HUT72330A - Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT72330A HUT72330A HU9501693A HU9501693A HUT72330A HU T72330 A HUT72330 A HU T72330A HU 9501693 A HU9501693 A HU 9501693A HU 9501693 A HU9501693 A HU 9501693A HU T72330 A HUT72330 A HU T72330A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- amino
- tetrahydro
- oxo
- benzoxazepine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazepin-3-one Chemical class C1=CC(=O)NOC2=CC=CC=C21 HZRJIAKKDMLYFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 194
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 155
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 85
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 68
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 46
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 17
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- SHBWHMARNCSXBC-DQEYMECFSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 SHBWHMARNCSXBC-DQEYMECFSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BEFNOBQNCJQQGN-OALUTQOASA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 BEFNOBQNCJQQGN-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- NSXNYAOAUQSQGU-RTWAWAEBSA-N (2r)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@H](CCCC)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 NSXNYAOAUQSQGU-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 2
- VOKDWDZKLFXRJL-VQTJNVASSA-N (2s)-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound C([C@H](C1=O)N[C@@H](CCC)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 VOKDWDZKLFXRJL-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AMMUGZHYDWRUEV-ZEQRLZLVSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 AMMUGZHYDWRUEV-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 2
- VOKDWDZKLFXRJL-PMACEKPBSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](CCC)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 VOKDWDZKLFXRJL-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- ASMOOJBQLRCTBN-YJBOKZPZSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](C)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 ASMOOJBQLRCTBN-YJBOKZPZSA-N 0.000 claims 2
- HERRZQMSCAVIRJ-UGKGYDQZSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 HERRZQMSCAVIRJ-UGKGYDQZSA-N 0.000 claims 2
- WSKRGHGAYUQCOT-SFTDATJTSA-N (2s)-4-methyl-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 WSKRGHGAYUQCOT-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 2
- AMMUGZHYDWRUEV-BJKOFHAPSA-N (2s)-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 AMMUGZHYDWRUEV-BJKOFHAPSA-N 0.000 claims 1
- ASMOOJBQLRCTBN-MAUKXSAKSA-N (2s)-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](N[C@@H](C)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 ASMOOJBQLRCTBN-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- NSXNYAOAUQSQGU-SFTDATJTSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]hexanoic acid Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](CCCC)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 NSXNYAOAUQSQGU-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 1
- BGCOHCAEHGHHIB-GOTSBHOMSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 BGCOHCAEHGHHIB-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 1
- HERRZQMSCAVIRJ-KNQAVFIVSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@H](C1=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 HERRZQMSCAVIRJ-KNQAVFIVSA-N 0.000 claims 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 10
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 6
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 3
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SCESRPPRLFAEBX-CQSZACIVSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxypropanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)OS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)C1CCCCC1 SCESRPPRLFAEBX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- HVOULRCKDPUQJV-LLVKDONJSA-N (2r)-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxypentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 HVOULRCKDPUQJV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CCl)C=C1 CYAKWEQUWJAHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150116411 AGTR2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010000230 Abortion missed Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008407 Missed Abortion Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical group CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical group CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003705 anilinocarbonyl group Chemical group O=C([*])N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical group CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- ZTZVCOQLCTWBHS-MRVPVSSYSA-N ethyl (2r)-2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](C)OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZTZVCOQLCTWBHS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical group CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical class [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3s)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 STPHEUUFTOGKNY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- MFWMLWSMHRTRQM-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 MFWMLWSMHRTRQM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 2
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M tributylstannanylium;bromide Chemical compound [Br-].CCCC[Sn+](CCCC)CCCC FVRKTAOFDKFAMI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M triethylstannanylium;bromide Chemical group CC[Sn](Br)(CC)CC KQPIFPBKXYBDGV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DVMSSEGSXWICNT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-2-methylpropyl)benzene Chemical compound CC(C)C(Cl)C1=CC=CC=C1 DVMSSEGSXWICNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSBVLLLBBLPPQH-UKOKCHKQSA-N (2S)-3-cyclohexyl-2-[[(3S)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 ZSBVLLLBBLPPQH-UKOKCHKQSA-N 0.000 description 1
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- AGMNHSUYLBNMFP-RPWUZVMVSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 AGMNHSUYLBNMFP-RPWUZVMVSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N (2r)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HVRABCZMMOKKOK-DQEYMECFSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 HVRABCZMMOKKOK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- UIYWVWRNJBGMDX-UKOKCHKQSA-N (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 UIYWVWRNJBGMDX-UKOKCHKQSA-N 0.000 description 1
- KBBFZKOTMCOLJR-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-bromophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(Br)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1=CC=CC=C1 KBBFZKOTMCOLJR-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- NNDGKPQUCDMIDX-SFTDATJTSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)C1CCCCC1 NNDGKPQUCDMIDX-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- LDNDYYZQKQSUML-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1=CC=CC=C1 LDNDYYZQKQSUML-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- VGENPGBTFBJCEL-ZEQRLZLVSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-ethylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 VGENPGBTFBJCEL-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- XGWCPXTZCRIOAN-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XGWCPXTZCRIOAN-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- AYHQMDKRSPTUPQ-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-iodophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(I)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1=CC=CC=C1 AYHQMDKRSPTUPQ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- IUBSSSDIMXGITR-GOTSBHOMSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 IUBSSSDIMXGITR-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- OJLXNCJPYDLPIK-SJEIDVEUSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 OJLXNCJPYDLPIK-SJEIDVEUSA-N 0.000 description 1
- ZWPHFKDUMYCOFT-VXKWHMMOSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-nitrophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1=CC=CC=C1 ZWPHFKDUMYCOFT-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- XYMUVGKFMULWLF-ZEQRLZLVSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 XYMUVGKFMULWLF-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- YDPKUNCXLXIHIL-DQEYMECFSA-N (2s)-2-[[(3s)-5-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 YDPKUNCXLXIHIL-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- HDLDBBLAHARTOR-BJKOFHAPSA-N (2s)-3-(4-fluorophenyl)-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](N[C@@H](CC=2C=CC(F)=CC=2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 HDLDBBLAHARTOR-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- FMOQFCDVPXRERK-DQEYMECFSA-N (2s)-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)N[C@@H]1C(=O)N(CC=2C=CC(=CC=2)C(C)C)C2=CC=CC=C2OC1 FMOQFCDVPXRERK-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- HTMLVYVKBCRVBO-GOTSBHOMSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[[(3s)-5-[(4-ethylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 HTMLVYVKBCRVBO-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- SZZNXLXYQWJGKT-VXKWHMMOSA-N (2s)-3-cyclohexyl-2-[[(3s)-5-[(4-methoxyphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 SZZNXLXYQWJGKT-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- DUBMZXBKIBSAGI-ZEQRLZLVSA-N (2s)-3-cyclohexyl-n-hydroxy-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC2CCCCC2)C(=O)NO)COC2=CC=CC=C21 DUBMZXBKIBSAGI-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- PLZQEIWXYGFBDW-CQERKEQDSA-N (2s)-3-methyl-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 PLZQEIWXYGFBDW-CQERKEQDSA-N 0.000 description 1
- JAPFPEXVXKFAET-VXKWHMMOSA-N (2s)-4-cyclohexyl-2-[[(3s)-5-[(4-iodophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N(CC=2C=CC(I)=CC=2)C2=CC=CC=C2OC1)=O)CC1CCCCC1 JAPFPEXVXKFAET-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- CBECKKCZPLGOQQ-GOTSBHOMSA-N (2s)-4-cyclohexyl-2-[[(3s)-5-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC2CCCCC2)C(O)=O)COC2=CC=CC=C21 CBECKKCZPLGOQQ-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- QSHFBKMVGRHPIC-DQEYMECFSA-N (2s)-4-cyclohexyl-n-hydroxy-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC2CCCCC2)C(=O)NO)COC2=CC=CC=C21 QSHFBKMVGRHPIC-DQEYMECFSA-N 0.000 description 1
- FOCNLXFVEOAYSN-GOTSBHOMSA-N (2s)-4-cyclohexyl-n-hydroxy-2-[[(3s)-5-[(4-methylphenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCC2CCCCC2)C(=O)NO)COC2=CC=CC=C21 FOCNLXFVEOAYSN-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- WSKRGHGAYUQCOT-LEWJYISDSA-N (2s)-4-methyl-2-[[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]pentanoic acid Chemical compound C([C@H](C1=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 WSKRGHGAYUQCOT-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- ZLMPGDPRDAEWOM-ZEQRLZLVSA-N (2s)-n-hydroxy-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]-3-phenylpropanamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NO)COC2=CC=CC=C21 ZLMPGDPRDAEWOM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- VGFUFHRAYLADNA-PKLMIRHRSA-N (3r)-3-amino-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](N)COC2=CC=CC=C21 VGFUFHRAYLADNA-PKLMIRHRSA-N 0.000 description 1
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(CBr)C=C1 WZRKSPFYXUXINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(CCl)=C1 LZBOHNCMCCSTJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6-tetrabromocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound BrC1=CC(Br)(Br)C=C(Br)C1=O NJQJGRGGIUNVAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VQUQMVAKPPWYNT-UHFFFAOYSA-N 3,5-dihydro-2h-1,5-benzoxazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)CCOC2=CC=CC=C21 VQUQMVAKPPWYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDINXVWBBJGVFA-UHFFFAOYSA-N 5h-1,2-benzoxazepin-4-one Chemical compound O1N=CC(=O)CC2=CC=CC=C21 BDINXVWBBJGVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRGVQSVFGQQND-UHFFFAOYSA-N Cl.O1NC=CCC2=C1C=CC=C2 Chemical compound Cl.O1NC=CCC2=C1C=CC=C2 DFRGVQSVFGQQND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N D-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N D-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N O-methyltyrosine Chemical compound COC1=CC=C(CC(N)C(O)=O)C=C1 GEYBMYRBIABFTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006350 Schiemann fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N azido(triphenyl)stannane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Sn](C=1C=CC=CC=1)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 BJUSKQNPSWYMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- MBVMJSPMWPBUFV-GOSISDBHSA-N benzyl (2r)-4-methyl-2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxypentanoate Chemical compound O([C@H](CC(C)C)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MBVMJSPMWPBUFV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- UDXGRBYBSFWUAT-WNJJXGMVSA-N benzyl (2s)-3-methyl-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]butanoate Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 UDXGRBYBSFWUAT-WNJJXGMVSA-N 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N bromous acid Chemical compound OBr=O DKSMCEUSSQTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical group OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004246 corpus luteum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical group C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGMWTIAKXONXBT-PXNSSMCTSA-N ethyl (2s)-2-[[(3s)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]amino]propanoate Chemical compound C([C@@H](C1=O)N[C@@H](C)C(=O)OCC)OC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 LGMWTIAKXONXBT-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- GKCPPAWGVBGMSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-nitrophenyl)sulfonyloxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1S(=O)(=O)OC(C(=O)OCC)CCC1=CC=CC=C1 GKCPPAWGVBGMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRYSSTRVUMCKKB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyhexanoate Chemical compound CCCCC(O)C(=O)OCC MRYSSTRVUMCKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N hypobromite Inorganic materials Br[O-] JGJLWPGRMCADHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 229910000476 molybdenum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N n,n,4-trimethylbenzeneamine oxide Chemical compound CC1=CC=C([N+](C)(C)[O-])C=C1 NALMPLUMOWIVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(CC)C#CC RJSCZBRDRBIRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1 AJUXDFHPVZQOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CCCN(C)C ZUHZZVMEUAUWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008692 neointimal formation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- HKTBRYQNVRPBCF-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.[O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 HKTBRYQNVRPBCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N nonaoxidotritungsten Chemical compound O=[W]1(=O)O[W](=O)(=O)O[W](=O)(=O)O1 QGLKJKCYBOYXKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000005526 organic bromine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000003395 phenylethylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- GXBBCEZQOPFZFX-UHFFFAOYSA-N potassium;3-aminopropylazanide Chemical compound [K+].NCCC[NH-] GXBBCEZQOPFZFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N silanamine Chemical class [SiH3]N FZHAPNGMFPVSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011697 sodium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000015281 sodium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940032753 sodium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003504 terephthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- MFWMLWSMHRTRQM-LJQANCHMSA-N tert-butyl n-[(3r)-4-oxo-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzoxazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CN1C(=O)[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COC2=CC=CC=C21 MFWMLWSMHRTRQM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000314 transition metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical group CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229910001930 tungsten oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A találmány (I) általános képletű, helyettesített 3amino-1-(aril-alkil)-benzazepin-2-on vegyületekre, a képletben
Ar jelentése arilcsoport,
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, ebben n értéke 0, 1 vagy 2;
X^ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;
R-L jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) -(kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport; (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport; karbamoilcsoport, amely (i) hidroxil-, kevés szénatomos alkánszulfonil-, halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)- vagy arilszulfonilcsoporttal egyszeresen helyettesített, (ii) kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkenil-, kevés szénatomos alkinil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy (iii) kevés szénatomos alkilén- vagy (kevés szén3 atomos alkilén) -Zj_-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített, ahol Ζγ jelentése 0, S vagy NH; 5-tetrazolil-csoport; ΡΟ2Η2; vagy SO3H2 csoport;
az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén) csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott helyettesítővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;
a vegyületek sójára, előállítására alkalmas eljárásra; alkalmazására, valamint gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek az (I) általános képletű vegyületet vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit tartalmazzák.
Az irodalomban az angiotenzin(II) esetében két receptor altípust (ATés AT2) írnak le, amelyek abban különböznek egymástól, hogy a szintetikus angiotenzin-II-analógokkal szemben eltérő az affinitásuk.
• ·
AT2-receptorokat a test különféle szöveteiben azonosítottak. Az erre vonatkozó irodalomban leírták, hogy az ilyen receptorok például a neuronális daganatsejtekben, a transzformált idegsejtekben, a központi idegrendszer különféle területein, a szívben és az artériákban, a női reprodukciós szervekben, így a méhben és petefészekben, a mellékvesében és a hasnyálmirigyben, valamint a gyógyuló bőrben fejeződnek ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek a Whitebread és munkatársai által a Biochem. Biophys. Rés. Comm. 1989; 163, 184-191 irodalmi helyen leírt modellben az angiotenzin-II-AT2-receptorral szemben szelektív kötődést mutattak. A találmány szerinti vegyületek ezen kötődési tulajdonságait 50 /zmol/l alatti koncentráció esetén mutattuk ki. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek olyan betegségek különösen megelőző vagy terápiás kezelésére használhatók, amelyekre az AT2-receptoron keresztül lehet hatni.
Megmutatták, hogy egy AT2-receptor stimulálása patkány pheochromocytoma PC12W sejtvonalban és AT2-receptor transzferált COS sejtekben a fehérje-tirozinfoszfatázt modulálja [Botari és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol . 1993, 44 , 207-213; Brechler és munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44 , 207-213; Kambayashi és munkatársai, J. Bioi. Chem. 1993, 268, 2454324546],
- a guanilát ciklázt PC12W-ben és neurontenyészetben gátolja « · · [Botari és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Commun. 1992, 183, 206-211; Botari és munkatársai, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler és munkatársai, Regül. Peptide 1993, 44 , 207-213; Summers és munkatársai, Am. J. Physiol. 1991, 260, 679-687; Summers és munkatársai, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 8.8, 7567-7571] és
- a T-Typ Ca++ áramot a neuroblasztóma NG108-15 sejtekben modulálja [Buisson és munkatársai, FEBS 1992, 3 0 9, 161-164] .
Az AT2-receptor a sejtnövekedésben és a sejtszaporodásban is résztvesz, mivel különösen nagyobb sűrűségben a fötális élet alatt fejeződik ki (Grady és munkatársai, J. Clin. Invest. , 1991, 8 8 , 921-933) .
Az AT2-ligandumok azon képessége következtében, hogy a vaszkuláris endoteliumsejtek szaporodását gátolják, és mivel az endotéliumsejtek szaporodása az oka az angiogenézisnek és ez viszont a daganatnövekedés és metasztázisképződés feltétele, a találmány szerinti vegyületek rák és olyan zavarok kezelésére használhatók, amelyek általában összefüggésben vannak a jóindulatú és rosszindulatú sejtburjánzással.
Ugyanígy közvetítik az AT2-receptorok a foszfotirozinfoszfatáz-aktivitás (PTPáz-aktivitás) modulálását, ami növekedésgátló és szaporodásellenes hatással jár. AT2-receptorok a vaszkuláris simaizomsejtekben a neointimális képződés alatt fejeződnek ki. Ezért a találmány szerinti vegyületek vaszkuláris proliierációs zavarok, ezen belül vaszkuláris sejtfalhipertrófia, amelyet trombózis követ, angioplaszt, Bürger-féle betegség, ateroszklerózis és arterioszklerózis kezelésére alkalmazhatók.
A PTPáz-aktivitás modulálása az inzulinhatással kapcsolatban is szerepet játszik, amelyet egy tirozinkinázreceptor és egy szignálút a tirozin-foszforilező/defőszforilező-enzimrendszernek közvetít. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek diabetikus zavarok és komplikációk, ezen belül diabetikus neuropátia, nefropátia és vaszkulopátia kezelésére is használhatók.
AT2-receptorok szabályozzák a cerebrális artériák átmérőjét és ezáltal a cerebrális véráramot is, és így megfelelnek a cerebrális isémia valamint szélütés és hasonló jelenségek kezelésére.
Egy további kezelési terület abból a tényből adódik, hogy az AT2-receptorok az agy szelektív területein lokalizálódnak, amelyek a motorikus aktivitás, érzéki és vizuális jelenségek, a limbikus rendszerek ellenőrzésével és az étvágy szabályzásával vannak kapcsolatban. Hasonlóképpen az AT2-receptorokon keresztül modulálódik a kalciumáram, amely a neuroszekréció ellenőrzésével és az elektromos aktivitással áll kapcsolatban. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek számos neurológiai, pszichiátriai, neuroendokrin, neurodegeneratív és neuroimmun zavar, ezen belül olyan zavarok kezelésére és diagnosztizálására alkalmasak, amelyek a függőséggel, szorongásos állapotokkal, depresszióval, epilepsziával, memóriával, pszichózissal, fájdalommal, alvással, késleltetett diszkinéziával, hiperaktivitással és petit mal-lal, az autonóm funkciók szabályzásával vannak kapcsolatban, ugyanígy a Parkinsonbetegség, az Alzheimer-betegség és az étvágy zavarai, és az • · • ♦ ** • ···· ; ! ··· ·· *· · ·· ..
ezzel kapcsolatos jelenségek, így elhízás és étvágytalanság kezelésére használhatók.
Mivel, amint azt már említettük, az AT2 receptorok a PTPáz-aktivitást befolyásolják, és az ilyen receprotokat a gyógyuló bőrben is azonosították, a találmány szerinti vegyületek a sejtnövekedést és a bőr differenciálódását is modulálhatják, és a bőrszövet reorganizációjánál szerepet játszhatnak, és ezáltal a seb gyógyulását elősegítik és a keloidképzódést akadályozzák.
A petefészektüszősejtekben ugyancsak találtak AT2~ -receptorokat, amelyek az ovulációra fejtenek ki szabályzó hatást. Ily módon a találmány szerinti vegyületek meddőség kezelésére alkalmazhatók, amelynek oka anovuláció, ovulációszavar, a sárgatest diszfunkciója, missed abortion valamint további betegségek, ezen belül premenstruációs szindróma, menstruációs zavar lehetnek, amelyek petefészekdiszfunkcióval vannak kapcsolatban.
Az emberi méhizomzatban nagy az AT2-receptorok sűrűsége. A PTPáz-aktivitás stimulálása következtében a méhösszehúzódás gátolható és a találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére alkalmazhatók, amelyeket abnormális méhösszehúzódás okoz, ilyen többek között a menstruáció zavara, missed abortion, hipertrófia és hiperkinézis.
A PTPáz-aktivitás a tirozinkináz és más olyan enzimek aktivitását modulálja, amelyek a sejtburjánzással és differenciálódással vannak kapcsolatban, így a találmány szerinti vegyületek a méhfibróma kezelésére és megelőzésére is használhatók.
«
Az AT2-receptoroknak a szívfunkció szabályzásában is van szerepük. Az AT2-receptoroknak a T-típusú kalcium-áramra gyakorolt hatása a szív esetében az aritmogenézisnél valamint a szinuszcsomóban az irányító funkció modulálásánál játszhat fontos szerepet. Ennek megfelelően a jelen találmány szerinti vegyületek szívelégtelenség és aritmia gyógyítására használhatók.
Ezen felül a szívhipertrófia kezelésénél hasznosak, mivel az
AT2-receptorok a PTPáz-aktivitás emelkedését közvetítik amit általában növekedésgátlónak tekintenek.
Az AT2-receptorok megtalálhatók továbbá a mellékvese kérgének külső rétegében, a mellékvese kéregállományának középső, oszlopsejtes rétegében és a mellékvese velőben.
Mivel ezeken a receptorokon keresztül történik a T-típusú kalcium-áram modulálása és azontúl burjánzásellenes tulajdonságok közvetítése, a találmány szerinti vegyületek hipertrófia és a mellékvesekéreg hiperszekréciójának, így a Cushing szindróma, az adrogenitális szindróma és a primer hiperaldroszteronizmus kezelésére alkalmazhatók.
A T-típusú kalcium-áram ilyen modulálása következtében a találmány szerinti vegyületek olyan zavarok kezelésére használhatók, amelyek a hasnyálmirigy és az exokrin kiválasztás szabálytalanná válásával járnak, ilyen a hasnyálmi-
| rígygyulladás, | a hiperinzulinizmus és a Zollinger-Ellison |
szindróma.
| Különösen | nagy szükség van arra, hogy a szívinfarktus |
| utáni állapot | kezelésére olyan gyógyszer álljon rendel- |
kezésre, amely egy szívinfarktus után fellépő szívkihagyás •·· · ·· • · · ♦ · · • ···· ·
hatásos kezelésére alkalmas. Ismeretes, hogy egy akut szívinfarktus mind a hemodinamikus hatásokat mind a károsodott és egészséges szívzónák szerkezetét megváltoztatja. így egy szívizom infarktus például csökkenti a szív maximális vérkibocsátását és a pulzustérfogatot. Ezek a hemodinamikus hatások önmagában ismert módon, patkánymodellen meghatározhatók. [Schoemaker és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol., 23, 187-197 (1991)]. A szívinfarktussal az interstíciumban lejátszódó DNS-szintézis stimulálása, valamint a nem érintett szívzónában a kollagénképződés megnövekedése jár együtt [von Krimpen és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol. 23, 1245-1253 (1991)].
Meglepő módon a találmány szerinti vegyületek és sóik csökkentik a DNS-szintézist. Másrészt a miokardiális utókezelés javítja a negatív hemodinamikus hatásokat. Ezek a szabályzó hatások ezen vegyületeknek az AT2-receptorokhoz való kötődésére vezethetők vissza. Ezeket az eredményeket önmagában ismert módszerek alkalmazásával kapjuk [Schoemaker és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol., 23 , 187-197 (1991) és van Krimpen és munkatársai, J. Mól. Cell Cardiol. 23, 1245-1253 (1991), valamint Smits és munkatársai, Journal of
Cardiovascular Pharmacology, 20.-772-778 (1992)] . Mindkét esetben a patkánymodellben a patkánynál szívinfarktust idéztünk elő, és az infarktus utáni héten a hatóanyagot például egy ozmotikus minipumpa segítségével adagoltuk. A hatóanyagokat az infarktus előidézése után 3-5 hétig adagoltuk, és a hemodinamikus hatásokat valamint a DNS-képződését meghatároztuk. Az eredmények világosan mutatják, hogy ··· egyrészt a DNS-szintézis szignifikáns módon csókken, másrészt a negatív hemodinamikus hatások normalizálódnak. Az ACE-gátló Captoprillel, amelyről ismert, hogy miokardiális infarktus utáni állapot kezelésére használják, megfelelő állatkísérletekben kapott eredmények Captoprillel emberen is igazolhatók (Pfeffer és munkatársai, N. Eng. J. Med. , 1992,
327, 669-677) .
Összességében a találmány szerinti vegyületek és sóik kedvező hatásprofiljukkal tűnnek ki.
Ennek megfelelően az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik például hatóanyagként használhatók például olyan megbetegedések kezelésére, amelyek az AT2-receptorok modulálása révén keletkeznek, például a fentebb megmutatott betegségek kezelésére. A találmány egyik tárgya (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik alkalmazása megfelelő gyógyászati készítmények előállítására és olyan betegségek terápiás kezelésére, amelyek az AT2-receptorok modulálása révén keletkeznek. A gyógyszer előállítása a hatóanyag ipari előállítását is magában foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületek sók, különösen gyógyászatilag alkalmazható sók formájában is létezhetnek. Amennyiben az (I) általános képletű vegyület legalább egy bázikus centrumot tartalmaz, savaddiciós sót képezhet. Ezek például erős szervetlen savakkal, így ásványi savakkal, például kénsavval, egy foszforsavval vagy egy hidrogénhalogeniddel, erős szerves karbonsavakkal, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkán11 • · · «· • · · · · ··· • ·
•·· · ·« • · • · · · • · · · ·· ·· karbonsavakkal, például ecetsavval, valamint adott telítetlen dikarbonsavakkal, például oxál-, maion-, tyánkő-, malein-, fumár-, ftál- vagy tereftálsavval, hidroxi-karbonsavakkal, például aszkorbin-, glikol-, tej-, alma-, borkő- vagy citromsavval, aminosavakkal, például aszparagin- vagy glutaminsavval vagy benzoesavval vagy szerves szulfonsavakkal, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkán- vagy aril-szülfonsavakkal, például metán- vagy p-toluol-szulfonsavval képezett sók lehetnek. Megfelelő savaddiciós sók képezhetők egy adott esetben jelenlevő további bázikus centrummal is. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább egy savas csoportot (például COOH vagy 5-tetrazolil-csoportot) tartalmaznak, bázissal sót képezhetnek. Alkalmas bázisos sók például a fémsók, így az alkálifém- vagy alkáliföldfémsók, például a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, vagy az ammóniával vagy egy szerves aminnal, így morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, mono-, di- vagy tri(kevés szénatomos alkil)-aminnal, például etil-, terc-butil-, dietil-, diizopropil-, trietil-, tributil- vagy dimetil-propil-aminnal vagy egy mono-, di- vagy trihidroxi-(kevés szénatomos alkil)-aminnal, például mono-, di- vagy trietanol-aminnal képezett sók. Ezen túlmenően megfelelő belső sók is képződhetnek. Ide tartoznak továbbá a gyógyászati alkalmazásra nem megfelelő sók is, amelyek például a tiszta (I) általános képletű vegyület elkülönítésére illetve tisztítására, vagy a gyógyászatilag alkalmazható sójának az előállítására használhatók.
···· ··· • ·· . · · · · ·· • ,· · · ....
«♦ ·· ,
A találmány szerinti vegyületek legalább két optikailag aktív szénatommal rendelkeznek, és ennek megfelelően sztereoizomerek, sztereoizomerelegyek valamint tiszta enantiomerek illetve diasztereomerek formájában létezhetnek. A megfelelő sztereoizomerek szintén a jelen találmány körébe tartoznak.
Az arilcsoport szénatomos szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy az aril-oxi-karbonil-csoportban valamint az aril-(kevés széna tomos alkanoil)-csoportban előnyösen karbociklusos arilcso portot, így fenil- vagy naftilcsoportot, továbbá heterogyű rűs arilcsoportot, így monociklusos monoaza-, monooxa-, monotia-, diaza-, oxaza- vagy tiaza-aril-csoportot, például pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazo lil- vagy tiazolilcsoportot jelent. Az ilyen karbociklusos és heterociklusos arilcsoportok például egymástól függet lenül helyettesítetlenek, vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport , 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil- csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncso ·♦ ·· * · · « * · · · · • · · ♦ · · porttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan helyettesítettek. Előnyös arilcsoport a helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen, például kétszeresen vagy háromszorosan az előzőekben megadott módon helyettesített fenilcsoport.
Az acilcsoport például kevés szénatomos alkanoilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkanoil)- vagy aroil-, különösen benzoilcsoport, amely helyettesítetlen vagy az előzőekben a karbociklusos arilcsoportra megadott módon helyettesített lehet.
Az előzőekben és a későbbiekben használt általános fogalmak, amennyiben másképpen nem határozzuk meg, a következő jelentéssel bírnak:
A kevés szénatomos kifejezés azt jelenti, hogy a megfelelő csoport vagy vegyület mindegyike különösen legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot tartalmaz.
A kevés szénatomos alkilcsoport különösen 1-7 szénatomos alkilcsoport, azaz metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy egy megfelelő pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport az előnyös.
A kevés szénatomos alkenilcsoport különösen 3-7 szénatomos alkenilcsoport és például 2-propenil- vagy 1-, 2- vagy 3-butenil-csoport. Előnyös a 3-5 szénatomos alkenilcsoport.
A kevés szénatomos alkinilcsoport különösen 3-7 széna14 ·♦·9 «« • 9 • · · · • · · · ·· ·· ♦ · · «·· · «
tomos alkinilcsoport és előnyösen propargilcsoportot jelent.
A hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport különösen hidroxi-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, így hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etil- vagy 3-hidroxi-propil-csoport.
Az 1-2 szénatomos alkiléncsoport metilén- vagy 1,1-etilén- vagy 1,2-etilén-csoport.
A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport különösen ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport. Előnyös a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport.
A (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport különösen (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-7 szénatomos alkil)-csoport, így ciklopropil-metil-, 2-ciklopropil-etil-, 3-ciklopropil-propil-, ciklopentil-metil-, 2ciklopentil-etil-, 3-ciklopentil-propil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil- vagy 3-ciklohexil-propil-csoport. Előnyös az (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport , így a ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport.
A kevés szénatomos alkoxicsoport különösen 1-7 szénatomos alkoxicsoport, azaz metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropil-oxi-, n-butil-oxi-, izobutil-oxi-, szek-butil-oxi-, terc-butil-oxi- vagy megfelelő pentil-oxi-, hexil-oxi- vagy heptil-oxi-csoport. Előnyös az 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, így 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 2-(n-propil-oxi)-etil- vagy etoxi-metil-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, így metoxi-metoxi-, etoxi-metoxi-, 2-metoxi-etoxi- vagy 2-etoxi-etoxi-csoport.
A halogénatom különösen legfeljebb 35 atomszámú halogénatom, azaz fluor-, klór- vagy brómatom, továbbá jódatom.
A kevés szénatomos alkiléncsoport különösen 2-7 szénatomos alkiléncsoport, amely egyenesláncú vagy elágazóláncú és különösen etilén-, 1,3-propilén-, 1,4-butilén-, 1,2-propilén-, 2-metil-1,3-propilén- vagy 2,2-dimetil-1,3-propilén-csoport. Előnyös a 2-5 szénatomos alkiléncsoport .
A (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoport különösen (2-4 szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoport, előnyösen etilén-oxietilén-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport különösen 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és például metoxi-, etoxi-, propil-oxi- vagy pivaloil-oxi-karbonil-csoport. Előnyös a 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
A (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport különösen (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, előnyösen etoxi-etoxi-karbonil-, metoxi-etoxi-karbonil- és izopropil-oxi-etoxikarbonil-csoport.
A naftélcsoport különösen 1- vagy 2-naftil-csoport.
A pirrolilcsoport különösen 2- vagy 3-pirrolil-csoport.
···· .· I · ’ .··.
A piridilcsoport különösen 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport.
A furilcsoport különösen 2- vagy 3-furil-csoport.
A tienilcsoport különösen 2- vagy 3-tienil-csoport.
Az imidazolilcsoport különösen 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoport.
Az izoxazolilcsoport különösen 3- vagy 4-izoxalil-csoport.
A tiazolilcsoport különösen 2-, 3- vagy 5-tiazolil- csoport.
A kevés szénatomos alkanoilcsoport különösen 1-7 szénatomos alkanoilcsoport és például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- vagy pivaloilcsoport. Előnyösen 2-5 szénatomos alkanoilcsoport.
A fenil-(kevés szénatomos alkanoil)-csoport különösen fenil-(2-5 szénatomos alkanoil)-csoport és például fenil-acetil-, 3-fenil-propionil- vagy 4-fenil-butiril-csoport.
A kevés szénatomos alkil-amino-csoport különösen 1-7 szénatomos alkil-amino-csoport és például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-amino-csoport. Előnyös az 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport.
A fenil-(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport előnyösen fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, különösen benzil- vagy 1- vagy 2-fenil-etil-amino-csoport.
A di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoport különösen di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, így dimetil-, dietil-, di(n-propil)-, metil-propil-, metil-etil-, metil-butil- vagy dibutil-amino-csoport.
Az N-(kevés szénatomos alkil)-N-[fenil-(kevés szén atomos alkil)]-amino-csoport különösen N-(l-4 szénatomos alkil)-N-fenil-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, előnyösen metil-benzil-amino- vagy etil-benzil-amino-csoport.
A di[fenil-(kevés szénatomos alkil)]-amino-csoport különösen di [fenil-(1-4 szénatomos alkil)]-amino-csoport, előnyösen dibenzil-amino-csoport.
A kevés szénatomos alkiléncsoporttál kétszeresen helyettesített aminocsoport különösen 2-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, előnyösen 4-6 szénatomos alkilén-amino-csoport, így 1-pirrolidino- vagy 1-piperidino-csoport.
A (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport különösen (2-4 szénatomos alkilén)-oxi-(2-4 szénatomos alkilén)-amino-csoport, előnyösen 4-morfolino-csoport.
A halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport különösen halogén-(1-7 szénatomos alkánszulfonil)-csoport, így klór-metán-, fluor-diklór-metán-, triklór-metán- vagy trifluor-metánszulfonil-csoport. Előnyös a halogén-(1-4 szénatomos alkánszulfonil)-csoport.
A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése arilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
X]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
R]_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, • · · · aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport vagy aril-oxi-karbonil-csoport;
az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alki lén) -oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek.
A találmány tárgyát különösen képletű vegyületek vagy sóik alkotják, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n n értéke 0, 1 vagy 2;
csoport, és • · · « · · · • · · • · · · · • ·· ...... ♦ i • · ·♦ · ·♦ . ·
X-[_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil·-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;
R2 jelentése (i) kevés szénatomos alkilcsoport, fenil·-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil·-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) - (kevés szénatomos alkil)-csoport, vagy (ii) hidroxi- (kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, olyan (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, amelyben a kevés szénatomos alkoxi-rész fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített;
R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, ΡΟβΗ2 vagy SO2H2 csoport, vagy (ii) (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi) -(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzoilkarbonil-csoport, karbamoilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, di(kevés szénatomos alkil)• · ·« • · · • · · · • · • · · karbamoil-csoport, alkil)]hidroxi-karbamoil-csoport, karbamoil-csoport, karbamoil-csoport, halogén(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport vagy fenilszulfonil-csoport;
az A gyűrű, valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitétlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, pirrolil·-, piridil·-, furiltienil-, imidazolil-, izoxazoszénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, szénatomos szénatomos csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyet tesítettek.
A találmány különösen olyan (I) általános vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport;
• · · · · • · · · · · · ··· · · · ·
X jelentése -O- vagy -S(O)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
Xj_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;
Rj_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkanoil)csoport vagy benzoilcsoport;
R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport vagy (ii) karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoport;
az A gyűrű valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénacom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal ···· ·· · • ♦ · · · · « ··· · * · · ·· • ·· ······ · ·· ·· · ·· ».
kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek.
A találmány tárgyát különösen olyan (I) általános képletú vegyületek vagy sóik alkotják, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;
X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;
X-]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;
jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil -csoporttal , 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport;
az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen olyan (I) általános képletü vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben • · · · · ·
Ar jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, aminocsoporttal, kevés szénatomos alkilamino-csoporttal, di(kevés szénatomos alkil)-aminocsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport ;
X jelentése -0-;
Xj_ jelentése metiléncsoport;
R-j_ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxi-karbamoil-csoport;
az A gyűrű helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen olyan (I) általános képletü vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, amelyekben
Ar jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, különösen p-helyzetben helyettesített fenilcsoport, • · · · ·· · ♦ · • · · « · · • · · • ·· «*·· «· például p-izopropil- feni1-csoport;
X jelentése -0-;
X]_ jelentése metiléncsoport;
jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil -csoporttal , 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;
az A gyűrű helyettesítetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített.
A találmány különösen (la) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, a képletben
R^ jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például benzilcsoport, ahol a fenilcsoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, így fluoratommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, • · · · ·· · • · · • · ·· · ♦ · ♦ · · ·· ·· például ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport, amely különösen a para-helyzetben kapcsolódik.
A találmány különösen (Ib) általános képletű vegyületekre vagy sóikra vonatkozik, a képletben
R]_ jelentése hidrogénatom;
R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például benzilcsoport, vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, például ciklohexil-metil- vagy 2-ciklohexil-etil-csoport;
R3 jelentése karboxilcsoport; és
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen izopropilcsoport.
A találmány olyan (I), (la) és (Ib) általános képletú vegyületekre vonatkozik, amelyekben az R2 és R2 változót hordozó szénatom (S) konfigurációjú. Előnyösek azok az (I), (la) és (Ib) általános képletű vegyületek, amelyekben az R2 és R3 változót hordozó szénatom, valamint a heterogyűrű azon szénatomja, amelyhez az aminocsoport kapcsolódik, (S) konfigurációjú .
A találmány nevezetesen a példákban említett új, (I) általános képletű vegyületekre és sztereoizomerjeikre vagy sóikra vonatkozik.
A találmány egy további tárgya eljárás az (I) általános képletú vegyületek és sztereoizomerjeiknek vagy sóiknak az előállítására; amelyre például jellemző, hogy
···· ··
a) egy (II) általános képletű vegyületben, a képletben Y-L jelentése R3 változóvá alakítható csoport, vagy sójában Yy-t R3 csoporttá alakítjuk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben jelentése hidrogénatom, vagy sójának előállítására egy (III) általános képletű vegyületről, amelyben Y2 jelentése amino-védőcsoport, vagy sójáról az amino-védőcsoportot lehasítjuk; vagy
c) egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel, amelyben Y4 jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy egy (IVc) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk; vagy
d) egy (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) általános képletű vegyülettel, amelyben Yg jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy egy sójával reagáltatunk; vagy
e) egy (Vla) általános képletű vegyületet, a képletben Y7 jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk;
és kívánt esetben egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában elkülönítünk, egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárás szerint kapható izomerkeveréket elválasztunk és a kívánt izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárás szerint kapható szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy fenti eljárás szerint kapható sót egy
szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk.
Az előzőekben és a későbbiekben a változatokban leírt eljárásokat önmagában ismert módon végezzük, például egy alkalmas oldószer vagy hígítószer vagy ezek elegyének távollétében vagy rendszerint jelenlétében, szükség szerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés alkalmazásával, például kb. -80°C és a reakcióközeg forráspontja közötti, előnyösen kb. -10°C és kb. +200°C közötti hőmérséklettartományban, és, amikor szükséges, zárt edényben, nyomás alatt, közömbös gázatmoszférában és/vagy vízmentes körülmények között dolgozunk.
A megfelelő eljárásmódokat és reakciókörülményeket különösen a példákból ismerhetjük meg.
a) eljárás:
Egy R3 karboxilcsoporttá alakítható Y]_ csoport például egy funkciósán átalakított karboxilcsoport vagy egy oxidációval karboxilcsoporttá alakítható maradék.
Funkciósán átalakított karboxilcsoportként például különféle észterezett karboxilcsoportok, amidált karboxilcsoportok vagy cianocsoport jön számításba.
R3 különböző észterezett karboxilcsoportként például egy adott esetben helyettesített alifás, cikloalifás vagy aromás alkohollal észterezett karboxilcsoport. Az alifás alkohol például kevés szénatomos alkanol, így metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, szek-butanol vagy terc-butanol, amely cianocsoporttal vagy egy szililcsoporttal helyettesített, míg a cikloalifás alkohol például egy 3-8-tagú cikloalkanol, így ciklopentanol, ciklohexanol vagy cikloheptanol. Az aromás alkohol például egy fenol vagy egy heterogyűrús alkohol, amely egyaránt helyettesített lehet, különösen hidroxi-piridin, például 2-, 3- vagy 4-hidroxi-piridin.
Az amidált karboxilcsoport például karbamoilcsoport, hidroxil-, amino- vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal egyszeresen helyettesített, kevés szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített vagy 4-7-tagú alkilén-csoporttal vagy 3-aza-, 3-(kevés szénatomos alkil)-aza-, 3-oxa- vagy 3-tia-alkilén-csoporttal kétszeresen helyettesített karbamoilcsoport. Példaként a karbamoil-, N-mono- vagy N,N-di(kevés szénatomos alkil)karbamoil-csoportot, így az N-metil-, Ν-etil-, N,N-dimetil-, Ν,Ν-dietil- és az N,N-dipropil-karbamoil-, pirrolidino- és piperidino-karbonil-, morfolino-, piperazino-, 4-metilpiperazino- és tiomorfolino-karbonil-, anilino-karbonil- és kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkoxi-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített anilino-karbonil-csoportot említjük.
Előnyös funkcionálisan átalakított karboxilcsoport például a ciano-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, így a 2-ciano-etoxi-karbonil-csoport, a szilil-oxi-karboníl-, így tri(kevés szénatomos alkil)-szilil-oxi-karbonil-, például a tri(m)etil-szilil-oxi-karbonil-csoport és a cianocsoport.
Y-]_ előnyös jelentése például cianocsoport .
Az olyan (I) általános képletú vegyületeket, amelyekben
R3 jelentése karboxilcsoport, például olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben Y4 jelentése cianocsoport, vagy amelyekben R^ jelentése különféle észterezett vagy amidált karboxilcsoport, hidrolízissel, különösen bázis jelenlétében állíthatjuk elő.
Különösen a következő Y4 csoportokat alakíthatjuk önmagában ismert módon R3 karboxilcsoporttá: a 2-ciano-etoxi-karbonil-csoportot például bázis jelenlétében hidrolizáljuk, a 2-trimetil-szilil-oxi-karbonil-csoportot fluoriddal, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal kezeljük, és az Υ4 helyén álló szilil-oxi-karbonil-csoportot savval kezelve alakítjuk R3 karboxilcsoporttá.
Bázisként például alkálifém-hidroxidok, -hidridek,
-amidok, -alkanolátok, -karbonátok, -trifenil-metilidek, -di(kevés szénatomos alkil)-amidok, -amino-alkil-amidok vagy -(kevés szénatomos alkil)-szilil-amidok, naftalin-amin, kevés szénatomos alkil-aminok, bázisos heterociklusok, ammónium-hidroxid, valamint karbociklusos aminok jöhetnek szóba. Példaként a nátrium-hidroxidot, -hidridet, -amidot, kálium-tere-butilátót,
-karbonátot, lítium-trifenilmetilidet,
-diizopropil-amidot, kálium-(3-amino-propil)amidot,
-bisz (trimetil-szilil)-amidot, dimetil-aminonaftalint, di- vagy trietil-amint vagy etil-diizopropilamint, N-metil-piperidint, piridint, benzil-trímetilammónium-hidroxidot, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) valamint az 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) említjük.
Savként például erős szervetlen sav, így ásványi sav,
például kénsav, egy foszforsav vagy egy hidrogén-halogenid, egy erős szerves karbonsav, így adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkánkarbonsav, például ecet sav vagy trifluor-ecetsav, szerves szulfonsav, esetben például halogénatommal helyettesített 1-4 így adott szénatomos alkán- vagy arilszulfonsav, például metánvagy p-toluolszulfonsav jön szóba.
A karboxilcsoporttá oxidálható csoport például hidroxi-metil-csoport vagy adott esetben in situ formilcsoport lehet.
Olyan (II) általános képletű vegyületből kiindulva, amelyben Y1 jelentése hidroxi-metil- vagy formilcsoport, az Rg karboxilcsoport oxidációval állítható elő. Az oxidáció például közömbös oldószerben, így kevés szénatomos alkánkarbonsavban, például ecetsavban, ketonban, például acetonban, éterben, például tetrahidrofuránban, heterogyűrűs aromás vegyületben, például piridinben vagy vízben vagy ezek valamilyen elegyében, szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben, például kb. 0°C és kb. +150°C közötti hőmérsékleten történhet. Oxidálószerként például oxidáló átmenetifémvegyületek, különösen az I., VI. vagy VII. mellékcsoport elemei által alkotott vegyületek vehetők számításba. Példa ként az ezüstvegyületeket, így az ezüst-nitrátot, -oxidot és -pikolinátot, krómvegyületeket, így a króm-trioxidot és kálium-dikromátot és a mangánvegyületeket, így a kálium-, tetrabutil-ammónium- és benzil-trietil-ammóniumpermanganátot említjük. További oxidálószerek például a IV. főcsoport elemeinek alkalmas vegyületei, így az ólom-dioxid vagy halogén-oxigén vegyületek, így a nátrium-jódát vagy kálium-perjódát.
5-Tetrazolil R3 csoporttá alakítható Y-^ csoport például a cianocsoport és az N-védett 5-tetrazolil-csoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R3 jelentése 5-tetrazolil-csoport, például olyan (II) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyben Υ]_ jelentése cianocsoport, és ezt egy aziddal, például HN^ savval vagy különösen ennek egy sójával, így alkálifémsójával vagy egy szerves ón-aziddal, így tri(kevés szénatomos alkil)- vagy triaril-ón-aziddal reagáltatjuk. Előnyös azid például a nátrium- és kálium-azid, valamint a tri(1-4 szénatomos alkil)-, például a trietil- vagy tributil-ón-azid és a trifenil-ón-azid.
A védett 5-tetrazolil R3 csoportban az általában a tetrazolkémiában alkalmazott védőcsoportok jöhetnek szóba, különösen a trifenil-metil-csoport, adott esetben például nitrocsoporttal helyettesített benzilcsoport, így a 4-nitro-benzil-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, például a metoxi- vagy etoxi-metil-csoport, (kevés szénatomos alkil)-tio-metil-csoport, így a metil-tio-metil-csoport, valamint a 2-ciano-etil-csoport, továbbá a (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, például a 2-metoxi-etoxi-metil-, benzil-oxi-metil- valamint a fenacilcsoport. A védőcsoport lehasítása ismert módszerekkel, például a J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley-Interscience (1980)] irodalmi helyen leírtak szerint történik. így például a trifenil-metil-csoport • · · ·· • · · · « • · · · · * · ··«··· · · • * 4 · / általában hidrolízissel, különösen sav jelenlétében, vagy hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében, a 4-nitro-benzil-csoport például hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogenolízissel, a metoxi- vagy etoxi-metil-csoport például egy tri(kevés szénatomos alkil)-, így trietil- vagy tributil-ón-bromiddal, a metil-tio-metil-csoport például trifluor-ecetsavas kezeléssel, a 2-ciano-etil-csoport például hidrolízisssel, például nátrium-hidroxiddal, a 2-metoxi-etoxi-metil-csoport például hidrolízissel, például sósavval, és a benzil-oxi-metil- és fenacilcsoport például hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében hasítható le.
Egy PO2H2 illetve PO3H2 R3 csoporttá alakítható Yj_ csoport például a PO2H2 illetve a PO3H2 csoportok valamilyen funkciós származéka.
Egy megfelelő R3 csoporttá alakítható Y-j_ csoport például egy -N2 +A“ csoport, ahol A egy sav, így ásványi sav anionja. A megfelelő diazónium-vegyületeket például önmagában ismert módon egy P(III)-halogeniddel, így PCl3-dal vagy PBr3-dal reagáltatjuk, és hidrolitikusan feldolgozzuk, ily módon olyan (I) általános képletű vegyületekhez juthatunk, amelyekben R3 jelentése PO3H2 csoport.
Egy SO3H R3 csoporttá alakítható Y3 csoport például a merkaptocsoport. Egy ilyen csoporttal rendelkező (II) általános képletű kiindulási vegyületet például önmagában ismert oxidációs eljárásban olyan (I) általános képletű vegyületté oxidálunk, amelyben R3 jelentése SO3H csoport. Oxidálószerként például szervetlen persavak, így ásványi savak
persavai, például perjódsav vagy perkénsav, szerves persavak, így perkarbon- vagy perszulfonsavak, például perhangyasav, perecetsav, trifluor-perecetsav vagy perbenzoesav vagy p-toluol-perszulfonsav vagy hidrogén-peroxid és sav elegye, például hidrogén-peroxid és ecetsav elegye jön szóba. Az oxidációt gyakran alkalmas katalizátorok jelenlétében végezzük, katalizátorként alkalmas savakat, így adott esetben helyettesített karbonsavakat, például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat vagy átmenetifém-oxidot, így a VI. mellékcsoport elemeinek oxidjait, például a molibdén- vagy wolfrám-oxidot említjük.
Az oxidációt enyhe körülmények között például kb. -50°C és kb. +100°C közötti hőmérsékleten végezzük.
A (II) általános képletű kiindulási anyaghoz például úgy juthatunk, hogy egy (Ha) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, amelyben Y3 jelentése egy előzőekben említett amino-védőcsoport, például ftaloilcsoport, és egy (Ilb) általános képletű vegyületet, amelyben Y4 jelentése reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és X4 jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk. A következő reakciólépésben az aminocsoportról a ftaloilcsoportot önmagában ismert módon, például hidrazin-hidrátos kezeléssel lehasítjuk. Egy ily módon kapható (IIc) általános képletű vegyületet azután egy (Ild) általános képletű vegyülettel, a képletben Y4 jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, így egy diazóniumcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk, így olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R-j_ jelen34 ***** · · • · · * · · • ··· ·· · · J *··'··«·«. .
tése hidrogénatom. Kívánt esetben egy megfelelő vegyületet önmagában ismert módon N-alkilezett illetve N-acilezett (II) általános képletű vegyületté alakíthatunk.
A reakcióképes észterezett hidroxilcsoport különösen erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsavval észterezett hidroxilcsoport, például halogénatom, így klór-, brómvagy jódatom vagy szulfonil-oxi-, így hidroxi-szulfonil-oxi-, halogén-szulfonil-oxi-, például fluor-szulfonil-oxi-csoport, adott esetben például halogénatommal helyettesített 1-7 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-, például metánvagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkánszulfonil-oxi-, például ciklohexánszulfonil-oxicsoport, vagy adott esetben például 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonil-oxi-csoport, például p-bróm-fenil- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport, különösen halogénatom, így klorid, bromid vagy jodid, valamint szulfonil-oxi-csoport, így metán- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A (II) általános képletű vegyületek egy konkrét előállítási módját különösen az 1. kiviteli példából ismerhetjük meg.
A (Ha) , (Ilb) és (Ild) általános képletű kiindulási anyagok ismertek illetve önmagában ismert módon elállíthatók.
b) eljárás:
Y2 amino-védőcsoportként a peptidkémiában szokásosan alkalmazott védőcsoportok, különösen a trifenil-metil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített • · benzilcsoport, így a 4-nitro-benzil-csoport, a (kevés szénatomos alkoxi)-metil-, így a metoxi- vagy etoxi-metilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-tio-metil-, így a metil-tio-metil-csoport, valamint a 2-ciano-etil-csoport, továbbá a (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-metil-csoport, így a (2-metoxi-etoxi)-metil-csoport, benzil-oxi-metil-csoport, valamint a fenacil-csoport jön szóba. A védőcsoport lehasítása ismert módon, például a J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis [Wiley-Inerscience (1980)] irodalmi helyen leírtak szerint történik. így például a trifenil-metil-csoportot általában hidrolízissel, különösen sav jelenlétében, vagy hidrogenolízissel hidrogénező katalizátor jelenlétében, a 4-nitro-benzil-csoportot például hidrogenolízissel hidrogénező katalizáror jelenlétében, a metoxi- vagy etoxi-metil-csoportot például tri(kevés szénatomos alkil)-, így trietil- vagy tributil-ón-bromiddal való kezeléssel, a metil-tio-metil-csoportot például trifluor-ecetsavval, a 2-ciano-etil-csoportot például hidrolízissel, például nátrium-hidroxiddal, a 2-metoxi-etoxi-metil-csoportot például hidrolízissel, például sósavval, és a benzil-oxi-metil-csoportot és a fenacilcsoportot például hidrogenolízissel valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében távolítjuk el.
A (III) általános képletű kiindulási anyagokhoz úgy jutunk, hogy egy fentebb leírt (IIc) általános képletű vegyületet egy (Ild) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Y4 jelentése nukleofug kilépőcsoport, így diazóniumcsoport vagy reakcióképes észterezett hidrox • · · • · ilcsoport, bázis jelenlétében reagáltatunk, így olyan (II) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben jelentése hidrogénatom, és azután az amino-védőcsoportot önmagában ismert módon bevezetjük.
c) élj árás:
Egy nukleofug Y4 kilépőcsoport például egy diazóniumcsoport vagy egy fentebb meghatározott reakcióképes észterezett hidroxilcsoport. Y4 jelentése előnyösen halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfonil-oxi-, így metánszulfonil-oxi- vagy 4-nitro-fenil-szulfonil-oxi-csoport.
A reagáltatás önmagában ismert módon, előnyösen az előzőekben felsorolt bázisok egyikének jelenlétében történik .
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
A (IVa) általános képletú kiindulási anyag előállítása például a b) eljárásban a (III) általános képletú vegyület előállításával összefüggésben leírt módon történhet.
d) eljárás :
Yg nukleofug kilépőcsoportként különösen reakcióképes észterezett hidroxilcsoport jön számításba, amely például az előzőekben leírt jelentéssel bír.
A reagáltatás önmagában ismert módon, előnyösen az előzőekben felsorolt valamelyik bázis jelenlétében történik.
A reakciót előnyösen olyan (Va) általános képletü vegyülettel végezzük, amelyben R3 jelentése karboxilcsoporttól eltérő. Különösen előnyösen megy végbe a reakció olyan (Va) általános képletú vegyülettel, amelyben R]_ je « · lentése hidrogénatomtól eltérő.
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
Az (Va) általános képletú vegyület előállításához például egy (IIc) általános képletű vegyületből indulunk ki, és azt a c) eljáráshoz hasonlóan egy (IVb) illetve (IVc) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, és előnyösen az előzőekben felsorolt bázisok valamelyikének jelenlétében dolgozunk.
e) élj árás:
A reakciót önmagában ismert módon végezzük.
A reduktív alkilezés (Y7 = oxocsoport) a szokásos redukálószerek jelenlétében történik, míg a szubsztitúciós N-alkilezést (Y7 = reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom) előnyösen az előzőekben meghatározott valamelyik bázis jelenlétében valósítjuk meg.
A kiindulási anyag részben ismert, illetve önmagában ismert módon előállítható.
Az előző eljárásváltozatokban alkalmazott kiindulási anyagot, illetve annak előállítását részben a 4 477 464 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik.
Egy fenti eljárással vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyület önmagában ismert módon egy másik (I) általános képletú vegyületté alakítható.
Amennyiben a változók egyike aminocsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon N-(ar)alkilezhetjük; ugyanígy a karbamoilcsoportot illetve a • · karbamoilcsoportot tartalmazó csoportot N-(ar)alkilezhetjük. Az (ar)alkilezés például egy (aril)-(1-7 szénatomos alkil)halogeniddel, például -bromiddal vagy -jodiddal, (aril)-(1-7 szénatomos alkánszulfonáttal, például metánszulfonáttal vagy p-toluolszulfonáttal, vagy egy di(l-7 szénatomos alkil)-szulfáttal, például dimetil-szulfáttal, előnyösen bázikus körülmények között, így nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, és előnyösen fázisátvivő katalizátorok, így tetrabutil-ammőnium-bromid vagy benzil-trimetilammónium-klorid jelenlétében történik, mimellett azonban erősen bázikus kondenzálószerek, így alkálifém-amidok, -hidridek vagy -alkoholátok, például nátrium-amid, nátriumhidrid vagy nátrium-etanolát alkalmazása is szükséges lehet.
Egy olyan (I) általános képletú vegyületet, amelyben R-]_ jelentése hidrogénatom, önmagában ismert módon olyan (I) általános képletú vegyületté acilezhetünk, amelyben R-j_ jelentése acilcsoport. A reakciót például egy R^-OH általános képletú vegyülettel vagy annak egy reakcióképes származékával végezzük. Az R]_-OH általános képletú vegyület reakcióképes származéka például az abból levezethető reakcióképes anhidrid.
Az Rj_-OH általános képletú sav anhidridje szimmetrikus vagy előnyösen vegyes, például szervetlen savval, így savhalogeniddel, különösen savkloriddal (amely például a megfelelő savból tionil-kloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy oxalil-kloriadal kapható, savklorid-módszer), aziddal (amely például egy megfelelő sav-észterből a megfelelő hidrazid előállításával és annak salétromsavas kezelésével kapható;
« ·
- 39 - ’..··..····* ·./ azid-módszer) , szénsav-félészterrel, például szénsav-(kevés szénatomos alkil)-félészterrel [amely például a megfelelő sav klór-hangyasav-(kevés szénatomos alkil)- észterrel vagy egy 1-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-2 -(kevés szénatomos alkoxi)-1,2-dihidrokinolinnal, például 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-1,2-dihidrokinolinnal kapható; vegyes O-alkil-szénsav-anhidrid módszer], dihalogénezett, különösen diklórozott foszforsavval (amely például a megfelelő savból foszfor-oxi-kloriddal kapható; foszfor-oxi-klorid-módszer), más foszforsav-származékokkal (például olyanokkal, amelyek fenil-N-fenil-foszforamido-kloridáttal kaphatók) vagy foszforossav-származékokkal alkotott vegyes anhidridek, vagy szerves savakkal alkotott anhidridek, így szerves karbonsavakkal alkotott vegyes anhidridek [amelyek a megfelelő savból egy adott esetben helyettesített kevés szénatomos alkán- vagy fenil-(kevés szénatomos alkán)-karbonsavhalogeniddel, például fenil-ecetsav-, piválsav- vagy trifluorecetsavkloriddal kaphatók, vegyes karbonsavanhidrides módszer) vagy szerves szulfonsavakkal (amelyek például a megfelelő sav sójának, így alkálifém-sójának egy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, így kevés szénatomos alkán- vagy aril-, például metán- vagy p-toluolszulfonsavkloriddal való kezelésével kaphatók; vegyes szulfonsavanhidrid módszer), valamint szimmetrikus anhidrid [amely például a megfelelő sav egy karbodiimid vagy 1-(dietil-amino)-propin jelenlétében végzett kondenzálásával kapható; szimmetrikus anhidrid módszer] alkotott anhidrid lehet.
Az amidkötés kialakításához a kondenzációt önmagában
| - 40 - | * * · · * • « * Λ | ·· · ·« • · · · ' ··· · · · · * ····♦· A *· · « | |
| ismert módon, például | a Houben-Weyl, Methoden | dér | organi- |
| schen Chemie (4. kiadás, 15/11 kötet, Georg Thieme | Verlag, | ||
| Stuttgart 1974), The | Peptides 1. és 2. kötet | (E. Gross és |
J, Meienhofer, Academic Press, London és New York, 1979/1980) vagy M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, Berlin, 1984) standard munkákban leírtak szerint végezzük.
A kondenzációt egy szokásos kondenzálószer jelenlétében valósíthatjuk meg. Ilyen szokásos kondenzálószer például egy karbodiimid, például a dietil-, dipropil-, N-etil-N'-(3 -dimetil-amino-propil)-karbodiimid vagy különösen a diciklohexil-karbodiimid, továbbá alkalmas karbonil-vegyületek, például a karbonil-diimidazol, 1,2-oxazólium-vegyületek, például a 2-etil-5-fenil-1,2-oxazólium-3'-szulfonát és a 2(terc-butil)-5-metil-izoxazólium-perklorát vagy egy alkalmas acil-amino-vegyület, például a 2-etoxi-l-(etoxi-karbonil)-1,2-dihidrokinolin, továbbá aktíváit foszforsav-számrazékok, például difenil-foszforil-azid, dietil-foszforil-cianid, fenil-N-fenil-foszforamido-kloridát, bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfinsav-klorid vagy 1-(benzotriazolil-oxi)-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluoro-foszfát.
Kívánt esetben egy szerves bázist, például nagy térkitöltésű csoportokat tartalmazó tri(kevés szénatomos alkil)-amint, például etil-diizopropil-amint vagy egy heterogyűrűs bázist, például piridint, 4 -(dimetil-amino)-piridint vagy előnyösen N-metil-morfolint adunk a reakcióelegyhez.
A savanhidrid és amin kondenzációja például szervetlen karbonátok, például alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-kar41
bonátok, így nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát (általában egy szulfáttal együtt) jelenlétében történhet.
A kondenzációt előnyösen közömbös poláris aprótikus, előnyösen vízmentes oldószerben vagy oldószerelegyben, például egy karbonsavamidban, így formamidban vagy dimetil-formamidban, halogénezett széhidrogénben, például metiléndikloridban, szén-tetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonban, gyűrűs éterben, például tetrahidrofuránban, észterben, például etil-acetátban vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy ezek elegyében, adott esetben csökkentett vagy emelt hőmérsékleten, például kb. -40°C és kb. +100°C közötti, előnyösen kb. -10°C és kb. +50°C közötti hőmérsékleten, és adott esetben közömbös gázatmoszférában, például nitrogénben végezzük.
A reakcióképes savszármazékot in situ is képezhetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyűletekben, amelyek észterezett karboxilcsoport helyettesítőt tartalmaznak, az ilyen csoportokat például hidrolízissel, például bázikus szerek vagy savas szerek, így ásványi sav jelenlétében szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. A terc-butil-oxi-karbonil-csoportot például önmagában ismert módon, így trihalogén-, például trifluor-ecetsavval, előnyösen vízmentes körülmények között, és a benzil-oxi-karbonil-csoportot például katalitikus hidrogénezéssel, hidrogénező katalizátor jelenlétében, például a későbbiekben leírt módon szintén karboxilcsoporttá alakíthatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket továbbá,
amelyek helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmaznak (különösen amikor R3 jelentése karboxilcsoporttól eltérő), ezt a csoportot például alkohollal, így kevés szénatomos alkanollal, alkalmas észterezőszer, így valamilyen savas reagens, például szervetlen vagy szerves sav vagy Lewis sav, például cink-klorid, vagy egy vízmegkötő kondenzálószer, például valamilyen karbodiimid, így Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében, vagy egy diazoreagenssel, így egy diazo(kevés szénatomos alkán)nal, például diazometánnal való kezeléssel egy megfelelő észterezett karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Ugyanezeket a származékokat kaphatjuk, amikor az (I) általános képletű vegyületet, amelyben a karboxilcsoport szabad formában vagy só, például ammónium- vagy fém-, például alkálifém-, így nátrium- vagy káliumsó formájában van jelen, egy 1-7 szénatomos alkil-halogeniddel, például metil- vagy etil-bromiddal vagy -jodiddal, vagy szerves szulfonsavészterrel, így egy megfelelő 1-7 szénatomos alkil-észterrel, például metánszulfonsav- vagy p-toluolszulfonsav-metil-észterrel vagy etil-észterrel reagáltatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek észterezett karboxilcsoport helyettesítőt tartalmaznak, például egy alkohollal, általában a kiindulási anyag észterezett karboxilcsoportjának megfelelő alkoholnál magasabb alkohollal, alkalmas átészterezőszer, így bázikus anyagok, például alkálifém-(1-7 szénatomos alkanoát) , -(1-7 szénatomos alkanolát) vagy -cianid, így nátrium-acetát, -metanolét, -etanolát, -terc-butanolát vagy -cianid vagy alkalmas savas szerek jelenlétében, adott esetben a keletkező alkohol
Λ
például desztillációval történő eltávolítása közben egy másik (I) általános képletű észtervegyületté alakíthatjuk. Kiindulhatunk megfelelő (I) általános képletű, úgynevezett aktív észterből is, amely helyettesítőként aktív észterezett karboxilcsoportot tartalmaz (ld. a későbbiekben), és ezeket egy 1-7 szénatomos alkanollal reagáltatva egy másik észterré alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületben, amely helyettesítőként karboxilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot először reakcióképes származékká, így anhidriddé (vegyes anhidriddé is), sav-halogeniddé, például kloriddá (például tionilhalogeniddel, így tionil-kloriddal történő kezeléssel), hangyasav-észterrel, például (1-7 szénatomos alkil)-észterrel alkotott anhidriddé (például egy só, így ammónium- vagy alkálifémsó halogén-, így klór-hangyasav-észterrel, például 1-7 szénatomos észterrel végzett kezelésével), vagy aktíváit észterré, így ciano-metil-, nitro-fenil-, például 4-nitro-fenil- vagy polihalogén-fenil-, például pentaklór-fenil-észterré alakíthatjuk (például egy megfelelő hidroxi-vegyülettel alkalmas kondenzálószer, így például Ν,N'-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében végzett kezeléssel), és egy ilyen reakcióképes származékot azután a megfelelő alkoholkomponenssel viszünk reakcióba, és így a megfelelő (I) általános képletű észtervegyülethez jutunk. Emellett ezeket közvetlenül vagy közbenső vegyületeken keresztül is megkaphatjuk; így például egy karboxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület aktív észterét, így 4-nitro-fenil-észterét először egy 1-helyettesítetlen imida zollal reagáltatjuk, és azután az így keletkezett 1-imidazolil-karbonil-vegyületet egy megfelelő észterkomponenssel visszük reakcióba.
Ha egy aromás gyűrű helyettesítőként hidrogénatomot tartalmaz, ezt a hidrogénatomot halogénezőszer segítségével a szokásos módon, például brómmal, hipobrómsavval, acilhipobromittal vagy más szerves brómvegyülettel, például Nbróm-szukcinimiddel, N-bróm-acetamiddal, N-bróm-ftálimiddel, piridínium-perbromiddal, dioxán-dibromiddal, 1,3-dibróm-5,5 -dimetil-hidantoinnal vagy 2,4,4,6-tetrabróm-2,5-ciklohexán-dién-l-onnal, brómatommal vagy elemi klórral például halogénezett szénhidrogénben, így kloroformban, hűtés közben, például kb. -10°C-on klóratommal helyettesíthetjük.
Amennyiben egy aromás gyűrű aminocsoportot tartalmaz, ezt a csoportot a szokásos módon, például nitrittel, így nátrium-nitrittel, megfelelő protonsav, így ásványi sav jelenlétében diazotálhatjuk, miközben a reakcióhőmérsékletet előnyösen kb. 5°C alatt tartjuk. Az így kapott, só formában jelenlevő diazóniumcsoportot a szokásos eljárásokkal, például a következőképpen helyettesíthetjük: hidroxilcsoporttal a víz jelenlétében történő fenollá főzés analógiájára; alkoxicsoporttal egy megfelelő alkohollal való kezeléssel, amihez energiát kell befektetni; fluoratommal a Schiemann-reakció analógiájára a megfelelő diazónium-tetrafluor-borát termolíziséhez hasonlóan; vagy klór-, bróm- vagy jódatommal vagy cianocsoporttal a Sandmeyer-reakció analógiájára egy megfelelő Cu(I)-sóval reagáltatva, majd kb. 5°C alá hűtve és végül például kb. 60-150°C-ra melegítve.
A találmány különösen a példákban leírt eljárásokra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyület sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit úgy kapjuk, hogy a vegyületet egy alkalmas savval vagy egy megfelelő ioncserélőreagenssel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyület sóit a szokásos módon szabad (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, oly módon, hogy a savaddíciós sót alkalmas bázikus szerrel vagy megfelelő ioncserélőreagenssel kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyület sóit önmagában ismert módon az (I) általános képletű vegyület egy másik sójává alakíthatjuk.
Az előállítási módtól illetve a reakciókörülményektől függően a sóképző, különösen bázikus tulajdonságú (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában kaphatjuk.
A szabad formában és só formájában levő (I) általános képletű vegyület közötti szoros kapcsolat következtében az előzőekben és a későbbiekben a szabad (I) általános képletű vegyületen illetve sóján értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sót illetve a szabad (I) általános képletű vegyületet is értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek, ezen belül a sóképző vegyületek sói hidrát formájában is képződhetnek és/vagy például a kristályosításhoz használt oldószert is magukban foglalhatják.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik a kiin- 46 dulási anyag és a munkamódszer megválasztása szerint a lehetséges izomerek egyike vagy azok keveréke formájában, például az aszimmetriás szénatomok abszolút és relatív konfigurációinak száma szerint tiszta izomerként, így antipód és/vagy diasztereomerként vagy izomerkeverék, így enantiomerelegy, például racemát, diaszteremerelegy vagy racemátelegy formájában létezhetnek.
A kapott diaszteremerelegyek és racemátelegyek az alkotórészek fizikai-kémiai tulajdonságában mutatkozó különbségek alapján a tiszta diasztereomerekre vagy racemátokra szétválaszthatok például frakcionált kristályosítással. Az enantiomerelegyeket, így racemátokat ismert módon az optikai antipódokra bonthatjuk, például optikailag aktív oldószerből történő átkristályosítással, királis adszorbensen történő kromatografálással, alkalmas mikroorganizmusok segítségével, specifikus immobilizált enzimekkel végzett hasítással, zárványvegyületek képzésével, például királis koronaéterek alkalmazásával, amikor csak az egyik enantiomer képez komplexet, vagy diasztereomer sóvá alakítással, például egy bázikus végtermékracemátot egy optikailag aktív savval, így karbonsavval, például borkő- vagy almasavval, vagy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval diasztereomer sóvá alakítunk, és az ily módon kapott diasztereomerelegyet, például a komponensek eltérő oldékonysága alapján a diasztereomerekre választhatjuk szét, amelyekből a kívánt enantiomer megfelelő szer segítségével szabaddá tehető.
A találmány az eljárások olyan kiviteli módjait is magában foglaja, amelyek esetén az eljárás bármelyik lépésé-
ben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki, és a hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy egy kiindulási anyagot származéka illetve sója és/vagy racemátja illetve antipódja formájában alkalmazunk vagy különösen a reakció körülményei között képezünk.
A jelen találmány eljárásának megvalósításakor előnyösen olyan kiindulási anyagokat és közbenső termékeket használunk, amelyek a különösen értékesként említett (I) általános képletű vegyületekhez vezetnek. Az (I) általános képletű vegyület előállítására alkalmas új kiindulási anyagok és közbenső termékek, azok alkalmazása és előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi, ezekben az A, X, Xlz R1; R2, R3 és R4 helyettesítők jelentése az (I) általános képletű vegyületre megadott.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik előnyösen gyógyászatilag alkalmazható készítmény formájában állati és emberi test megelőző és/vagy terápiás kezelési eljárásában, különösen olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek az AT2 receptorok stimulálása illetve blokkolása révén alakulnak ki.
A találmány ezért gyógyászati készítményekre, amelyek hatóanyagként egy szabad formában vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában levő (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, valamint ezek előállítására alkalmas eljárásra is vonatkozik. Ezek a gyógyászati készítmények a melegvérűeknek enterálisan, így orálisan, továbbá rektálisan vagy parenterálisan adagolhatok, és a gyógyhatású anyagot önmagában vagy szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal ·«·· ·· együtt tartalmazzák. A gyógyászati készítmények például kb. 0,1% és kb. 100% közötti, előnyösen kb. 1% és kb. 60% közötti mennyiségű hatóanyagot foglalnak magukban. Az enterálisan illetve parenterálisan adagolható készítmények dózisegység formájúak, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. Ezeket önmagában ismert módon, például a hagyományos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy liofilizálási eljárással állítjuk elő. így orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt kaphatunk, ha a hatóanyagot szilárd hordozóanyaggal elegyítjük, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket illetve granulátumot, kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká feldolgozzuk.
Megfelelő hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, a cellulóz-készítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, így a keményítőcsiríz, például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítő alkamazásával, zselatin, tragantgumi, metil-cellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és, kívánt esetben szétesést elősegítő szer, így a fentebb említett keményítők, továbbá karboxi-metil-keményítő, térhálós polivinilpirrolidon, agar vagy alginsav vagy annak sója, így nátrium-alginát.
segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályzó és kenőanyagok, például a kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak sója, így magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy a polietilénglikol. A drazsé• · magokat megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló bevonattal látjuk el, amihez többek között tömény cukoroldatot, amely adott esetben arabmézgát, talkumot, polivinilpirrolidont, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaz, megfelelő szerves oldószerrel vagy oldószereleggyel készült lakkoldatokat, a gyomorsavval szemben rezisztens bevonathoz megfelelő cellulóz-készítményeket, így acetilcellulóz-ftalátot vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot alkalmazunk. A tablettákhoz vagy drazsébevonatokhoz színezékeket vagy festékeket adhatunk például azonosítás vagy a különböző hatóanyagdózisok megkülönböztetése céljából .
További orálisan alkalmazható gyógyászati készítmények a kemény zselatin kapszulák valamint a lágy, zselatinból és egy lágyítóból, például glicerinből vagy szorbitból készült kapszulák. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum formájában, például töltőanyaggal, így laktózzal, kötőanyaggal, így keményítővel és/vagy síkosítóanyaggal, így talkummal vagy magnézium-sztearáttál, és adott esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban van oldva vagy szuszpendálva, amihez még stabilizátorokat is adhatunk.
Rektálisan alkalmazható gyógyászati készítményként például a kúpok jöhetnek számításba, amelyek a hatóanyagot egy kúpalapmasszával kombinálva tartalmazzák. Kúpalapanyagként például természetes vagy szintetikus trigliceri- 50 • «· · «· dek, paraffinszénhidrogének, polietilénglikol és alkanolok felelnek meg. Alkalmazhatunk továbbá rektális kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot egy magasabb zselatin alapmaszszaanyaggal együtt tartalmazzák. Alapmasszaanyagként például folyékony trigliceridek, polietilénglikol hidrogének jönnek szóba.
Parenterális adagolásra elsősorban és paraffinszénegy vízoldható formában, például vízoldható só formájában vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így megfe lelő olajos injekciós szuszpenziói alkalmasak, amelyhez alkalmas lipofil oldószert vagy vivőanyagot, így zsíros olajat, például szézámolajat vagy szintetikus zsírsavésztert, például etil-oleátot vagy trigliceridet alkalmazunk, vagy vizes injekciós szuszpenziók, amelyek viszkozitásnövelő anyagot, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak.
A hatóanyag adagolása kőlöféle tényezőktől, így az adagolás módjától, a melegvérű fajától, korától és/vagy egyedi állapotától függ. Normális esetben egy 75 kg testtömegű beteg napi dózisa orális adagolás esetén megközelítőleg 10 mg és kb. 2250 mg, különösen kb. 10 mg és kb. 250 mg között változik.
A következő példák a fentebb leírt találmányt szemléltetik; ezek azonban a találmány körét semmilyen módon nem korlátozzák.
·* · · ·
1. példa
3- (S) - { [1-(S)-Karboxi-3-ciklohexil-propill -amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin
1,5 g 3-(S)-[ (S)-1-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil] - amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepint 36 ml metanolban oldunk, az oldathoz 5 ml 2n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 n sósavval megsavanyítjuk, két alkalommal etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist két alkalommal vízzel mossuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat nátrium-szülfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kevés dietiléterben felvesszük és a kristályosodás spontán megkezdődik. Az anyagot kiszűrjük, és egy éjszakán át 80°C-on nagy vákuumban szárítjuk. Op: 120-122°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő.
a)_____(S)-3- (terc-Butoxi-karbonil-amino)-5- (p-izopropil-ben- zil) -2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-4-on g (S)- 3-(tere-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5 (5H) -benzoxazepin-4-ont [Chem . Pharm. Bull. 3.4, 1128 (1986)] 450 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz 44 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 32 g p-izopropil-benzil-klorid első harmadát és 1,4 g kálium-jodidot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. Ezt követően a második harmadrész p-izopropil-benzil-klori*·♦* «· ·
A · . ** * * · ♦· · ♦·♦ · · ·<
• · ···· * · ♦ · dót adjuk az elegyhez, majd további 24 óra eltelte harmadik harmadot, és a hozzáadás után a keverést órán át folytatjuk. A reakcióelegyet nagy vákuumban bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, vízzel, hígított sósavval és ismét vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. 900 g szilikagélen végzett gyors kromatografálás eredményeként, amelyhez petroléter és etil-acetát = 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket gyanta formájában kapjuk. Rf-érték: 0,33 (hexán:etil-acetát = 1:4).
b) _______(S)- 3-Amino-5 -(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hidro-1,4-benzoxazepin-hidroklorid g (S)- 3-(tere-butoxi-karbonil-amino)- 5 -(p-izopropil-benzil)-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-4-ont 180 ml kb. 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatban oldunk, amikoris habképződés lép fel. Két órás keverés után az okkersárga szuszpenziót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. A higroszkópos termék 215°C-on bomlás közben olvad.
c) 3- (S)- Γ1- (S) - (Etoxi-karbonil) -3-ciklohexil-propil-amino]5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin
1,5 g (S)-3-amino-5-(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin-hidroklorid, 2,93 g (R)-a-{[(4nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-ciklohexil-vaj sav-etil-észter [Helv. Chim. Acta 71(2) , 337 (1988], 1,85 ml N-metilmorfolin és 2 ml dimetil-formamid elegyét 3 napon át 75°C-on
*··* • · • · melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és
gyors kromatográfiás eljárással 230 g szilikagélen (futtatószer: hexán:etil-acetát = 4:1) elválasztjuk. A terméket színtelen gyantás anyagként kapjuk; Rf-érték: 0,36 (hexán:etil-acetát = 4:1).
2. példa
3- (R)-{ [1- (S)-Karboxi- 3-ciklohexil-propil)-amino)- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin
Az 1. példához hasonló módon járunk el, 1,3 g 3-(R)-{ [1-(S)-(etoxi-karbonil)- 3-ciklohexil-propil]-amino}-5- (p-izopropil-benzil) -4 -oxo-2 ,3,4,5-tetrahidro-15-benzoxazepinből indulunk ki. A kristályosítást pentánból végezzük, így 80°C-on olvadó amorf anyagot kapunk. Rf-érték: 0,5 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1). A kristályosítás dietil-éterből történik.
A kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
a) (R)-3-(terc-Butoxi-karbonil-amino)-5-(p-izopropil-benzil) -2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin-4-on
Az la) példában leírthoz hasonlóan járunk el, 4,8 g (R)- 3 -(terc-butoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4-ónból, [amelyet az (S)-3 - (terc-butoxi-karbonil-amino) - 2,3-dihidro-1,5-benzoxazepin-4-önhöz hasonlóan, N-Boc-(D)-szerinből kiindulva állítunk elő], 4,4 g p-izopropil-benzil-kloridból, 2,9 g kálium-karbonátból és 166 mg kálium- jodidból indulunk ki. Rf-érték: 0,33 (hexán:etil-acetát =
4:1).
b) (R)-3-Amino-5 -(izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l , 4 -benzoxazepin-hidroklorid
Az lb) példában leírthoz hasonló módon, 6,1 g (R)-3- (tere-bútoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5 -tetrahidro-5 -(p-izopropil -benzil )- 1 , 5 -benzoxazepin-4 -ónból kiindulva állítjuk elő. Op. 214°C (bomlik).
c) 3-(R)-[1-(S)-(Etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil-amino]-
- (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin
Az le) példában leírthoz hasonló módon, (R)-3-amino-5(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzoxazepin-hidrokloridból, 2,93 g (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-ciklohexil-vaj sav-etil-észterből és 1,85 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Színtelen gyanta, Rf-érték: 0,36 (hexán:etil-acetát = 4:1).
3, példa
Hasonló módon, például az 1. vagy 2. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; op. 200°C;
3-(R)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op:
120°C;
···· ·» .
3-(R)-{[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-izobutil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4 -oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
hidroklorid op: 160°C (bomlik);
3-(R)- {[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-butil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 10 0 0 C ;
3- (R)-{ [1- (S)-karboxi-bútil] -amino}-5- (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-pentil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-
4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 145°C (bomlik);
3- (S)-{ [1- (R)-karboxi-pentil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 13 0 °C (bomlik) ;
- (S)-{ [1- (S)-karboxi-izopentil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
hidroklorid op: 155°C (bomlik);
3-(R)-{ [1- (S)-karboxi-izopentil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5-(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 166°C (bomlik);
3-(S)-{ [1- (R)-karboxi- 2 -ciklohexil-etil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
*»·· «· * • · ·
«·· • j
- (S)-{ [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 100°C;
3- (R) -{ [ 1- (S)-karboxi-2 -fenil-et il] -amino} - 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S) - { [1-(S)-karboxi-2- (p-metoxi-fenil)-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 110°C;
3-(S)-{ [1-(R)-karboxi- 2 -(p-metoxi-fenil)-etil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 120°C;
- (S) - { [1-(S)-karboxi- 2 -(p-fluor-fenil) -etil] -amino}-5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 90°C;
3-(R)-{ [1-(S)-karboxi-2 -(p-fluor-fenil)-etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin ;
-(S) -{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; hidroklorid op: 191-195°C;
3-(R)-{ [1 -(S)-karboxi- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin.
4. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő a 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepint
400 mg
3-(S)-{ [1- (S)- (etoxi-karbonil)-etil]-amino}- 5 -(p• · izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinből híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett hidrolízissel. Op. 200°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő :
3- (S)- { [1- (S)- (Etoxi-karbonil)-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin
Az le) példához hasonlóan, 600 mg (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridból, 1,57 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)- szülfonil]-oxi}-propionsav-etil-észterből és 0,76 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Rf-érték: 0,27 (hexán:etil-acetát = 2:1).
(R)-a-{ [(4-Nitro-fenil)-szulfonil] - oxi}-propionsavetil-észtert az le) példában leírt szulfonsavészterhez hasonlóan, 10,3 g D-tejsav-etil-észterből, 21,3 g 4-nitrobenzolszulfokloridból és 14,6 ml trietil-aminból kiindulva állítunk elő. Rf-érték: 0,44 (hexán:etil-acetát = 2:1).
5. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatunk elő 3 -(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-metil-bútil]-amino}-
5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l, 5-benzoxazepin-hidrokloridot 650 mg 3-(S)-{[1-(S)-(benzil-oxi-karbonil ) - 3-metil-bútil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil) -4-oxo2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből kiindulva, szobahőmérsékleten, 20 ml dioxánban, 300 mg 10%-os szénhordozós • ·
palládiumkatalizátor jelenlétében környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel. A katalizátor kiszűrése után a terméket 3,7 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrogén-kloriddá alakítjuk. Op. 155°C (bomlik).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
g D-leucint 172 ml 1 n vizes kénsavoldatba mérünk jeges hűtés közben, és 1 óra alatt 11,8 g nátrium-nitrit 45 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióoldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 6-ra állítjuk, az elegyet kb. 60 ml-re bepároljuk, és 40%-os foszforsavval a pH-ját 3-ra állítjuk. Három alkalommal tetrahidrofuránnal extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket toluollal több alkalommal bepároljuk. A maradékhoz hexánt adunk, amikoris az (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-4-metil-valeriánsav fehér kristályok formájában kiválik. Op. (szárítás után): 60-62°C.
13,5 g (R) -a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil] -oxi}-4-metil-valeriánsavat 42,1 ml benzilalkohollal és 2,3 ml tionil-kloriddal 6 órán át vízleválasztó alkalmazásával visszafolyatás közben forralunk. A sötétsárga oldatot lehűtés után bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felvesszük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk, és a tiszta benzil-észtert 16 Pa nyomáson 118-120°C-on kapjuk.
Az (R)-a -{ [(4-nitro-fenil) -szulfonil] -oxi}-2-(4-metilvaleriánsav)-benzil-észtert az le) példában leírt ·· · «· · • · · · · * · · · · · ·.
g 2-(r)4-nitroRf-érték:
- 59 szulfonsavészterhez hasonlóan állítjuk elő 12,5
-hidroxi-5-valeriánsav-benzil-észterből, 13,7 g benzolszulfokloridból és 9,4 ml trietil-aminból.
0,44 (hexán:etil-acetát = 2:1). Rf-érték: 0,46 (hexán:etil-acetát = 2:1).
A 3-(S)-{[l-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-1-izobutil]amino}- 5 -(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benoxazepint az le) példában leírthoz hasonlóan, 600 mg (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil)1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridból, 2,1 g (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi)-4-metil-valeriánsav-benzil-észterből és 0,76 ml N-metil-morfolinból állítjuk elő. Rf-érték: 0,56 (hexán:etil-acetát = 2:1).
6, példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S) - { [1-(S)-karboxi-2-metil-propil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin-hidrokloridot 600 mg 3-(S)-{ [1-(S)-(benzil-oxi-karbonil) -1-izopropil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepinből szobahőmérsékleten, 200 mg 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 20 ml dioxánban környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel . A katalizátor kiszűrése után a terméket 3,7 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítjuk. Op. 160°C (bomlik).
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:
A 3-(S)-[[l-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-1-izobutil]-amino } - 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 -benzoxazepint az le) példához hasonlóan, 600 mg (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)benzoxazepin-hidrokloridból, 1,77 g (R)-a-(trifluor-metánszulfonil-oxi) - 3-metil-vajsav-benzil-észterből (Tetrahedron 19, 6623, 1990) és 0,76 ml N-metil-morfolinból kiindulva állítjuk elő. Rf-érték: 0,26 (hexán:etil-acetát = 4:1).
7. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{[ 1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin-hidrokloridot 520 mg 3-(S)-{ [1-(S)-(benzil-oxi-karbonil)-2-ciklohexil-etil]-amino}-5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinből szobahőmérsékleten, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében, 10 ml dioxánban, környezeti nyomáson végzett hidrogénezéssel. A hidrogénezés termékét 5 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal kezelve hidrokloriddá alakítjuk, majd szárítjuk. Op. 166°C (bomlik).
| A | kiindulási anyagot | az 5 . | példához hasonlóan, | az | |
| alábbiak | szerint állíthatjuk | elő: | |||
| 1,5 | g D-fenil-tejsavat | környe | zeti nyomáson 2 | órán | át |
| 0,25 g | Nishimura katalizátor | (Rh2O3/PtO2, | Degussa) |
jelenlétében 20 ml metanolban, környezeti nyomáson telítésig hidrogénezünk. A katalizátor kiszűrése és a szűrlet bepárolása után a terméket sárga olaj formájában kapjuk. Rf-érték:
*«····· • · · · ·♦’» • ·· ··*··« β J
0,52 (toluol: metilén-diklorid:etil-acetát:hangyasav
16:40:40:4).
1,9 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3-ciklohexil-propionsavat 2,27 ml benzil-alkohollal és 0,1 ml tionil-kloriddal 20 órán át, vízleválasztó alkalmazása mellett visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után a sötétsárga oldatot bepároljuk, a maradékot etil-acetátban felveszük, sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Gyors kromatográfiás eljárással (eluálószer: petroléter:etil-acetát 17:3) a tiszta terméket színtelen gyanta formájában különítjük el. Rf-érték: 0,27 (hexán:etil-acetát = 4:1).
Az (R)-a-{[(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3-ciklohexil-propionsav-benzilésztert az le) példában leírt szulfonsavészterhez hasonlóan kapjuk 1,9 g 2- (R)-3-ciklohexil-propionsav-benzil-észter, 1,8 g 4-nitro-benzolszulfoklorid és 1,21 ml trietil-amin reagáltatásával. Rf-érték: 0,41 (hexán.:etil-acetát = 4:1).
837 mg (S)- 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-izopropil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidroklorid, 3,45 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}- 3-ciklohexil-propionsav-benzil-észter, 1,06 ml N-metil-morfolin és 4 ml dimetil-formamid elegyét 3 napon át 75°C-on melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és gyors kromatográfiás eljárással 360 g szilikagélen elválasztjuk, eluálószerként petroléter és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket sárgás gyanta formájában kapjuk. Rférték: 0,25 (hexán:etil-acetát = 4:1).
···· ·· · ·· ·φ • · · · · · · • ··· ·· · Φ · · φ • · ♦ *····· · φ ·· ♦· · · · «· . példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino} -5 - (p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 benzoxazepin-hidrokloridot 0,41 g 3- (S) - { [1-(S) - (benzil-oxi-karbonil)- 2 -fenil-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 5. példához hasonlóan, 0,2 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 10 ml dioxánban végzett hidrogénezéssel. Op. 100°C, Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid .-metanol: tömény ammónia = 60:10:1).
A kiindulási anyagot az 5. példához hasonlóan, például az alábbiak szerint kaphatjuk.
g D-fenil-tejsav-benzil-észterből, 10,5 g 4-nitro-benzolszulfokloridból és 6 ml trietil-aminból kiindulva (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi}-3 -fenil-propionsavbenzil-észtert kapunk. Rf-érték: 0,3 (etil-acetát:hexán 1:4).
2,55 g (R) -a-{[ (4-nitro)-szulfonil] -oxi }-3-fenil-propionsav-benzil-észtert, 800 mg (R)- 3-amino-4-oxo-2,3,4,5 tetrahidro-5-(p-izopropil-benzil) -1,5(5H) -benzoxazepin-hidrokloridot és 0,88 ml N-metil-morfolint reagáltatunk, a terméket 1 kg szilikagélen petroléter és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével gyorsan kromatográfáljuk, így 3-
- (S)-{ [1- (S)-(benzil-oxi-karbonil) -2-fenil-etil]-amino}- 5 -
- (p-izopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepint kapunk sárga olaj formájában. Rf-érték: 0,19 (petroléter : etil -acetát = 3:1) .
• · · ·
9. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{[ 1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}- 5 - (p-metil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin-hidrokloridot 3-(S)-{[1-(S)-(etoxi-karbonil)-3fenil-propil]-amino)-5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 1. példához hasonlóan végzett hidrolízissel. A hidrokloridot 5 n etil-acetátos hidrogénklorid-oldattal állítjuk elő. Rf-érték: 0,48 (metilén-diklorid :metanol:tömény ammónia = 60:10:1).
Az (R)-a-{ [(4-nitro)-szulfonil]-oxi}-4 -fenil-vaj savetil-észter előállítását a Helv. Chim. Acta 71(2), 337, 1988 irodalmi helyen írják le.
10. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 -(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 -benzoxazepint 0,97 g 3 -(S)-{ [1- (S)- (etoxi-karbonil)-3-fenil -propil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből a 8. példához hasonlóan, 22 ml etanol, 10 ml víz és 1,55 g nátrium-hidroxid elegyével végzett hidrolízissel. Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1) . Op. 191-192°C.
A kiindulási anyagot például az alábbiak szerint kaphatjuk.
g (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-izopro64 • ·
pil-benzil)-1,5(5Η)-benzoxazepin-hidrokloridot, 48,2 g (R) -oi- { [ (4-nitro-fenil) - szulf onil] -oxi) -4-fenil-vaj sav-etil-észtert és 19 ml N-metil-morfolint 12 órán át 80°C-on melegítünk. Lehűlés után etil-acetátban felvesszük, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. Rf-érték: 0,34 (etil-acetát:hexán = 1:2).
11. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint 29,2 g 3 - (S)-{ [1- (S)-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil] -amino}-5- (p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinből az 1. példához hasonlóan, 150 ml etanol, 76 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat és 25 ml víz elegyével végzett hidrolízissel. A termék hidrokloridját metilén-dikloridban hidrogén-kloridos kezeléssel kapjuk. Op. 124-127°C.
A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő.
Az la) példában leírthoz hasonlóan 20 g (S)-3-(terc-bútoxi-karbonil-amino)-2,3-dihidro-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ont, 15 g p-metil-benzil-bromidot és 9,67 g kálium-(tercbutilát)-ot 120 ml dimetil-formamidban reagáltatunk, így (S) - 3 -(tere-bútoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-5- (pmetil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ont kapunk. Rf-érték: 0,28 (etil-acetát:hexán = 1:4).
Az lb) példában leírthoz hasonlóan 2 g (R)-3-(tere♦ ··· ·· · • . ·· ·· • · · · · · · · ··· · · · · ··· 6f— ♦·······»· · b ······· ».
butoxi-karbonil-amino)-2,3,4,5-tetrahidro-5 -(p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-4-ónból 15 ml etil-acetátban hidrogén-kloridos kezeléssel (S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5- (p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloridot állítunk elő. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldolgozzuk, így a terméket bézs színű por formájában kapjuk. Rf-érték: 0,3 (metilén-diklorid:metanol = 95:5) .
g ((S)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-5-(p-metil-benzil)-1,5(5H)-benzoxazepin-hidrokloriból, 37,6 g (R)-a-{ [(4-nitro-fenil)-szulfonil]-oxi)-4-ciklohexil-vaj sav-etilészterből és 8,6 ml N-metil-morfolinból kiindulva az le) példában leírthoz hasonlóan 3-(S)-{ [1-(etoxi-karbonil)-3-ciklohexil-propil] -amino}- 5 - (p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint kapunk. A terméket petroléter és metil-terc-butil-éter 7:1 térfogatarányú elegyével -78°C-on eldolgozzuk, így bézs színű port kapunk. Rf-érték: 0,19 (petroléter:etil-acetát = 4:1).
12. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(pizopropil-benzil) - 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot az 5. példához hasonlóan, D-2-amino-vajsavból kiindulva. Op. 120°C, Rf-érték: 0,23 (metilén-diklorid:metanol: tömény ammónia = 60:10:1) .
• · · • ·· · · · • ··*··· • · · • · · ·
13. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{[l-(S)-karboxi-butil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepinhidrokloridot az 5. példához hasonlóan, D-norvalinból kiindulva. Op. 100°C, Rf-érték: 0,27 (metilén-diklorid:metanol: tömény ammónia = 60:10:1).
14. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-pentil] -amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot és 3 -(S)-{ [1-(R)-karboxi-pentil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepinhidrokloridot.
1-(S)-izomer: op. 145°C, Rf-érték: 0,25 (metilén-diklorid :metanol:tömény ammónia = 60:10:1). A polárisabb etilészter hidrolízisével kapjuk.
1- (R)- izomer: op. 130°C (bomlik). A nempoláris etil-észter hidrolízisével kapjuk; az 5. példával analóg módon, D, L-2-hidroxi-kapronsav-etil-észterből kiindulva.
Mindkét diasztereomert a 3-(S)-{[1-(S)-(etoxi-karbonil ) -pentil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin vegyület gyors kromatográfálásával különítjük el. Rf-érték: 0,33 és 0,23 (etil-acetát :petroléter = 15:85).
15. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatunk elő 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)etil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1, 5-benzoxazepin-hidrokloridot és 3 - (S)-{ [1-(R)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-hidrokloridot.
1-(S)-izomer: op. 120°C, Rf-érték: 0,22 (metilén-diklorid : metanol : tömény ammónia = 60:10:1) . A nem-poláris metil-észter hidrolízisével kapjuk.
1-(R)- izomer: op. 110°C, Rf-érték: 0,18 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia= 60:10:1). A poláris metil-észter hidrolízisével kapjuk; az 5. példával analóg módon, D,L-p-metoxi-fenil-alaninból kiindulva.
Mindkét diasztereomert a 3 - (S)-{ [1-(R/S)-(metoxi-karbonil)-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin vegyület gyors kromatografálásával különítjük el. Rf-érték: 0,3 és 0,28 (etil-acetát:petroléter 4).
16. példa
Hasonlóképpen, például az 1. példában leírt módon állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(p-fluor-fenil)etil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1, 5-benzoxazepin-hidrokloridot, amely 90°C-on olvad. Rférték: 0,24 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia
60:10:1); az 5. példához hasonlóan, D-p-fluor-fenilalaninból kiindulva.
17. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2-(benzil-oxi)-etil] -amino}-5 - (p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepint, amely 178-182°C-on olvad; az 5. példához hasonlóan, D-benzil-szerinből kiindulva.
18. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 - (S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepint, amely 191-195°C-on olvad.
19. példa
Hasonló módon, például az 1. példában leírtak szerint állíthatjuk elő a 3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]amino}-5-(m-metilil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin-hidrokloridot. Rf-érték: 0,48 (metilén-diklorid:metanol:tömény ammónia = 60:10:1), az 1. példához hasonlóan, m-metil-benzil-kloridból kiindulva.
20. példa
Hasonló módon, például az előző példák egyikében leírt módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
- (S)- { [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-amino-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 - [p-(dimetil• *
-amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; 3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-[p-(terc-butil)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)- { [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-metoxi-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-etil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-nitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S) -karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-fluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-klór-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-bróm-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin ;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-jód-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi- 3 - cikiohexil-propil] -amino}- 5- (pamino-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5- [p-
- (dimetil-amino)-benzil] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S) -karboxi- 3 -ciklohexil-propil] -amino}- 5 - [p-
- (terc-butil)-benzil] -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S) -karboxi- 3-ciklohexil-propil] -amino}-5- (pmetoxi-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino}-5-(p« ·
-etil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino)-5-(pnitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S) -{ [1-(S)-karboxi-3 -ciklohexil-propil] -amino)-5 -(pfluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karboxi- 3-ciklohexil-propil] -amino)- 5 -(pklór-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino)-5 -(pbróm-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil]-amino)-5-(p-jódbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
- (S)- { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino)-5-(pamino-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -[p(dimetil-amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5benzoxazepin;
3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)-5 -[p-(tercbutil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-metoxibenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S) -{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(p-etilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)- { [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)- 5 -(pnitro-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S) - { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil] -amino}- 5 -(pfluor-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karboxi- 2-ciklohexil-etil]-amino)- 5 -(p-klórbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;
• ··· «* • · · · • ·♦· · · « • 0« ·«··«· ·· <· · »· ·«·
| 3- (S)-] | [1- (S)-karboxi-2 -ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-bróm- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3- (S)J | [1-(S)-karboxi-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(p-jód- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3 - (S) - ] | ’[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-amino- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3 - (S) - ( | [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-[p-(dimetil- |
amino)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-[p-(tercbutil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-metoxibenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-etilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-nitro-
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3 - (S) - ] | J [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-fluor- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; |
| 3 - (S) - ( | [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-klór- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3- (S) - ( | [ [1- (S)-karboxi-2-fenil-etil] -amino}- 5 - (p-bróm- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin; |
| 3- (S)-< | [[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-jód- |
| benzil) | -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; |
| 3-(S)-< | [ [1- (S)-karbamoil-3 -ciklohexil-propil] -amino}-5- (p- |
izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin; 3- (S)-{ [1- (S)-karbamoil- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil)-benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
···· 99 9 ·· «· * · 1 · V 9 · ♦ ··♦ · · · · ··« * · · * ·«*·· 9 9 9 ·* ·· · 99 · ·
3-(S)-{ [1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil) -benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{ [1-(S)-karbamoil- 2 -ciklohexil-etil]-amino}- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-karbamoil-3-ciklohexil-propil] -amino}-5- (pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-karbamoil-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-metil)benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-metil)benzil]-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-{[1-(S)-karbamoil-2-ciklohexil-etil]-amino}-5-(pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3-ciklohexil-propil] amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-3-fenil-propil] - amino}-5(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-fenil-etil] -amino}-5(p-izopropil-benzil) -4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5 benzoxazepin;
3-(S)- { [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-ciklohexil-etil] - amino}5 -(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3-ciklohexil-propil] amino}- 5 - (p-metil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5 benzoxazepin;
3- (S)-{ [1- (S)-N-hidroxi-karbamoil- 3 -fenil-propil] -amino}- 5 -77- ··········· ' —' ·········. · •· «» · ·· ·· (p-metil-benzil)-4-οχο-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-fenil-etil]-amino}-5-(pmetil)-benzil]- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;
3- (S)-{ [1-(S)-N-hidroxi-karbamoil-2-ciklohexil-etil] -amino}5-(p-metil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5benzoxazepin.
21. példa
Tablettákat, amelyek mindegyike 50 mg hatóanyagot, például 3- (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxa-
| zepint tartalmaz, a következőképpen Összetétel (10 000 tablettához): | állíthatunk |
| Hatóanyag | 500,0 g |
| Laktóz | 500,0 g |
| Burgonyakeményító | 352,0 g |
| Zselatin | 8 , 0 g |
| Talkum | 60,0 g |
| Magnézium-sztearát | 10, 0 g |
| Szilicium-dioxid (nagydiszperzitású) | 2 0,0 g |
| Etanol | q. s . |
A hatóanyagot a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel összekeverjük, a keveréket a zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és egy szitán keresztül granuláljuk. Szárítás után hozzákeverjük a burgonyakeményítő maradékát, a talkumot, a magnézium-sztearátot és a nagydiszperzitású szilicium-dioxidot, és a keveréket 145,0 mg tömegű és
50,0 mg
hatóanyagtartalmú tablettákká préseljük, kívánt esetben törőrovátkákkal, az adagolás finomabbá tételére.
22. példa
Lakkal bevont tablettákat, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot, például 3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexilpropil] -amino}- 5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 - tetrahidro-1, 5-benzoxazepint tartalmaz, a következőképpen állíthatunk elő.
Összetétel (1000 tablettához):
Hatóanyag 100,00g
Laktóz 100,00g
Kukoricakeményítő 70,00g
Talkum 8,50g
Kalcium-sztearát 1,50g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36g
Sellakk 0,64g
Víz q.s.
Metilén-dikloridq.s.
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, és a keveréket 15 g kukoricakeményítőből és vízből (melegítés közben) előállított csirizzel megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot megszárítjuk, a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalciumsztearátot hozzáadjuk és a granulátummal elkeverjük. A keveréket 280 mg tömegű tablettákká préseljük, és ezeket a hidroxi-propil-metil-cellulóz és sellakk metilén-
| - 75 | - | • ♦ · · · · • « • · · · • · · · • · · · | • · ♦ · · • · · ♦ · • · · · · · · • ♦ · * · · · | |
| -dikloridos | oldatával lakkozzuk. | A | lakkbevonatú | tabletta |
| végtömege 283 | mg) . | |||
| 23. példa | ||||
| Hasonló | módon, például a 20. | és | 21. példában | leírtak |
| szerint más | (I) általános képletű | vegyületet vagy | egy (I) |
általános képletű vegyület gyógyászatilag alkalmazható sóját, például az 1-20. példák egyike szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat és lakkbevonatú tablettákat állíthatunk elő.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű 3-amino-l-(aril-alkil)-ben- zazepin-2-on, a képletbenAr jelentése arilcsoport,X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, ebben n értéke 0, 1 vagy 2;X-]_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;R-]_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy acilcsoport;R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, hidroxi-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil) -(kevés szénatomos alkil)-csoport;R2 jelentése karboxilcsoport; (kevés szénatomos alkoxi)karbonil-csoport; (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoport, karbamoil-csoport; karbamoilcsoport, amely (i) hidroxil-, kevés szénatomos alkánszulfonil-, halogén-(kevés szénatomos alkánszulfonil)- vagy arilszulfonilcsoporttal egyszeresen helyettesített, (ii) kevés szénatomos alkil-, • · • · · · · · · • · · · · · · • ··· ·· · · ·· • · · ······ · · kevés szénatomos alkenil-, kevés szénatomos alkinil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy (iii) kevés szénatomos alkilén- vagy (kevés szénatomos alkilén)-Z^-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített, ahol Z·^ jelentése 0, S vagy NH; 5-tetrazolil-csoport; PO2H2; PO3H2 vagy SO3H2 csoport ;az A gyűrű illetve az aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesitétlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, aril-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)- (kevés szénatomos alkoxi)-csoport, aril-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, aril-(kevés szénatomos alkil)- vagy arilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal vagy (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén) csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott helyettesítővel egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ve gyület, amelyben ·♦· · ·· · ·· ·· • · · ·· · a • ··· ·· «· ··· • ·· ······ a·Ar jelentése fenilcsoport;X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2;X-[_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkőtés ;R-j_ jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;R2 jelentése (i) kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport, vagy (ii) hidroxi- (kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)- (kevés szénatomos alkil)-csoport, olyan (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, amelyben a kevés szénatomos alkoxi-rész fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített;R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2, PO3H2 vagy SO3H2 csoport, vagy (ii) (kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (kevés szénatomos alk-- 79 oxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, fenil(kevés szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, benzoilkarbonil-csoport, karbamoilcsoport, (kevés szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, di (kevés szénatomos alkil)-
karbamoil-csoport, fenil- (kevés szénatomos alkil)- karbamoil-csoport, di[fenil-(kevés szénatomos alkil)]- karbamoil-csoport, hidroxi-karbamoil-csoport, (kevés szénatomos alkánszulfonil)-karbamoil-csoport, halogén(kevés szénatomos alkánszulfonil)-csoport vagy fenilszulfonil-csoport;az A gyűrű, valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-, naftil-, pirrolil-, piridil-, furil-, tienil-, imidazolil-, izoxazolil- vagy tiazolilcsoporttal helyettesített kevés szénatomos alkilcsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített, vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott • · • · · · · · · • · · · · · c _ _ ······«··«·- 8 Ο - ·..· ·..· ··;· ·..· ,.· csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek;a vegyület sztereoizomerje vagy sója. - 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelybenAr jelentése fenilcsoport;X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;X7 jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés;R7 jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkanoilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkanoil)csoport vagy benzoilcsoport;R2 jelentése kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport vagy (3-7 szénatomos cikloalkil )- (kevés szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése (i) karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport,PO2H2, ΡΟβΗ2 vagy SO3H2 csoport vagy (ii) karbamoil- vagy hidroxi-karbamoil-csoport;az A gyűrű valamint a karbociklusos és heterociklusos aromás csoportok egymástól függetlenül helyettesítetlenek vagy a kevés szénatomos alkilcsoport, fenil-(kevés szénatomos alkil)-csoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, kevés szénatomos alkoxicsoport, (kevés szénatomos alkoxi)-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, fenil-(kevés szénatomos alkoxi)-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(kevés szénatomos alkil)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluormetil-csoport, aminocsoport, kevés szénatomos alkil-, fenil-(kevés szénatomos alkil)- vagy fenilcsoporttal egyszeresen vagy egymástól függetlenül kétszeresen helyettesített vagy kevés szénatomos alkiléncsoporttal, (kevés szénatomos alkilén)-oxi-(kevés szénatomos alkilén)-csoporttal kétszeresen helyettesített aminocsoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítettek; a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 4. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelybenAr jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;X jelentése -0- vagy -S(0)n- csoport és n értéke 0, 1 vagy 2;X-|_ jelentése 1-2 szénatomos alkiléncsoport vagy közvetlen vegyértékkötés ;R-)_ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy2-5 szénatomos alkanoilcsoport;R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése karboxilcsoport, 5-tetrazolil-csoport, PO2H2,PO3H2 vagy SO3H2 csoport;az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelybenAr jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, kevés szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, kevés szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(kevés szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-csoport;X jelentése -0-;X]_ jelentése metiléncsoport ;R]_ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesitetlen vagy halogénatommal, triluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített;vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése karboxilcsoport, karbamoilcsoport vagy hidroxikarbamoil-csoport;az A gyűrű helyettesitétlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú vegyület, amelybenAr jelentése fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport;X jelentése -0-;Xj_ jelentése metiléncsoport;R^ jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport;R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilrész helyettesitétlen vagy halogénatommal, trifluormetil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített; vagy R2 jelentése (3-7 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése karboxilcsoport vagy 5-tetrazolil-csoport;az A gyűrű helyettesitetlen vagy az 1-4 szénatomos alkilcso• ·8 Λ ··«······* · ···· ····>port, halogénatom, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, nitrocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport közül választott csoporttal egyszeresen vagy többszörösen helyettesített;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 7. Az 1. igénypont szerinti (la) általános képletű vegyület, a képletbenR]_ jelentése hidrogénatom;R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesitetlen vagy halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített, vagy R2 jelentése (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil-csoport;R2 jelentése karboxilcsoport; ésR4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.
- 8. Az 1. igénypont szerinti (Ib) általános képletű vegyület, a képletbenR]_ jelentése hidrogénatom;R2 jelentése fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy (5-6 szénatomos cikloalkil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport;R3 jelentése karboxilcsoport; ésR4 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;a vegyület sztereoizomerje vagy sója.···« ·· « · · ·· • · · · · · · • · · · ·· · · ♦ · · • ·· ··«··« « « ·· ·· 9 ·· *·
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti (I), (la) vagy (Ib) általános képletű vegyület, amelyben az R2 és R3 csoportot hordozó szénatomok, valamint a heterogyúrű azon szénatomja, amelyhez az aminocsoport kapcsolódik, (S) -konfigurációjú.
- 10. Vegyület, amelyet a3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-3-ciklohexil-propil] - amino} - 5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(R)-{ [1- (S)-karboxi- 3-ciklohexil-propil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-ΟΧΟ-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (S)-{[1-(S)-karboxi-etil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (R)-{ [1-(S)-karboxi-etil]-amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (S)-{ [1-(S)-karboxi-propil] -amino}- 5 - (p-izopropil-benzil)-4- oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (R) -{ [1- (S)-karboxi-propil] -amino}- 5 -(p-izopropil-benzil)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)-{ [1- (S)-karboxi-izobutil] -amino}- 5 - (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(R)-{[1-(S)-karboxi-izobutil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S) - { [1-(S)-karboxi-butil] -amino}-5- (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(R)-{ [1- (S)-karboxi-butil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;···« ·* · ·· ·· • · · ·· · · • ··· ·« ·· ··· • · · ·«··<·· « · «· ·· « 4«»43-(S)-{[1-(S)-karboxi-pentil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3- (S) -{ [1 - (R)-karboxi-pentil] -amino)- 5 - (p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S) -{ [1- (S)-karboxi-izopentil] -amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(R)-{[1-(S)-karboxi-izopentil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3 - (S)- { [1- (S)-karboxi-2-ciklohexil-etil] -amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S)- { [1- (R)-karboxi-2-cikiohexil-etil] -amino)- 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3 - (S)- { [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(R)- { [1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino)-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-2-(p-metoxi-fenil)-etil]-amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3 - (S)-{ [1-(R)-karboxi-2- (p-metoxi-fenil)-etil] -amino)-5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3 - (S)-{ [1-(S)-karboxi-2- (p-fluor-fenil)-etil]-amino)-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(R) - { [1- (S)-karboxi-2- (p-fluor-fenil)-etil]-amino}- 5 -(pizopropil-benzil)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S) - { [1- (S)-karboxi-3-fenil-propil] -amino)-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (R)- { [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil ] -amino)-5-(p-izo·· 99 ·· • · · • · ·« propil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;közül választunk, vagy sója.
- 11. Vegyület, amelyet a3- (S)-{ [1- (S)-karboxi-etil]-amino}-5- (p-izopropil-benzil) -4- oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 3-metil-butil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-metil-propil]-amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3 - (S) - ( [1- (S) -karboxi-2-cik-lohexil-etil] - amino} - 5- (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-fenil-etil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)- {[1-(S)-karboxi-3-fenil-propil]-amino}-5-(p-metilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S) -{ [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil] -amino}-5-(p-izopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (S) - { [1- (S)-karboxi- 3-cikiohexil-propil] -amino}-5 - (pmetil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3-(S)- {[1-(S)-karboxi-propil]-amino}-5-(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5 -tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (S)-{ [1- (S)-karboxi-bútil] -amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3 - (S)-{ [1- (S)-karboxi-pentil] -amino}-5-(p-izopropilbenzil) -4 -oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin;3- (S)-{ [1- (R)-karboxi-pentil] -amino}-5- (p-izopropil···· *· benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S)-{ [1-(S)-karboxi-2 -(p-metoxi-fenil)-etil]-amino} - 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3- (S)-{ [1-(R)-karboxi- 2 -(p-metoxi-benil)-etil] -amino} - 5 -(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S) -{ [1-(S)-karboxi- 2 -(p-fluor-fenil)-etil] -amino}- 5 - (pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S)-{[1-(S)-karboxi-2-(benzil-oxi)-etil]-amino}-5-(pizopropil-benzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;3-(S)-{ [1- (S)-karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}- 5 -(p-izopropilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzoxazepin; és a3- (S) -{ [1- (S) -karboxi- 3 -fenil-propil]-amino}-5- (m-metilbenzil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-l,5-benzoxazepin;közül választunk, vagy sója.
- 12. Az 1-12 igénypontok bármelyike szerinti vegyület állati vagy emberi test terápiás vagy megelőző kezelési eljárásában való alkalmazásra.
- 13. Eljárás (I) általános képletű vegyület, a vegyület sztereoizomerjének vagy sójának előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületben, a képletben jelentése R3 változóvá alakítható csoport, vagy sójábanY2-t R3 csoporttá alakítjuk; vagyb) olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R-[_ jelentése hidrogénatom, vagy sójának előállítására egyIII) általános képletű vegyületről, amelyben Y2 jelentése
amino-védőcsoport, vagy sójáról az amino-védőcsoportot lehasítjuk; vagyc) egy (IVa) általános képletű vegyületet egy (IVb) általános képletű vegyülettel, amelyben Y4 jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy egy (IVc) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk; vagyd) egy (Va) általános képletű vegyületet egy (Vb) általános képletű vegyülettel, amelyben Yg jelentése egy nukleofug kilépőcsoport, vagy sójával reagáltatunk; vagye) egy (Vla) általános képletű vegyületet, a képletbenY7 jelentése (i) oxocsoport vagy (ii) egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport és hidrogénatom, egy (VIb) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk;és kívánt esetben egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy só formájában elkülönítünk, egy fenti eljárás szerint vagy más módon kapható (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk, egy fenti eljárás szerint kapható izomerkeveréket elválasztunk és a kívánt izomert elkülönítjük és/vagy egy fenti eljárás szerint kapható szabad (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy fenti eljárás szerint kapható sót szabad (I) általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakí tunk .9999 ·* ι90 - 14. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóját, adott esetben a szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazza.
- 15. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, a vegyület sztereoizomerjének vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának alkalmazása AT2-receptor modulálásával kiváltott betegségek kezelésére használható gyógyászati készítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH380192 | 1992-12-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501693D0 HU9501693D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT72330A true HUT72330A (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=4263742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501693A HUT72330A (en) | 1992-12-11 | 1993-12-06 | Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5610153A (hu) |
| EP (1) | EP0673371A1 (hu) |
| JP (1) | JPH08505374A (hu) |
| KR (1) | KR950704280A (hu) |
| AU (1) | AU685768B2 (hu) |
| CA (1) | CA2151384A1 (hu) |
| FI (1) | FI952803A0 (hu) |
| HU (1) | HUT72330A (hu) |
| NO (1) | NO952288L (hu) |
| NZ (1) | NZ258889A (hu) |
| WO (1) | WO1994013651A1 (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9423172D0 (en) * | 1994-11-17 | 1995-01-04 | Wellcom Foundation The Limited | Hypolipidemic benzothiazepines |
| AU720378B2 (en) * | 1995-06-07 | 2000-06-01 | Merck & Co., Inc. | Novel N-(4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1, 5-benzodiazepin-3yl)-3-amides |
| TR200805275T2 (tr) | 1998-12-23 | 2008-09-22 | Novartis Ag | AT-1 veya AT-2 reseptörlerindeki artışın neden olduğu hastalıkların tedavisi için AT-1 reseptör antagonisti veya AT-2 reseptör modülatörünün kullanımı@ |
| US6211217B1 (en) | 1999-03-16 | 2001-04-03 | Novartis Ag | Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation |
| GB9914745D0 (en) * | 1999-06-24 | 1999-08-25 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
| US7291639B2 (en) * | 2001-06-20 | 2007-11-06 | Wyeth | Aryloxy-acetic acid compounds useful as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) |
| KR100710547B1 (ko) * | 2002-01-02 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
| KR100710548B1 (ko) | 2002-12-26 | 2007-04-24 | 에스케이 주식회사 | (ｓ)-3-아미노-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1Ｈ-1-벤자제핀-1-아세트산 및 이의 에스테르 화합물의 제조방법 |
| EP1604656A1 (en) | 2004-06-09 | 2005-12-14 | Schwarz Pharma Ag | Novel use of peptide compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS) |
| WO2019246541A1 (en) * | 2018-06-21 | 2019-12-26 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of egfr and methods of use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2103614B (en) * | 1981-08-11 | 1984-11-21 | Ciba Geigy Ag | Benzazepin-2-ones |
| US4477464A (en) * | 1983-02-10 | 1984-10-16 | Ciba-Geigy Corporation | Hetero-benzazepine derivatives and their pharmaceutical use |
| IL72523A (en) * | 1983-08-12 | 1988-06-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | 3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
-
1993
- 1993-12-06 CA CA002151384A patent/CA2151384A1/en not_active Abandoned
- 1993-12-06 NZ NZ258889A patent/NZ258889A/en unknown
- 1993-12-06 WO PCT/EP1993/003426 patent/WO1994013651A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 EP EP94902689A patent/EP0673371A1/de not_active Withdrawn
- 1993-12-06 HU HU9501693A patent/HUT72330A/hu unknown
- 1993-12-06 KR KR1019950702385A patent/KR950704280A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-12-06 AU AU56967/94A patent/AU685768B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-12-06 JP JP6513760A patent/JPH08505374A/ja active Pending
- 1993-12-06 US US08/454,106 patent/US5610153A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-07 FI FI952803A patent/FI952803A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-06-09 NO NO952288A patent/NO952288L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU9501693D0 (en) | 1995-08-28 |
| EP0673371A1 (de) | 1995-09-27 |
| US5610153A (en) | 1997-03-11 |
| NO952288D0 (no) | 1995-06-09 |
| AU685768B2 (en) | 1998-01-29 |
| FI952803A (fi) | 1995-06-07 |
| NO952288L (no) | 1995-06-09 |
| JPH08505374A (ja) | 1996-06-11 |
| WO1994013651A1 (de) | 1994-06-23 |
| NZ258889A (en) | 1997-02-24 |
| FI952803A0 (fi) | 1995-06-07 |
| CA2151384A1 (en) | 1994-06-23 |
| AU5696794A (en) | 1994-07-04 |
| KR950704280A (ko) | 1995-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE68927620T2 (de) | Benzodiazepin-Derivate | |
| DE69705930T2 (de) | Neue n-(arylsulfonyl)aminosäurederivate mit einer affinität für bradykininrezeptoren | |
| DE68912858T2 (de) | Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. | |
| JPH0660144B2 (ja) | シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤 | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| US5686622A (en) | Thiazolidine derivatives, their preparation and the medicaments containing the same | |
| DE69507293T2 (de) | Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten | |
| IE904686A1 (en) | Diaza compounds | |
| PL185460B1 (pl) | Podstawione N-[(aminoiminometylo-lub aminometylo)fenylo] propyloamidy i środek farmaceutyczny | |
| EP1685142B1 (en) | Phosphinic acid derivatives, beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease | |
| US5683997A (en) | Substituted benzazepinones | |
| US5475106A (en) | N-phenylglycinamide CCK antagonists and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT72330A (en) | Substituted benzoxazepinone derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU210581B (en) | Process for prep. of glycinamide deriv.s and pharmaceutical compn.s contg. them | |
| DE69021855T2 (de) | Quinazolinderivate und ihre Herstellung. | |
| US6319917B1 (en) | Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists | |
| US6448282B1 (en) | 1H-4(5)-substituted imidazole derivatives | |
| AU2020251993A1 (en) | Inhibitors of the N-terminal domain of the androgen receptor | |
| RU2125990C1 (ru) | Производные замещенной гетероциклом фенил-циклогексан-карбоновой кислоты, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли | |
| DE69813886T2 (de) | Naphthalin derivate | |
| DE3881755T2 (de) | Pyrrolidin-Derivate. | |
| EP3628664A1 (en) | Irreversible inhibitors of kras g12c mutant | |
| US4454120A (en) | Analgesic dipeptide amides and method of use and compositions thereof | |
| JPH0448800B2 (hu) | ||
| US5296487A (en) | Quinazoline derivatives and their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: NOVARTIS AG., CH |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |