<3+>), Gd<(3+)>, Eu (<3+>), Dy<(3+)>, La<<3+)>, Yb(<3+>> o Mn<(2+I>.
Fra i radioisotopi metallici sono preferiti in particolare <3>^Cr, ®<3>Ga, <i:L1>In, <99m>Tc, <1<50>La, <168>Yb.
Anioni preferiti di acidi inorganici eventualmente adatti a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono, in particolare, gli ioni degli acidi alogenidrici quali cloruri, bromuri, ioduri o altri ioni quali ad es. solfato.
Anioni preferiti di acidi organici adatti allo scopo precedentemente esposto comprendono quelli di acidi normalmente impiegati in tecnica farmaceutica per la salificazione di sostanze basiche, quali ad esempio, acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato.
Cationi preferiti di basi inorganiche eventualmente adatte a salificare i complessi chelati oggetto della presente invenzione comprendono in particolare gli ioni di metalli alcalini o alcalino-terrosi quali potassio, sodio, calcio, magnesio, e loro miscele.
Cationi preferiti di basi organiche adatte allo scopo precedentemente esposto comprendono, fra gli altri, quelli di animine primarie, secondarie e terziarie quali, ad esempio, etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, N,N-dimetilglucammina.
Cationi ed anioni preferiti di amminoacidi comprendono, ad esempio, quelli di lisina, arginina o ornitina o dell’acido aspartico e glutammico. Fra le macromolecole adatte ad essere coniugate ai complessi chelati descritti nella presente invenzione vengono riportate a titolo di esempio in nessun modo limitante le seguenti biomolecole, quali ormoni (insulina), prostaglandine, ormoni steroidei, amminozuccheri, peptidi, proteine (albumina, sieroalbumina umana), polilìsine, lipidi, anticorpi quali anticorpi monoclonali, catene polisaccaridiche.
I complessi chelati oggetto della presente invenzione possono anche essere inglobati in liposomi o essere costituenti della loro struttura chimica e venire impiegati come vescicole uni o multilamellari.
Uno dei metodi preferiti di sintesi dei chelanti di formula generale II e dei loro sali complessi prevede la reazione di un derivato dell'acido di formula (IV) (preparato come descritto nel brevetto EP-230893), in cui T ha lo stesso significato precedentemente definito.
con SOCl2 e un opportuno alcol RgOH, <a >temperatura controllata a dare selettivamente di un composto di formula (V), in cui R6 rappresenta un gruppo alchile (C^-Cj).
La reazione successiva del composto di formula (V) con il desiderato reagente, ad esempio, l'ammina secondaria (VI), in cui R3 e R4 hanno i medesimi significati precedentemente definiti,
porta al prodotto di formula (VII)
La reazione è attivata mediante l'aggiunta di dietossifosforil cianuro (DEPC) secondo la procedura descritta per la sintesi di peptidi (Shioiri,T et al., Tetrahedron, 32, 2211, 1976).
La successiva conversione dei gruppi esterei a gruppi acidi avviene in soluzione basica. L'aggiustamento a pH controllato della soluzione risultante consente la formazione simultanea del complesso desiderato per
aggiunta della quantità stechiometrica di metallo, sotto forma di ossido o di sale.
La reazione con DEPC avviene preferibilmente in un solvente aprotico dipolare, come la dimetilformammide (DMF) o la dimetilacetammide (DMA), o in una loro miscela, a una temperatura variabile tra -5°C e 40°C, preferibilmente tra 0°C e 25°C.
La reazione di idrolisi dei gruppi esterei avviene preferibilmente in presenza di una opportuna base organica od inorganica quale sodio idrossido, potassio idrossido, potassio carbonato o, ad esempio, tetrabutilammonio idrossido (TBAOH) ad un valore di pH variabile fra 8 e 12, a temperatura compresa tra 20°C e 100oC, preferibilmente tra 20°C e 70°C. Infine la formazione del sale complesso metallico viene preferibilmente effettuata in acqua o in una opportuna miscela acqua-alcol, mentre la temperatura può variare tra 25 “C e 100°C, preferibilmente tra 40“C e 80°C .
La scelta dello ione metallico e dell'eventuale ione neutralizzante è strettamente collegata all'utilizzo del complesso da realizzarsi.
Un elenco assolutamente non limitante dei composti preferiti dell'invenzione (descritti nella parte sperimentale) viene qui di seguito presentato, per meglio esemplificare l'ampio potenziale applicativo della presente invenzione. _
FORMULA GENERALE
COMPOSTO 1 (ESEMPIO 1)
I seguenti esempi sperimentali descrivono in dettaglio le caratteristiche salienti dell'invenzione e per il tecnico esperto non sono assolutamente limitativi della stessa.
ESEMPIO 1
Complesso di gadolinio dell'acido 5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-(4-metil-l-piperazinil)carbonil-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan~13-oico
A) O-Fenilmetil-N-[2-metossi-2-ossoetil]-N-[2-[[2-[bis(2-metossi-2-ossoetil)animino]etil](2-metossi-2-ossoetil)ammino]etil]-D,L-serina
Ad una sospensione di 40 g di acido 4-carbossi-5,8,11-tris{carbossimetil)-l-fenil-2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico (preparato come descrìtto nel brevetto EP-230893) (0,07789 mol) in 400 mL di MeOH anidro, mantenuta a 0°C, sono aggiunti in 2 h 150 mL di cloruro di tionile. La soluzione limpida scaldata a 25°C è lasciata sotto agitazione magnetica per 30 h. La soluzione viene evaporata a secchezza e al solido bianco ottenuto, raffreddato in salamoia (-15°C), sono aggiunti 400 mL di Etz0 e, lentamente sotto agitazione, 500 mL di una soluzione satura di NaHCC>3 (pH 10). Dopo separazione, la fase acquosa, mantenuta a 0°C, è acidificata a pH 6,5 con HC16 N e quindi estratta con EtOAc. La fase organica, anidrificata su Na2S04, è evaporata a secchezza. Si ottengono 23,4 g del prodotto desiderato (0,0411 mol).
Resa: 53%
Titolo HPLC: 98% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrospher 100 RP-18;5 μπι;250 x 4 mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di KH2P04 0.01 M e H3P04 0.017 M
B = CH3CN
min % A % B
0 95 5
30 20 80
45 20 80
Flusso: 1 mL min<-1>;
Temperatura: 45 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm, 254 nm e 280 nm.
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merek
Eluente: CHzCl2 : MeOH = 8:2 (v:v)
Rivelatore: ΚΜη04 0,5% in NaOH 0,1N Rf= 0,5
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
B) Estere metilico dell'acido l-fenil-4-(4-metil-l-piperazinil)carbonil-5,Θ,11-tris (2-metossi-2-ossoetil)-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico
Ad una soluzione di 5,00 g di 1-metìlpiperazina (5,56 mL; 49,92 mmol) e 11,30 g del composto A) (19,84 mmol) in 20 mL di DMF in atmosfera inerte a 0-5°C sono aggiunti 6,50 g di dietossifosforil cianuro (DEPC) (6,07 mL; 39,85 mmol) in 20 min. Terminata l'aggiunta la temperatura è fatta rinvenire a t.a. quindi la soluzione è agitata per Ih. La soluzione è diluita con 300 mL di una miscela AcOEt : toluene = 2:1 (v/v) e lavata, per eliminare DEPC ancora presente, con HC10,001M. La fase organica, è essiccata con Na2S04 ed evaporata a secchezza a pressione ridotta ottenendo un olio giallo. Il grezzo è purificato per cromatografia flash. Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate a secchezza. Si ottengono 10,06 g del prodotto desiderato (15,43 mmol).
Resa: 78%
Titolo HPLC: 97 % (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Lichrosorb RP-2;5 dm;250 x 4 mm;
Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di KH2P04 0,01 M ed H3P04 0,017 M
B = CH3CN
min % A % B
0 70 30
5 70 30
20 40 60
40 40 60
Flusso : 1 mL min
Temperatura: 40 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm.
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHCI3 : MeOH : NH4OH 25% (p/p) = 9 : 1 : 0,05 (v/v/v) Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf= 0,5
Gli spettri ^H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
C) Complesso di gadolinio dell'acido 5,8,li-tris (carbossimetil) -1-fenil-4- (4-metil-l-piperazinil) carbonil-2-ossa-5, 8, ll-triazatridecan-13-oico
Una soluzione di 9,0 g del composto B) (13,8 mmol) in 140 mL di una soluzione H20/Me0H 6:1 (v/v) è portata a pH 12 con NaOH 2N e mantenuta a pH costante sotto agitazione per 18 h a 20°C tramite aggiunta controllata di 27 mL di NaOH 2N. Previa distillazione del metanolo il pH della soluzione acquosa è portato a 6,5 con 7,2 mL di HC1 6N ed una soluzione di 5,13 g di GdCl3.6H20 (13,8 mmol) in 25 mL di H20 è aggiunta. Si lascia la soluzione in agitazione per 30<1 >mantenendo il pH a 6,5 con NaOH 2N. La soluzione è dissalata mediante nanofiltrazione, aggiunta di HC1, e successiva elettrodialisi. Si evapora a secchezza ottenendo 4,9 g del prodotto desiderato (6,53 mmol).
Resa: 47% p.f.: >200°C (dee.)
Titolo K.F.: 6,26 % (p/p)
Titolo HPLG : 100 % (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrosorb RP-Select B;5pm;250 x 4 mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: 1-propanolo : NH4OH 25% (p/p) = 7 :3 (v/v)
Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf= 0,4
Gli Spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 2
Complesso di gadolinio di 1-carbossimetil-l-[13-carbossi-6,9,12-tris-(carbossimetil)-5-[(fenilmetossi)metil)-4-osso-3,6,9,12-tetraazatridec-lil]piperidinio idrossido sale interno salificato con 1-desossi-l-metil-
A) 2-Cloro-3-fenilmetossi-N-(2-(1-piperidinil)etil]propanammide
55,7 g di 1-(2-amminoetil)piperidina (prodotto disponibile commercialmente) (0,435 mol) e 125 mL di EtaN (0,902 mol) sono sciolti in 170 mL di CHCI3. La miscela è raffreddata a 0°C, ed in essa è gocciolata lentamente (2,5 h) una soluzione di 103,7 g di 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoil Cloruro (prodotto noto in letteratura, CAS RN 124628-32-6) (0,445 mol) in 250 mL di CHCI3 mantenendo la temperatura tra 0° e 5°C. Completato il gocciolamento la miscela è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 4 h; l'andamento della reazione è seguito mediante analisi
GC. La miscela di reazione è filtrata, il solvente è evaporato a pressione ridotta ed il residuo è ripreso con Et20 (1000 mL). Il cloridrato della Et3N, insolubile, è filtrato e la soluzione è lavata con H20 (4x250 mL). La fase organica è separata, anidrificata su Na2S04 ed evaporata a residuo a pressione ridotta. Il residuo è ripreso con 80 mL di EtOH e 450 mL di MeCN ed evaporato a secchezza a pressione ridotta. Il procedimento è ripetuto due volte. Il grezzo è ripreso con 500 mL di MeCN, evaporato a residuo a pressione ridotta ed essiccato. Si ottengono 137,2 g del prodotto desiderato (0,405 mol).
Resa: 93%
Gli spettri ^-H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura
indicata.
B) 2-[[2-((2-Amminoetil)ammino]etil]ammino]-3-{fenilmetossi)-N-[2—(1— piperidinil)etillpropanammide
136,0 g del composto A) (0,402 mol) e 225 mL di dietilentriammina (prodotto disponibile commercialmente) (2,07 mol) sono sciolti in 500 mL di MeCN e la soluzione è scaldata a 50°C per 72 h sotto agitazione. Verificata la scomparsa dell'ammide di partenza mediante analisi GC la misce
la è raffreddata a temperatura ambiente, il cloridrato di dietilentriammina precipitato è filtrato, e la soluzione è evaporata a residuo a pressione ridotta. La dietilentriammina in eccesso è distillata sotto vuoto ed il residuo è purificato mediante flash-cromatografia. Si ottengono 89,7 g del prodotto desiderato (0,21 mol).
Resa: 53%
Titolo argentometrico (AgN03, 0,1N): 3,4%
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 6QF 254 Merck
Eluente: CH2C12 : MeOH : ΝΗ,,ΟΗ 25% (p/p) = 20:10:1 (v/v/v) Rivelatore: KMnO^ 0,5% in NaOH 0,1 N Rf= 0,65
Gli spettri ^H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
C) 1-Carbossimetil-l-[l3-carbossi-6,9,12-tris(carbossimetil)-5-[(fenilmetossi)metil] -4-osso-3,6,9,12-tetraazatridec-l-il]piperidinio idrossido sale interno
Una soluzione di 50 mL di bromoacetato di t-butile (0,310 mol) in 35 mL di 1,2-dicloroetano è aggiunta lentamente ad una soluzione di 36,5 g del composto B) (70 mmol) e 110 mL di diisopropiletilammina (0,647 mol) in 50 mL di 1,2-dicloroetano mantenendo la temperatura della miscela di reazione a 0°C. Completata l'aggiunta la miscela è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 72h. Il solvente è evaporato a pressione ridotta; il residuo è ripreso con 500 mL di AcOEt e lavato con H20. La fase organica è separata, anidrificata su Na2S04 ed evaporata a residuo a pressione ridotta per ottenere un olio arancione. Tale olio è sciolto in 500 mL di CH2C12, la soluzione è raffreddata a 0°C e 250 mL di CF3COOH sono gocciolati lentamente (I h). La miscela di reazione è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 72h, il solvente è evaporato a pressione ridotta ed il residuo, ripreso con CH2C12, è evaporato nuovamente per eliminare completamente il CF3COOH. Il residuo ottenuto (sotto forma di trifluoroacetato) è ripreso con 250 mL di CH2C12 ed estratto con 500 mL di HC1 IN ottenendone così il cloridrato. La fase acquosa, lavata con CH2Cl2, è evaporata a residuo. Il solido è ripreso in HC1 IN ed evaporato a secchezza per ottenere un grezzo che è successivamente purificato mediante cromatografia su colonna Lobar® RP-18. Si ottengono 4,5 g del prodotto desiderato (0,0066 mol).
Resa: 9,4% p.f.: 126 - 128°C (dee.)
Titolo K.F.: 5,86% (p/p)
Titolo HPLC: 95% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrosorb RP-Select B;5 μιη;250 x 4 mm Fase mobile: Eluizione isocratica: A/B = 83 : 17;
A = soluzione acquosa di KH2PO,J 0,01 M e H3P04 0,017 M
B = CH3OH
Flusso: 1 mL min<-1>;
Temperatura: 45 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm.
Analisi elementare
indicata.
D) Complesso di gadolinio di 1-carbossimetil-l-[13-carbossi-6,9,12-tris(carbossimetil)-5- [(fenilmetossi)metil]-4-osso-3,6,9,12-tetraazatridec-l-il]piperidinio idrossido sale interno salificato con 1-desossi-1-metilammino-D-glucitolo (meglumina) (1:1)
Ad una soluzione di 3,0 g del composto C) (4,4 mmol) in H20, a temperatura ambiente, è aggiunta una soluzione di 1,64 g di GdCl3-6 H20 (4,4 mmol) in 20 mL H20 ed il pH della soluzione così ottenuta è aggiustato a 6,5 mediante l'aggiunta di 17 mL di meglumina IN. si lascia in agitazione per 48 h; dopo titolo complessometrico, rilevante la presenza di metallo libero, si aggiunge altro legante (30 mg; 0,04 mmol) e si lascia reagire per 2 h. Dopo aver controllato il termine della reazione mediante titolo complessometrico si elimina, dalla soluzione contenente il prodotto, il cloridrato di meglumina in eccesso mediante elettrodialisi. Per evaporazione a secco del retentato si ottengono 2,1 g del prodotto desiderato (2 mmol).
Resa: 46% p.f.: ~200°C (dee.)
Titolo K.F.: 3,75% (p/p)
Titolo HPLC: 98,5% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Lichrosorb RP-2/5 |im,-250 x 4 irai; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di KH2P04 0,01 M ed H3P04 0,017 M B = CH3CN
min % A % B
0 70 30
5 70 30
20 40 60
40 40 60
Flusso: 1 mL min<-1>;
Temperatura: 40 “C;
Rivelazione (UV): 210 nm.
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente : l-propanolo : NH4OH 25% (p/p) = 7 :3 (v/v> Rivelatore : KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf= 0,3
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 3
Complesso di gadolinio con l'acido {4R,S) -5,8,11-tris (carbossimetil) -1-fenil-4- [[[2-idrossi-l- (idrossimetil) etil]ammino] carbonil] -2-ossa-5, 8,11-triazatridecan-13-oico sale di 1-desossi-l- (metilammino) -D-glucitolo (1: 1)
A) 2-cloro-3-fenilmetossi-N- [2-idrossi-l- (idrossimetil) etil] propanammide
Ad una soluzione di 32,6 g di 2-ammino-l,3-propandiolo (serinolo, prodotto disponibile commercialmente) (0,36 mol) in 150 mL di H20 e 250 mL di THF, si gocciola una soluzione di 70 g di 2-cloro-3- (fenilmetossi)propionil cloruro {0,3 mol) in 150 mL di THF, in due ore raffreddando con acqua circolante (18°C) . Il pH della soluzione che inizialmente è 12, diminuisce nel corso dell'aggiunta del cloruro dell'acido fino a 10 e tale valore viene mantenuto per aggiunta di 46,2 mL di NaOH 6N (0,28 mol) . Terminata la reazione (pH - 10 costante) la soluzione è addizionata di acqua e concentrata ottenendo la precipitazione di un solido bianco che è filtrato, lavato con acqua. Per cristallizzazione da acqua si ottengono 62,2 g del prodotto desiderato (0,216 mol).
Resa: 72% p.f.: 133-134°C (dee.)
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
B) 2- [[2- [(2-amminoetil)animino]etil]ammino) -3- (fenilmetossi) -N- [2-idrossi-1- (idrossimetil) etil]propanammide
190 mL di dietilentriammina (1,75 mol) sono aggiunti ad una sospensione di 100 g del composto A) (0,35 mol) in 500 mL di MeCN e la soluzione ottenuta è scaldata a 50°C sotto agitazione per 48 h. Verificata la scomparsa della cloroammide mediante analisi HPLC, il solvente è evaporato a pressione ridotta, la dietilentriammina in eccesso è distillata sotto vuoto, il residuo è purificato mediante cromatografia su gel di silice. Le frazioni contenenti il prodotto sono unite, evaporate a residuo e quest'ultimo è purificato mediante flash-cromatografia. Dopo evaporazione a secco delle frazioni di purezza confrontabile, si ottengono 76,7 g del prodotto desiderato (0,198 mol).
Resa: 57%
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CH2C12 : MeOH : NH^OH 25% = 10 : 4 : 1 (v/v/v) Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,1 N Rf= 0,33
Gli spettri <X>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
C) Acido <4R,S)-5,8,ll-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[{[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico tetra (1,1-dimetiletil)estere
Una soluzione di 200 mL di bromoacetato di t-butile (1,24 mol) in 200 mL di 1,2-dicloroetano è aggiunta ad una sospensione di 78,0 g del composto B) {0,21 moli e 400 mL di dìisopropiletilammina {2,35 mol) in 500 mL di 1,2-dicloroetano mantenendo la temperatura intorno a 20°C. La miscela è tenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 96 h, e l'andamento della reazione è seguito mediante analisi HPLC. Il solido bianco formatosi è filtrato, il solvente evaporato a pressione ridotta, il residuo ripreso con AcOEt ed evaporato. Il residuo viene nuovamente ripreso con 250 mL di AcOEt e filtrato, diluito con AcOEt e lavato con 500 mL di H20 , 500 mL di NaOH 0,2 M e 500 mL di H20. La fase organica è separata, anidrificata su Na2S04, ed evaporata a residuo per dare un olio giallo che è sciolto in AcOEt e purificato mediante flash-cromatografia. Si ottengono 76,0 g del prodotto desiderato (0,081 mol).
Resa: 39%
, , ,
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CH2C12 : CH3OH - 9 : 1 (v/v)
Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf= 0,57
Gli spettri !H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
D) Acido (4R,S)-5,B,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]animino]carbonil]-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico
57 g del composto C) (0,063 mol) sono sciolti in 500 mL di CH2C12 . Alla soluzione, raffreddata a 0°C, sono aggiunti lentamente 250 mL di CF3COOH e la soluzione è lasciata a temperatura ambiente per 72 h. Dopo evaporazione a pressione ridotta il residuo è ripreso con CH2C12 ed evaporato, ripetendo il procedimento più volte. Il residuo è infine ripreso con 800 mL di CH2C12 ed estratto con 800 mL di H20, la fase acquosa è separata, ridotta ad un quarto del volume a pressione ridotta, addizionata di 200 mL di HC1 IN ed evaporata a residuo mantenendo la temperatura a -30°C. Il solido è ripreso con 200 mL di HC1 IN ed evaporato a secco. Il solido è quindi ripreso con 200 mL di H20, evaporato a secco, sciolto in H20 e purificato mediante cromatografia su colonna Lobar® RP-18 a fase inversa. Le frazioni di purezza confrontabile sono unite, la soluzione è concentrata a pressione ridotta ed infine liofilizzata. Si ottengono 20,82 g del prodotto desiderato (0,034 mol).
Resa: 55%
Titolo complessometrico (ZnS04 0,1 N): 98,3% (p/p)
Titolo acidimetrico (NaOH 0,1 N): 97,7% (p/p)
TLC: Supporto:lastra RP-18 F254 Merck
Eluente: H20 : MeCN = 10 : 90 (v/v) contenente 1% di H3P04 85% Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,1N Rf= 0,37
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
E) Complesso di gadolinio con l'acido (4R,S)-5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[[{2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico sale di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:1)
11,18 g del composto C) (18,68 mmol) e 3,72 g di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (18,76 mmol) sono sciolti in 200 mL di H20 ed alla soluzione sono aggiunti 3,41 g di Gd203 (9,41 mmol). La miscela di reazione è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 h successivamente è filtrata e liofilizzata. Si ottengono 17,65 g del prodotto desiderato {18,09 iranol).
Resa: 97% p.f.: 18B°C
Titolo complessimetrico (EDTA 0,001 M): < 0,15% (p/p)
TLC: Supporto:Lastra RP-18 F254 Merck
Eluente: tampone fosfato pH 7 : MeCN = 90 : 10 (v/v) Rivelatore: KMn04 1% in NaOH IN Rf= 0,57
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 4
Complesso di gadolinio con l'acido (4R,S)-5,8,11-tris(carbossimetil)-lfenil-4-[[[2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]carboni!]-2-ossa-5,8,11-triazatridecan-13-oico non salificato
0,506 g dell' acido (4R,S)-5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[[[2-idrossi-1-(idrossimetil)etil]ammino]carbonil]-2-ossa-5,8,11-triazatridecan-13-oico (preparato come descritto nell'ESEMPIO 3) (0,846 mmol) sono sciolti in 10 mL di H20 ed alla soluzione sono aggiunti 0,158 g di Gd203 (0,437 mmol). La sospensione ottenuta è lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 48 h ottenendo solubilizzazione del precipitato. Dopo filtrazione, evaporazione a pressione ridotta ed essiccamento si ottengono 0,584 g del prodotto desiderato (0,709 mmol).
Resa: 84% p.f.: 225°C (dee.)
Titolo complessometrico (EDTA 0,001 M): 0,6% (p/p)
Analisi elementare
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 5
Complesso di gadolinio dell'acido 3,6,9-tris(carbossimetil)-14-idrossi-10,13-bis (idrossimetil)-ll-osso-3,6,9,12-tetraazatetradecanoico sale di 1-desossi-l- (metilammino)-D-glucitolo (1:1)
0,65 g del complesso di gadolinio con l'acido (4R,S)-5,8,11-tris-(carbossimetil)-l-fenil-4-[[(2-idrossi-l-(idrossimetil)etil]ammino]-carboni!]-2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico sale di 1-desossi-l-(metilammino)-D-glucitolo (1:1) (preparato come descritto nell' ESEMPIO 3) (0,68 mmol) sono sciolti in 25 mL di H20. Alla soluzione sono aggiunti 1,13 g di Pd/C al 10% sospesi in 25 mL di H20 e la miscela è idrogenata a temperatura ambiente e pressione atmosferica. Dopo 3 h la miscela di reazione è filtrata. Dopo evaporazione a pressione ridotta ed essiccamento della miscela, si ottengono 0,48 g del prodotto desiderato (0,51 mmol).
Resa: 76% p.f.: 158°C (dee.)
Titolo K.F.: 9,47% (p/p)
Titolo complessìmetrico (GdCl3 0,001 M): 0,7% (p/p)
Analisi elementare
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 6
Complesso di gadolinio dell'acido 9, 12,15-tris (carbossimetil) -2,6-dimetil-7-osso-8- [(fenilmetossi)metil] -2,6,9, 12,15-pentaazaeptadecan-17-oico sale interno
A) Estere metilico dell'acido 9,12,15-tris (2-metossi-2-ossoetil) -2,6-dimetil-7-osso-8- [{fenilmetossi) metil] -2,6,9,12, 15-pentaazaeptadecan-17-oico
Ad una soluzione di 7,76 g di N,N,N'-trimetil-l, 3-propandiammina (prodotto disponibile commercialmente) (66,77 mmol) e 15,21 g di O-fenilmetil-N- (2-metossi-2-ossoetil) -N-[2- [[2- [bis (2-metossi-2-ossoetil) ammino] etil] (2-metossi-2-ossoetil) ammino] etil] -D,L-serina (preparato secondo la procedura descritta nell 'ESEMPIO 1) (26,70 mmol) in 60 mL di DMF in atmosfera inerte e a 0°C sono aggiunti 8,7 g di DEPC {prodotto disponibile commercialmente) (53,40 mmol) in 30 min. La soluzione è mantenuta in agitazione per 1 ora a 0°C quindi è fatta rinvenire a t.a. e diluita con 300 mL di una miscela AcOEt : toluene = 2 :1 (v/v). La soluzione è lavata, per eliminare DEPC ancora presente, con HC10.001M. La fase organica, anidrificata con Na2S04, è evaporata a pressione ridotta fino a peso costante. Il residuo è purificato per flash cromatografia. Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate a secchezza. Si ottengono 10,8 g del prodotto desiderato (16,17 mmol).
Resa: 61%
Titolo HPLC: 100% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrosorb RP-Select B;5 pm;250 x 4mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A «= soluzione acquosa di H3P04 0,017 M
B = A / CH3CN = 3 :7 (v/v)
min % A % B
0 90 10
20 46,7 53,3
Flusso: 1,5 mL min<-1>;
Temperatura: 35 °C;
Rivelazione <UV): 210 nm.
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHC13 : CH30H = 9 :1 (v/v)
Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf = 0,4
Gli spettri !H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
B) Complesso di gadolinio dell'acido 9,12,15-tris(carbossimetil)-2,6-dimetil-7-osso-8- [(fenilmetossi)metil]-2,6,9,12,15-pentaazaeptadecan-17-oico sale interno
Una soluzione di 6,0 g del composto A) (8,98 mmol) in 60 mL di una miscela H2O/CH3OH 6:1 (v/v) è portata a pH 12 con NaOH 2N e mantenuta a pH costante sotto agitazione per 18 h a 20°C tramite aggiunta controllata di 35 mL di NaOH IN. Dopo distillazione del metanolo il pH della soluzione acquosa è portato a 6,5 con 4,7 mL di HC16N ed una soluzione di 3,34 g di GdCl3.6H20 (8,98 mmol) in 25 mL di H20 è aggiunta. Si lascia la soluzione in agitazione per 30 minuti mantenendo il pH a 6,5 con NaOH IN. La soluzione è dissalata mediante elettrodialisi ed evaporata a secchezza. Il prodotto è purificato mediante cromatografia su colonna Lobar® RP-18 a fase inversa. Le frazioni a purezza confrontabile sono riunite e concentrate a pressione ridotta. Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato (5,22 mmol).
Resa: 58% p.f.: >200°C (dee.)
Titolo K.F.: 5,51% (p/p)
Titolo HPLC: 100% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrosorb RP-Select B;5 μιη;250 x 4mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di H3P04 0,017 M
B = A / CH3CN = 3 :7
min % A % B
0 90 10
20 46,7 53,3
Flusso: 1,5 mL min<-1>;
Temperatura: 35 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm.
Analisi elementare
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: l-propanolo/NH4OH 25% (p/p) = 7 :3 (v/v) Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,IN Rf= 0,4
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
Analogamente viene preparato il complesso di manganese dell'acido 9,12,15-tris(carbossimetil)-2 ,6-dimetil-7-osso-8-[(fenilmetossi)metil]-2,6,9,12,15-pentaazaeptadecan-17-oico sale di 1-desossi-l-(metilammino) D-glucitOlO (1:2)
ESEMPIO 7
Complesso di gadolinio dell'acido 8,11,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7- [(fenilmetossi)metilJ-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-16-oico sale interno
A) Estere metilico dell'acido 8,11,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7- {(fenilmetossi)metil)-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-16-oico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, ad una soluzione di 18,93 g di N,N,N '-trimetil-etilendiammina (184 rnmol) e 42 g di O-fenilmetil-N- (2-metossi-2-ossoetil)-N-[2-[[2-[bis{2-metossi-2-ossoetil)-ammino]etil] (2-metossi-2-ossoetil)amminojetil]-D,L-serina (73,7 rnmol) in 80 mL di DMF in atmosfera inerte e a 0°C sono aggiunti 20,9 g di DEPC (147 rnmol) in 30 min. Si ottengono 30 g del prodotto desiderato (45,88 rnmol).
Resa: 62,2%
Titolo HPLC: 99,3% {in area %)
Fase stazionaria: Colonna E.Merck Lichrospher 100 RP-18;5 μπ\;250 x 4 nun; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di KH2P04 0.01 M e H3P04 0.017 M
B = CH3CN
min % A % B
0 95 5
30 20 80
45 20 80
Flusso: 1 mL min-1;
Temperatura: 45 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm, 254 nm e 280 nm.
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: CHC13 : CH3OH - 9 : 1 (v/v)
Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,1N Rf= 0,5
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) Acido 8,11,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7-[(fenilmetossi)metil]-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-16-oico
In accordo alla procedura descritta nell'ESEMPIO 1, 6 g del composto A) (9,18 mmol) sono trattati con 40 mL di una soluzione H20/MeOH 1:1 (v/v) e il pH della soluzione è portato a 12 mediante l'aggiunta di 18 mL di NaOH 2N. Si mantiene la soluzione a tale pH per 12, poi si acidifica a pH 3 con HC13N. Dopo purificazione della soluzione per elettrodialisi, si ottengono 3 g del prodotto desiderato (5,02 mmol).
Resa: 54,7%
Analisi elementare
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
C) Complesso di gadolinio dell'acido 8,ll,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7- [(fenilmetossi)metil]-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-17-oico sale interno
Una soluzione di 23 g del composto B) (38,48 mmol) in 200 mL di H20 è portata a pH 6,5 con HC1 6N ed una soluzione di 14,3 g di GdCl3 ·6H20 ( 38,48 mmol) in 75 mL di H20 è aggiunta. Si lascia la soluzione in agitazione per 30 minuti mantenendo il pH a 6,5 con NaOH 6N. La soluzione è dissalata mediante HPLC. Le frazioni a purezza confrontabile sono riunite e concentrate a pressione ridotta. Si ottengono 4,0 g del prodotto desiderato (5,22 mmol).
Resa: 90%%p.f.: >200°C (dee.)
Titolo K.F.: 7,68% (p/p)
Titolo HPLC: 100% (in area %)
Gli spettri IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 8
Acido 5,8, 11-tris (carbossimetil) -l-fenil-4- [ (3-ossopropil) amnri.no]-carbonil-2-ossa-5, 8,ll-triazatridecan-13-oico
A) 2- (2-Amminoetil)-1, 3-diossolano
Una sospensione di 50 g di 2-(2-bromoetil) -1,3-diossolano (prodotto noto in letteratura CAS RN = 5754-35-8) (0,27 mL, 32,5 mol), 62,5 g di potassio ftalimmide (0,34 mol), 9,16 g di Bu^hM iSO^ (0,027 mol) in 150 mL di toluene è scaldata a 100°C e sotto battente di N2 per 3 h. Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, la miscela è filtrata ed evaporata a secchezza. Per cristallizzazione del residuo da EtOH ass. si ottiene lo ftalimmido derivato. Una soluzione di 58,5 g di NH2NH2 <■>H20 (1,17 mL; 56,8 mol), 64,36 g di ftalimmido derivato (0,26 mol) in 2 1 di EtOH ass è scaldata a riflusso sotto battente di N2 per 2,5 h. Dopo raffreddamento a 0°C la ftalidrazide precipitata è filtrata su setto poroso. Per evaporazione a secchezza del filtrato si ottengono 23,26 g del prodotto desiderato (0,198 mol) .
Resa: 73%
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
B) 2-Cloro-N-[2-<1,3-diossolan-2-il)etil]-3-(fenilmetossi)propanammide
Una soluzione di 69,63 g di 2-cloro-3-(fenilmetossi)propanoil cloruro (0,299 mol) in 90 mL di CHCI3 è aggiunta ad una soluzione di 35,49 g del composto A) (0,303 mol) e di 60,3 g di trietilammina (83 mL; 0,596 mol) in 100 mL di CHCI3 in atmosfera inerte mantenendo la temperatura a 0-5°C. La miscela di reazione è agitata per 5 h a 25<D>C, quindi è lavata con H2O. La fase organica è anidrificata con Na2S04 ed evaporata a secchezza a dare un olio chiaro, che è purificato per flash cromatografia. Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate a secchezza. Si ottengono 61,68 g del prodotto desiderato (0,197 mol).
Resa: 66%
TLC: Supporto:lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: AcOEt : n-esano = 1 :1 (v/v)
Rivelatore: KMn04 0,5% in NaOH 0,1N Rf» 0,34
Gli spettri 1H-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
C) Acido 5,8,11-tris [2- (1,1-dimetiletossi) -2-ossoetil ]-l-fenil-4- [[2-(1,3-diossolan-2-il) etil]aironino]carbonil-2-ossa-5, 8, ll-triazatridecan-13-oico {1,l-dimetiletil) estere
30,97 g di dietilentriammina (0,300 mol) sono aggiunti ad una soluzione di 20,94 g del composto B) (0,067 mol) in 100 mL di MeCN in atmosfera inerte e la miscela è mantenuta a 50°C per 72 h ed a 80°C per 8 h. Dopo raffreddamento a 0°C il precipitato (cloridrato di dietilentriammina) è filtrato e lavato con 50 mL di MeCN. Dopo evaporazione a pressione ridotta del solvente, l'eccesso di dietilentriammina è eliminato per distillazione sotto vuoto. Il grezzo è ripreso con 80 mL di AcOEt, filtrato (si eliminano le ultime tracce del cloridrato di dietilentriammina) ed evaporato a secco ottenendo un olio bruno, che è purificato per cromatografia su colonna [gel di silice; eluente CHCl3/MeOH/NH3 25% (p/p) 20 : 4 : 0,4 (v/v/v)] . Le frazioni a purezza simile sono riunite ed evaporate a secchezza ottenendo 2- [[2- [(2-ammino etil)animino]etil]animino]-3- (fenilmetossi) -N- [2-(1,3-diossolan-2-il) etil]propanammide (12,61 g; 0,03 mol). Resa 46% .
Ad una soluzione di 7,50 g di 2-[[2-[(2-amminoetil)ammino]etil]ammino]-3-(fenilmetossi) -N-[2- (1,3-diossolan-2-il) etiljpropanammide in 30 mL di 1,2-dicloro etano sono aggiunti, in atmosfera inerte, 20,64 g di diisopropiletilammina (0,160 mol) e, mantenendo la temperatura fra 0 e 5°C, 15,58g di bromoacetato di t-butile (0,080 mol). La soluzione è mantenuta a 15°C per 24 h, dopo un ulteriore aggiunta di bromoacetato di t-butile (4,25g; 0,022 mol) la soluzione è mantenuta per 72 h a 15°C. La soluzione è raffreddata a 0°C per favorire la precipitazione del bromidrato di diisopropiletilammina e filtrata. Il filtrato è concentrato, ripreso con H20 (100 mL) ed estratto con AcOEt (100 mL). La fase organica, lavata con H20 (2X100 mL), è essiccata con Na2S04 ed evaporata a secchezza ottenendo un olio giallo. Il grezzo è purificato per cromatografia su colonna [gel di silice 935 g; eluente: AcOEt : n-esano l : 1 v/v]. Le frazioni a purezza simile sono riunite e evaporate a secchezza ottenendo 5,18 g del prodotto desiderato (0,062 mmol). Resa 34%.
Resa: 16% su due passaggi
TLC: Supporto: lastra al gel di silice 60F 254 Merck
Eluente: AcOEt : n-esano = 1 :1
Rivelatore: KMnO^ 0,5% in NaOH 0,1 N Rf=0,21
Gli spettri iH-NMR, 13C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
D) Acido 5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[(3-ossopropil)animino]-carbonil-2-ossa-5 ,8,ll-triazatridecan-13-oico
67 mL di HC1 IN (0,067 mol) sono aggiunti ad una soluzione di 14 g del composto C) (0,017 mol) in 280 mL di diossano. La soluzione, diluita con 215 mL di H2O, è agitata a 35°C per 54 h, poi a 4°C per 48 h. Dopo evapo-razione del diossano la soluzione acquosa è estratta con AcOEt . La fase organica è lavata con H2O, quindi seccata con Na2S04 e portata a secco. Il residuo è ripreso con CH2CI2 e la soluzione è portata a secchezza. Il residuo è ripreso con CH2CI2 ed alla soluzione sono aggiunti, in circa I h, 82 g di acido trifluoroacetico (55,7 mL; 0,719 mol) La soluzione è mantenuta a 5°C per 24 h in atmosfera inerte, quindi è evaporata a secchezza. Il residuo è ripreso con CH2C12 ed evaporato a secchezza, ripetendo il procedimento più volte. L'olio risultante è ripreso con CH2CI2 ed estratto con H2O. La fase acquosa è separata, ridotta a piccolo volume e cromatografata mediante HPLC. Si ottenengono 1,5 g del prodotto desiderato (2,64 mmol).
Resa: 16% p.f.: 100-102°C (dee.)
Titolo K.F. : 2,27% (p/p)
Titolo HPLC: 97% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Lichrosorb RP-Select B;5 μιπ;250 x 4mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente;
A = soluzione acquosa di KH2P04 0,01 M ed H3P04 0.017 M
B - A : CH3CN = 3 : 7
min % A % B
0 90 10
30 10 90
40 10 90
Flusso : 1,5 mL min<"1 >;
Temperatura: 35 °C;
Rivelazione (UV): 210 nm.
Analisi elementare
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata.
ESEMPIO 9
Complesso di gadolinio dell'acido 8,11,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7-idrossimetil-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-16-oico sale interno
3,5 g di Pd/C 10% sono aggiunti ad una soluzione di 21 g del complesso di gadolinio dell'acido 8,11,14-tris-(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7-[(fenilmetossi)metil]-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-16-oico (preparato secondo la procedura descritta nell'ESEMPIO 7)(27,9 mmol) in 300 mL di H20 e la sospensione risultante è mantenuta a 20°C e a pressione ambiente in atmosfera di idrogeno. La sospensione è agitata vigorosamente per 24 h, filtrata, e addizionata di Pd/C 10% (3,5 g). Dopo 48 h la reazione è terminata. La sospensione, filtrata su carta, pannello di Dicalite'<0>', ed infine su filtro Millipore® HA 0,45 pm, è evaporata a secchezza ottenendo 17,4 g del prodotto desiderato (26,3 mmol).
Resa: 94% p.f.: > 200°C (dee.)
Titolo K.F.: 11,66% (p/p)
Titolo HPLC: 98,5% (in area %)
Fase stazionaria: Colonna E. Merck Lichrosorb RP-18;5 pm; 250 x 4 mm; Fase mobile: Eluizione a gradiente,
A = soluzione acquosa di W-metilglucammina 0,01 M tamponato a pH 5 con H2SO4
B = CH3CN
Flusso: 1,0 mL min<-1>;
Temperatura: 50 °C;
Rivelazione (UV): 195 nm.
TLC: Supporto:lastra TLC RP 8 (Prodotto E. Merck art. 15684.0001) Eluente: H20
Rivelatore: KMnO^ 0,5 % (p/p) in NaOH IN Rf“ 0,36
Gli spettri <1>H-NMR, <13>C-NMR, IR e MS sono in accordo con la struttura indicata .
ESEMPIO 10
Nella Tabella sono riportati a titolo di esempio, in nessun modo limitativo, i valori delle osmolalità (mosm/kg) per i prodotti descritti nell'ESEMPIO 1 e nell'ESEMPIO 6, in confronto a Gd-BOPTA-DIMEG (EP 230893) , OMNISCAN® e MAGNEVIST®.
Paragonato al valore di osmolalità del sangue (-0,290 osmol/kg), si vede che i complessi di gadolinio oggetto della presente invenzione, mostrano valori molto favorevoli, in quanto, approssimando molto bene il valore fisiologico, sono in grado di rendere minimi gli effetti collaterali indesiderati dovuti a possibile iperosmolalità delle formulazioni.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I) dove R, Rlf R2, eguali o differenti fra loro, corrispondono a un atomo di idrogeno, con la condizione che almeno uno di essi sia diverso da idrogeno, oppure corrispondono a un residuo -A-O-T in cui: A è -<CH2)m-; -CH2-C(CH3)2-, m è un numero intero variabile tra 1 e 5, T ha uno dei seguenti significati: a) è idrogeno, oppure, b) alchile (CJ-CJ^Q) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, che può inoltre recare o meno una o più funzioni aldeido, carbossile, o ammino di formula -NR3R4J e che può comprendere anche un residuo ciclico (C3-C6) interrotto o no da uno o più atomi di N,0,S, oppure, c) arilalchile comprendente 1-2 residui arilici, sostituiti o no, e 1-4 atomi di carbonio alitatici, oppure, d) fenile, sostituito o no da uno o più gruppi alogeno, idrossi- alchile, idrossile, alcossile, carbossile, aldeido, ammino, mercaptano, trifluorometile, ammido, ciano, tiociano, nitro, tioalchile, solfonico, sulfinico, fosfonico, fosfinico, o sostituito da un alchile (C^-Cg) lineare o ramificato, a sua volta sostituito o no da uno o più gruppi, idrossile, alcossile, carbossile, aldeido, ammino, oppure, e) un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, laddove, R3 e R4 possono essere eguali o differenti fra loro e rappresentano: a) idrogeno, oppure, b) alchile (C^-C^Q) lineare o ramificato, che può essere sostituito 0 no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile e/o da una o più funzioni aldeido, carbossile, ammino, laddove detta funzione ammino può essere presente in forma neutra, protonata o alchilata in modo da fornire un gruppo armonico quaternario, e che può comprendere anche un residuo ciclico, aromatico o no, il quale può contenere o meno atomi di N,OrS, oppure, c) un gruppo poliossaalchile comprendente 1-10 atomi di ossigeno e 3-30 atomi di carbonio, che può o meno recare un gruppo amminico terminale, oppure d) R3 e R4, considerati assieme, formano una catena <C2~ C8), interrotta o no da uno o più atomi di N, O, S, oppure , e) il gruppo -NR3R4 può rappresentare un residuo guanidino - H NY NH NH Y è un gruppo -COZ, o -PO(OH)Z o -POXZ o -SO2Z o -SOZ in cui ogni residuo Z rappresenta indipendentemente un gruppo -OH o un gruppo -OR5, o un gruppo -NR3R4 in cui R3 e R4 sono definiti come in precedenza, e R5 è alchile (C^^-CJQ) lineare o ramificato che può essere sostituito o no da 1-6 gruppi idrossile e/o alcossile, X rappresenta un gruppo alifatico, aromatico o eteroaromatico, e intendendosi che alcune o tutte le funzioni acide e basiche di detti composti di formula (I) possono essere presenti sia in forma neutra che ionica, come pure i chelati complessi di detti composti di formula (I) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. Composti secando la rivendicazione 1, aventi formula generale dove Z e T hanno gli stessi significati definiti nella rivendicazione 1, e i chelati complessi di detti composti di formula (II) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra ammine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. 3. Catposti secondo la rivendicazione 1, aventi formula generale (III) dove T è un atomo di idrogeno o un gruppo benzilico e Z corrisponde a un gruppo -NR3R4, scelto tra i seguenti: -NHCH (CH20H)2, -NHCHCHCHO, e i chelati complessi di detti composti di formula (III) con gli ioni degli elementi metallici aventi numero atomico compreso fra 20 e 31, 39, fra 42 e 44, 49 e fra 57 e 83 e i sali degli stessi con basi organiche fisiologicamente accettabili scelte fra animine primarie, secondarie, terziarie o amminoacidi basici oppure con basi inorganiche i cui cationi siano sodio, potassio, magnesio, calcio, o loro miscele. 4. Un composto secondo le rivendicazioni 1-3, scelto nel gruppo costituito da: acido 5,8,ll-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-(4-raetil-lpiperazìnil)carbonil-2-ossa-5,8,ll-triazatridecan-13-oico, l-carbossimetil-l-[13-carbossi-6,9,12-tris(carbossimetil)-5-[(fenilmetossi)metil]-4-osso-3,6,9,12-tetraazatridec-l-il]piperidinio, acido (4R,S)-5,8,ll-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[([2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)ammino]carbonil]-2-ossa-5,8,11-triazatridecan-13-oico, acido 3,6,9-tris(carbossimetil)-14-idrossi-10,13-bis(idrossimetilJ-ll-osso-3,6, 9,12-tetraazatetradecanoico, acido 9,12,15-tris(carbossimetil)-2,6-dimetil-7-osso-8-[(fenilmetossi)metil]-2,6, 9,12,15-pentaazaeptadecan-17-oico, acido 8,il,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7-{(fenilmetossi)metil]-2,5,8,11,14-pentaazaesadecan-l6-oico, acido 5,8,11-tris(carbossimetil)-l-fenil-4-[(3-ossopropil)-arrenino]carbonil-2-ossa-S,8,ll-triazatridecan-13-oico acido 8,11,14-tris(carbossimetil)-2,5-dimetil-6-osso-7-idrossimetil-2,5,8,il,14-pentaazaesadecan-16-oico. 5. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui lo ione metallico paramagnetico è selezionato fra Fe^<2+>), Fe^<3+>), Gd^<3+>), Eu(<3+>), Dy(3+), La<<3+>>, Yb<{3+>> e Mn<<2+>>. 6. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui lo ione metallico paramagnetico è Gd^<3+>). 7. Conposti secondo la rivendicazione 1, in cui la base organica fisiologicamente compatibile è selezionata fra etanolammina, dietanolammina, morfolina, glucammina, Ν,Ν-dimetilglucammina, N-metilglucammina, lisina, arginine, ornitina. B. Agente di contrasto per la-preparazione di formulazioni diagnostiche per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare, comprendente almeno uno dei chelati complessi dei compostidella rivendicazione 1 o di un suo sale» 9. Formulazione farmaceutica contrastografica per ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano o animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare, comprendente almeno uno dei chelati compiessi dei composti della rivendicazione 1 o di un suo sale· 10. Uso dei chelati complessi della rivendicazione 1 o dei loro sali per la preparazione di formulazioni diagnostiche, allo scopo di ottenere immagini di organi e/o tessuti del corpo umano e animale, tramite l'impiego della risonanza magnetica nucleare.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942188A IT1271043B (it) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare |
| US08/448,477 US5733528A (en) | 1993-12-03 | 1994-11-25 | Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis |
| EP95901433A EP0731797B1 (en) | 1993-12-03 | 1994-11-25 | Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis |
| PCT/EP1994/003906 WO1995015319A1 (en) | 1993-12-03 | 1994-11-25 | Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis |
| DE69420581T DE69420581T2 (de) | 1993-12-03 | 1994-11-25 | Paramagnetische chelate für magnetische kernresonant-diagnose |
| JP7515377A JPH09505819A (ja) | 1993-12-03 | 1994-11-25 | 核磁気共鳴診断用常磁性キレート |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI942188A IT1271043B (it) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ITMI942188A0 ITMI942188A0 (it) | 1994-10-26 |
| ITMI942188A1 true ITMI942188A1 (it) | 1996-04-26 |
| IT1271043B IT1271043B (it) | 1997-05-26 |
Family
ID=11369772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ITMI942188A IT1271043B (it) | 1993-12-03 | 1994-10-26 | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | IT1271043B (it) |
-
1994
- 1994-10-26 IT ITMI942188A patent/IT1271043B/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ITMI942188A0 (it) | 1994-10-26 |
| IT1271043B (it) | 1997-05-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69514350T2 (de) | Gallensäurekonjugate, ihre metallkomplexe und verwandte verwendungen | |
| US5281704A (en) | Polychelant compounds | |
| AU656689B2 (en) | Multi-site metal chelating agents | |
| KR102703312B1 (ko) | 조영제 | |
| US5733528A (en) | Paramagnetic chelates for nuclear magnetic resonance diagnosis | |
| ITMI970930A1 (it) | Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita' | |
| DE60110558T2 (de) | Konjugate von gallensäure mit metallbindenden chelatverbdingungen und die verwendung davon | |
| DE69425572T2 (de) | Iodierte paramagnetische chelaten, und deren verwendung als kontrastmittel | |
| ZA200104820B (en) | Blood pool agents for nuclear magnetic resonance diagnostics. | |
| IL88762A (en) | Squamous macrocycle molecules, a process for their preparation and diagnostic preparations containing them | |
| DE60018390T2 (de) | Chelatierende verbindungen, ihre komplexe mit paramagnetischen metallen | |
| AU691024B2 (en) | Macrocyclic chelants, their chelates and uses thereof in the diagnostic field | |
| DE69120826T2 (de) | Chelatbildende mittel | |
| WO1995028392A1 (en) | Chelant compounds | |
| ITMI961684A1 (it) | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero | |
| EP1045838B1 (en) | 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4-diacetic acid | |
| ITMI961685A1 (it) | Chelati paramagnetici ad alta relassivita' in siero | |
| ITMI942188A1 (it) | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare | |
| ITMI932541A1 (it) | Chelati paramagnetici per diagnosi in risonanza magnetica nucleare | |
| EP0822180B1 (en) | Chelating compounds, their chelates with paramagnetic metal ions, their preparation and use | |
| DE69904450T2 (de) | Mangan-chelat mit hoher relaxivität im serum | |
| EP3386953B1 (en) | Contrast agents | |
| ITMI980477A1 (it) | Chelati complessi di manganese ad alta relassivita' in siero | |
| IE903799A1 (en) | Compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 0001 | Granted | ||
| TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19971029 |