[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR102703312B1 - 조영제 - Google Patents

조영제 Download PDF

Info

Publication number
KR102703312B1
KR102703312B1 KR1020187016694A KR20187016694A KR102703312B1 KR 102703312 B1 KR102703312 B1 KR 102703312B1 KR 1020187016694 A KR1020187016694 A KR 1020187016694A KR 20187016694 A KR20187016694 A KR 20187016694A KR 102703312 B1 KR102703312 B1 KR 102703312B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
alkylene
Prior art date
Application number
KR1020187016694A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180090817A (ko
Inventor
루치아노 라뚜아다
로베르타 나폴리타노
발레리아 보이
마시모 비시갈리
실비오 아이메
지오반니 바티스타 지오벤자나
밍고 알베르토 프링궬로
밍고 알베르토 프링?쓿?
Original Assignee
브라코 이미징 에스.피.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브라코 이미징 에스.피.에이. filed Critical 브라코 이미징 에스.피.에이.
Publication of KR20180090817A publication Critical patent/KR20180090817A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102703312B1 publication Critical patent/KR102703312B1/ko

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/101Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/103Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA
    • A61K49/105Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being acyclic, e.g. DTPA the metal complex being Gd-DTPA
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10Organic compounds
    • A61K49/101Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
    • A61K49/106Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
    • A61K49/108Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/28Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Magnetic Resonance Imaging Apparatus (AREA)

Abstract

본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 기능화된 거대고리의 새로운 부류, 그것의 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및 조영제로서, 특히 자기공명영상 (MRI) 분석에 적합한 그것의 사용에 관한 것이다.

Description

조영제
본 발명은 진단적 영상검사 분야 및 개선된 이완도(relaxivity)를 가지는 신규한 조영제(contrast agent)에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상자성 금속 이온을 킬레이트화할 수 있는 기능화된 마크로사이클, 금속 이온과의 킬레이트화된 착체 및 자기공명영상(MRI)에서 조영제로서의 사용에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI)은 많아지고 있는 수의 징후에 대한 임상적 진단에 증가추세로 사용되는 유명한 진단적 영상 기술이다.
이 기법의 반박의 여지가 없는 성공은 그것이 예를 들어 X-선, PET 및 SPECT와는 대조적으로, 최고의 일시적이고 공간적인 해상도를 포함하여, 그것의 비-침습성 및 어떠한 이온화 방사선의 부재로 인해 연조직을 차별화하는 뚜렷한 능력 및 그것의 안전성을 제공한다는 장점에 의해 결정된다.
MRI에서 대비를 영상화하는 것은 기본적으로 상이한 신체 기관 및 조직에서 물 양성자의 세로방향 T1과 횡방향 T2 이완 시간에 존재하고 있는 차이로 인한 것으로, 그것은 물 분포의 고해상도, 삼차원 영상의 생체내 획득을 허용한다.
MRI 영상에 기록된 신호의 세기는, 본질적으로, 물 양성자의 세로방향 이완률 1/T1, 및 측면 비율(transverse rate), 1/T2의 국지적 값으로부터 유래하고 1/T1 값 (물 양성자의 세로방향 이완률)의 증가와 함께 증가하는 한편 1/T2의 증가와 함께 감소한다. 달리 말하면, 더 짧은 것은 T1이고, 더 높은 것은 MRI에 기록된 신호의 세기이며, 더 좋은 것은 진단적 영상이다.
의료적 MRI의 강력한 확대는 MRI 조영제가 분포하는 조직/기관/유체에서 가까운 곳의 물 양성자 이완률의 극적인 변화를 유발하고, 그로써 대비되지 않은 MRI 영상에서 통상적으로 얻어진 해부학적 해상도에 대한 관련된 생리적 정보를 첨가함으로써 작용하는 화합물 부류인, MRI 조영제의 발달로부터 추가로 유익해졌다.
MRI 영상 기법에 사용하기 위한 조영제는 전형적으로 고리형 또는 비고리형 킬레이트화 리간드, 보다 전형적으로는 폴리아미노폴리카르복실릭 킬레이터와 착체를 형성하는 상자성 금속 이온을 포함한다. MRI 조영제의 가장 중요한 부류는 현재 임상 테스트의 약 1/3에서 사용되고 있는 Gd(III) 킬레이트로 표시된다. 실제로, Gd(III)은 7개의 쌍을 이루지 않은 전자 및 긴 전자적 이완 시간(electronic relaxation time)을 가지는 고도로 상자성이어서, 이완제로서 우수한 후보로 만든다. 대조적으로, 유리(free) 금속 이온 [Gd(H2O)8]3+은 저용량 (10 내지 20 마이크로몰/Kg)에서도 살아있는 유기체에는 매우 독성이다. 그러므로, 잠재적으로 가치있는 MRI 조영제로서 간주되기 위해서는, Gd(III) 착체는 독성 금속 이온의 방출로부터 지켜내는 높은 열역학적 (및 가능하게는 동역학적) 안정성을 나타내야 할 것이다.
바람직한 MRI 조영제는 나아가 최적의 이완도를 나타내야 한다. mM-1s-1로 표시되고 보통 298K 및 20 MHz (대략 0.5T)에서 측정되는 이완도 (r1p, r2p)는, 근접한 물 양성자들의 핵자기 이완율을 세로방향 (1/T1) 및 횡방향 (1/T2)으로 각각 증가시키는 능력, 및 그로써, MRI 대비 향상제로서의 효능을 특징으로 하는 상자성 착체의 고유한 특성이다. 일반적으로, MRI 조영제의 이완도가 높을수록, 그것의 대비 향상 능력은 더 커지고 기록된 MRI 영상에서 제공되는 대비는 더 강해진다.
상자성 금속 이온의 많은 착체가 기술분야에 알려져 있다 (예를 들어: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 및 US 4647447, US 4,885,363; US 4,916,246; US 5,132,409; US 6,149,890; DE19849465 및 US 5980864 참조).
초분자 구조를 형성하는 인지질을 모방하는 D03A 유도체는 예를 들어 J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2001; 929-933에서 개시된다.
상업적으로 이용할 수 있는 MRI 조영제의 예로는 MAGNEVIST®로서 시판되는 Gd3+ 이온과 DTPA 리간드와의 착체 화합물; OMNISCAN®로서 시판되는, DTPA-BMA 리간드의 Gd3+ 착체; 가도베네이트 다이메글루민으로서 알려져 있고 MultiHanceTM로서 시판되는 BOPTA의 Gd3+ 착체; DOTAREM®로서 시판되는, DOTA 리간드의 Gd3+ 착체; ProHance®로서 오랫동안 시판되고 HPDO3A로서 알려진 하이드록실화된 테트라아자 거대고리형 리간드의 Gd3+ 착체 및 가도부트롤로서 알려져 있고, Gadavist®로서 시판되는 상응하는 부틸-트리올 유도체의 Gd3+ 착체를 포함한다. 상기 조영제는 모두 일반적인 사용을 위해 표시된 비-특이적 제제 (NSA)들이다.
공지된 화합물들이 일반적으로 정확하고 상세한 진단 정보를 초래하는 방사선 전문의의 현재 요구를 충족하고 만족시킬 수 있는 영상의 품질을 제공하는 한편, 그럼에도 불구하고 여전히 증가된 이완도와 같은 개선된 대비 영상 특징을 가지는 새로운 화합물에 대한 요구가 존재한다.
특히, 개선된 이완도를 가지는 화합물들은 상자성 조영제의 요구량을 감소시킬 수 있고 아마도 영상화 과정의 획득 시간을 단축시킬 수 있을 것이다.
본 발명은 일반적으로 개선된 이완도 면에서 다른 것들 중에서도 특히 바람직한 특성을 가지는 상자성 착체의 제조에 유용한 신규한 거대고리형 킬레이트화 리간드에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 측면은 하이드록실 잔기 및 적합한 치환기(들)을 포함하는 킬레이트화제의 질소 원자에 결합된 펜던트 암(pendant arm)을 가지는 신규한 테트라아자 거대고리형 리간드에 관한 것이다. 특히, 펜던트 암에서의 적합한 치환기의 선택은 개선된 이완도를 가지는 킬레이트화된 착체를 제공한다.
발명은 추가로 상기 킬레이트화 리간드와 상자성 금속 이온, 및 특히 Gd3+과의, 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염과의 각각의 킬레이트화된 착체에 관한 것이다.
발명의 추가의 측면은 조영제로서, 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화를 위한 그런 킬레이트화된 착체의 사용에 관한 것이다.
발명의 추가의 측면은 제공된 리간드의 제조를 위한 제조 과정, 리간드의 상자성 금속 이온과의 착체 화합물, 및 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 그것들의 진단용 제제의 제조에의 사용에 관한 것이다.
다른 측면에 따르면, 발명은 발명의 적어도 하나의 상자성 착체 화합물, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합 상태로 포함하는 제약학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 특히 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직의 진단적으로 유용한 영상을 제공하기 위한 MRI 조영제로서 유용하다.
그러므로, 다른 측면으로, 본 발명은 발명의 화합물의 유효량의 사용을 포함하는, MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적 영상화를 위한 방법을 언급한다.
본 발명은 식 (I)의 킬레이트화 리간드에 관한 것이다:
Figure 112018057569173-pct00001
(I)
식에서:
R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
R1은 H 또는 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 사슬이고;
n은 1 또는 2이며;
Z는 -N(R2)(R3) 및 -NHR4로부터 선택된 아민 유도체이고 ; 여기서
R2는 아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 및 하나 이상의 산소 원자에 의해 선택적으로 가로막힌 및/또는 하나 이상의 하이드록실기, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
R3은 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬; 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌; 및 식 -(CH2)sCH(R5)-G의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서
s는 0, 1 또는 2이며;
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이고;
m은 1, 2 또는 3이며; 및 여기서
R5는 H, 또는 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고;
G는 -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) 및 -COOH로부터 선택된 기이며; 여기서
R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이고;
R7은 아릴 또는 사이클로알킬 고리이거나, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬이며;
또는
R2와 R3은 연결되는 질소 원자와 함께 치환된 5- 또는 6-원 헤테로고리형 고리를 형성하며;
R4는 사이클로알킬 고리; 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬-알킬렌; 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬; 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌; -(CH2)mPO(OR6)2; -(CH2)mPO(R7)(OR6); 및 -(CH2)sCH(R8)G로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서
R8은 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이며; 및
m, r, s, R6, R7 및 G는 상기 한정된 것과 같다.
바람직하게 식 (I)의 상기 화합물에서 R1은 H이다.
본 설명에서, 다르게 제공되지 않는 한, 표현 알킬은 그것의 의미 내에 하나의 수소 원자의 제거에 의해 상응하는 탄화수소로부터 유래된 임의의 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 포함하고, 바람직하게는 최대 12개의 탄소 원자를 포함한다. 특히 "C1-C10 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소-헥실, 헵틸, 아이소-헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 유사하게, 용어 "C1-C3 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 및 아이소-프로필을 포함하고; 용어 "C1-C5 알킬"은 그것의 의미 내에 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 아이소-프로필, 부틸, 아이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, e등을 포함하며; 용어 "C5-C7 알킬"은 그것의 의미 내에 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬, 예컨대 펜틸, 아이소-펜틸, tert-펜틸, 헥실, 아이소-헥실, tert-헥실, 헵틸, 아이소-헵틸 및 tert-헵틸을 포함한다.
유사하게, 표현 "알킬렌"은 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, (아이소)프로필렌 등과 같은 C1-C5 알킬렌을 포함하여, 그것의 의미 내에 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 상응하는 탄화수소 사슬 중 어느 것으로부터 유래된 이가 선형 또는 분지형 탄화수소를 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 그것의 의미 내에 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된 상기 상응하는 알킬 모이어티 중 어느 것을 포함한다. 적합한 예로는 하이드록시메틸 (-CH2OH), 하이드록시에틸 (-CH2CH2OH), 하이드록시프로필 (-CH2CH2CH2OH), 다이하이드록시프로필, (-CH(CH2OH)2 및 CH2CH2OHCH2OH) 등과 같은 C1-C3 하이드록시알킬, 및 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 탄화수소 사슬의 적어도 2개, 바람직하게는 3개 이상의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된 폴리하이드록시알킬 또는 "폴리올"을 포함한다.
예를 들어, 그리고 다르게 언급되지 않는 한, 표현 "C5-C12 폴리올" (또는 "C5-C12 폴리하이드록시알킬")은 그것의 의미 내에 2개 이상, 예컨대 2 내지 11개의 수소 원자가 하이드록실기에 의해 치환된 상응하는 C5-C12 알킬 모이어티 중 임의의 것을 포함한다. 그것들 중에서, C5-C10 폴리올이 바람직하고, C5-C7 폴리올이 특히 바람직하다. C5-C7 폴리올의 예는 펜틸-폴리올 (또는 폴리하이드록시펜틸), 예컨대 C5 알킬 사슬에 각각 2, 3, 4 및 5개의 하이드록실기를 포함하고 있는 펜틸-다이올, 펜틸-트라이올, 펜틸-테트라올 및 펜틸-펜타올을 포함하고; 헥실-폴리올 (또는 폴리하이드록시헥실)은 유사하게 C6 알킬 사슬에 2 내지 6개의 하이드록실기를 포함하며; 헵틸-폴리올 (또는 폴리하이드록시헵틸)은 C7 알킬 사슬에 2 내지 7개의 하이드록실기를 포함한다.
용어 "알콕시"는 그것의 의미 내에 추가로 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 상기에서 한정된 알킬 모이어티를 포함하며; 예를 들면 알킬-옥시 (또는 -O알킬)기, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프포록시, 아이소프로폭시 등, 알킬 사슬이 하나 이상, 에컨대 최대 3개의 산소 원자에 의해 방해된 알킬-(폴리)옥시를 포함한다.
용어 "하이드록시알콕시"는 그것의 의미 내에 하나 이상의 하이드록실 (-OH)을 알킬 사슬에 포함하고 있는 상기 알콕시 잔기들 중 어느 것, 예를 들어, -OCH2OH, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2CH2OH, -OCH2OCH2OH, -OCH2CH2OCH2CH2OH, -OCH2CH(OH)CH2-OCH2CH2OH, 등을 포함한다.
용어 "하이드록시알콕시알킬렌" (또는 "하이드록시알콕시-알킬렌")은 그것의 의미 내에 잔기의 연결기가 알킬렌 사슬 -(CH2)r-인 상기 하이드록시알콕시 중 임의의 것을 포함하며, 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시-알킬렌을 포함하고, 여기서 m, r 및 s는 상기에서 한정된 것과 같다.
용어 "아미노폴리올" (또는 "아미노폴리하이드록시알킬" 또는 "폴리하이드록시-아미노알킬", 본원에서 상호교환적으로 사용됨)은 그것의 의미 내에 예컨대 2 이상, 예를 들어 2 내지 11개의 하이드록실기에 의해 치환되는 5 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 C5-C12 탄화수소 사슬을 포함하고, 폴리하이드록실화된 사슬, 또는 폴리올을 거대고리 분자의 나머지와 연결시키는 아미노기를 포함한다. 바람직한 것은 예컨대 2 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 하이드록실기에 의해 치환되는 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 사슬, 및 상기와 같은 연결되는 아미노기를 포함하는 C5-C7 아미노폴리올이다. 바람직하게, 아미노기는 폴리하이드록실화된 사슬 (폴리올)의 1-C 탄소 원자에 연결됨으로써, 상응하는 1-아미노(C5-C12)폴리올을 유발한다. 아미노기는 이차 아미노기, 즉 -NH-[(C5-C12)폴리올]이거나, 또는 삼차 아미노기일 수 있고, 이때 질소 원자는 또한 바람직하게는 알킬 사슬, 바람직하게는 C1-C3 알킬에 결합되는데, 즉 식 -N[알킬][(C5-C12)폴리올]의 아미노알킬-폴리올이다.
그러므로 발명에 따르는 아미노폴리올의 적합한 예는 식 -N(R9)(R10)의 폴리하이드록실화된 아미노알킬을 포함하고, 여기서
R9는 H 또는 C1-C3 알킬, 예컨대 프로필, 에틸 또는, 바람직하게는, 메틸이며; 및
R10은 C5-C12 폴리올이다.
발명에 따라 바람직한 것은 상기 일반식의 아미노폴리올이고 식에서 R10은 C5 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 4개의 하이드록실기를 포함하는 펜틸(폴리)올 (또는 폴리하이드록시펜틸); C6 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 헥실(폴리)올; 및 C7 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 3 내지 6개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸(폴리)올로부터 선택되는 C5-C7 폴리올이고, R9는 H 또는 메틸기이다.
발명에 따르는 특히 바람직한 것은 식:
Figure 112018057569173-pct00002
의 1-아미노-1-데옥시-펜티톨, 예컨대 이를테면
Figure 112018057569173-pct00003
의 1-아미노-1-데옥시-D-리비톨, 및
Figure 112018057569173-pct00004
의 1-아미노-1-데옥시-D-자일리톨;
Figure 112018057569173-pct00005
의 1-아미노-1-데옥시-헤시톨, 예컨대 이를테면 식
Figure 112018057569173-pct00006
의 1-아미노-1-데옥시-D-글루시톨,
Figure 112018057569173-pct00007
의 1-아미노-1-데옥시-D-갈락티톨,
Figure 112018057569173-pct00008
의 1-아미노-1-데옥시-D-이디톨, 및
Figure 112018057569173-pct00009
의 1-아미노-1-데옥시-D-만니톨로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노폴리올, 뿐만 아니라 질소에 결합된 수소 원자가 상기 의미를 가지는 R9에 의해 치환되는 각각의 아미노알킬-폴리올이다.
표현 "카르복실"은 그것의 의미 내에 식 -COOH의 잔기, 또는 상기 -COOH 잔기를 포함하는 것, 예컨대 식 -(CH2)s-COOH 또는 -[(O(CH2)n]s-COOH의 기 (여기서 s 및 n은 상기에서 한정된 것과 같음)를 포함한다.
용어 "아릴" 또는 "아릴 고리"는 방향족 탄화수소를 나타내며, 바람직하게는 페닐 고리를 나타낸다. 구체적으로 다르게 제공되지 않는 한, 발명에 따르는 아릴은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의, 동일하거나 상이한 치환기, 예를 들면 하이드록실 (OH), 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알킬, 카르복시, 카바모일, 니트로, -NH2 및 C1-C3 알킬- 또는 다이알킬아미노로부터; 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 알콕시 및 카르복시로부터, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 알콕시, -CH2COOH 및 -COOH로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬 고리"는 사이클로지방족 고리를 나타내고, 바람직하게는 C5-C7 탄소고리형 고리, 예컨대 사이클로헥실 고리를 나타낸다. 구체적으로 다르게 제공되지 않는 한, 발명에 따르는 사이클로알킬은 치환되지 않거나 또는 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알킬, 카르복시, 카바모일, 니트로, -NH2 및 C1-C3 알킬- 또는 다이알킬아미노로부터; 바람직하게는 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 알콕시, 및 카르복시로부터, 더 바람직하게는 C1-C3 알킬 또는 알콕시, -CH2COOH 및 -COOH로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "헤테로고리형 고리" (또는 "헤테로고리")는 그것의 의미 내에 고리형 사술에 질소 원자, 및 선택적으로, 또 다른, 동일하거나 상이한, N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 포화 고리형 잔기를 포함한다. 적합한 예는 피롤리딘, 피페라진, 모르폴린 및 피페리딘과 같은 헤테로고리를 포함하고, 여기서 피페리딘이 특히 바람직하다. 구체적으로 다르게 제공되지 않는 한, 발명에 따르는 질소-함유 헤테로고리는 고리의 탄소 원자(들)에 연결된 하나 이상의 치환기, 예컨대 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬, 및 카르복실, 예컨대 상기 한정된 것과 같이 -(CH2)s-COOH 또는 -[(O(CH2)n]s-COOH로부터 선택된 치환기를 포함한다.
알킬, 알킬렌, 아릴 및 사이클로알킬에 대한 한정된 의미를 가지는 상기의 모든 것으로부터, 알킬-아릴, 아릴-알킬렌, 사이클로알킬-알킬렌 등과 같은 임의의 합성물 명칭은 당업자들에게 분명해야 한다.
예를 들어 용어 알킬아릴 (또는 알킬-아릴)은 그것의 의미 내에 추가로 알킬에 의해 치환된 아릴기 (예컨대 p-에틸-페닐; pC2H5-C6H5-)를 포함하는 한편 용어 아릴알킬렌 (또는 아릴-알킬렌) 또는 사이클로알킬-알킬렌은 그것의 의미 내에 추가로 아릴에 의해 치환된 알킬 (예컨대 페닐-에틸렌 = C6H5-C2H4-) 또는 사이클로알킬에 의해 치환된 알킬 (예컨대 사이클로헥실-에틸렌 = C6H11-C2H4-); 등을 포함한다.
본 설명에서 용어 "보호기"는 그것이 결합되는 기의 기능을 보존하기 위해 적응된 보호기를 나타낸다. 구체적으로, 보호기는 아미노, 하이드록실 또는 카르복실 기능을 보존하기 위해 사용된다. 그러므로 적절한 카르복실 보호기는, 예를 들면 벤질, 알킬 예컨대 tert-부틸 또는 벤질 에스테르, 또는 그런 기능의 보호를 위해 통상적으로 사용되고, 모두 기술분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있는 다른 치환기를 포함할 수 있다. [일반적인 참조를 위해 T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, 3차 편집을 참조].
더욱이, 용어 "모이어티" 또는 "모이어티들", "잔기" 또는 "잔기들"은 본원에서 일단 직접 또는 임의의 적합한 링커를 통해 분자의 나머지에 적절하게 부착되거나 콘쥬게이트된, 주어진 분자의 잔여 부분을 한정하기 위해 의도된다.
상기 식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자, 또는 다르게는 키랄 탄소 원자로 언급되는 탄소 원자를 가질 수 있고, 그러므로 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체를 발생시킨다. 다르게 제공되지 않는 한, 본 발명은 추가로 모든 그러한 가능한 부분입체 이성질체뿐 아니라 그것들의 라세미 혼합물, 그것들의 실질적으로 순수한 분해된 거울상 이성질체, 모든 가능한 기하 이성질체, 및 그것들의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 발명은 추가로, 거대고리의 질소 원자에 결합된 카르복실기 R 또는 하이드록실화된 펜던트 암에 임의의 다른 선택적 산성기를 포함하여, 각각의 산성기가 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 산성 기가 상기에서 한정된 것과 같은 적절한 보호기 (Pg)로 적합하게 보호된 유도체의 형태로, 예컨대, 바람직하게는 C1-C5 알킬 에스테르 및, 더 바람직하게 tert-부틸 에스테르의 형태로 있을 수 있고, 예를 들어 그 자체로서, 또는 적합한 선구체 또는 중간체 화합물로서 식 (I)의 원하는 화합물 또는 그것의 적합한 상자성 착체 또는 염의 제조에서 사용될 수 있는 상기 식 (I)의 화합물에 관련된다.
한 구체예에서, 식 (I)의 화합물은 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하는 알킬렌 사슬을 통해 하이드록실기를 가지는 탄소 원자에 결합된 아민 유도체 Z를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 Z가 식 -N(R2)(R3)의 삼차 아민 유도체인 식 (I)의 화합물에 관련된다.
적합한 예는 식 (II)의 아민 유도체를 포함한다:
Figure 112018057569173-pct00010
(II),
식에서 n은 1 내지 2의 정수이고, R2 및 R3은 상기에서 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
한 구체예에서 발명은 R3이 식 -(CH2)sCH(R5)-G의 기인 상기 식 (II)에 따르는 화합물에 관련된다.
특히, 발명은 한 구체예에서 식 (II A)의 화합물에 관련된다:
Figure 112018057569173-pct00011
(II A)
식에서 n은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이며, s, G, R2 및 R5는 상기에서 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
적합한 구체예는
n은 1이며;
G는 식 -PO(OR6)2, -COOH 및 -PO(R7)(OR6)의 군으로부터 선택되고, 여기서 R6은 H 또는 tert-부틸, 바람직하게는 H이며; R7은 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리이거나, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 예컨대, 바람직하게는 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 또는 사이클로헥실-에틸렌기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않는 C1-C5, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이고;
s는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며;
R5는 H 또는 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고; 및
R2는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같은 식 (II A)의 화합물을 포함한다.
바람직하게 식 (II A)의 상기 화합물에서 R2는 치환되지 않거나 또는 예컨대 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 -(CH2)sCOOH로부터 선택된 기에 의해 치환될 수 있는 페닐 또는 사이클로헥실과 같은 아릴 또는 사이클로알킬 고리이거나; 또는 1, 2 또는 3개의 산소 원자에 의해 선택적으로 방해되거나 및/또는 하나 이상의 하이드록실기, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개의 하이드록실기에 의해 또는 선택적으로 치환된 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬이다.
보다 바람직하게, R2는 페닐 또는 사이클로헥실 고리, 또는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C7 알킬, 예컨대 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1,3- 및 2,3-다이하이드록시프로필 및 2-(하이드록시메틸)-1,3-다이하이드록시프로필을 포함하여, 하나 이상의 하이드록실기에 의해, 또는 예컨대 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 및 사이클로헥실-에틸렌 기를 포함하여 페닐 또는 사이클로알킬 고리에 의해 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 tert-부틸 사슬이다.
특히 바람직한 것은
n은 1이고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필 및 tert-부틸로부터 선택된 C1-C7 알킬; 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 1,3- 및 2,3-다이하이드록시프로필 및 2-(하이드록시메틸)-1,3-다이하이드록시프로필을 포함하여 그것의 모노-, 비스- 및 트리스-하이드록시알킬 유도체; 및 바람직하게 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 포함하는 아릴-알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌, 예컨대 벤질, 페닐-에틸, 사이클로헥실-메틸 및 사이클로헥실-에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되며;
s는 0 또는 1이고;
R5는 H이거나 또는 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 및 사이클로헥실-에틸로부터 선택된 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이며; 및
G는 -PO(OH)2 또는 -COOH인 식 (II A)의 화합물이다.
다른 구체예에서, 발명은 R3이 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌이고 R2가 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같은 상기 식 (II)에 따르는 아민 화합물에 관련된다.
더 구체적으로, 다른 구체예에서 발명은 식 (II B)의 아민 유도체에 관련된다:
Figure 112018057569173-pct00012
(II B)
식에서:
n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이며;
m은 1, 2 또는 3이고;
s는 0, 1 또는 2이며; 및
R2는 식 (I)의 화합물에 대해 한정된 것과 같다.
적합한 예는 R2가 하나 이상의 산소 원자에 의해 선택적으로 방해된 및/또는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬인 식 (II B)의 아미노 유도체를 포함한다.
바람직하게, 식 (II B)의 상기 화합물에서 R2가 하나 이상의, 예컨대 1 내지 3개의 하이드록실기에 의해 치환된, 및 선택적으로, 1, 2 또는 3개의 산소 원자에 의해 방해된 C1-C10 알킬 사슬이다.
한 바람직한 구체예에서, 발명은 R2가 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 제 2 하이드록시알콕시알킬렌 사슬을 나타내고, 여기서 r, s 및 m은 상기에서 언급된 것과 같은 식 (II B)의 아민 화합물에 관련된다. 바람직하게, 사슬들은 각각 독립적으로 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -(CH2)r-O(CH2)rOH 및 -CH2(CH2OCH2)rCH2OH의 군으로부터 선택되고, 여기서 m, r 및 s는 상기에서와 같다.
더 바람직하게, 질소 원자에 연결된 하이드록시알콕시알킬렌 사슬들은 서로에 대해 동등하고 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH 및 식 -CH2(CH2OCH2)rCH2OH의 군으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구체예에서, 발명은 식 (IIC)의 아민 화합물에 관련된다:
Figure 112018057569173-pct00013
(II C)
식에서 r은 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
발명에 따르는 식 (I)의 화합물은 추가로 R2 및 R3이 연결되는 질소 원자와 함께 치환된 5- 또는 6-원 포화 헤테로고리형 고리를 형성하는 식 (II)의 아민 유도체를 포함한다.
상기 헤테로고리형 고리의 예는 고리의 탄소 원자(들)에 연결된 하나 이상의 치환기를 가지는 모르폴린, 피롤리딘 및, 바람직하게는, 피페리딘 유도체를 포함한다.
바람직한 구체예에서 발명은 Z가 피페리딘 유도체인 식 (I)의 아민 화합물에 관련된다.
적합한 예는 식 (III)의 화합물을 포함한다:
Figure 112018057569173-pct00014
(III)
식에서
n은 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
p는 1 내지 8의 정수이며; 및
S는 피페리딘 고리의 탄소 원자에 결합된 치환기이다.
한 구체예에서 발명은 p는 1이고, S는 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실로부터, 바람직하게는 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 하이드록시알콕시 및 카르복실, 예컨대 -(CH2)s-COOH 또는 -OCH2-COOH로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기인 식 (III)의 화합물에 관련된다.
그것들 중에서 바람직한 것은 S가 고리의 C3 탄소 원자에 결합된 하이드록실, -CH2OH 및 -COOH로부터 선택된 치환기인 식 (III)의 화합물이다.
바람직한 구체예에서 발명은 p가 2 내지 8의 정수인 상기 식 (III)의 화합물에 관련되며, 그것은 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실, 예컨대 -(CH2)s-COOH 또는 -(OCH2)s-COOH로부터 각각 독립적으로 선택되는, 고리의 하나 이상의 탄소 원자(들)에 결합된 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 더 바람직하게는 3 내지 5, 예컨대 3, 4 또는 5개의 치환기 S를 가지는 피페리딘 고리를 포함한다.
그것들 중에서 바람직한 것은 식 (III A)의 화합물이다:
Figure 112018057569173-pct00015
(III A)
식에서 치환기 S1-S5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 하이드록시알콕시 및 C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 S1-S5 치환기 중 적어도 3개는 H 이외의 것이다.
적합한 예는 치환된 피리딘 고리가 다음 식의 기인 식 (III A)의 화합물을 포함한다:
Figure 112018057569173-pct00016
,
Figure 112018057569173-pct00017
,
Figure 112018057569173-pct00018
,
Figure 112018057569173-pct00019
,
Figure 112018057569173-pct00020
,
Figure 112018057569173-pct00021
,
Figure 112018057569173-pct00022
,
Figure 112018057569173-pct00023
,
Figure 112018057569173-pct00024
,
Figure 112018057569173-pct00025
.
특히 바람직한 구체예에서 발명은 S1이 하이드록실기이고, S2-S4는 서로 동등하거나 상이한 C1-C3 하이드록시알킬인 식 (III A)의 화합물에 관련된다.
추가의 구체예에서 본 발명은 Z가 식 -NHR4의 이차 아민 유도체인 식 (I)의 아민 화합물에 관련된다.
적합한 예는 식 (IV)의 아민 유도체를 포함한다:
Figure 112018057569173-pct00026
(IV)
식에서 n은 1 내지 2의 정수이고, R4는 식 (I)의 화합물에 대해 상기 한정된 것과 같다.
바람직하게, R4는 선택적으로 치환된 사이클로헥실, 또는 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 사이클로헥실-알킬렌, 예컨대 사이클로헥실-메틸렌 또는 사이클로헥실-에틸렌; 식 -(CH2)mPO(R7)(OR6) 또는 -(CH2)mPO(OR6)2의 기, 여기서 m은 1 내지 3의 정수이고, R6은 H 또는 tert-부틸, 바람직하게는 H이며, R7은 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실이거나, 또는 C1-C5, 바람직하게는 C1-C3 알킬, 예컨대 아릴 또는 사이클로알킬 고리, 예컨대, 바람직하게는 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 또는 사이클로헥실-에틸렌기에 의해 치환된 또는 치환되지 않은 메틸, 에틸 프로필; 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌, 여기서 r, s 및 m은 상기에서 식 (I)의 화합물에 대해 언급된 것과 같고; 및 식 -(CH2)sCH(R8)G의 기, 여기서 s는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1이며, R8은 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고, G는 -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) 및 -COOH로부터 선택된 기이며, 여기서 R6 및 R7은 상기에서 언급된 것과 같은 기로부터 선택된다.
특히, 한 바람직한 구체예에서 발명은 n이 1이고 R4가 식 -(CH2)mPO(R7)(OR6)의 기, 더 바람직하게는 식 -(CH2)mPO(OR6)2의 기이며, 여기서 m은 1 내지 3의 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고, R6은 H이며 R7은 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실이거나, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 및 사이클로헥실-에틸렌으로부터 선택된 기인 상기 식 (IV)에 따르는 아민 유도체에 관련된다.
다른 바람직한 구체예에서 발명은 식 (IV A)를 가지는, 상기 식 (IV)에 따르는 아민 유도체에 관련된다:
Figure 112018057569173-pct00027
(IV A),
식에서 R8은 상기에서 언급된 것과 같이 선택적으로 치환된 아릴-알킬렌 또는 사이클로헥실-알킬렌이고, 바람직하게는 으로부터 선택되며, G는 -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) 및 -COOH로부터, 더 바람직하게는 -PO(OR6)2 -COOH로부터 선택된 기이며, 여기서 R6은 바람직하게는 H이다.
바람직한 구체예에서, 발명은 Z가 삼차 또는 이차 C5-C12 아미노폴리올인 식 (I)에 따르는 아민 유도체에 관련된다.
적합한 예는 Z가 -N(R2)(R3) 또는 -NHR4로부터 선택된 아민 유도체이고 여기서 R3 및 R4는 C5-C12 폴리올이며 R2는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 한정된 것과 같은 상기 식 (I)의 화합물을 포함한다.
이것들 중에서 바람직한 것은 식 (V)의 아미노폴리올 유도체이다:
Figure 112018057569173-pct00028
(V)
식에서
n은 1이고;
R9는 H이거나 C1-C3 알킬, 예컨대 프로필, 에틸 또는, 바람직하게는 메틸이며;
R10은 C5-C12 폴리올이다.
발명에 따라 바람직한 것은 R10이 예컨대 C5 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 4개의 하이드록실기를 포함하는 펜틸(폴리)올 (또는 폴리하이드록시펜틸); C6 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 헥실(폴리)올; 및 C7 알킬 사슬에 적어도 2, 바람직하게는 3 내지 6개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸(폴리)올로부터 선택된 C5-C7 폴리올이고, R9는 H 또는 메틸기인 상기 식 (V)의 아미노폴리올 유도체이다.
적합한 예는 펜티(폴리)올, 예컨대 펜틸-다이올, 펜틸-트라이올, 및 펜틸-테트라올; 헥실(폴리)올, 예컨대 헥실-다이올, 헥실-트라이올, 헥실-테트라올 및 헥실-펜타올; 및 헵틸(폴리)올, 예컨대 헵틸-다이올, 헵틸-트라이올, 헵틸-테트라올, 헵틸-펜타올 및 헵틸-헥사올을 포함한다.
발명에 따라 특히 바람직한 것은
R9가 H 또는 메틸이고; 및
R10이 식
Figure 112018057569173-pct00029
의 펜틸-테트라올, 및
Figure 112018057569173-pct00030
의 헥실-펜타올로부터 선택되는 상기 식 (V)의 아미노폴리올 유도체이다.
특히, 바람직한 구체예에서 발명은 Z가 1-아미노-1-데옥시-펜티톨, 예컨대 1-아미노-1-데옥시 리비톨, 1-아미노-1-데옥시-자일리톨 및 1-아미노-1-데옥시-아라비톨; 1-아미노-1-데옥시-헥시톨, 예컨대 1-아미노-1-데옥시-글루시톨, 1-아미노-데옥시-갈락티톨, 1-아미노-1-데옥시-알리톨, 1-아미노-1-데옥시-만니톨 및 1-아미노-1-데옥시-이디톨; 및 1-아미노-1-데옥시-헵티톨, 예컨대 1-아미노-1-데옥시-글리세로-만노-헵티톨, 뿐만 아니라 그것의 N-(C1-C3)알킬 유도체의 잔기, 바람직하게는 N-메틸로 구성되는 군으로부터 선택된 아미노폴리올인 식 (I)에 따르는 화합물에 관련된다.
더 바람직하게는, Z는 1-아미노-1-데옥시-글루시톨, 1-아미노-데옥시-갈락티톨, 1-아미노-1-데옥시-만니톨, 1-아미노-1-데옥시-디톨, 및 그것의 N-메틸유도체로 구성되는 군으로부터 선택된 1-아미노-1-데옥시-헥시톨의 잔기이다.
특히 바람직한 구체예에서 발명은 Z가 각각
Figure 112018057569173-pct00031
및 식
Figure 112018057569173-pct00032
을 가지는 1-데옥시-1-아미노-D-글루시톨, 또는 특히 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 잔기인 식 (I)의 화합물에 관련된다.
특히 바람직한 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된, 식 (I)의 화합물들, 또는 그것들의 염이다:
Figure 112018057569173-pct00033
,
Figure 112018057569173-pct00034
,
Figure 112018057569173-pct00035
,
Figure 112018057569173-pct00036
,
Figure 112018057569173-pct00037
,
Figure 112018057569173-pct00038
,
Figure 112018057569173-pct00039
,
Figure 112018057569173-pct00040
,
Figure 112018057569173-pct00041
,
Figure 112018057569173-pct00042
,
Figure 112018057569173-pct00043
,
Figure 112018057569173-pct00044
,
Figure 112018057569173-pct00045
,
Figure 112018057569173-pct00046
,
Figure 112018057569173-pct00047
,
Figure 112018057569173-pct00048
,
Figure 112018057569173-pct00049
,
Figure 112018057569173-pct00050
,
Figure 112018057569173-pct00051
,
Figure 112018057569173-pct00052
,
Figure 112018057569173-pct00053
.
추가 측면으로 발명은 상자성 금속 이온, 또는 방사성 핵종, 또는 그것들의 적합한 염과의 식 (I)의 화합물의 킬레이트화된 착체에 관련되며, 그러므로 (II) 내지 (V)의 식의 화합물들의 킬레이트화된 착체를 모두 포함한다.
바람직하게, 상자성 이온은 Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+로 구성되는 군에서 선택된다. 더 바람직하게, 상자성 금속 이온은 Gd3+이다.
방사선요법 또는 방사선진단학에서 사용하기에 위한 착체를 제공하는, 발명에 따르는 바람직한 방사성 핵종은 105Rh, 117mSn, 99mTc, 94mTc, 203Pb, 67Ga, 68Ga, 44Sc, 72As, 110In, 111In, 113In, 90Y, 97Ru, 60Cu, 62Cu, 64Cu, 52Fe, 51Mn, 140La, 175Yb, 153Sm, 166Ho, 149Pm, 177Lu, 186/188Re, 165Dy, 166Dy, 142Pr, 159Gd, 211Bi, 212Bi, 213Bi, 214Bi, 149Pm, 67Cu, 198Au, 199Au, 161Tb, 167Tm 및 51Cr을 포함한다.
식 (I)의 화합물, 그로써 식 (II) 내지 (V)의 화합물들과, 그것들의 상자성 킬레이트는 두가지 모두 또한 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 특히 생리적으로 부합하는 염기 또는 산과의 부가염으로서 있을 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 모 화합물이, 존재한다면 유리 산 또는 염기성 기 중 임의의 것을 종래에 제약학적으로 허용되는 것으로서 의도된 임의의 염기 또는 산과의 상응하는 부가 염으로 전환시킴으로써 적합하게 변형되는, 발명의 화합물의 유도체를 나타낸다.
발명의 착체 또는 리간드의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들어 칼륨, 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 또는 알칼리토 금속의 이온을 포함한다.
유기 염기의 바람직한 양이온은, 예를 들면 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민과 같은 일차, 이차 및 삼차 아민의 양이온을 포함한다.
발명의 착체의 염을 제조하기 위해 적합하게 사용될 수 있는 무기 산의 바람직한 음이온은 할로산, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드의 이온, 뿐만 아니라 설페이트와 같은 다른 적합한 이온을 포함한다.
유기산의 바람직한 음이온은 예를 들어 아세테이트, 석시네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트 또는 옥살레이트와 같은 염기성 물질의 염의 염화 제조를 위한 제약학적 기법에 일상적으로 사용되는 것들을 포함한다.
아미노산의 바람직한 양이온 및 음이온은, 예를 들면 타우린, 글리신, 리신, 아르기닌, 오르니틴의 또는 아스파르트산 및 글루탐산의 양이온 및 음이온을 포함한다.
그 자체로서 또는 생리적으로 허용되는 염의 형태의, 발명의 킬레이트화 화합물 그것들의 킬레이트 착체의 제조는, 발명의 추가의 목적을 나타낸다. 지금까지 상이하게 언급되지 않은 경우에, 특히 일반적인 제조 방법, 사용 방법 또는 제약학적 제형 방법을 언급할 때, 용어 "식 (I)의 화합물"은 또한 본원에 개시된 발명의 특이적 킬레이트화 화합물뿐만 아니라 식 (II) 내지 (V)의 화합물을 다 포함한다.
식 (I)의 화합물, 및 그것의 킬레이트화된 착체, 및 그것의 염은 다음 단계들을 포함하는 일반적인 합성 과정을 통해 제조될 수 있다:
a) 적합한 보호된 형태, 예컨대 기질의 카르복실기가 tert-부틸 에스테르로서 보호된 형태의 거대고리형 기질 1을 얻는 단계;
b) 기질 1과의 결합 반응과 연루되지 않는 임의의 선택적인 작용기(들)이 선택적으로, 적합하게 보호되는, 알킬화 분자 2를 얻는 단계;
c) 적합하게 보호된 형태, 또는 다르게는 그것의 중간체 3으로 식 (I)의 원하는 화합물을 제공하기 위하여, 보호된 기질 1과 알킬화 분자 2를 커플링시키는 단계;
d) 식 (I)의 적합하게 보호된 화합물로 얻어진 중간체를 선택적으로 전환시키는 단계;
e) 임의의 보호기를 제거하고 식 (I)의 킬레이트화 리간드를 분리하는 단계; 및
f) 얻어진 리간드를 적합한 상자성 금속 이온과 착체를 형성하고 킬레이트 착체, 또는 그것의 염을 분리하는 단계.
이 정도로, 그리고 다르게 표시되지 않는 한, 용어 "중간체" (예컨대 알킬화 분자 2를 가지는 거대고리형 기질 1의 반응으로부터 유래하는 화합물 3을 참조로)는 원하는 생성물을, 즉 상기 일반적 계획의 특이한 경우에, 단계 d)에 따르는 식 (I)의 적합하게 보호된 화합물로 제공하기 위하여, 하나 (또는 그 이상)의 추가의 반응, 예컨대 환원, 추가의 알킬화 등을 필요로 하는 분자를 나타낸다. 상기 일반 과정의 단일 단계들은, 그것의 임의의 변형을 포함하여, 특히 보호/탈보호 및 공지된 작용기의 활성화 단계들을 언급할 때, 기술분야에 공지된 종래 방법에 따라 수행될 수 있다.
예를 들어, 식
Figure 112018057569173-pct00054
Figure 112018057569173-pct00055
의, 발명의 방법의 단계 a)에 따르는 적합한 기질 1A 및 1B (식에서 모든 카르복실기는 tert-부틸 에스테르로서 적합하게 보호됨)는 예컨대 각각 Org. Synth. 2008, 85, 10 및 US 7,208,140에 개시된 것과 같이 얻어질 수 있다.
발명의 사용을 위한 적절한 알킬화 분자 2는 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 관련 기술분야의 숙련자들에게 알려져 있는 과정들을 따라 쉽게 제조될 수 있다. 보호된 알킬화 분자 2의 제조, 적절한 기질 분자 1과의 그것의 커플링, 및 식 (I)의 원하는 화합물로 얻어진 중간체의 선택적 전환을 위한 특정 과정들의 예는 실험 단원에, 관련된 작업의 상세한 설명과 함께 제공된다.
가능한 보호기, 및 절단 조건에 대한 일반적인 참조로서, 예컨대 상기 일반적 합성 과정의 단계 e)를 실행하기 위해, 상기 인용된 "T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective groups in organic synthesis" Wiley 3rd Ed. 제5장 및 제7장을 참조한다.
예컨대 선행 일반 제조 계획의 단계 f)로부터 얻어진 식 (I)의 화합물과 상자성 이온, 특히 가돌리늄과의 착화는, 예를 들어 EP 230893에서 보고된 것과 같이, 잘 알려져 있는 실험 방법에 따르는 작동에 의해, 예를 들어, 적합한 Gd(III) 유도체, 특히 Gd(III) 염 또는 옥사이드의 리간드 용액에의 화학양론적 첨가에 의해 수행될 수 있다.
마지막으로, 발명의 화합물의 선택적인 염화는 유리 산성기 (예컨대 카르복실릭, 포스포닉 또는 포스피닉) 또는 유리 아미노기 중 임의의 것을 상응하는 제약학적으로 허용되는 염으로 적절하게 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 이 경우에도, 발명의 화합물의 선택적 염화를 위해 사용되는 작동 조건은 모두 숙련된 사람들의 통상적인 지식수준 내에 있다.
식 (I)의 화합물 및 그것의 킬레이트 착체로 유도하는 상기 일반 과정의 예시적인 실행이 본원의 하기에서 도식화된다.
예를 들어, 식 (I)의 화합물은 다음 계획 1에 도식화된 합성 과정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
계획 1
Figure 112018057569173-pct00056
상기 계획에서, 선택된 Z 기의 적합한 에폭시 유도체 2는 보호된 DO3A 기질 1A와 반응되어 식 (I)의 보호된 리간드가 제공되고, 그것은 보호기의 절단 후에 가돌리늄 금속 이온과 착화되어 식 (I)의 원하는 Gd 착체가 제공된다.
Z가, 예를 들어 적합하게 치환된 헤테로고리형 고리, 예컨대 화합물 식 (III)에서와 같이 피페리딘 유도체인 식 (I)의 화합물은, 대안적으로는 S가 헤테로고리형 고리 상의 치환기를 나타내는, 다음 일반 계획 2의 과정을 사용함으로써 얻어질 수 있다.
계획 2
Figure 112018057569173-pct00057
이 접근법에 따르면, 예를 들어 실험 단원에서 상세하게 기술되는 것과 같이, 적합하게 보호된 기질 1C가 먼저 얻어지는데, 여기서 Y는 예를 들어 브롬, 염소, 요오드 및 아릴/알킬 설폰산 에스테르로부터 선택된, 더 전형적으로는 염소 원자인 이탈기를 나타낸다. 그런 다음 중간체 3이 기질 1C와 적합한 피페리딘 유도체 2와의 커플링에 의해 얻어지고, 그것은 보호기가 제거된 후에 가돌리늄 금속 이온과 착화되어 상기에서 논의된 식 (I)의 원하는 Gd 착체가 얻어진다.
Z가 상기 논의된 것과 같이 식 -N(R2)(R3) 또는 -NH(R4)의 아민 유도체인 발명에 따르는 식 (I)의 화합물은 -CH2Rx가 R2 또는 R4의 의미 내의 기인 다음 일반 계획 3에서 도식화된 과정을 사용함으로써 제조될 수 있다.
계획 3
Figure 112018057569173-pct00058
이 접근법에 따르면, 적합하게 보호된 기질 1B:
Figure 112018057569173-pct00059
가 예컨대, 상기에서 언급된 것과 같이, 실험 단원에서 상세하게 기술되는 것과 같이 또는 US 7,208,140에서 개시된 것과 같이 먼저 얻어지고, 그런 다음 알킬화에 의해 식 (X)의 원하는 비스-알킬화된 유도체로 전환된다.
특히, 합성 계획 3에서 나타낸 것과 같이, 기질 1B는 먼저 식 RxCHO의 알데하이드와 반응되어 사응하는 이미노-유도체가 얻어지고, 그것은 환원될 때, 식 (IV)의 상응하는 보호된 리간드, 또는 기질 1B의 아민기에 첨부된 R2기를 가지는 모노-알킬화된 중간체 3을 유발한다. 그런 다음 얻어진 중간체 3은 추가로, 예를 들어 적합한 포스파이트, 예컨대 Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4707-4710에 개시된 것과 같이 트라이(tert-부틸)포스파이트와 반응되어 산성기가 보호된 형태로 있는 상응하는 포스포네이트 유도체 4가 얻어진다. 그런 다음 모든 보호된 기의 탈보호에 의해 식 (II)의 화합물이 얻어지고, 그것은 상기 앞서 논의된 것과 같이 가돌리늄 (Gd3+) 금속 이온과 착화될 수 있고, 다음의 실험 단원에서 더 나은 상세한 설명으로 제공되는 것과 같이, 염으로서 분리된다.
식 (II A)의 화합물은 대안적으로, 다음의 합성 계획 4를 사용함으로써 제조될 수 있다.
계획 4
Figure 112018057569173-pct00060
이 계획에서, 기질 1B는 먼저 식 Y-CH(R5)-PO(OR6)2의 적합하게 보호된 포스포네이트와 반응한다. 얻어진 화합물은 다음에 추가로 적합한 R2 유도체, 예컨대 Y가 두 가지 경우에 모두 예를 들어 상기에서 언급된 것과 같이, Cl, Br, I, OM, OT로부터 선택된 적합한 이탈기인 Y-R2와 반응할 수 있다.
Z가 아미노폴리올 잔기인, 발명에 따르는 바람직한 화합물은 대안적으로 예컨대 다음의 일반 계획 5의 과정을 사용함으로써 얻어질 수 있다.
계획 5
Figure 112018057569173-pct00061
이 계획에서 Y가 상기에서와 같은 이탈기인 선택된 아미노폴리올의 적합한 유도체 2는 보호된 DO3A 기질 1A와 반응하여 식 (I)의 상응하는 보호된 리간드가 얻어지고, 그것은 보호기의 제거 후에 가돌리늄 금속 이온과 착화되어 식 (I)의 원하는 Gd 착체가 얻어진다.
발명에 따르는 식 (I)의 바람직한 화합물의 제조의 특정 예는 더욱이 다음의 실험 단원에서 제공되어, 상기 과정들에서 사용되고 있는 작동 조건에 대한 일반적 참조를 구성한다.
본 발명에 따르는 식 (I)의 거대고리 화합물은 거대고리의 펜던트 암에서 아민 유도체 Z와 함께 하이드록실 (OH) 잔기를 포함한다.
비록 어떠한 특정 이론에 의해 결합되기를 바라지 않지만, 출원인은 식 (I)의 화합물의 상자성 착체의 이완도가 이 특유한 구조적 성분들에 의해 촉진된 조합 효과의 결과로서 상당히 개선될 수 있는 것으로 여긴다.
측정된 이완도는 동일한 조건하에서, 예컨대 DOTAREM®로서 시판되는 Gd-DOTA, 및 유사한 거대고리형 킬레이트화 리간드 및 비슷한 분자량을 가지는, ProHance®로서 시판되는 Gd-HPDO3A를 포함하여, 일상적으로 진단 실시에서 현재 사용되는 공지된 MRI 조영제에 의해 나타난 이완도와 관련하여 특히 증가된다. 실제로, 실험 단원의 표 A에서 나타난 것과 같이, 발명의 상자성 착체 화합물은 약 1.5이고 유사한 거대고리형 상업용 조영제 (예컨대 상기 언급된 DOTAREM® 및 ProHance®)에 의해 나타난 r1p 값보다 최대 2배 더 높은 이완도 r1p 값을 보이지만, 거대고리의 펜던트 암에서는 조합된 구조적 성분들이 없다.
특히, 발명의 식 (I)의 상자성 착체 화합물은 인간 혈장에서, 37℃에서 및 대략 1.4 T에서, 적어도 약 5.5, 바람직하게는 6보다 높은, 더 바람직하게는 7 mM-1s-1보다 높은 측정된 값을 나타낸다.
이 예상치 못한 고이완도는, 예를 들어, 기질 1B의 탈보호 및 착체 형성에 의해 얻어지고, 본원에서 비교 화합물 (비교 1)로서 사용된, 식:
의 가돌리늄 착체에 의해 나타난 이완도를, 발명의 식 (II)에 따르는 그것의 모노- 및 비스-알킬화된 유도체에 대해 측정된 이완도와 비교함으로써 추가로 관찰될 수 있다. 실제로, 5.3 mM-1s-1의 이완도 r1p 값이 인간 혈장에서 37℃에서 및 1.41 T에서 얻어진 한편, 즉 유사하게 측정된 값과 일직선상에서, DOTAREM®ProHance ®에 대하여 각각 3.6 및 4.15의 동일한 조건하에, 모노-알킬화된 유도체 (예컨대 킬레이트 착체 2)에 대해 7.5의 r1p 값 (인간 혈장에서)으로의 상당한 감소가 관찰되고, 그것은 비스-알킬화된 유도체에 대해, 킬레이트 착체 1에 대해 최대 9.5로 꾸준히 증가한다.
더욱이, 발명의 상자성 착체 화합물은 예를 들어 HSA를 포함하여 인간 혈장 단백질과의 단백질 결합이 무시할만하지 않다면 낮은 값을 나타내는 것으로 증명되었다.
특히 식 (I)의 상자성 착체는 전형적으로 30%보다 낮은, 바람직하게는 25%보다 낮은, 더 바람직하게는 20%보다 낮은 HSA와의 결합을 나타낸다.
이 결과들은 발명의 상자성 착체 화합물을 비특이적 조영제로서, 즉 Dotarem®, ProHance® 및 Magnevist®와 같은 시판중인 조영제로서, 일반적으로 사용하기 적합한 MRI 조영제로서 제안하는 것을 허용한다.
또한, 출원인은 발명의 거대고리형 화합물의 하이드록실화된 펜던트 암에서 폴리올 또는 아미노폴리올 잔기의 존재가 선호되는 이완도 및 열적 안정성을 가지는 착체 화합물을 유발하는 것 외에, 또한 최적화된 점성을 고유하게 가지는 상응하는 착체 상자성의 수용액을 얻는 데 기여할 수 있다.
유리하게도, 발명의 제제들에 의해 나타난 고이완도는 추가로, 현재의 조영제와 비교하여, 그것들의 진단적으로 유효한 양을 감소시키는 것을 허용할 수 잇다. 그러므로 상자성 착체 및, 특히 식 (I)의 화합물의 가돌리늄 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 생체 내 또는 시험관내, 생체 외의 영역의 진단적 영상화에 일반적으로 사용하기 위해 의도된 제약학적 제형의 제조에서 유리하게 사용될 수 있다.
추가의 측면에 따르면, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 인간 또는 동물 신체 기관, 조직 또는 영역의 또는 생물학적 샘플의 생체내 또는 시험관내, 생체외의, MRI 기법의 사용에 의한 진단적 영상화에 사용하기 위한 제약학적 제형의 제조를 위한, 상자성 금속 이온, 특히 가돌리늄과의 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 식 (I)의 화합물의 사용에 관련된다.
발명의 추가의 측면은 하나 이상의 생리적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와의 혼합물로, 상자성 금속 착체의 또는 그것의 제약학적 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 진단 사용을 위한 제약학적 조성물에 관련한다. 바람직하게, 제약학적 조성물은 대비-생성 조성물, 더 바람직하게는 발명에 따르는 적어도 하나의 Gd-착체를 포함하는 MRI 대비 생성 조성물이다.
추가적인 측면으로 발명은 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 용매와 조합된, 발명에 따르는 적어도 하나의 킬레이트화된 화합물, 특히 식 (I)의 가돌리늄 착체, 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 포함하는 MRI 조영제에 관련된다.
이 정도로, 그리고 다르게 제공되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "유효 용량"은 의도된 진단 목적(들), 즉, 예를 들어, 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 요소를 생체외에서 시각화하기 위해 또는 환자의 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 진단적 영상화를 위해 충분한, 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적 조성물의 임의의 양을 나타낸다.
다르게 표시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 "개별 환자" 또는 "환자"로, 본 발명자들은 살아있는 인간 또는 동물 환자, 바람직하게는 MR 진단 평가가 진행중인 인간을 나타낸다.
투여량, 투여 형태, 투여 방식, 제약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 보조제 등에 관련된 상세한 내용은 기술분야에 알려져 있다.
흥미롭게도, 그리고 상기에서 논의된 것과 같이, 발명에 따르는 상자성 착체의 적합한, 즉 적어도 시판되는 MRI 조영제로 일상적으로 실시될 때 얻어진 것과 비교할만한 신체 기관, 조직 또는 영역의 진단적으로 효과적인 시각화를 얻는 것을 허용하는 투여량은 현재 시판되는 비-특이적 조영제로 사용되는 것보다 더 낮은 상자성 착체의 양을 포함할 수 있다.
예를 들어, 의사에게 적당한 진단적 지지를 제공하는 만족할만한 진단적 MRI 영상은 일상적인 실시에 사용된 MRI 조영제의 용량의 약 90%, 더 바람직하게는 80%, 최대 60%의, 본 발명에 의해 확인된 가돌리늄 착체 화합물의 용량으로 얻어질 수 있고, 그것은 보통 성인 환자에 대해 환자 체중 kg당 약 0.1 mmol이다.
전술한 모든 설명으로부터 본 발명에 의해 확인된 식 (I)의 상자성 착체 화합물의 선택은 그것들이 혈관내, (예를 들어 정맥내, 동맥내, 관상동맥내, 심실내 투여 등), 경막내, 복강내, 림프계내 및 공동내 투여에 사용될 수 있는 것과 같이 광범위한 용도를 가지는 것이 쉽게 예상될 수 있다. 나아가, 그것은 경구 및 비경구 투여를 위해, 그러므로 위장관의 영상화를 위해 적합하다.
예를 들어, 비경구 투여를 위해 그것들은 멸균된 수용액 또는 현탁액으로서 바람직하게 제형될 수 있고, 그것의 pH는 6.0 내지 8.5의 범위일 수 있다.
이 제형들은 동결건조될 수 있고 그것들은 사용 전에 복원되도록 공급될 수 있다.
위장 사용을 위해 또는 신체의 공공에의 주입을 위해, 이 제제들은예를 들어 점도를 제어하기 위하여 선택적으로 적합한 부형제를 함유하는 용액 또는 현탁액으로서 제형될 수 있다.
경구 투여를 위하여 그것들은 위의 산성 pH에 대해 추가적인 보호를 얻기 위하여, 그로써 킬레이트화된 금속 이온의 경우에, 특히 위액의 전형적 pH 값에서 일어날 수 있는 방출을 방지하기 위하여 제약학적 기법으로 또는 코팅된 제형으로서 일상적으로 사용된 제조 방법에 따라 제형될 수 있다.
예를 들어 감미제 및/또는 풍미제를 포함하여 다른 부형제가 제약학적 제형의 공지된 기법들에 따라 첨가될 수 있다.
본 발명의 화합물의 용액 또는 현탁액은 또한 에어로졸-기관지조영술 및 점적주입법에 사용될 에어로졸로서 제형될 수 있다.
예를 들어, 그것들은 또한 상기에서 제시된 것과 같이, 리포솜으로 캡슐화되거나 심지어 리포솜 자체로 구성될 수 있고, 그로써 단일- 또는 다중-층 소포로서 사용될 수 있다.
바람직한 측면으로, 발명에 따르는 제약학적 조성물은 비경구 투여를 위해 등장성 멸균 수성, 선택적으로 완충된 용액으로, 가장 바람직하게는 정맥내 또는 동맥내 투여를 위해 적절하게 제형된다.
더 바람직하게, 상기 진단용 조성물은 0.002 내지 1.0 M의 식 (I)의 상자성 착체의 농도를 가지며, 예를 들어 볼루스로서, 또는 제 때에 분리된 2 이상의 용량으로서, 또는 일정한 또는 비-선형 유동 주입으로서 공급된다.
추가의 측면으로, 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여, 병리적 시스템, 뿐만 아니라 종양 또는 암 조직, 염증을 포함하여 인간 신체 기관, 영역 또는 조직의 시험관내 (생체외) 및 생체내 둘 다의 진단학적 영상화를 위한, 뿐만 아니라 상기 병리의 진행 및 치료적 처치의 결과를 모니터링하기 위한, 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제약학적 조성물의 사용에 관련된다.
추가적인 측면으로, 본 발명은 MRI 기법의 사용에 의해 신체 기관, 조직 또는 영역의 생체내 영상화 방법에 관련되며, 상기 방법은 발명에 따르는 식 (I)의 상자성 킬레이트화된 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 사용에 의해 물 양성자들에 의해 생성된 신호를 향상시키는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 상기 방법은 상자성 금속 이온과, 바람직하게는 Gd3+ 금속 이온과 착체의 형태로 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물의 진단학적으로 유효한 양을 영상화될 인간 또는 동물 환자에게 투여하는 단계 및 그런 다음 투여된 환자에 대해 MRI 기법의 사용에 의해 진단적 영상화를 수행하는 단계를 포함한다.
특히 바람직한 구체예에 따라, 상기 MRI 방법은 상기 한정된 발명의 조성물의 진단적 유효량으로 적합하게 사전-투여된 인간 또는 동물 신체에 대해 대신 수행된다.
더 구체적으로, 바람직한 구체예에 따르면 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 MRI 기법의 사용에 의해 인간 또는 동물 신체 기관 또는 조직을 생체내에서 영상화하는 방법을 나타낸다:
a) 상자성 착체 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염의 형태의 식 (I)의 화합물을 포함하는 발명의 조성물로 사전-투여된 인간 또는 동물을 제공하고, MRI 영상화 시스템에 활성 상자성 기질의 비-제로 양성자 스핀 핵을 자극하기 위해 선택된 방사선 주파수로 배치하는 단계; 및
b) 상기 자극된 핵으로부터 MR 신호를 기록하는 단계.
또 다른 측면으로 발명은 살아있는 포유류 환자, 바람직하게는 인간 환자로부터 기원하는 세포, 생물학적 유체 및 생물학적 조직을 포함하여 생물학적 샘플의, MRI 기법의 사용에 의한 시험관내 (생체외) 영상화 방법을 제공하며, 그 방법은 식 (I)의 상자성 착체 화합물 또는 그것의 생리적으로 허용되는 염의 유효량을 관심의 생물학적 샘플과 접촉시킨 후, MRI 기법의 사용에 의해 상기 샘플로부터 MRI 신호를 얻는 단계를 포함한다.
발명의 바람직한 화합물 및 그것의 제조를 위한 중간체의 비-제한적 예가 발명의 범주를 제한하지 않으면서 더욱 상세하게 발명을 예시하는 것을 목적으로 하는 다음 단원에서 보고된다.
실험
실시예 1: 기질 1B의 제조
Figure 112018057569173-pct00063
이 화합물을 계획 6에 나타낸 합성 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 6
Figure 112018057569173-pct00064
상기 합성 과정은 다음을 포함한다:
a) 화합물 3의 제조
아세토니트릴 (300 mL) 중의 DO3A 트리스(t-부틸 에스테르) 1 (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (61.7 g; 0.12 mol), 중간체 2 (WO2008/126034, 페이지 102에 기술된 대로 제조됨) (30.0 g; 0.15 mol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 (DIPEA) (61.8 g; 0.48 mol) 용액을 60℃에서 48시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOAc (300 mL)에 용해시켰다. 용액을 물 (4 x 50 mL), 식염수 (4 x 50 mL)로 세척하고, 여과하고 증발시킨 후 잔류물을 플래시-크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH = 1:1)에 의해 정제하였다. 원하는 생성물을 함유한 분획을 조합하고 증발시켜서 잔류물을 에틸 에테르 (200 mL)로 처리하였다. 중간체 3이 고체로서 침전되었고 그것을 여과하였다 (48.2 g). 수율 56%.
m. p. = 168℃
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치한다.
b) 기질 화합물 1B 의 제조
팔라듐 5% 탄소 (약 50% 물을 포함한 습식) (2.5 g)를 MeOH (280 mL) 중의 중간체 3 (60 g; 77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온 및 대기압에서 5시간 동안 교반하고 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 다이에틸 에테르 (400 mL)에 용해시키고, 여과하고 증발시켜서 화합물 1A를 유리질 고체 (45.2 g)로서 얻었다. 수율 91%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치한다.
실시예 2: 기질 1C의 제조
Figure 112018057569173-pct00065
이 화합물을 계획 7에 나타낸 합성 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 7
Figure 112018057569173-pct00066
상기 합성 과정은 다음을 포함한다:
a) 화합물 1C 의 제조
상업적으로 입수 가능한 에피클로리드린 2 (10.5 mL; 137 mmol)를 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고 그 결과의 용액을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 DO3A 트리스-t-부틸 에스테르 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (14.1 g; 27.4 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 에피클로리드린 2 (5.2 mL; 68 mmol)를 좀 더 첨가하였다. 24시간 후에 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 50:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 1C (10.6 g)를 얻었다. 수율 64%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 3: 비교 화합물 1의 제조
비교 화합물 1의 제제를 다음 계획 8에 나타낸 것과 같이 얻었다:
계획 8
Figure 112018057569173-pct00067
상기 계획은 다음을 포함한다:
a) 중간체 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (TFA) (130 mL)을 화합물 3 (상기 실시예 1에서 기술한 대로 얻음) (48.0 g; 0.066 mol)에 첨가하고, 얼음 배스로 냉각시켰다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반한 후, 그 미정제 반응에 에틸 에테르 (800 mL)를 첨가하여 고체 침전의 형성을 유도하였고, 그것을 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜서 미정제 생성물을 얻었고, 그것을 물 (100 mL)에 용해시키고 Amberchrome CG161M에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획의 농축에 의해 원하는 중간체 4를 유리질 잔류물 (20.3 g)로서 얻었다. 수율 55%.
HPLC 94% (면적%)
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 리간드 5 의 제조
물 (100 mL) 및 THF (100 mL) 중의 중간체 4 (19 g; 0.034 mol)의 용액을 탄소상 5% 팔라듐 (약 50% 물을 포함한 습식임) (4.0 g)에 첨가하고 실내압 및 실온에서 3시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 다음에 물에 용해시키고 2회 증발시킨 후, 고체 잔류물로 동결건조시켰다. 이 고체 잔류물을 물 (60 mL)에 용해시키고 얻어진 용액의 pHFMF 수지 Duolite 3ASFB (OH- 형성함)를 사용하여 8.0으로 조정하였다. 다음에 수지를 여과하고, 물로 세척하여 의 수용액을 얻었고, 그것을 고체 잔류물 (10.6 g)로 냉동-건조시켰다. 수율 74%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
산화 가돌리늄 (2.72 g; 0.0075 mol)을 물 (100 mL) 중의 리간드 5 (6.85 g; 0.016 mol)의 용액에 첨가하고 얻어진 혼합물을 교반하고 90℃로 가열하였다. 1시간 후, 탁한 용액을 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고 여과물을 1 N HCl로 중성 pH로 가져왔다. 용액을 냉동-건조시켜서 원하는 참조 화합물 1을 고체로서 얻었다 (9.8 g). 수율 98%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 4: 킬레이트 착체 1의 제조
Figure 112018057569173-pct00068
이 화합물을 계획 9에 나타낸 합성 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 9
Figure 112018057569173-pct00069
상기 합성 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 3 의 제조
벤즈알데하이드 (3.18 g; 0.03 mol) 및 아세트산 (9 mL)을 EtOH (100 mL) 중의 기질 A (19.4 g; 0,03 mol) 용액에 첨가하고 얻어진 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 0 내지 5℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드 (7.5 g; 0.21 mol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 유지한 후 냉각하고 물 (200 mL)로 희석하였다. 유기 용매를 증발시키고 나머지 수용액의 pH를 2N NaOH (30 mL)로 pH 11로 증가시킨 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매의 증발 후에 모노알킬화된 중간체 3을 잔류물 (17 g)로서 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 4 의 제조
파라포름알데하이드 (1.17 g; 0.039 mol) 및 트리스(t-부틸) 포스파이트 (10.3 g; 0.034 mol) (Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4707-4710)를 중간체 화합물 3 (23.4 g; 0.034 mol)에 첨가하고 얻어진 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 시간 동안 트리스(t-부틸) 포스파이트를 좀 더 1시간 후에 (3 g) 및 2시간 후에 (1.5 g) 첨가하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켜서 잔류물 (35.3 g)을 얻었고 그것을 다이클로로메탄에 용해시키고 플래시-크로마토그래피 (용출액: 다이클로로메탄/MeOH = 4:1)에 의해 정제하여 중간체 4 (23.9 g)를 얻었다. 수율 78%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (30 mL)을 다이클로로메탄 (150 mL) 중의 중간체 4 (16.3 g; 0.018 mol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 TFA (60 mL)에 용해시키고, 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하에 72시간 동안 유지시킨 후, 에틸 에테르 (450 mL)로 희석하여 고체의 침전을 얻었고 그것을 여과하고 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 5 (5.3 g)를 얻었다. 수율 49%.
표제 HPLC 97.3% (면적%)
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (0.93 g, 2.5 mmol)을 물 (20 mL) 중의 리간드 5 (1.6 g; 2.54 mmol)의 용액에 첨가하고 얻어진 용액의 pH를 2 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축하고 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 1.55 g의 원하는 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 80%.
표제 HPLC 99% (면적%)
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
계획 9의 동일한 합성 전략을 적용함으로써, 킬레이트 착체 17을 사이클로헥산카르복시알데하이드 (상업적으로 입수 가능함, 예컨대 Sigma-Aldrich로부터)를 사용함으로써 유사하게 얻었다.
실시예 5: 킬레이트 착체 2의 제조
Figure 112018057569173-pct00070
이 착체 화합물을 킬레이트 착체 1을 H2 및 Pd/C로 환원시킴으로써 얻었다. 특히:
탄소 상의 팔라듐 5% (420 mg)를 물 (20 mL) 및 테트라하이드로퓨란 (20 mL) 중의 가돌리늄 착체 1 (1.70 g; 2.176 mmol) 용액에 첨가하였다. 수소화 반응을 2시간 동안 수행한 후 (실온, 1 atm), 촉매를 여과하고 물로 세척하였다. 유기 용액을 농축시켜서 유기 용매를 제거하고, Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고 동결건조시켜서 착체 화합물 2를 고체 (1.3 g)로서 얻었다. 수율 84%.
표제 HPLC 98% (면적%)
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 6: 킬레이트 착체 3의 제조
Figure 112018057569173-pct00071
이 화합물을 다음의 계획 10에 나타낸 합성 접근법을 사용하여 제조하였다:
계획 10
Figure 112018057569173-pct00072
상기 합성 접근법은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 알킬화 분자 2의 제조
상업적으로 입수 가능한 에피클로리드린 (2.57 g; 27.8 mmol)을 MeOH (50 mL) 중의 메틸 4-피페리딘카르복실레이트 1 (상업적으로 입수 가능함) (2.65 g; 18.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켜서 화합물 2 (4.24 g; 수율: 87%)를 얻었고 그것을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 3의 제조
DO3A 트리스-t-부틸 에스테르 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (8.15 g; 15.8 mmol), 알킬화제 2 (4.15 g; 17.6mmol), Et3N (5 mL) 및 아세토니트릴 (40 mL)의 용액을 55℃에서 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 그 잔류물을 EtOAc (80 mL)에 용해시키고 물 (80 mL)로 세척한 후 식염수 (4x80 mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 5:1)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고 증발시켜서 중간체 3 (5.2 g)을 얻었다. 수율 46%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 중간체 4의 제조
트라이플루오로아세트산 (4 mL)을 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 중간체 3 (5.5 g; 7.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (30 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 교반 하에 40시간 동안 유지시킨 후 증발시키고 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 중간체 화합물 4 (3.1 g)를 얻었다. 수율 74%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 가수분해 및 착체 형성
중간체 4 (5.6 g; 10.3 mmol)를 물 (100 mL)에 용해시키고 pH 10이 될 때가지 2 M NaOH를 첨가하였다. 그 용액을 45℃로 8시간 동안, pH를 10에서 유지하면서 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, pH를 1 M HCl의 첨가에 의해 7로 조정하였고 염화 가돌리늄 6수화물 (3.86 g; 10.3 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공 하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (6.3 g)로서 얻었다. 수율 86%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 7: 킬레이트 착체 4의 제조
Figure 112018057569173-pct00073
이 착체 화합물을 계획 11에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 11
Figure 112018057569173-pct00074
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중의 t-부틸 브로모아세테이트 (19.3 g; 99 mmol)의 용액을 DMSO (70 mL) 중의 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판다이올 1 (상업적으로 입수 가능함) (20 g; 165 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 물 (300 mL)을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄 (4x300 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척한 후 모든 수성 상을 모아서 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 를 백색 고체 (13.4 g)로서 얻었다. 수율 58%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4의 제조
에피클로로히드린 3 (19.8 g; 214 mmol)을 MeOH (150 mL) 중의 화합물 2 (10.1 g; 43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 55℃에서 가열하고 48시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 14:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 4 (11.8 g)를 얻었다. 수율 84%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 5의 제조
기질 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (4 g; 7.8 mmol), 화합물 4 (4 g; 12.2 mmol), K2CO3 (2.2 g; 15.8 mmol) 및 아세토니트릴 (70 mL)의 혼합물을 78℃에서 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고, 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 50:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 5 (3.6 g)를 얻었다. 수율 57%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 6의 제조
트라이플루오로아세트산 (4.5 mL)을 다이클로로메탄 (30 mL) 중의 중간체 5 (9.4 g; 12.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (30 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반 하에 20시간 동안 유지한 후 증발시키고 Amberlite XE 750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 6 (5.7 g)을 얻었다. 수율 78%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 6 (4 g; 6.9 mmol)을 물 (50 mL)에 용해시키고 염화 가돌리늄 6수화물 (2.55 g; 6.9 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (2.7 g)로서 얻었다. 수율 52%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
계획 11의 동일한 합ㅂ성 전략을 적용하고 2-아미노-1,3-프로판올다이올 (상업적으로 입수 가능함, 예컨대 Sigma-Aldrich로부터)을 사용함으로써 킬레이트 착체 13를 유사하게 얻었다.
실시예 8: 킬레이트 착체 7의 제조
Figure 112018057569173-pct00075
이 착체 화합물을 계획 12에 나타낸 과정을 사용함으로써 얻었다:
계획 12
Figure 112018057569173-pct00076
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
아세토니트릴 (100 mL) 중의 화합물 1 (실시예 4에서 상기와 같이 제조함) (9 g; 13.3 mmol), t-부틸 브로모아세테이트 (2.6 g; 13.3 mmol) 및 K2CO3 (2.2 g; 16 mmol)의 화합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 더 많은 t-부틸 브로모아세테이트 (0.52 g; 2.7 mmol) 및 K2CO3 (0.45 g; 3.3 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 후 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켜서 오일을 얻었고, 오일을 CH2Cl2 (100 mL)로 용해시켰다. 용액을 물 (3x100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고 증발시켰다. 미정제 유성 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 중간체 2를 오일 (7.4 g)로서 얻었다. 수율 70%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 리간드 3 의 제조
트라이플루오로아세트산 (3.6 mL)을 0℃의 다이클로로메탄 (10 mL) 중의 중간체 2 (7.4 g; 9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 다음에 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 TFA (40 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 증발시키고 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 원하는 킬레이트화 리간드 3 (4.14 g)을 얻었다. 수율 81%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (6.8 g, 18.3 mmol)을 물 (400 mL) 중의 킬레이트화 리간드 3 (10.4 g; 18.3 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 그 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축하고 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 13 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 95%.
표제 HPLC 99% (면적%)
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 9: 킬레이트 착체 8의 제조
Figure 112018057569173-pct00077
이 착체 화합물을 다음 계획 13에 도식화된 과정을 사용하여 얻었다:
계획 13
Figure 112018057569173-pct00078
상기 계획의 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 2 의 제조
화합물 1 (실시예 4에서 상기와 같이 제조됨) (10.6 g; 15.6 mmol), 파라포름알데하이드 (0.733 g; 24.4 mmol), 트라이에틸포스파이트 (4.27 g; 25.7 mmol) 및 아세토니트릴 (10 mL)의 혼합물을 70 내지 75℃에서 32시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 30:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 2를 오렌지색 오일 (6.6 g)로서 얻었다. 수율 51%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치한다.
b) 중간체 3 의 제조
트라이플루오로아세트산 (2.9 mL)을 0℃에서 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 중간체 2 (6.1 g; 7.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 다음 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 TFA (25 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3 (3.19 g)을 얻었다. 수율 63%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드 4 의 제조
중간체 3 (3.45 g; 5.2 mmol)을 물 (35 mL)에 용해시키고 1 M NaOH (31.4 mL; 31.4 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 농축 HCl로 pH 1.5로 산성화하고, Amberlite XE750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 4 (2.54 g)를 얻었다. 수율 77%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (1.18 g, 3.2 mmol)을 물 (40 mL) 중의 킬레이트화 리간드 4 (2 g; 3.2 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 2시간 후에 얻어진 용액을 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberlite XE750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 2.49 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 96%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 10: 킬레이트 착체 5의 제조
Figure 112018057569173-pct00079
이 화합물을 다음의 일반 계획 14의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 14
Figure 112018057569173-pct00080
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 2의 제조
산화 칼슘 (3.37 g; 60 mmol)을 물 (180 mL) 중의 1-벤질-4-피페리돈 1 (상업적으로 입수 가능함) (18 g; 95 mmol) 및 파라포름알데하이드 (15.7 g; 523 mmol)의 혼합물에 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 그 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 2를 백색의 끈적끈적한 고체 (4.15 g)로서 얻었다. 수율 14%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 피페리딘 유도체 3의 제조
메탄올 (50 mL) 중의 중간체 2 (4 g; 12.8 mmol)의 용액을 탄소 상의 5% 팔라듐 (약 50%의 물을 포함한 습식임) (2.1 g)과 혼합하고 실압에서 45℃에서 5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고 용액을 증발시켜서 중간체 3을 백색 고체 (2.54 g)로서 얻었다. 수율 89%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 4 의 제조
실시예 2에서 개시된 대로 얻어진 아세토니트릴 (10 mL) 중의 기질 1C (5 g; 8.2 mmol)의 용액을 피페리딘 유도체 3 (2.3 g; 10.4 mmol), Et3N (2 mL) 및 아세토니트릴 (25 mL)의 55℃의 혼합물에 첨가하였다. 7시간 후 DMSO (10 mL)를 첨가하고 그 혼합물을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 (100 mL)로 용해시키고 식염수 (3x100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시켜서 중간체 4를 백색 고체 (3.8 g)로서 얻었다. 수율 58%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 리간드 5의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 4 (4.84 g; 6.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (20 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하에 24시간 동안 유지한 후 증발시키고 잔류물을 Amberlite XE 750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 5 (2.7 g)를 얻었다. 수율 71%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 5 (2.2 g; 3.5 mmol)를 물 (20 mL)에 용해시키고 염화 가돌리늄 6수화물 (1.31 g; 3.5 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 다음에 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (1.54 g)로서 얻었다. 수율 56%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 11: 킬레이트 착체 18의 제조
Figure 112018057569173-pct00081
이 화합물을 다음의 일반 계획 15의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 15
Figure 112018057569173-pct00082
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 3 의 제조
메틸 2-브로모-3-페닐프로파노에이트 (Eur. J. Org. Chem. 2011, 1300에 기술된 대로 제조됨) (2.43 g; 10 mmol)를 MeCN (100 mL) 중의 기질 1B (17.6 g; 30 mmol) 및 K2CO3 (4.1 g; 30 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)로 용해시켰다. 용액을 물 (3x100 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH)에 의해 정제하여 중간체 1 (4.3 g)을 얻었다. 수율 57%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치한다.
b) 리간드 4 의 제조
2 M LiOH (53 mL; 106 mmol) 수용액을 1,4-다이옥산 (50 mL) 중의 중간체 3 (4 g; 5.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 72시간 동안 교반한 후 37%의 HCl을 서서히 첨가함으로써 pH 6으로 산성화하였다. 용액을 증발시키고, 고체 잔류물을 Amberlite XAD 16.00 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 2 (2.7 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (1.64 g, 4.4 mmol)을 물 (100 mL) 중의 킬레이트화 리간드 2 (2.5 g; 4.4 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축하고 Amberchrome CG161M 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/EtOH의 구배)에 의해 정제하여 3.1 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 94%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 합성 전략을 적용하고 메틸 2-브로모-3-사이클로헥실프로파노에이트 (Eur. J. Org. Chem. 2011, 1300에 기술된 대로 제조됨)를 사용하여 킬레이트 착체 9를 제조하였다.
동일한 합성 전략을 적용하고 2-페닐-1-(메탄설포닐옥시) 에틸포스핀단 다이에틸 에스테르 (Synthesis 1996, 507에 기술된 대로 제조됨)를 사용하여 킬레이트 착체 6을 제조하였다.
실시예 12: 킬레이트 착체 12의 제조.
Figure 112018057569173-pct00083
이 화합물을 다음의 일반 계획 16의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 16
Figure 112018057569173-pct00084
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 2 의 제조
팔라듐 5% 탄소 (약 50% 물을 포함한 습식) (4 g)를 MeOH (250 mL) 중의 중간체 1 (계획 8에 보고된 것과 같이 제조됨)(20 g; 22.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 실온 및 대기압에서 8시간 동안 수소화하였다. 혼합물을여고하고 증발시켜서 중간체 2 (17.6 g)를 얻었다. 수율 98%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 4 의 제조
2,3-에폭시-1-프로판올 3 (상업적으로 입수 가능한) (1.5 g; 20.2 mmol)을 아세토니트릴 (150 mL) 중의 중간체 2 (15 g; 18.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 용액을 16시간 동안 환류한 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (용출액: EtOAc/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 중간체 4 (9.52 g)를 얻었다. 수율 58%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 킬레이트화 리간드 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃의 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 4 (8.7 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 8시간 동안 교반한 후 증발시키고 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 그 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 5 (5.3 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (3.16 g, 8.5 mmol)을 물 (100 mL) 중의 킬레이트화 리간드 5 (5 g; 8.5 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 6.48 g의 상응하는 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 97%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 13: 킬레이트 착체 19의 제조.
Figure 112018057569173-pct00085
이 화합물 다음의 일반 계획 17의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 17
Figure 112018057569173-pct00086
Figure 112018057569173-pct00087
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 중간체 2 의 제조
벤질 클로로포르메이트 (95%; 19.75 g; 110 mmol)를 0℃의 알릴사이클로헥실아민 1 (상업적으로 입수 가능함) (13.9 g; 100 mmol), K2CO3 (27.6 g; 200 mmol), 물 (150 mL) 및 EtOAc (200 mL)의 혼합물에 1시간에 첨가하였다. 그것을 6시간 동안 교반한 후, 유기 상을 분리하고 1 N HCl (2x100 mL), 물 (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜서 중간체 2 (26.2 g)를 얻었다. 수율 96%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 3 의 제조
다이클로로메탄 (100 mL) 중의 3-클로로퍼벤조산 (MCPBA) (75%; 23 g; 100 mmol)의 용액을 다이클로로메탄 (100 mL) 중의 중간체 2 (13.7 g; 50 mmol)의 용액에 적하방식으로 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 10% aq. Na2SO3 (2x100 mL), 5% aq. NaHCO3 (4x100 mL), H2O (100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: n-헵탄/EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 중간체 3 (13.0 g)을 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 중간체 4 의 제조
MeCN (200 mL) 중의 에폭시드 3 (10 g, 34.6 mmol), DO3A 트라이-t-부틸에스테르 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10) (15.44 g; 30 mmol) 및 Et3N (3.54 g, 35 mmol)의 용액을 에서 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 화합물 4 (16.1 g)를 얻었다. 수율 67%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 중간체 5 의 제조
팔라듐 5% 탄소 (약 50%의 물을 포함한 습식) (3 g)을 MeOH (200 mL) 중의 중간체 4 (15 g; 18.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 교반하고 실온 및 대기압에서 16시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 증발시켜서 잔류물을 얻었고, 그것을 아세토니트릴 (200 mL)에 용해시킨 후 t-부틸 브로모아세테이트 (4.38 g; 22.4 mmol) 및 K2CO3 (6.9 g; 50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 용해시키고 그 용액을 H2O (2x100 mL) 및 식염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 중간체 5 (8.06 g)를 얻었다. 수율 55%.
e) 킬레이트화 리간드 6 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃의 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 5 (7.84 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 8시간 동안 교반한 후 증발시키고 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시켰다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 6 (5.2 g)을 얻었다. 수율 93%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
f) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (2.97 g, 8 mmol)을 물 (80 mL) 중의 킬레이트화 리간드 5 (4.5 g; 8 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 5.65 g의 상응하는 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 96%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 합성 전략을 사용하고 하이드록시메틸포스포네이트 다이-t-부틸 에스테르 (US2014/0086846, 페이지 33에 기술된 대로 합성됨)의 트라이플레이트를 사용하여 킬레이트 착체 15를 제조하였다.
실시예 14: 킬레이트 착체 10의 제조.
Figure 112018057569173-pct00088
이 화합물 다음의 일반 계획 18의 과정을 사용하여 제조하였다 :
계획 18
Figure 112018057569173-pct00089
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 중간체 3 의 제조
소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (4.77 g; 22.5 mmol)를 THF (80 mL) 중의 기질 1B (9.7 g; 15 mmol), 사이클로헥산카르복시알데하이드 (1.68 g; 15 mmol) 및 AcOH (1.8 g; 30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 반응 혼합무을 24시간 동안 교반한 후 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 용매를 증발시키고 나머지 수용액의 pH를 2 N NaOH로 pH 11로 증가시킨 후 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 용매를 증발시킨 후 중간체 3을 잔류물 (8.2 g)로서 얻었다. 수율 80%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 킬레이트화 리간드 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (15 mL)을 0℃의 다이클로로메탄 (50 mL) 중의 중간체 3 (8 g; 11.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 8시간 동안 교반한 후 잔류물을 TFA (50 mL)에 용해시켰다. 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 킬레이트화 리간드 4 (5.5 g)를 얻었다. 수율 91%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (3.6 g, 9.7 mmol)을 물 (100 mL) 중의 킬레이트화 리간드 4 (5 g; 9.7 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 6.5 내지 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 5.98 g의 상응하는 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 92%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 15: 킬레이트 착체 13의 제조
Figure 112018057569173-pct00090
이 착체 화합물을 계획 19에 나타낸 과정을 사용하여 얻었다:
계획 19
Figure 112018057569173-pct00091
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
에피클로로히드린 2 (10.5 mL; 137 mmol)를 아세토니트릴 (300 mL)에 용해시키고 그 결과의 용액을 실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중의 DO3A 트리스-t-부틸 에스테르 1A (Org. Synth. 2008, 85, 10 ) (14.1 g; 27.4 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 24시간 동안 교반한 후 더 많은 에피클로리드린 5 (5.2 mL; 68 mmol)를 첨가하였다. 24시간 후에 그 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 50:1 → 1:1)에 의해 정제하여 중간체 3 (10.6 g)을 얻었다. 수율 64%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 5 의 제조
DMSO (30 mL) 중의 세리놀 4 (10.8 g; 118 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (100 mL) 중의 화합물 3 (9 g; 14.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 75℃에서 72시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고 용액을 물 (4x100 mL)로 그런 다음 식염수 (3x100mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 200:1 → 1:1)에 의하여 정제하여 화합물 5 (6.6 g)를 얻었다. 수율 67%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 6 의 제조
화합물 5 (5.21 g; 8 mmol), t-부틸 브로모아세테이트 (1.85 g; 9.5 mmol), K2CO3 (2.2 g; 15.8 mmol) 및 아세토니트릴 (100 mL)의 혼합물을 45℃에서 24시간 동안 교반하였다. 더 많은 t-부틸 브로모아세테이트 (0.9 g; 4.75 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 45℃에서 다시 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고 그용액을 물 (100 mL)로 그런 다음 식염수 (3x100mL)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하여 화합물 6 (5.42 g)을 얻었다. 수율 89%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 리간드 7 의 제조
트라이플루오로아세트산 (2 mL; 26 mmol)을 다이클로로메탄 (20 mL) 중의 화합물 6 (3.8 g, 4.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 30분 동안 교반한 후 증발시켰다. 잔류물을 TFA (26 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL) 을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하에 24시간 동안 유지한 후 증발시켰다. 잔류물을 Amberchrome CG161M 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 원하는 리간드 7 (2.3 g)을 얻었다. 수율 85%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
e) 착체 형성
리간드 7 (2.03 g; 3.7 mmol)을 물 (15 mL)에 용해시키고 2 M NaOH (7 mL)를 pH 10이 될 때까지 첨가하였다. 용액을 45℃에서 4시간 동안 pH를 2 M NaOH의 첨가에 의해 10에서 유지하면서 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, pH 8이 될 때까지 2 M HCl을 첨가하고 염화 가돌리늄 6수화물 (1.37 g; 3.7 mmol)을 첨가하였다. 그 현탁액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 다음에 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 Amberchrome CG161M 칼럼 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (1.56 g)로서 얻었다. 수율 58%.
실시예 16: 킬레이트 착체 14의 제조
Figure 112018057569173-pct00092
이 화합물을 다음의 일반 계획 20의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 20
Figure 112018057569173-pct00093
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 3 의 제조
실시예 2에서 보고된 대로 제조한 기질 1C (25.2 g)를 DMSO (10 mL)에 용해시키고 3,9-다이옥사-6-아자운데칸-1,11-다이올 2 (J. Org. Chem. 1995, 60, 6097-6102에 기술된 대로 제조됨) (20 g; 100 mmol)를 첨가하였다. 그 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반한 후 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 98:2)에 의해 정제하여 화합물 3을 담황색 오일 (14 g)로서 얻었다. 수율 45%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 리간드 4 의 제조
트라이플루오로아세트산 (40 mL; 235 mmol)을 다이클로로메탄 (15 mL) 중의 화합물 3 (13.5 g, 18 mmol)의 용액에 적하방식으로 첨가하였다. 그 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 MeOH (5 mL)에 용해시킨 후 다이에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하였다. 침전된 고체를 원심분리에 의해 분리하고, 모액을 제거한 후 침전물을 철저하게 다이에틸 에테르 (35 mL)로 세척하였다. 얻어진 끈적끈적한 담갈색 고체를 이온 교환 수지 칼럼 (Amberlite IR 120, H-형)에서의 용출에 의해 정제하였다. 유리 리간드는 수지 위에 보유되었고 불순물을 물로 세척하였다. NH4OH (2N)의 수용액을 첨가하여 생성물을 용출하고 산성 분획을 모아서 증발시켰다. 얻어진 비정질 고체를 물 (2 mL)에 용해시키고 아세톤 (40 mL)의 첨가에 의해 침전시켰다. 리간드 6을 끈적한 백색 고체 (3.1 g)로서 얻었다. 수율 29%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
킬레이트화 리간드 4 (2.3 g; 3.8 mmol)를 물 (50 mL)에 현탁시키고 염화 가돌리늄 6수화물 (1.4 g; 3.8 mmol)을 첨가하였다. 그 현탁액을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그런 다음 용액을 Millipore HA 0.25 μm 필터에서 여과하고 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 수지 Amberlite XAD 1600 (용출액: 물)에서 정제하였다. 순수한 생성물을 함유한 분획을 모아서 증발시켰다. 고체 생성물을 진공하에 건조시켜서 가돌리늄 착체를 백색 분말 (1.1 g)로서 얻었다. 수율 38%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
동일한 과정 및 3,6,12,15-테트라옥사-9-아자헵타데칸-1,17-다이올 (Tetrahedron 1982, 38, 3359-3362에 기술된 대로 제조됨)을 사용하여 킬레이트 착체 20을 합성하였다.
실시예 17: 킬레이트 착체 21의 제조
Figure 112018057569173-pct00094
이 화합물을 다음의 일반 계획 21의 과정을 사용하여 제조하였다 :
계획 21
Figure 112018057569173-pct00095
상기 과정은 다음을 포함한다:
a) 알킬화 분자 3 의 제조
에피클로로히드린 2 (2.96 g; 32 mmol)를 메탄올 (150 mL) 중의 N-메틸-D-글루카민 1 (2.5 g; 12.8 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 진공하에 증발시켜서 알킬화 분자 3 (3.7 g)을 무색 오일로서 얻었다. 정량적 수율.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 4 의 제조
DMSO (20 mL) 중의 알킬화 분자 3 (3.59 g; 12.5 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중의 기질 1A (2.83 g; 5.5 mmol), 및 Et3N (3 mL)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 65℃에서 72시간 동안 교반한 후 증발시켜서 잔류물을 얻고, 그것을 물 (20 mL)에 용해시켰다. 그 용액을 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/MeCN의 구배)에 의해 정제하여 중간체 4 (3.8 g)를 얻었다. 수율 90%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (40 mL) 중의 중간체 4 (4 g; 5.2 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 거기에 다이에틸 에테르 (100 mL)를 첨가하고 그 현탁액을 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물 (20 mL)에 용해시키고 그 용액을 Amberlite XE750 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/아세톤의 구배)에 의해 정제하여 리간드 5 (2.7 g)를 얻었다. 수율 87%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (2.3 g, 6.2 mmol)을 물 (50 mL) 중의 킬레이트화 리간드 5 (3.7 g; 6.2 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물의 pH를 1 N NaOH로 pH 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 4 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 86%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 18: 킬레이트 착체 11의 제조
Figure 112018057569173-pct00096
이 화합물을 다음의 일반 계획 22의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 22
Figure 112018057569173-pct00097
Figure 112018057569173-pct00098
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 3 의 제조
페닐아세트알데하이드 (11.6 g; 0.097 mol) 및 아세트산 (12 mL)을 THF (600 mL) 중의 기질 1A (70 g; 0.102 mol)의 용액에 첨가하고 그 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 용액을 다음에 0℃로 냉각하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (32.4 g; 0.153 mol)를 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응을 실온에서 16시간 동안 유지한 후 물 (150 mL)을 첨가하였다. 유기 용매를 증발시키고 나머지 수용액의 pH를 2 N NaOH로 pH 11로 증가시킨 후 다이클로로메탄 (5x200 mL)으로 추출하였다. 유기 용매의 증발 후 모노알킬화된 중간체 3을 잔류물로서 (54 g) 얻었다. 수율 80%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 4 의 제조
아세토니트릴 (350 mL) 중의 화합물 3 (54 g; 0.078 mol), t-부틸 브로모아세테이트 (19.8 g; 0.101 mol) 및 K2CO3 (21.6 g; 0.156 mol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 여과하고 용액을 증발시켜서 오일을 얻었고, 그것을 EtOAc (400 mL)로 용해시켰다. 그 용액을 물 (3x150 mL), 식염수 (100 mL)로 세척하고 증발시켰다. 미정제 유성 잔류물을 실리카겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 →1:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아서 증발시켜서 중간체 4 (42.9 g)를 얻었다. 수율 68%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 리간드 5 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 CH2Cl2 (300 mL) 중의 중간체 4 (42.5 g; 0.049 mol)의 용액에 서서히 첨가하고 그 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 용매를 증발시키고 잔류물을 트라이플루오로아세트산 (200 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하에 48시간 동안 유지한 후 증발시켰다. 다이에틸 에테르 (500 mL)를 첨가하고 그 현탁액을 2시간 동안 교반한 후 여과하였다. 고체를 물 (20 mL)에 용해시키고 용액을 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 리간드 5 (16.1 g)를 얻었다. 수율 56%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
d) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (8.25 g, 0.222 mol)을 물 (400 mL) 중의 킬레이트화 리간드 5 (12.9 g; 0.222 mol)의 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 2 N NaOH로 pH 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 8시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 16 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 95%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 19: 킬레이트 착체 6의 제조
Figure 112018057569173-pct00099
이 화합물을 다음의 일반 계획 23의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 23
Figure 112018057569173-pct00100
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 3 의 제조
기질 1A (15 g; 0.025 mol), 3-페닐프로피온알데하이드 2 (3.3 mL; 0.026 mol) 및 다이에틸포스파이트 (3.9 mL; 0.030 mol)의 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 혼합무을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/2-프로판올 = 95/5)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하여 증발시켜서 중간체 3을 무색 오일 (17 g)로서 얻었다. 수율 80%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
b) 중간체 4 의 제조
CH2Cl2 (50 mL) 중의 브로모트라이메틸실란 (25.9 mL; 196 mmol)의 용액을 CH2Cl2 (100 mL) 중의 화합물 3 (16.5 g; 19.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 트라이플루오로아세트산 (50 mL)으로 처리하고 그 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 Amberlite XAD 1600 칼럼에서의 크로마토그래피 (용출액: 물/MeOH의 구배)에 의해 정제하여 리간드 4를 얻었다. 수율 45%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (1.93 g, 5.2 mmol)을 물 (40 mL) 중의 킬레이트화 리간드 4 (5.2 g; 5.2 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 2 N NaOH로 pH 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 2.3 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 54%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 20: 킬레이트 착체 16의 제조
Figure 112018057569173-pct00101
이 화합물을 다음의 일반 계획 24의 과정을 사용하여 제조하였다:
계획 24
Figure 112018057569173-pct00102
상기 과정은 주요 단계로서 다음을 포함한다:
a) 중간체 2 의 제조
DMF (200 mL) 중의 화합물 1 (실시예 12에서 기술한 대로 제조함) (25 g; 31.5 mmol) 및 요오도에탄 (5.5 g; 35 mmol)의 혼합물을 50℃에서 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (용출액: CH2Cl2/MeOH = 100:1 → 1:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유한 분획을 수집하고 증발시켜서 중간체 2 (17.3 g)를 얻었다. 수율 67%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치한다.
b) 리간드 3 의 제조
트라이플루오로아세트산 (10 mL)을 CH2Cl2 (100 mL) 중의 중간체 2 (15 g; 18 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 트라이플루오로아세트산 (50 mL)에 용해시키고 트라이아이소프로필실란 (0.1 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하에 24시간 동안 유지한 후 증발시켰다. 잔류물을 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 리간드 3 (6.1 g)을 얻었다. 수율 62%.
1H-NMR, 13C-NMR 및 질량 스펙트럼은 예상한 구조와 일치하였다.
c) 착체 형성
염화 가돌리늄 6수화물 (3.7 g, 10 mmol)을 물 (50 mL) 중의 킬레이트화 리간드 3 (5.4 g; 10 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물의 pH를 2 N NaOH로 pH 7로 서서히 증가시켰다. 얻어진 용액을 80℃에서 24시간 동안 교반한 후 Millipore HA 0.45 μm에서 여과하고, 농축한 후 Amberlite XE750 칼럼에서 크로마토그래피 (용출액: 물/아세토니트릴의 구배)에 의해 정제하여 5.7 g의 가돌리늄 착체를 얻었다. 수율 79%.
질량 스펙트럼 및 원소 분석은 예상한 구조와 일치하였다.
실시예 21: 이완 특성
발명에 따르는 일부 대표적인 착체 화합물의 이완 특성을, 예컨대 0.47 및 1.41 T를 포함하여 상이한 자기장 강도에서, 37℃에서 및 상이한 배지 (생리적 용액 및 인간 혈장)에서 측정하고, 유사한 사이클릭 코디네이션 케이지(cyclic coordination cage)를 가지는 시판 중인 일부 Gd-착체에 대해 동일한 조건에서 측정된 이완도 값과 비교하였다.
재료
장치
세로방향 물 양성자 이완률 (R1 = 1/T1)을 20 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-20 분광계 (Bruker Biospin, Germany)로 0.47 T에서 측정하였고; 1.41 T에서의 MR 실험을 60 MHz의 양성자 Larmor 주파수에서 작동하는 Minispec MQ-60 분광계 (Bruker Biospin, Germany)를 사용하여 수행하였다.
방법
샘플 제조
모든 테스트 물품을 공급된 대로 사용하고 5 또는 10 mM 출발 용액을 얻기 위해 필요한 양의 상자성 킬레이트화된 착체의 중량을 측정함으로써 선택된 배지 (생리적 용액 또는 인간 혈장)에서 희석하였다.
이완도 측정
각 배지에 대해 5개의 상이한 농축 샘플 (0.1, 0.25, 0.5, 0.75 및 1 mM)을 5 또는 10 mM 출발 용액의 추가의 희석에 의해 제조하였다.
이완 측정
이완도 측정을 0.47 T 및 1.41 T에서 분광계의 샘플 홀더에 연결된 항온조(thermostatic bath)에 의해 일정하게 유지된, 37℃의 설정된 온도 샘플에서 수행하였다. 5개의 샘플 용액을 외부 항온조에서 미리 37℃에서 예열한 후 내부 배스의 내부에 10분 동안 놓아두어서 온도의 안정화를 보장하였다. 세로방향 이완 시간 T1을 표준 반전 회복 연쇄에 의해 측정하였는데, 여기서 반전 시간 (T1)은 15 단계로 10 ms로부터 적어도 5배의 T1로 달라졌다. 통계학적 분석 (T1 측정에 대해 일차-지수 맞춤, 세로방향 이완도의 평가에 대해 선형 맞춤)을 Mathematica® (Wolfram, USA)에 의해 수행하였다. 산정된 파라미터에 대한 오류를 맞춤 과정에 의해 평가하였다.
결과
생리적 용액 및 인간 혈장 둘 다에서, 37℃에서, 발명에 따르는 일부 대표적인 화합물로부터 얻어진 이완도 값 r1p를 테스트된 화합물의 구조 및 적용된 자기장의 강도 (T로 표시)와 함께 하기 표 A에 요약하고, 임상 실제에서 일부 상업적 조영제에 대해 측정된 상응하는 값과 비교한다.
Figure 112018057569173-pct00103
Figure 112018057569173-pct00104
Figure 112018057569173-pct00105
결론
조사된 조영제의 이완도 범위는 생리적 용액에서 0.47 T에서 4.3 (치환되지 않은 비교 1에 대해) 내지 8.3 (킬레이트 착체 6에 대해) mM-1s-1이었고, 혈장에서 동일한 자기장에서 6.25 내지 13.8 mM-1s-1이었다. 그런 값의 감소는, 예상과 같이, 자기장 강도를 증가시킨다. 이 결과들은 상자성 착체, 특히 발명의 식 (I)의 화합물의 Gd3+ 착체가 대표하는 특정 선택이 동일한 조건에서 (즉 식염수 또는 인간 혈장에서, 37℃에서), 일상적인 진단 실시에서 현재 사용되는 비 특이적 조영제, 예컨대 Dotarem® 및 ProHance®에 의해 나타난 이완도의 적어도 약 1.5 내지 최대 2배인 증가된 이완도 r1p를 나타내는 것을 확인해준다.

Claims (32)

  1. 식 (I)의 화합물; 개별 부분입체 이성질체 및 그것들의 라세미 혼합물; 기하 이성질체 및 그것의 분해된 거울상 이성질체; 또는 그것들의 생리적으로 허용되는 염:
    (I)
    식에서,
    R은 -CH(R1)-COOH이고, 여기서
    R1은 H 또는 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 하이드록시알콕시기에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C3 알킬 사슬이고;
    n은 1 또는 2이며;
    Z는 -N(R2)(R3) 및 -NHR4로부터 선택된 아민 유도체이고 ; 여기서
    R2는 아릴 고리, 사이클로알킬 고리, 및 하나 이상의 산소 원자에 의해 선택적으로 가로막힌 및/또는 하나 이상의 하이드록실기, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    R3은 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬; 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌; 및 식 -(CH2)sCH(R5)-G의 기로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서
    s는 0, 1 또는 2이며;
    r은 서로 독립적으로 1 또는 2이고;
    m은 1, 2 또는 3이며; 및 여기서
    R5는 H, 또는 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고;
    G는 -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) 및 -COOH로부터 선택된 기이며; 여기서
    R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이고;
    R7은 아릴 또는 사이클로알킬 고리이거나, 또는 아릴 또는 사이클로알킬 고리에 의해 선택적으로 치환되는 C1-C5 알킬이거나;
    또는
    R2와 R3은 연결되는 질소 원자와 함께 치환된 5- 또는 6-원 포화된 고리를 형성하며, 고리는 고리의 하나 이상의 탄소 원자(들)에 결합된 1 내지 8개의 치환기를 포함하고, 치환기는 각각 독립적으로 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실로 구성되는 군에서 선택되고;
    R4는 사이클로알킬 고리; 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬-알킬렌; 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬; 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌; -(CH2)mPO(OR6)2; -(CH2)mPO(R7)(OR6); 및 -(CH2)sCH(R8)G로 구성되는 군으로부터 선택되고; 여기서
    R8은 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이며; 및
    m, s, r, R6 및 R7은 상기 언급된 것과 같다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1은 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 식 (II)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112024020561824-pct00107
    (II)
    식에서, n, R2 및 R3은 제 1 항에서 한정된 것과 같다.
  4. 제 3 항에 있어서, 식 (II A)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112018057569173-pct00108
    (II A)
    식에서:
    n은 1이고;
    s는 0, 1 또는 2이며;
    G는 식 -PO(OR6)2 또는 -COOH의 기이고, 여기서 R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이며;
    R5는 H, 또는 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고; 및
    R2는 페닐 또는 사이클로헥실 고리, 또는 하나 이상의 하이드록실기에 의해 또는 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C7 알킬이다.
  5. 제 3 항에 있어서, R3은 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 C2-C10 하이드록시알콕시알킬렌이고, m, r 및 s는 제 1 항에서 한정된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 식 (II B)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112018057569173-pct00109
    (II B)
    식에서:
    n은 1이고;
    각각의 r은 독립적으로 1 또는 2이며;
    m은 1, 2 또는 3이고;
    s는 0, 1 또는 2이며; 및
    R2는 식 -(CH2)r-[(O-(CH2)r]m(CH2)sOH의 제 2 하이드록시알콕시알킬렌 사슬이다.
  7. 제 6 항에 있어서, 식 (II B)에서 하이드록시알콕시알킬렌 사슬은 각각 독립적으로 식 -CH2(OCH2CH2)sOCH2OH, -(CH2)r-O(CH2)rOH 및 -CH2(CH2OCH2)rCH2OH의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 5 항에 있어서, 식 (II C)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112024020561824-pct00110
    (II C)
    식에서 r은 1 또는 2이다.
  9. 제 3 항에 있어서, R2 및 R3은 연결되는 질소 원자와 함께 치환된 5- 또는 6-원 포화 헤테로고리형 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 포화 헤테로고리형 고리는 치환된 피페리딘 고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 식 (III)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112024020561824-pct00111
    (III)
    식에서:
    n은 1 또는 2이고;
    p는 1 내지 8의 정수이며; 및
    S는 피페리딘 고리의 탄소 원자에 결합된 치환기이고, 치환기는 각각 독립적으로 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실로 구성되는 군에서 선택된다.
  12. 제 11 항에 있어서, p는 1이고, S는 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 하이드록시알콕시 및 카르복실로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11 항에 있어서, p는 2 내지 8의 정수이고, 하이드록실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시, C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌, 및 카르복실로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는, 피페리딘 고리의 하나 이상의 탄소 원자(들)에 결합된 2 내지 8개의 치환기 S를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서, 식 (III A)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112018057569173-pct00112
    (III A)
    식에서 치환기 S1-S5는 각각 독립적으로 H, 하이드록실, 카르복실, C1-C3 하이드록시알킬, C1-C3 하이드록시알콕시 및 C1-C3 하이드록시알콕시-알킬렌으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단 S1-S5 치환기 중 적어도 3개는 H 이외의 것이다.
  15. 제 14 항에 있어서, 식 (III A)에서 치환된 피페리딘 고리는 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    , ,
    Figure 112018057569173-pct00115
    , ,
    , , , ,
    , .
  16. 제 14 항에 있어서, 식 (III A)에서, S1은 하이드록실기이고, S2-S4는 동일하거나 상이한 C1-C3 하이드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 식 (IV)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112024020561824-pct00123
    (IV)
  18. 제 17 항에 있어서, n은 1이고, R4는 식 -(CH2)mPO(OR6)2, -(CH2)mPO(R7)(OR6) 및 -(CH2)sCH(R8)G로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서
    m은 1, 2 또는 3이고;
    s는 0, 1 또는 2이며;
    R6은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C5 알킬이고;
    R7은 선택적으로 치환된 페닐 또는 사이클로헥실이거나, 또는 페닐 또는 사이클로헥실 고리에 의해 선택적으로 치환된 C1-C5 알킬이며;
    R8은 알킬렌 사슬에 최대 3개의 탄소 원자를 가지는 선택적으로 치환된 아릴알킬렌 또는 사이클로알킬-알킬렌이고; 및
    G는 -PO(OR6)2, -PO(R7)(OR6) 및 -COOH로부터 선택된 기이며, 여기서 R6 및 R7은 상기에서 언급된 것과 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서, 식 (IV A)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112018057569173-pct00124
    (IV A)
    식에서:
    R8은 벤질, 페닐-에틸렌, 사이클로헥실-메틸렌 및 사이클로헥실-에틸렌으로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
    G는 -PO(OR6)2 -COOH로부터 선택된 기이며, 여기서 R6은 H 또는 tert-부틸이다.
  20. 제 1 항에 있어서, 식 (I)에서 Z는 -N(R2)(R3) 및 -NHR4로부터 선택된 아민 유도체이고, 여기서
    R2는 C1-C10 알킬이며; 및
    R3 및 R4는 적어도 2개의 하이드록실기를 포함하는 C5-C12 하이드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, 식 (V)의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112018057569173-pct00125
    (V)
    식에서:
    n은 1이고;
    R9는 H 또는 C1-C3 알킬이며; 및
    R10은 C5-C12 폴리올이다.
  22. 제 21 항에 있어서, 식 (V)에서
    R9는 H 또는 메틸이고; 및
    R10은 C5 알킬 사슬에 2 내지 4개의 하이드록실기를 포함하는 펜틸(폴리)올; C6 알킬 사슬에 2 내지 5개의 하이드록실기를 포함하는 헥실(폴리)올; 및 C7 알킬 사슬에 3 내지 6개의 하이드록실기를 포함하는 헵틸(폴리)올로 구성되는 군으로부터 선택되는 폴리올인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R10
    의 펜틸-테트라올, 및
    의 헥실-펜타올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 20 항에 있어서,
    또는
    을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    , ,
    , ,
    , ,
    , , ,
    , ,,
    , ,
    , , ,
    , ,
    , .
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물과 Fe2+, Fe3+, Cu2+, Cr3+, Gd3+, Eu3+, Dy3+, La3+, Yb3+ 또는 Mn2+, 및 그것의 생리적으로 허용되는 염으로 구성되는 군으로부터 선택된 상자성 금속 이온과의 킬레이트화된 착체.
  27. 제 26 항에 있어서, 상자성 금속 이온은 Gd3+인 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리토 금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 26 항에 있어서, 생리적으로 허용되는 염은 (i) 알칼리 또는 알칼리토 금속으로부터 선택된 무기 염기, (ii) 에탄올아민, 다이에탄올아민, 모르폴린, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-다이메틸글루카민으로부터 선택된 유기 염기 또는 (iii) 리신, 아르기닌 및 오르니틴으로부터 선택된 아미노산의 양이온과의 염인 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
  30. 제 26 항에 있어서, MRI 조영제로서 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 킬레이트화된 착체.
  31. 제 26 항에 따르는 킬레이트화된 착체를 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 MRI 조영제.
  32. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 거대고리의 질소 원자에 결합된 각각의 카르복실기 R은 tert-부틸 에스테르로서 보호된 형태로 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
KR1020187016694A 2015-12-10 2016-12-12 조영제 KR102703312B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15199220.3 2015-12-10
EP15199220 2015-12-10
EP16170953.0 2016-05-24
EP16170953 2016-05-24
EP16194814.6 2016-10-20
EP16194814 2016-10-20
PCT/EP2016/080592 WO2017098038A1 (en) 2015-12-10 2016-12-12 Contrast agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180090817A KR20180090817A (ko) 2018-08-13
KR102703312B1 true KR102703312B1 (ko) 2024-09-05

Family

ID=57539261

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187016694A KR102703312B1 (ko) 2015-12-10 2016-12-12 조영제

Country Status (11)

Country Link
US (2) US10781188B2 (ko)
JP (1) JP6840148B2 (ko)
KR (1) KR102703312B1 (ko)
CN (1) CN108290849B (ko)
AU (1) AU2016368542B2 (ko)
BR (1) BR112018011541B1 (ko)
CA (1) CA3002512C (ko)
IL (1) IL259901B (ko)
RU (1) RU2743167C2 (ko)
SG (1) SG11201804415QA (ko)
WO (1) WO2017098038A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3101012A1 (en) 2015-06-04 2016-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft New gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
GB201610738D0 (en) 2016-06-20 2016-08-03 Ge Healthcare As Chelate compounds
US10975060B2 (en) 2016-11-28 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging
AU2017375728B2 (en) 2016-12-12 2021-05-27 Bracco Imaging Spa Dimeric contrast agents
EP3728168B1 (en) * 2017-12-20 2022-03-30 General Electric Company Anionic chelate compounds
JP7520007B2 (ja) 2018-11-23 2024-07-22 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 造影剤の製剤およびその調製方法
US20220062444A1 (en) 2018-12-18 2022-03-03 Bracco Imaging S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising gd-complexes and polyarylene additives
CN109851516B (zh) * 2019-01-28 2020-10-02 湖北天舒药业有限公司 用于钆系造影剂中叔丁酯的水解方法
CN109867635A (zh) * 2019-02-14 2019-06-11 华东师范大学 一种t1型胶束磁共振成像造影剂及其制备方法
WO2021067513A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 City Of Hope Metal chelating agents and methods of using the same
EP4073045B1 (en) 2019-12-13 2024-03-20 Bracco Imaging SPA Manufacturing of protected do3a
CN113861053B (zh) * 2021-09-26 2023-12-05 苏州亚科科技股份有限公司 一种三(羟甲基)甲基甘氨酸的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048844A2 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Schering Aktiengesellschaft Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
US4885363A (en) 1987-04-24 1989-12-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. 1-substituted-1,4,7-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecane and analogs
IT1213029B (it) 1986-01-30 1989-12-07 Bracco Ind Chimica Spa Chelati di ioni metallici paramagnetici.
US5132409A (en) 1987-01-12 1992-07-21 Bracco Industria Chimica S.P.A. Macrocyclic chelating agents and chelates thereof
DE4009119A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Schering Ag 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-butyltriole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4035760A1 (de) 1990-11-08 1992-05-14 Schering Ag Mono-n-substituierte 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE4115789A1 (de) * 1991-05-10 1992-11-12 Schering Ag Makrocyclische polymer-komplexbildner, deren komplexe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
IT1291624B1 (it) * 1997-04-18 1999-01-11 Bracco Spa Chelati complessi di metalli paramagnetici a bassa tossicita'
IT1292128B1 (it) 1997-06-11 1999-01-25 Bracco Spa Processo per la preparazione di chelanti macrociclici e loro chelati con ioni metallici paramagnetici
DE19849465A1 (de) * 1998-10-21 2000-04-27 Schering Ag Dimere Ionenpaare, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Kontrastmittel
DE10117242C1 (de) * 2001-04-06 2002-05-16 Schering Ag Unsymmetrische dimere Metallkomplexe, Liganden für diese Metallkomplexe, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel bzw. Diagnosemittel, die die Metallkomplexe enthalten, insbesondere Kontrastmittel
US7208140B2 (en) 2003-02-19 2007-04-24 Schering Aktiengesellschaft Trimeric macrocyclic substituted benzene derivatives
NO20051911D0 (no) * 2005-04-19 2005-04-19 Amersham Health As Synthesis
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2149567A1 (en) 2008-07-18 2010-02-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Cyclic polyamines for binding phosphatidylserine
US9315524B2 (en) * 2012-05-07 2016-04-19 Kumar Ranjan Bhushan Magnetic resonance imaging agents for calcification
CN102727911B (zh) 2012-07-09 2013-07-24 中国科学院长春应用化学研究所 双氨基聚乙二醇修饰的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂
US9155804B2 (en) 2012-09-26 2015-10-13 General Electric Company Contrast enhancement agents and method of use thereof
US10786497B2 (en) 2013-08-16 2020-09-29 Equip, Llc Discrete PEG constructs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998048844A2 (de) * 1997-04-29 1998-11-05 Schering Aktiengesellschaft Ionenpaare, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als kontrastmittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180090817A (ko) 2018-08-13
BR112018011541B1 (pt) 2022-02-15
IL259901A (en) 2018-07-31
US20180362476A1 (en) 2018-12-20
US10781188B2 (en) 2020-09-22
JP6840148B2 (ja) 2021-03-10
AU2016368542B2 (en) 2020-07-16
RU2743167C2 (ru) 2021-02-15
RU2018124984A3 (ko) 2020-04-06
CN108290849B (zh) 2022-03-22
AU2016368542A1 (en) 2018-05-10
CA3002512A1 (en) 2017-06-15
CA3002512C (en) 2021-08-03
JP2018538294A (ja) 2018-12-27
WO2017098038A1 (en) 2017-06-15
US20200325108A1 (en) 2020-10-15
SG11201804415QA (en) 2018-06-28
US11021451B2 (en) 2021-06-01
IL259901B (en) 2021-10-31
CN108290849A (zh) 2018-07-17
RU2018124984A (ru) 2020-01-10
BR112018011541A2 (pt) 2018-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102703312B1 (ko) 조영제
KR102703336B1 (ko) 다이머 조영제
EP3442949B1 (en) Contrast agents
KR102724256B1 (ko) 다이머 조영제
EP3386953B1 (en) Contrast agents

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant