ITFE20080032A1 - Effetto anti infiammatorio del miglustat cellule dell'epitelio bronchiale - Google Patents
Effetto anti infiammatorio del miglustat cellule dell'epitelio bronchiale Download PDFInfo
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Description
DESCRIZIONE dell'invenzione industriale dal titolo:
"Effetto antiinfiammatorio del Miglustat su cellule dell'epitelio bronchiale"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce all'impiego del Miglustat (N-butyldeoxynojirimycin), associata con il processo infiammatorio indotto in cellule epiteliali respiratorie da infezione con Pseudomonas aeruglnosa (P.aeruginosa); si propone tale molecola per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della fibrosi cistica (CF).
La fibrosi cistica è una malattia genetica autosomica recessiva causata da mutazioni di un gene che codifica per una proteina canale di membrana denominata CFTR (da Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator). L'incidenza della malattia nella popolazione caucasica è di 1/2000-3000 nuovi nati, mentre è molto inferiore nei nativi africani ed asiatici (1).
L'impiego di molecole allo scopo di inibire il processo infiammatorio cronico nelle vie respiratorie di soggetti affetti da fibrosi cistica è effettuato da tempo. Nella maggior parte dei casi, tali molecole sono state applicate alla patologia infiammatoria cronica delle vie respiratorie nella fibrosi cistica dopo un uso consolidato in altre patologie infiammatorie croniche, sistemiche o locali, non necessariamente delle vie respiratorie. Le prime molecole utilizzate sono stati ì farmaci anti-ìnfiammatori corticosteroidei, quali il prednìsolone per via sistemica (2) oppure il flutìcasone propionato (3) ed il beclometasone (4) per vìa inalatoria. Successivamente, molecole anti-infiammatorie quali ibuprofene sono state largamente applicate (5,6), come pure macrolidi quali azìtromicina (7,8). Inoltre, allo scopo di ottenere un efficace effetto antiinfiammatorio, altre molecole sono state studiate a livello sperimentale, quali l'antiossidante N-acetilcisteina (9) e l'antagonista dei recettori dei leucotrieni montelukast (10), per citare i più noti. In sìntesi, in diversi casi l'effetto anti-infiammatorio è stato correlato in studi clinici controllati con un significativo miglioramento oppure un rallentato decadimento della funzionalità respiratoria, mentre i principali limiti applicativi hanno riguardato l'insorgenza di effetti indesiderati sulla funzione corticosurrenale, oppure renale o gastrointestinale.
Nell'individuo affetto da fibrosi cistica, il processo infiammatorio è associato all'infezione inizialmente ricorrente ad opera di differenti specie batteriche, tra le quali Staphylococcus aureus ed Haemophilus influenzae, seguita da colonizzazione cronica da P. aeruginosa. In taluni casi si instaurano anche infezioni croniche sostenute da Burkholderia cepacia, da micobatteri e da funghi quali 1'Aspergillus fumigatus. Il processo infiammatorio polmonare nella fibrosi cistica è caratteristicamente sostenuto da un infiltrato cellulare prevalentemente costituito da neutrofili polimorfonucleati, associato a significativo aumento dell'espressione del gene per la citochina interleuchina-8 (IL-8), presente in concentrazioni aumentate nel lavaggio broncoalveolare di pazienti fibrocistici ancor prima dell'instaurarsi di infezioni batteriche (11, 12, 13) ed ulteriormente aumentata dopo l'insorgenza di infezione polmonare batterica (14, 15). IL-8 è una delle più potenti chemochine, componente essenziale del sistema difensivo dell'ospite, rilasciata dalle cellule dell'epitelio respiratorio e da cellule dell'immunità in risposta ai batteri per attivare principalmente la migrazione extravasale e transepiteliale (16), che nella fibrosi cistica porta all'accumulo di un numero abnorme di leucociti neutrofili nella mucosa e nel lume di bronchi e bronchioli (1).
In questa sede, i neutrofili liberano acidi nucleici, che contribuiscono alla riduzione della clearance mucociliare, e proteasi, responsabili del danno tessutale della parete bronchiale e della fibrosi peribronchiolare che possono inoltre portare alla riduzione della capacità battericidica dei neutrofili stessi (17). Ne consegue che il richiamo massivo di neutrofili nel lume bronchiale non soltanto risulta inefficace nell'eliminare i batteri ma è anche la causa principale del graduale peggioramento della funzione polmonare nei pazienti FC (18,19).
Una terapia diretta a ridurre l'espressione di IL-8 nel trattamento di pazienti affetti da fibrosi cistica potrebbe pertanto ridurre gli effetti negativi indotti dal processa infiammatorio.
Alla base della presente invenzione vi è pertanto la necessità di nuovi modificatori del processo di trascrizione del gene IL-8, utilizzabili nel trattamento della fibrosi cistica, che presentino un elevato livello di regolazione negativa dell'espressione dei geni IL-8 e un basso livello di citotossicità.
Il Miglustat è un noto inibitore della biosintesi di glicolipidi (20). Oltre ad inibire la biosintesi di glicolipidi, il miglustat e' anche un potente inibitore dell'enzima a-glucosidasi (21). Recentemente è stato dimostrato che il miglustat corregge la funzione di trasporto degli ioni cloro della proteina F508del~CFTR in cellule epiteliali FC umane e murine (22). Noi abbiamo osservato che il miglustat è un potente inibitore del processo infiammatorio sia in vitro che in vivo.
La formula di struttura del miglustat è la seguente:
In particolare, abbiamo trovato che il miglustat inibisce l'accumulo di mRNA per IL-8 in vitro cellule epiteliali bronchiali IB3-1 e CuFi in seguito ad infezione con P.aeruginosa o a stimoli con TNF-alfa, IL-1beta. IB3-1 è una linea cellulare derivata dall'epitelio bronchiale, immortalizzata con adenol2 /SV40 e derivata da un paziente CF con genotipo F508del/W1282X (23). Le cellule CuFi-1 derivano dall'epitelio bronchiale di un paziente con genotipo F508del omozigote (24). Gli studi in vivo sono stati effettuati in topi C57BL/6J ai quali sono state somministrate 3 dosi di miglustat 72, 48 and 24 ore prima dello stimolo intranase con LPS. Abbiamo osservato che il miglustat riduce sensibilmente il numero di granulociti neutrofili presenti nel liquido di lavaggio bronchìo-alveolare, recuperato 4 ore dopo lo stimolo con LPS
Dal punto di vista dell'applicazione clinica, il Miglustat è stato proposto per il trattamento della malattia di Gaucher di tipo I (25). Le informazioni sulla farmacocinetica e sugli effetti secondari del Miglustat sono già disponibili nella letteratura corrente (26).
La sintesi chimica dì Miglustat e di analoghi strutturali è stata descritta da diversi gruppi di ricerca (si vedano ad esempio i riferimenti bibliografici citati in 27).
Un primo oggetto della presente invenzione è pertanto l'impiego di Miglustat e suoi analoghi strutturali per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della fibrosi cistica.
D'altra parte, un trattamento combinato con diversi modificatori del processo infiammatorio potrebbe permettere di incrementare la risposta biologica e clinica alla terapia.
Perciò, un secondo oggetto della presente invenzione è l'impiego di Miglustat e analoghi strutturali in combinazione con almeno un ulteriore molecola ad azione anti-infiammatoria per la preparazione di un medicamento per il trattamento della fibrosi cistica.
Secondo una forma di attuazione preferita, detto ulteriore modificatore del processo infiammatorio è scelto dal gruppo che consiste di azitromicina e di ibuprofene.
L'attività di Miglustat come inibitore del processo infiammatorio è stata valutata sia in cellule fibrocìstiche in coltura che in vivo in modelli murini di infiammazione polmonare. I risultati di tale studio sono illustrati negli esempi riportati nelle Tabelle che seguono.
Gli esempi che seguono vengono forniti a scopo di illustrazione e non sono intesi a limitare in alcun modo a portata dell'invenzione.
ESEMPIO 1
Effetto di Miglustat sull'espressione di mediatori del processo infiammatorio in cellule IB3-1 s CuFi-1 stimolate con P.aeruginosa.
Questo esperimento è stato effettuato per valutare l'effetto del miglustat sull'espressione di meditori del processo infiammatorio indotto in cellule epiteliali respiratorie da P. aeruginosa. Miglustat riduce significativamente l'accumulo sia di IL-8 (p<0.0001)che di ICAM-1(p<0.0009)in cellule IB3-1. Analogamente il miglustat ha lo stesso effetto in cellule CuFi-1 dove inibisce l'espressione sia di IL-8 (p<0.003) che di ICAM-1 (p<0.03). Questi risultati dimostrano un potenziale effetto anti-infiammatorio del miglustat, come indicato dalla forte inibizione della trascrizione di IL-8 ed ICAM-1, due geni critici nella chemiotassi leucocitaria dopo infezione con P.aeruginosa.
Figura 1. Miglustat riduce l'accumulo di mRNA di IL-8 e di ICAM -1, stimolato da P.aeruginosa in cellule IB3-1 e CuFi-1.
Le cellule sono state incubate con 200 microMolare miglustat per 24 ore e poi infettate con il ceppo di laboratorio PAO1. Colonie di PAO1 prelevate da una coltura overnight in TSA sono state inoculate in 20 ml di TSB e fatte crescere a 37°C, in agitazione fino a raggiungere l'assorbanza pari ad 1 OD alla lunghezza d'onda di 660 nm che è corrispondente a 1x10<9>CPU (colony forming units) /ml, come determinato in parallelo con il metodo della diluizione scalare. I batteri, lavati due volte con PBS, (phosphate buffered saline) sono stati risospesi e diluiti con LHC-8 e aggiunti alle cellule alla dose di 50 CFU/cell. L'infezione è stata effettuata incubando le cellule a 37°C per 4 ore. L'espressione relativa di mRNA (relativa rispetto a quella delle cellule noninfettate)e' ottenuta paragonando il rapporto IL-8/GAPDH (A, C) and ICAM-1/GAPDH (B,D) tra cellule infettate e non-infettate. I risultati sono espressi come media ± SEM di duplicati. L'analisi quantitativa Real-time RT-PCR è stata effettuata usando primers diretto e reverso per sequenze IL-8, ICAM-1 e il gene normalizzatore gliceraldeide-fosfato-deidrogenasi (GAPDH). I primers utilizzati sono stati: 5’-GTG GAG TCC ACT GGC GTC TT-3’ (GAPDH diretto), 5’-GCA AAT GAG CCC AGC CTT C-3<1>(GAPDH reverso), 5’-TAT GGC AAC GAC TCC TTC TCG-3' (ICAM-1 diretto), 5’-CTC TGC GGT CAC ACT GAC TGA-3’ (ICAM-1 reverso), 5'-GAC CAC ACT GCG CCA ACA-3' (IL-B diretto), 5'-GCT CTC TTC CAT CAG AAA GTT ACA TAA TTT-3' (IL-8 reverso.
ESEMPIO 2
Effetto di miglustat sull'espressione del mRNA di IL=8, stimolata da P.aeruginosa, TNFalpha o IL-lbeta in cellule IB3-1 e CuFi-1.
In questo esperimento è stata valutata l'efficacia del miglustat nel ridurre l'accumulo di mRNA di IL-8 stimolato non soltanto da P.aeruginosa ma anche dalle citochine pro-infiammatorie TNF alpha e IL-lbeta, in cellule IB3-1 e CuFi-1. Il miglustat riduce sensibilmente l'espressione del mRNA di IL-8 non solo dopo stimolo con P.aeruginosa ma anche con TNF alpha o IL-1 beta, sia in cellule IB3-1 che CuFi-1.
Figura 2. Il miglustat riduce l'espressione del mRNA di IL-8 indotta da PAO1, o TNFalpha o IL-1beta in cellule IB3-1 e CuFi-1. Le cellule sono state incubate per 24 ore con miglustat (200 microMolare)e poi infettate con PAO1 come descritto in Figura 1 o stimolate con TNF alpha {10 ng/ml} o IL-1 beta (SO ng/ml) per 4 ore. I risultati sono espressi come % del valore di controllo ottenuto in cellule non trattate.
ESEMPIO 3
Effetto del miglustat in vivo
Qusto esperimento è stato condotto per vedere se l'azione anti-infiammatoria del miglustat, osservata in cellule fibrocistiche in coltura poteva essere estesa anche a modelli animali di infiammazione polmonare. -Abbiamo osservato che il miglustat riduce sensibilmente il numero di granulociti neutrofili presenti nel liquido di lavaggio bronchio-alveolare, recuperato 4 ore dopo lo stimolo con LPS.
Figura 3. Il miglustat ha un'azione anti-infianmatoria in vivo. Gli studi in vivo sono stati effettuati in topi C57BL/6J ai quali sono state somministrate 3 dosi successive (2mg/dose) di miglustat 72, 48 and 24 ore prima dello stimolo intranase con LPS. Quindi gli animali sono stati sacrificati ed è stato recuperato il liquido di lavaggio bronchio-alveolare per la conta delle cellule. Lo stimolo intranasale con LPS induce un accumulo di cellule, principalmente granulociti neutrofili. Abbiamo osservato che il miglustat riduce significativamente il numero di granulociti neutrofili presenti nel liquido di lavaggio bronchio-alveolare, recuperato 4 ore dopo lo stimolo con LPS.
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Claims (1)
- RIVENDICAZIONI Impiego di Miglustat o analoghi strutturali di Miglustat, per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico antiinfiammatorio della fibrosi cìstica. 2.Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui detto composto è usato in combinazione con almeno un altro modificatore del processo infiammatorio scelto dal gruppo che consiste della combinazione di miglustat ed analoghi con una delle due molecole ibuprofene oppure azitromicina
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