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EP0673371A1 - Benzazepinon-derivate - Google Patents

Benzazepinon-derivate

Info

Publication number
EP0673371A1
EP0673371A1 EP94902689A EP94902689A EP0673371A1 EP 0673371 A1 EP0673371 A1 EP 0673371A1 EP 94902689 A EP94902689 A EP 94902689A EP 94902689 A EP94902689 A EP 94902689A EP 0673371 A1 EP0673371 A1 EP 0673371A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
oxo
benzoxazepine
carboxy
tetrahydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP94902689A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Bühlmayer
Pascal Furet
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Ciba Geigy AG
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy AG, Novartis AG filed Critical Ciba Geigy AG
Publication of EP0673371A1 publication Critical patent/EP0673371A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Definitions

  • the invention relates to substituted 3-amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-ones of the general formula
  • Ar is aryl
  • X represents -O- or -S (O) n - and n represents 0, 1 or 2;
  • X x is C 1 -C 2 alkylene or represents a direct bond
  • R x represents hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or acyl
  • R 2 lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl
  • R 3 carboxy; Lower alkoxycarbonyl; Lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl; Aryl-lower alkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, which (i) by hydroxy,
  • AT 2 receptors can be identified in different tissues of the body.
  • the relevant literature describes that such receptors, for example, in neuronal tumor cells, in transformed neural cells, in various areas of the central nervous system, in the heart and arteries, in female reproductive organs, such as the uterus and ovaries, in the adrenals and the pancreas, and are expressed in the healing skin.
  • the compounds of the present invention in that described by Whitebread et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 163, 184-191, described model shown selective binding to the angiotensin-II-AT 2 receptor. These binding properties of the compounds according to the invention were demonstrated below a concentration of 50 ⁇ mol / l. Accordingly, the compounds according to the invention can be used in particular for the prophylactic or therapeutic treatment of symptoms which are brought about by AT 2 receptors.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of cancer and such disorders that are generally related to benign and malignant proliferation.
  • AT 2 receptors also mediate the modulation of phosphotyrosine phosphatase activity (PTPase activity), which is associated with growth-inhibiting and antiproliferative effects.
  • PTPase activity phosphotyrosine phosphatase activity
  • AT 2 receptors are expressed in vascular smooth muscle cells during neointimal formation. Therefore, the compounds according to the invention can be used for the treatment of vascular proliferation disorders, including vascular cell wall hypertrophy that follows thrombosis, angioplasty,sum's disease, atherosclerosis and arteriosclerosis.
  • Modulation of PTPase activity also plays a role in the insulin action mediated by a tyrosine kinase receptor and a signaling pathway for the tyrosine phosphorylation / dephosphorylation enzyme system. Accordingly, the compounds according to the invention can also be used for the treatment of diabetic disorders and complications, including diabetic neuropathy, nephropathy and vasculopathy.
  • AT 2 receptors also regulate the diameter of cerebral arteries and thus the cerebral blood flow and are therefore suitable for the treatment of cerebral ischemia as well as strokes and related symptoms.
  • AT receptors are located in selective areas of the brain that are linked to the control of motor activity, sensory and visual phenomena, the limbic system and the regulation of appetite.
  • Calcium currents which are related to the control of neurosecretion and electrical activity, are also modulated by AT 2 receptors.
  • the compounds according to the invention can also modulate cell growth and differentiation of the skin and play a role in the reorganization of skin tissue and thus promote wound healing and prevent keloid formation.
  • the compounds according to the invention can be used for a treatment of sterility, which are caused by anovulation, ovulation disorders, dysfunction of the corpus luteum, "missed abortion" and in other such diseases, including premental syndrome, dysmenorrhea associated with ovarian dysfunction Related.
  • a high AT 2 receptor density is found in human myometrium.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of disorders caused by abnormal uterine contraction, including dysmenorrhea, missed abortion, hypertrophy and hyperkinesis.
  • the PTPase activity can modulate the activity of tyrosine kinase and other enzymes which are related to cell proliferation and differentiation, as a result of which the compounds according to the invention can also be used for the treatment and prophylaxis of uterine fribromas.
  • AT 2 receptors play a role in regulating heart function.
  • the shown influence on the T-type calcium current by AT 2 -repores can play an important role in the heart in the arrhythmogenesis and the modulation of the pacemaker function in the sinus node.
  • the compounds of the present invention be used for the therapy of heart failure and arrhymthmia.
  • they are useful in the treatment of cardiac hypertrophy, since AT 2 receptors mediate the increase in PTPase activity, which is generally to be regarded as inhibiting growth.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment of hypertrophy and hypersecretion of the adrenal cortex, such as the Cushing syndrome, the adrogenital syndrome and the primary hyperaldosteronimus.
  • T-type calcium currents allows the compounds according to the invention to be used in the treatment of disorders which are associated with the deregulation of the pancreas and exocrine secretion, such as pancreatitis, hyperinsulinism and the Zollinger-Ellison syndrome.
  • the myocardial infarction is also accompanied by stimulation of the DNA synthesis taking place in the interstitium and an increase in collagen formation in the unaffected heart zones [van Krimpen et al, J. MolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991)].
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable salts can be used, for example, as active ingredients which are used, for example, for the treatment of diseases which are caused by the modulation of the AT 2 receptor, for example for the treatment of diseases of the type shown above
  • An object of the invention is thus the use of the compounds of the formula I and their pharmaceutically usable salts for the production of corresponding medicaments and for the therapeutic treatment of diseases which are caused by the modulation of the AT 2 receptor.
  • the commercial preparation of the active substances is also included in the manufacture of the medicaments.
  • the compounds of the formula I can exist as salts, in particular pharmaceutically usable salts. Assign the connections I z. B. at least one basic center, they can form acid addition salts. These are substituted, for example, with strong inorganic acids, such as mineral acids, for example sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid, with strong organic carboxylic acids, such as optionally, for example, with halogen eg acetic acid, such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, eg oxalic, malonic, succinic, maleic, fumaric, phthalic or terephthalic acid, such as hydroxycarboxylic acids, eg ascorbic, glycolic, lactic, malic, tartaric or citric acid, such as amino acids, for example aspartic or glutamic acid, or such as benzoic acid, or with organic Sulfonic acids, such as optionally substituted, for example by halogen, unsubstituted C r C 4 al
  • Corresponding acid addition salts can also be formed with an optionally additionally present basic center.
  • the compounds I with at least one acidic group can form salts with bases.
  • Suitable salts with bases are, for example, metal salts, such as alkali metal or alkaline earth metal salts, for example sodium, potassium or magnesium salts, or salts with ammonia or an organic amine, such as morpholine, thiomorpholine, piperidine, pyrrolidine, a mono-, di- or tri-lower alkylamine, e.g. B.
  • salts which are not suitable for pharmaceutical uses and are used, for example, for the isolation or purification of free compounds I or their pharmaceutically usable salts.
  • the compounds according to the invention have at least two optically active carbon atoms and can accordingly be present in the form of stereoisomers, stereoisomer mixtures and in the form of the pure enantiomers or diastereomers. Corresponding stereoisomers are also encompassed by the present invention.
  • Aryl or aryl for example in aryl-lower alkyl, aryl-lower alkoxy-lower alkyl, aryl-lower alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl and in aryl-lower alkanoyl, preferably means carbocyclic aryl, such as phenyl or naphthyl, furthermore heterocyclic aryl, such as monocyclic monoaza-, monooxa-, thothia-, diaza- or diaza -aryl, for example pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl, or thiazolyl.
  • Such carbocyclic and heterocyclic aryl radicals are, for example, independently of one another unsubstituted or mono- or polysubstituted, for example twice or three times, substituted by substituents selected from the group consisting of: lower alkyl, aryl-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy-lower alkoxy, aryl-lower alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl, nitro, halogen, trifluoromethyl, amino, amino which is mono- or independently disubstituted by lower alkyl, aryl-lower alkyl or aryl or is disubstituted by lower alkylene, lower alkyleneoxy-lower alkylene.
  • Preferred aryl is unsubstituted or one or more, for example two or three, as indicated above substituted phenyl
  • Acyl means, for example, lower alkanoyl, aryl-lower alkanoyl, or aroyl, in particular benzoyl, which can be unsubstituted or substituted as indicated above for carbocyclic aryl.
  • lower means that corresponding groups and compounds each contain in particular up to and with 7, preferably up to and with 4, carbon atoms.
  • Lower alkyl is in particular C r C 7 - alkyl, ie methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, terL-butyl or a corresponding pentyl, hexyl or heptyl radical.
  • Preferred is C 1 - C 4 -AlkyL
  • Lower alkenyl means in particular C3-C7-al enyl and is e.g. 2-propenyl or 1-, 2- or 3-butenyl. C3-C5-alkenyl is preferred.
  • Lower alkynyl is especially C3-C7-alkynyl and preferably means propargyl.
  • Hydroxy-lower alkyl means, in particular, hydroxyl-C4-alkyl, such as hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl.
  • C 1 -C 2 alkylene is methylene or 1,1-ethylene or 1,2-ethylene.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl is in particular cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl. Cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl is especially C 3 -C 7 -cycloalkyl-C 1 -C 7 -alkyl, such as cyclopropylmethyl, 2-cyclopropyl-ethyl, 3-cyclopropyl-propyl, cyclopentyl-methyl, 2-cyclopentyl- ethyl, 3-cyclopentyl-propyl, cyclohexylmethyl, 2-cyclohexyl-ethyl or 3-cyclohexyl-propyl.
  • Preferred is C 5 -C 6 cycloalkyl-C r C 4 alkyl, such as cyclohexylmethyl or 2-cyclohexyl-ethyl.
  • Lower alkoxy is in particular C r C 7 alkoxy, ie methoxy, ethoxy, n-propyloxy, Isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy or corresponding pentyloxy, hexyloxy or heptyloxy.
  • C r C 4 alkoxy is preferred.
  • Lower alkoxy-lower alkyl is in particular C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkyl, such as 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 2- (n-propyloxy) ethyl or ethoxymethyl.
  • Lower alkoxy-lower alkoxy is in particular C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, such as methoxymethoxy, ethoxymethoxy, 2-methoxy-ethoxy or 2-ethoxy-ethoxy.
  • Halogen is especially halogen with an atomic number up to and including 35, i.e. H. Fluorine, chlorine or bromine, and also includes iodine.
  • Lower alkylene is in particular C 2 -C 7 alkylene, is straight-chain or branched and in particular means ethylene, 1,3-propylene, 1,4-butylene, 1,2-propylene, 2-methyl-1,3-propylene or 2, 2-dimethyl-1,3-propylene.
  • C 2 -C 5 alkylene is preferred.
  • Lower alkyleneoxy lower alkylene is in particular C 2 -C 4 alkyleneoxy-C 2 -C 4 alkylene, preferably ethyleneoxyethylene.
  • Lower alkoxycarbonyl means in particular C2-Cg-alkoxycarbonyl and is e.g. Methoxy, ethoxy, propyloxy or pivaloyloxy carbonyl. C2-C5-alkoxycarbonyl is preferred.
  • Lower alkoxy lower alkoxycarbonyl means in particular C 1 -C 4 alkoxy C 1 -C 4 alkoxy carbonyl, preferably ethoxy ethoxy carbonyl, methoxy ethoxy carbonyl and isopropyl oxy ethoxy carbonyl.
  • Naphthyl is especially 1- or 2-naphthyl.
  • Pyrrolyl is especially 2- or 3-pyrrolyl.
  • Pyridyl is especially 2-, 3- or 4-pyridyl.
  • Furyl is especially 2- or 3-furyl.
  • Thienyl is especially 2- or 3-thienyl.
  • Imidazolyl is especially 2-, 4- or 5-imidazolyl.
  • Isoxazolyl is especially 3- or 4-isoxalyl.
  • Thiazolyl is especially 2-, 3- or 5-thiazolyl.
  • Lower alkanoyl is especially C r C 7 alkanoyl and is, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or pivaloyl.
  • C 2 -C 5 alkanoyl is preferred.
  • Phenyl-lower alkanoyl is especially phenyl-C 2 -C 5 -alkanoyl and is, for example, phenylacetyl, 3-phenylpropionyl or 4-phenylbutyryl.
  • Lower alkylamino is especially C r C 7 alkylamino and is, for example, methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl amino.
  • C 1 -C 4 -Alkylamino is preferred.
  • Phenyl-lower alkylamino is preferably phenyl-C r C 4 -alkylamino, in particular benzyl- or 1- or 2-phenylethylamino.
  • Diniederalkylamino is especially di-Ci ⁇ -alkylamino, such as dimethyl, diethyl, di (n-propyl), methyl propyl, methyl ethyl, methyl butyl or dibutyl amino.
  • N-Lower alkyl-N-phenyl-lower alkyl-amino is especially C 1 -C 4 alkylamino, preferably methylbenzylamino or ethylbenzylamino.
  • Di (phenyl-lower alkyl) amino is especially di (phenyl-C 1 -C 4 alkyl) amino, preferably dibenzylamino.
  • Amino which is disubstituted by lower alkylene is in particular C 2 -C 6 alkylene amino, preferably C 4 -C 6 alkylene amino, such as 1-pyrrolidino or 1-piperidino.
  • Amino which is disubstituted by lower alkyleneoxy mineral alkylene is in particular C 2 -C 4 -alkyleneoxy-C 2 -C 4 -alkyleneamino, preferably 4-morpholino.
  • Halogenmederalkansulfonyl is in particular halogen -C 7 alkanesulfonyl, such as chloromethane, fluoro-dichloromethane, trichloromethane or trifluoromethanesulfonyl. Halogen-C r C 4 -alkanesulfonyl is preferred.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar denotes aryl;
  • X represents -O- or -S (O) n - and n represents 0, 1 or 2;
  • R ! Represents hydrogen, lower alkyl, aryl-lower alkyl or acyl;
  • R 2 is lower alkyl, aryl-lower alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-lower alkyl;
  • R 3 represents carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl, aryl-lower alkoxycarbonyl or aryloxycarbonyl; the ring A or aromatic radicals, independently of one another, are unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: from
  • Lower alkylene oxymederalkylene is disubstituted; or a salt of it.
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I in which Ar is phenyl
  • X represents -O- or -S (O) n - and n represents 0, 1 or 2;
  • Rj is hydrogen, lower alkyl, lower alkyl which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl, lower alkanoyl, lower alkanoyl which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl or thiazolyl is substituted, or is benzoyl;
  • R 2 is (i) lower alkyl, lower alkyl which is substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl, or is C 3 -C 7 -cycloalkyl-lower alkyl or (ii) hydroxy-lower alkyl, lower alkoxy-lower alkyl, Nieder ⁇ alkoxy lower alkyl, the lower alkoxy part being substituted by phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyridyl, furyl, thienyl, imidazolyl, isoxazolyl or thiazolyl;
  • R 3 is (i) carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 or (ii) lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy-lower alkoxycarbonyl, pheny
  • the invention particularly relates to compounds of the formula I in which Ar is phenyl
  • X represents -O- or -S (O) n - and n represents 0, 1 or 2; x ⁇ C 1 -C 2 alkylene or stands for a direct bond; where R x is hydrogen, lower alkyl, phenyl-lower alkyl, lower alkanoyl,
  • Phenyl-lower alkanoyl or benzoyl Phenyl-lower alkanoyl or benzoyl
  • R 2 is lower alkyl, phenyl-lower alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl-lower alkyl;
  • R 3 represents (i) carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 or (ii) represents carbamoyl or hydroxy-carbamoyl; the ring A and carbocyclic and heterocyclic aromatic radicals, independently of one another, are unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: lower alkyl, phenyl-lower alkyl,
  • Phenyl is mono- or independently disubstituted or by lower alkylene
  • Lower alkylene oxymederalkylene is disubstituted; or a salt of it.
  • the invention especially relates to compounds of the formula I wherein Ar is phenyl or means by C j -C 4 alkyl substituted phenyl;
  • X represents -O- or -S (O) n - and n represents 0, 1 or 2;
  • Xj is C 1 -C 2 alkylene or represents a direct bond; wherein Rj is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or C 2 -C 5 alkanoyl;
  • R 2 is phenyl-C r C -alkyl, where phenyl is unsubstituted or by halogen,
  • R 3 is carboxy, 5-tetrazolyl, PO 2 H 2 , PO 3 H 2 or SO 3 H 2 ;
  • ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting: of C r C 4 - alkyl, halogen, C 1 -C 4 alkoxy-C r C 4 alkyl, C r C 4 - alkoxy, C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -C 4 -alkoxy, nitro, halogen, trifluoromethyl; or a salt of it.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is
  • X represents -O-
  • X j represents methylene
  • R ! Represents hydrogen or C 2 -C 5 alkanoyl
  • R 2 is phenyl-C r C 4 -alkyl, where phenyl is unsubstituted or by halogen,
  • R 3 represents carboxy, carbamoyl or hydroxycarbamoyl; the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 4 alkyl, halogen,
  • Trifluoromethyl or a salt of it.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula I in which Ar is phenyl or phenyl substituted by —C 4 -alkyl, in particular in the para position, such as p-isopropylphenyl;
  • X represents -O-
  • X 2 represents methylene
  • R t represents hydrogen or C 2 -C 5 alkanoyl
  • R 2 is phenyl-C r C 4 -alkyl, where phenyl is unsubstituted or by halogen,
  • R 3 represents carboxy or 5-tetrazolyl; the ring A is unsubstituted or mono- or polysubstituted by substituents selected from the group consisting of: C 1 -C 4 alkyl, halogen,
  • Trifluoromethyl or a salt of it.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula (Ia)
  • R 2 is hydrogen
  • R 2 is phenyl-C r C 4 -alkyl, such as benzyl, where phenyl is unsubstituted or by
  • Halogen such as fluorine, trifluoromethyl, C r C 4 alkyl, such as methyl, or C 1 -C 4 -alkoxy, such as
  • R 2 is C 5 -C 6 cycloalkyl-C 1 -C 4 alkyl, such as cyclohexylmethyl or 2-cyclohexyl-ethyl;
  • R 3 represents carboxy
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl, in particular isopropyl, which is bonded in particular in the para position; or a salt of it.
  • the invention relates in particular to compounds of the formula (Ib)
  • R t is hydrogen
  • R 2 phenyl-C r C 4 -alkyl, such as benzyl, or C 5 -C 6 -cycloalkyl-C 1 -C 4 -alkyl, such as
  • R 3 represents carboxy
  • R 4 is C 1 -C 4 alkyl, especially isopropyl; or a salt of it.
  • the invention relates to compounds of the formulas I, Ia and Ib, in which the C atom containing the variables R 2 and R 3 has the (S) configuration.
  • Those are preferred Compounds of formula I, la and Ib, wherein both the C atom having the variables R 2 and R 3 and the heterocycle C atom to which the amino group is attached have the (S) configuration.
  • the invention relates in particular to the new compounds of the formula I mentioned in the examples and their stereoisomers or a salt thereof.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of formula I and their stereoisomers or a salt thereof; e.g. characterized in that one
  • Y denotes a radical which can be converted into the variable R 3 , or a salt thereof, converts Y ⁇ into the variable R 3 ; or, b) for the preparation of a compound of formula (I), wherein Rj is hydrogen, or a salt thereof; in a compound of the formula
  • Y 2 represents an amino protecting group, or a salt thereof, which
  • the reactions described above and below in the variants are carried out in a manner known per se, for example in the absence or usually in the presence of a suitable solvent or diluent or a mixture thereof, with cooling, room temperature or heating being carried out as required , for example in a temperature range from about -80 ° C to the boiling temperature of the reaction medium, preferably from about -10 ° to about + 200 ° C, and, if necessary, in a closed vessel, under pressure, in an inert gas atmosphere and / or under anhydrous Conditions works.
  • a radical Y ⁇ which can be converted into carboxy R 3 is, for example, functionally modified
  • Carboxy or a residue which can be converted into carboxy by oxidation Carboxy or a residue which can be converted into carboxy by oxidation.
  • Suitable functionally modified carboxy is, for example, esterified carboxy, amidated carboxy or cyano which is different from R 3
  • Esterified carboxy other than R 3 is, for example, carboxy esterified with an optionally substituted aliphatic, cycloaliphatic or aromatic alcohol.
  • An aliphatic alcohol is, for example, a lower alkanol, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, sec-butanol or tert-butanol, which is substituted by cyano or a silyl radical, while as a cycloaliphatic alcohol, for example, a 3 to 8-membered cycloalkanol, such as cyclopentanol, hexanol or heptanol, is suitable.
  • An aromatic alcohol is, for example, a phenol or a heterocyclic alcohol, which can each be substituted, in particular hydroxypyridine, for example 2-, 3- or 4-hydroxypyridine .
  • Amidated carboxy is, for example, carbamoyl, monosubstituted by hydroxy, amino or optionally substituted phenyl, mono- or disubstituted by lower alkyl or by 4- to 7-membered alkylene or 3-aza, 3-lower alkylaza, 3-oxa or 3-thiaalkylene disubstituted carbamoyl.
  • Examples are carbamoyl, N-mono- or N, N-di-lower alkylcarbamoyl, such as N-methyl-, N-ethyl-, N, N-dimethyl-, N, N-diethyl- and N, N-dipropyl-carbamoyl, pyrrolidino - And piperidinocarbonyl, morpholino-, piperazino-, 4-methylpiperazino- and thiomorpholino-carbonyl, anilinocarbonyl and anilinocarbonyl substituted by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen.
  • Preferred functionally modified carboxy is, for example, cyano-lower alkoxycarbonyl, such as 2-cyanoethoxycarbonyl, silyloxycarbonyl, such as tri-lower alkylsilyloxycarbonyl, for example tri (m) ethylsilyloxycarbonyl, and cyano.
  • Preferred Y j is, for example, cyano.
  • 2-cyanoethoxycarbonyl Yj can, for example, in the presence of a base hydrolytically, 2-trimethylsilyloxycarbonyl by treatment with a fluoride, such as alkali metal fluoride, for example sodium fluoride, and silyloxycarbonyl Y l by treatment be converted into carboxy R 3 with an acid.
  • a fluoride such as alkali metal fluoride, for example sodium fluoride
  • Suitable bases are, for example, alkali metal hydroxides, hydrides, amides, alkanolates, carbonates, triphenylmethylides, lower dinalkylamides, aminoalkylamides or lower alkylsilylamides, naphthalene amines, lower alkylamines, basic heterocycles, ammonium hydroxides and carbocyclic amines.
  • Examples include sodium hydroxide, hydride, amide, potassium tert-butoxide carbonate, lithium triphenylmethylide, diisopropylamide, potassium 3- (aminopropyl) amide, bis (trimethylsilyl) amide, dimethylaminonaphthalene, di - or triethylamine, or ethyl-diisopropylamine, N-methyl-piperidine, pyridine, benzyltrimethyl-ammonium hydroxide, l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN) and l, 8-diaza-bicyclo [5.4. 0] undec-7-en (DBU) called
  • the acid is, for example, a strong inorganic acid, such as mineral acid, for example sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid, a strong organic carboxylic acid, such as an organic sulfonic acid, for example C 1 -C 4 -alkane carboxylic acid substituted by halogen, for example acetic acid or trifluoroacetic acid , such as optionally, for example by halogen, substituted Cx ⁇ alkane or aryl sulfonic acid, such as methane or p-toluenesulfonic acid in question.
  • a strong inorganic acid such as mineral acid, for example sulfuric acid, a phosphoric acid or a hydrohalic acid
  • a strong organic carboxylic acid such as an organic sulfonic acid, for example C 1 -C 4 -alkane carboxylic acid substituted by halogen, for example acetic acid or trifluoroacetic acid , such as optionally, for
  • oxidatively convertible carboxy radical for example hydroxymethyl or formyl optionally formed in question.
  • R 3 carboxy can be prepared by oxidation.
  • the oxidation takes place, for example, in an inert solvent, such as in a lower alkane carboxylic acid, for example Acetic acid, a ketone, for example acetone, an ether, for example tetrahydrofuran, a heterocyclic aromatic, for example pyridine, or in water, or in a mixture thereof, if necessary with cooling or heating, for example in a temperature range from about 0 ° to about + 150 ° C.
  • oxidizing agents are oxidizing transition metal compounds, in particular those with elements of L, VI. or VII. subgroup, in question.
  • Examples include: silver compounds, such as silver nitrate, oxide and picolinate, chromium compounds, such as chromium trioxide and potassium dichromate, and manganese compounds, such as potassium, tetrabutylammonium and benzyltriethylammonium permanganate.
  • oxidizing agents are, for example, suitable compounds with elements of main group IV , such as lead dioxide, or halogen-oxygen compounds, such as sodium iodate or potassium periodate
  • a radical Y 1 which can be converted into 5-tetrazolyl R 3 is, for example, cyano and N-protected 5-tetrazolyl.
  • R 3 is 5-tetrazolyl
  • Preferred azides are, for example, sodium and potassium azide and tri-C 1 -C 4 -alkyl, for example triethyl or tributyltin azide, and triphenyltin azide.
  • Protecting groups of N-protected 5-tetrazolyl R 3 are the protective groups usually used in tetrazole chemistry, in particular triphenylmethyl, optionally substituted, for example, by nitro, benzyl, such as 4-nitrobenzyl, lower alkoxymethyl, such as methoxy- or ethoxymethyl, lower alkylthiomethyl , such as methylthio-methyl, and 2-cyanoethyl, further lower alkoxy lower alkoxymethyl, such as 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl and phenacyl.
  • the protecting groups are split off using known methods, for example as described in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980).
  • triphenylmethyl is usually obtained by hydrolysis, in particular in the presence of an acid, or hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, 4-nitrobenzyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, methoxy- or ethoxy-methyl, for example by treatment with a tri-lower alkyl, such as triethyl or Tributyltin bromide, methylthiomethyl, for example by treatment with trifluoroacetic acid, 2-cyanoethyl, for example by hydrolysis, for example with sodium hydroxide solution, Cleave 2-methoxyethoxymethyl, for example by hydrolysis, for example with hydrochloric acid, and benzyloxymethyl and phenacyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a tri-lower alkyl such as triethyl or Tributyltin bromide
  • methylthiomethyl for example by treatment with trifluoroacetic acid
  • a radical Y ⁇ which can be converted into PO 2 H 2 or PO 3 H 2 R 3 is, for example, a functional derivative of PO 2 H 2 or PO 3 H 2 .
  • a corresponding radical Yj which can be converted into R 3 is, for example, a group -N 2 + A " , where A " stands for an anion of an acid, such as mineral acid.
  • Corresponding diazonium compounds are reacted, for example, in a manner known per se with a P (IEI) halide, such as PC1 3 or PBr 3 , and worked up hydrolytically, it being possible to obtain compounds of the formula I in which R 3 is PO 3 H 2 .
  • a residue Y j which can be converted into SO 3 HR 3 is, for example, the mercapto group.
  • Starting compounds of the formula ⁇ having such a group are oxidized, for example, by oxidation processes known per se to give those compounds of the formula I in which R 3 is SO 3 H
  • the oxidizing agents are, for example, inorganic peracids, such as peracids of mineral acids, for example periodic acid or persulfuric acid, organic peracids, such as percarbonate or persulfonic acids, for example performic, peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid or p-toluenesulfonic acid, or mixtures of hydrogen peroxide and acids, for example mixtures of hydrogen peroxide and acetic acid, into consideration.
  • the oxidation is carried out in the presence of suitable catalysts, the catalysts being suitable acids, such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or trifluoroacetic acid, or transition metal oxides, such as oxides of elements of VI. Subgroup, for example molybdenum or tungsten oxide, are to be mentioned.
  • the oxidation is carried out under mild conditions, for example at temperatures from about -50 ° to about + 100 ° C.
  • the starting material of the formula ⁇ can be obtained, for example, by using a compound of the formula
  • Y 3 represents one of the abovementioned amino protecting groups, for example phthaloyl, and with a compound of the formula Ar-X r Y 4 (Ilb) in which Y 4 is reactive esterified hydroxy and Xj is C r C 2 alkylene, in
  • Y 4 is a nucleofugic leaving group, such as a diazonium radical or reactive esterified hydroxy, means in the presence of a base converted to a compound of the formula ⁇ in which Rj is hydrogen If desired, a corresponding compound can be converted in a manner known per se to a compound of the formula ⁇ N - be alkylated or N-acylated.
  • Reactive esterified hydroxy is, in particular, hydroxy esterified with a strong inorganic acid or organic sulfonic acid, for example halogen, such as chlorine, bromine or iodine, or sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halosulfonyloxy, for example huorsulfonyloxy, optionally with, for example, halogen-substituted C j -C- 7 -Alkane-sulfonyloxy, for example methane or trifluoromethanesulfonyloxy, C 5 -C 7 -cycloalkanesulfonyloxy, for example cyclohexanesulfonyloxy, or optionally, for example by or halogen, substituted benzenesulfonyloxy, for example p-bromophenyl- or p-toluenesulfonyloxy, in particular halogen
  • the starting material of the formula Ila, üb and Ild is known or can be prepared by methods known per se.
  • Suitable amino protecting groups Y 2 are the protective groups usually used in peptide chemistry, in particular triphenylmethyl, optionally substituted, for example, by nitro, benzyl, such as 4-nitrobenzyl, lower alkoxymethyl, such as methoxy- or ethoxymethyl, lower alkylthiomethyl, such as methylthiomethyl, and 2-cyanoethyl, also lower alkoxy lower alkoxymethyl, such as 2-methoxyethoxymethyl, benzyloxymethyl and phenacyl.
  • the protecting groups are split off using known methods, for example as described in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980).
  • triphenylmethyl is usually obtained by hydrolysis, in particular in the presence of an acid, or hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, 4-nitrobenzyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst, methoxy- or ethoxy-methyl, for example by treatment with a tri-lower alkyl, such as triethyl or Split off tributyltin bromide, methylthiomethyl, for example by treatment with trifluoroacetic acid, 2-cyanoethyl, for example by hydrolysis, for example using sodium hydroxide solution, 2-methoxyethoxymethyl, for example by hydrolysis, for example using hydrochloric acid, and benzyloxymethyl and phenacyl, for example by hydrogenolysis in the presence of a hydrogenation catalyst.
  • a tri-lower alkyl such as triethyl or Split off tributyltin bromide
  • methylthiomethyl for example by treatment with trifluoroacetic acid
  • the starting material of the formula m can be obtained, for example, by using one of the compounds of the formula described above
  • Y is a nucleofugic leaving group, such as a diazonium radical or reactive esterified hydroxy, in the presence of a base to give a compound of the formula II in which R j is hydrogen, and then introduces the amino protective group in a manner known per se.
  • a nucleophobic leaving group Y is, for example, a diazonium radical or reactive esterified hydroxy as defined above.
  • Y 4 is advantageously halogen, such as chlorine or bromine, or sulfonyloxy, such as methanesulfonyloxy or 4-nitrophenyl sulfonyloxy.
  • the reaction is carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of one of the bases listed above.
  • the starting material of the formula IVa is prepared, for example, as described in connection with the preparation of compounds of the formula HI in variant b).
  • the nucleofugic leaving group Y 6 is especially reactive esterified
  • the reaction is carried out in a manner known per se, advantageously in the presence of one of the bases listed above.
  • reaction is advantageously carried out with compounds of the formula Va in which R 3 is different from carboxy.
  • reaction with those compounds of the formula Va in which ⁇ is also different from hydrogen is particularly advantageous.
  • a compound of the formula IIc is used and this is reacted in analogy to variant c) with a compound of the formula IVb or IVc, advantageously in the presence of one of the bases defined above .
  • the implementation takes place in a manner known per se.
  • a compound of the formula I obtainable according to the process or in another way can be converted into another compound of the formula I in a manner known per se.
  • corresponding compounds I can be N- (ar) alkylated in a manner known per se; carbamoyl or carbamoyl-containing radicals N- (ar) can also be alkylated.
  • the (ar) alkylation is carried out, for example, with an (aryl-JCj-C ⁇ -alkyl halide, for example bromide or iodide, (aryl) C r C 7 alkanesulfonate, for example with methanesulfonate or p-toluenesulfonate or a di -C 1 -C 7 alkyl sulfate, for example dimethyl sulfate, preferably under basic conditions, such as in the presence of sodium hydroxide solution or potassium hydroxide solution, and advantageously in the presence of a phase transfer catalyst, such as tetrabutylammonium bromide or benzyltrimethylammomum chloride, but more basic condensation agents, such as Alkal
  • a compound of the formula I in which Ri is hydrogen can be acylated in a manner known per se to give a compound of the formula I in which R] is acyl.
  • the reaction takes place, for example, with a compound of the formula R r OH or a reactive derivative thereof.
  • Reactive derivatives of compounds of the formula R r OH are, for example, reactive anhydrides derived therefrom.
  • Anhydrides of acids of the formula R r OH can be symmetrical or preferably mixed anhydrides of these acids, for example anhydrides with inorganic acids, such as acid halides, in particular acid chlorides (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride; acid chloride method), azides (available eg from a corresponding acid ester via the corresponding hydrazide and its treatment with nitrous acid; azide method), Anhydrides with carbonic acid half-esters, e.g.
  • inorganic acids such as acid halides, in particular acid chlorides (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with thionyl chloride, phosphorus pentachloride or oxalyl chloride; acid chloride method), azides (available eg from a corresponding acid ester via the corresponding hydrazide and its treatment with nitrous acid; azide method), Anhydrides with carbon
  • carbonic acid lower alkyl half-esters (obtainable, for example, by treating the corresponding acid with chloroformic acid lower alkyl esters or with an 1-lower alkoxycarbonyl-2-lower alkoxy-1, 2-dihydroquinoline, e.g.
  • the condensation to produce the amide bond can be carried out in a manner known per se, for example as in standard works, such as "Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry", 4th Edition, Volume 15 / ⁇ , Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides” (Ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vol. 1 and 2, Academic Press, London and New York, 1979/1980, or M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlin 1984.
  • condensation can be carried out in the presence of one of the customary condensation agents.
  • Common condensing agents are, for example, carbodiimides, for example diethyl, dipropyl, N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide or in particular dicyclohexylcarbodiimide, furthermore suitable carbonyl compounds, for example carbonyldiimidazole, 1,2-oxazolium compounds, for example 2- Ethyl 5-phenyl-l, 2-oxazolium-3'-sulfonate and 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or a suitable acylamino compound, for example 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline , also activated phosphoric acid derivatives, for example diphenylphosphoryl azide, diethylphosphoryl cyanide, phenyl-N-phenylphosphoramidoch
  • an organic base is added, e.g. a tri-lower alkyl amine with bulky residues, e.g. Ethyldiisopropylamine, or a heterocyclic base, e.g. Pyridine, 4-dimethylaminopyridine or preferably N-methylmorpholine.
  • a tri-lower alkyl amine with bulky residues e.g. Ethyldiisopropylamine
  • a heterocyclic base e.g. Pyridine, 4-dimethylaminopyridine or preferably N-methylmorpholine.
  • the condensation of acid anhydrides with amines can e.g. in the presence of inorganic carbonates, e.g. Alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate (usually together with a sulfate).
  • inorganic carbonates e.g. Alkali metal carbonates or bicarbonates, such as sodium or potassium carbonate or bicarbonate (usually together with a sulfate).
  • the condensation is preferably carried out in an inert, polar, aprotic, preferably anhydrous, solvent or solvent mixture, for example in a carboxamide, e.g. Formamide or dimethylformamide, a halogenated hydrocarbon, e.g. Methylene chloride, carbon tetrachloride or chlorobenzene, a ketone, e.g. Acetone, cyclic ether, e.g. Tetrahydrofuran, an ester, e.g. Ethyl acetate, or a nitrile, e.g. Acetonitrile, or in mixtures thereof, optionally at reduced or elevated temperature, e.g. in a temperature range from about -40 ° C to about + 100 ° C, preferably from about -10 ° C to about + 50 ° C, and optionally under an inert gas, e.g. Nitrogen atmosphere.
  • a carboxamide e.g. Formamide or dimethylformamide
  • Reactive acid derivatives can also be formed in situ.
  • tert-butyloxycarbonyl may further e.g. in a manner known per se, such as by treatment with trihaloacid, such as trifluoroacetic acid, advantageously under anhydrous conditions, and benzyloxycarbonyl e.g. by catalytic hydrogenation in the presence of a hydrogenation catalyst, e.g. be converted to carboxy in the manner described below.
  • this can be done, for example, by treatment with an alcohol, such as a lower alkanol, in the presence of a suitable esterifying agent, such as an acidic reagent , for example an inorganic or organic Acid or a Lewis acid, for example of zinc chloride, or a water-binding condensing agent, for example a carbodiimide, such as of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, or by treatment with a diazo reagent, such as with a diazo-lower alkane, for example diazomethane, into a correspondingly esterified carboxy group.
  • a suitable esterifying agent such as an acidic reagent , for example an inorganic or organic Acid or a Lewis acid, for example of zinc chloride, or a water-binding condensing agent, for example a carbodiimide, such as of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide
  • a diazo reagent such as
  • Compounds of the formula I which have an esterified carboxy group as substituents can be obtained by transesterification, for example by treatment with an alcohol, usually with a higher alcohol than that corresponding to the esterified carboxy group in the starting material, in the presence of a suitable transesterifier, such as a basic one
  • a suitable transesterifier such as a basic one
  • an alkali metal C 1 -C 7 -alkanoate, - -C ⁇ alkanolate or cyanide such as sodium acetate, methanolate, ethanolate, tert-butanolate or cyanide, or a suitable acidic agent, if appropriate converting the resulting alcohol, for example by distillation, into other ester compounds of the formula I.
  • activated esters of the formula I which have an activated esterified carboxy group as substituents (see below) and convert these into another ester by treatment with a C r C 7 alkanol.
  • anhydride also a mixed anhydride
  • an acid halide for example chloride (for example by treatment with a thionyl halide) , for example -chloride)
  • an anhydride with a formic acid ester for example -C r C 7 -alkyl ester
  • a salt such as an ammonium or alkali metal salt with a halogen such as chloro-formic acid ester such as Cj-C 7- alkyl ester
  • an activated ester such as cyanomethyl, nitrophenyl, for example 4-nitro-phenyl, or polyhalophenyl, for example pentachlorophenyl ester (for example by treatment with a corresponding hydroxy compound in the presence of a suitable condensing agent, as from N, N'-dicyclohexylcarbodiimide),
  • an activated ester such as a 4-nitrophenyl ester
  • a compound of formula I with a carboxy group can first be reacted with a 1-unsubstituted imidazole and the resulting 1-imidazolylcarbonyl compound can be reacted with a corresponding ester component.
  • an aromatic ring has a hydrogen atom as a substituent, this can be replaced by a halogen atom using a halogenating agent in a conventional manner, e.g. with bromine, hypobromic acid, an acyl hypobromite or another organic bromine compound, e.g. N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, pyridinium perbromide, dioxane dibromide, 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin or 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexandien-l-one, by bromine or with elemental chlorine, e.g. in a halogenated hydrocarbon such as chloroform and under cooling, e.g. down to about -10 ° C by chlorine.
  • a halogenated hydrocarbon such as chloroform and under cooling, e.g. down to about -10 ° C by chlorine.
  • an aromatic ring contains an amino group
  • this can be diazotized in the usual way, e.g. by treatment with a nitrite, e.g. Sodium nitrite, in the presence of a suitable protonic acid, e.g. a mineral acid, the reaction temperature advantageously being kept below about 5 ° C.
  • a nitrite e.g. Sodium nitrite
  • a suitable protonic acid e.g. a mineral acid
  • the diazonium group obtained in salt form and obtainable in this way can be substituted by conventional methods, for example as follows: by the hydroxyl group analogous to the phenol boil in the presence of water; by an alkoxy group by treatment with an appropriate alcohol, whereby energy must be supplied; by the fluorine atom analogous to the Schiemann reaction in the thermolysis of corresponding diazonium tetrafluoroborates; or by chlorine, bromine, iodine or the cyano group analogous to the Sandmeyer reaction by reaction with corresponding Cu (I) salts, first with cooling, e.g. to below about 5 ° C, and then heating, e.g. to about 60 ° to about 150 ° C.
  • the invention particularly relates to the methods described in the examples.
  • Salts of compounds of the formula I can be prepared in a manner known per se.
  • acid addition salts of compounds of the formula I are obtained by treatment with a suitable acid or a suitable ion exchange reagent.
  • Salts of compounds I can be converted into the free compounds I in a conventional manner, acid addition salts, for example by treatment with a suitable basic agent or a suitable ion exchange reagent.
  • Salts of compounds I can be converted into other salts of compounds I in a manner known per se.
  • the compounds I having salt-forming, in particular basic, properties can be obtained in free form or in the form of salts.
  • the free compound I or its salts is also to be understood as meaning the corresponding salts or the free compound I, if appropriate.
  • the compounds I including their salts of salt-forming compounds can also be obtained in the form of their hydrates and / or others, for. B. used for crystallization, include solvents.
  • the compounds I and their salts can be in the form of one of the possible isomers or as a mixture thereof, e.g. depending on the number, absolute and relative configuration of the asymmetric Kbhlenstoffatom as pure isomers, such as antipodes and / or diastereomers, or as mixtures of isomers, such as mixtures of enantiomers, for. B. racemates, diastereomer mixtures or racemate mixtures are present.
  • Diastereomer mixtures and racemate mixtures obtained can be separated into the pure diastereomers or racemates in a known manner on account of the physicochemical differences in the constituents, for example by fractional crystallization.
  • Enantiomer mixtures obtained, such as racemates can be broken down into the optical antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, chromatography on chiral adsorbents, with the aid of suitable microorganisms, by cleavage with specific, immobilized enzymes, via the formation of inclusion compounds , for example using chiral crown ether, where only one enantiomer is complexed, or by conversion into diastereomeric salts, for example by reacting a basic end product racemate with an optically active acid, such as carboxylic acid, for example tartaric or malic acid, or sulfonic acid, for example camphorsulfonic acid, and separation of this on this Diastereomer mixture obtained in this way, for example
  • the invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a derivative or salt and / or its racemates or antipodes or in particular forms under the reaction conditions.
  • the compounds of formula I and their pharmaceutically usable salts can, preferably in the form of pharmaceutically usable preparations, in a process for the prophylactic and / or therapeutic treatment of the animal or human body, in particular for the treatment of diseases caused by the stimulation or blocking of the AT 2 receptor are used.
  • the invention therefore also relates to pharmaceutical preparations which contain a compound I in free form or in the form of a pharmaceutically usable salt as active ingredient, and to a process for their preparation.
  • These pharmaceutical preparations are those for enteral, such as oral, further rectal or parenteral administration to warm-blooded animals, the pharmacological active ingredient being contained alone or together with customary pharmaceutical auxiliaries.
  • the pharmaceutical preparations contain, for example, from about 0.1% to 100%, preferably from about 1% to about 60%, of the active ingredient.
  • Pharmaceutical preparations for enteral or parenteral administration are, for example, those in unit dose forms, such as tablets, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules.
  • Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, e.g. Lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, e.g. Tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders, such as starch paste, using e.g.
  • Aids are primarily flow regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol.
  • Dragée cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, whereby one of the things Concentrated sugar solutions, which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate. Dyes or pigments, e.g. for identification or for labeling different doses of active ingredient.
  • Concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropyl methyl cellulose phthalate.
  • Dyes or pigments e
  • plug-in capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol.
  • the capsules can contain the active ingredient in the form of granules, e.g. in a mixture with fillers such as lactose, binders such as starches and / or lubricants such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers.
  • the active ingredient is preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, stabilizers also being able to be added.
  • Suitable rectally applicable pharmaceutical preparations are, for example, suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Natural or synthetic suppositories are suitable, for example Triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols and higher alkanols. Gelatin rectal capsules can also be used, which contain a combination of the active ingredient with a base material. Liquid mass triglycerides, polyethylene glycols and paraffin hydrocarbons are possible as mass masses.
  • aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form e.g. a water-soluble salt
  • further suspensions of the active ingredient such as corresponding oily injection suspensions
  • suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides, or aqueous injection suspensions containing viscosity-increasing substances, e.g. Contain sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.
  • the dosage of the active ingredient can depend on various factors, such as the mode of administration, warm-blooded species, age and / or individual condition. In the normal case, an approximate daily dose of approximately 10 mg to approximately 2250 mg, in particular approximately 10 to approximately 250 mg, is to be estimated for a patient weighing approximately 75 kg when administered orally.
  • the starting material can be produced, for example, as follows:
  • the starting material can be produced, for example, as follows:
  • the starting material can be produced, for example, as follows:
  • the starting material can be obtained, for example, as follows:
  • the starting material can be obtained, for example, as follows:
  • the starting material can be obtained analogously to Example 5 as follows:
  • Example 8 In an analogous manner, for example as described in Example 1, the 3- (S) - [(1- (S) -carboxy-2-phenylethyl) amino] -5- (p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2 can be used , 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine hydrochloride, obtained analogously to Example 5 by hydrogenation of 0.41 g of 3- (S) - [(1- (S) -benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl) amino] - 5- (p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine in the presence of 0.2 g palladium-carbon (10%) in 10 ml dioxane. Mp 100 ° C, Rf value (eluent methylene chloride methanol / ammonia conc. 60: 10: 1) 0.23.
  • the starting material can be obtained analogously to Example 5 as follows, for example:
  • the starting material can be obtained, for example, as follows:
  • the starting product can be obtained, for example, as follows:
  • the two diastereomers are at stage 3- (S) - [(1- (S) -ethoxycarbonylpentyl) amino] -5- (p-iso- propylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine separated by flash chromatography.
  • Rf values (eluent ethyl acetate / petroleum ether 15:85) 0.33 and 0.23.
  • the two diastereomers are at step 3- (S) - [(1- (R / S) -methoxycarbonyl-2- (p-methoxyphenyl) ethyl) amino] -5- (p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2 , 3,4,5-tetrahydro-l, 5-benzoxazepine separated by flash chromatography.
  • Rf values eluent ethyl acetate / petroleum ether 4) 0.3 and 0.28.
  • Tablets containing 50 mg of active ingredient each, e.g. 3- (S) - [(1- (S) -carboxy-3-cyclohexyl-propyl) amino] -5- (p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1 , 5-benzoxazepine can be prepared as follows:
  • composition for 10000 tablets is Composition for 10000 tablets:
  • the active ingredient is mixed with the lactose and 292 g of potato starch, the mixture is moistened with an alcoholic solution of the gelatin and granulated through a sieve. After drying, the rest of the potato starch, the talc, the magnesium stearate and the highly disperse silicon dioxide are mixed in and the mixture is pressed into tablets each having a weight of 145.0 mg and an active substance content of 50.0 mg, which, if desired, with partial notches for fine adjustment of the Dosage can be provided.
  • Example 22 Coated tablets containing 100 mg of active ingredient each, for example 3- (S) - [(1- (S) -carboxy-3-cyclohexyl-propyl) amino] -5- (p-isopropylbenzyl) -4-oxo-2 , 3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine can be prepared as follows:
  • composition for 1000 tablets is Composition for 1000 tablets:
  • the active ingredient, the lactose and 40 g of the corn starch are mixed and moistened and granulated with a paste made from 15 g of corn starch and water (with heating).
  • the granules are dried, the rest of the corn starch, the talc and the calcium stearate are added and with mixed with the granules
  • the mixture is pressed into tablets (weight: 280 mg) and these are coated with a solution of hydroxypropyl methylcellulose and shellac in dichloromethane (final weight of the coating tablet: 283 mg).
  • Example 23 In an analogous manner, for example as described in Examples 20 and 21, tablets and lacquered tablets containing another compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt of a compound of the formula I, e.g. according to one of Examples 1 to 20, are prepared.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-1-arylalkyl-benzazepin-2-one der allgemeinen Formel (I), worin Ar Aryl bedeutet; X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; X1 C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Acyl bedeutet; R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkylniederalkyl bedeutet; R3 Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl; Arylniederalkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy, Niederalkansulfonyl, Halogenniederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalkylen-Z1-niederalkylen disubstituiert ist, wobei Z1 für O, S oder NH steht; 5-Tetrazolyl; PO2H2; PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkylniederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstitutiert ist; oder ein Salz davon; Verfahren zur ihrer Herstellung; ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.

Description

Benzazepinon-Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte 3-Amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-one der allgemeinen Formel
worin Ar Aryl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;
Xx C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl,
Arylniederalkoxyniederalkyl, Aryl-niederalkyl odef C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl; Arylnieder- alkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy,
NiederaJkansulfonyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalky- len-Z1-niederalkylen disubstituiert ist, wobei Zj für O, S oder NH steht; 5-Tetrazolyl;
PO2H2; PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus
Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy,
Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl,
C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon; Verfahren zur ihrer Herstellung; ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten.
In der Literatur sind zwei Rezeptor-Subtypen [ATj und AT2] von Angiotensin(II) be¬ schrieben, die sich hinsichtlich ihrer unterschiedlichen Affinität für synthetische Angiotensin-II-Analoge unterscheiden.
AT2-Rezeptoren lassen sich in unterschiedlichen Geweben des Körpers identifizieren. So wird in der einschlägigen Literatur beschrieben, dass derartige Rezeptoren beispielsweise in neuronalen Tumorzellen, in transformierten Neuralzellen, in verschiedenen Bereichen des Zentralnervensystems, im Herzen und den Arterien, in weiblichen Reproduktionsorga¬ nen, wie Uterus und Ovarien, in den Nebennieren und der Bauchspeicheldrüse sowie in der heilenden Haut exprimiert sind.
Überraschenderweise haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in dem von Whitebread et al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1989; 163, 184-191, beschriebenen Modell selektive Bindung an den Angiotensin-II-AT2-Rezeptor gezeigt Diese Bindungs¬ eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen wurden unterhalb einer Konzentra¬ tion von 50 μMol/1 nachgewiesen. Dementsprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen insbesondere zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlungen von Krankheitserscheinungen eingesetzt werden, die durch AT2-Rezeptoren bewirkt werden.
Es wurde gezeigt, dass eine AT2-Rezeptor Stimmulierung
- die Protein-Tyrosin-Phosphatase in der Ratten Pheochromocytoma Zeil-Linie PC12W und in AT2-Rezeptor transfezierten COS Zellen moduliert [Botari et al., Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 1992, 183, 206-211; Botari et al., Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler et al., Regul. Pepttde 1993, 44, 207-213; Kambayashi et al, J. Biol. Chem. 1993, 268, 24543-24546]
- die Guanylate Cyclase in PC12W und Neuronkulturen inhibiert [Botari et al, Biochem. Biophys. Res. Cornmun. 1992, 183, 206-211; Botari et al, Front. Neuroendocrinol. 1993, 44, 207-213; Brechler et al, Regul. Peptide 1993, 44, 207-213; Summers et al, Am, J. Physiol 1991, 260, 679-687; Summers etal, Proc. Natl Acad. Sei. USA 1991, 88, 7567-7571] und
- T-Typ Ca++ Ströme in Neuroblastoma NG108-15 Zellen moduliert [Buisson et al, FEBS 1992, 309, 161-164]. Zusätzlich ist der AT -Rezeptor in das Zellwachstum und die Zellproliferation involviert, da er insbesondere in hoher Dichte während des fötalen Lebens exprimiert wird [Grady et al, J. Clin. Invest. 1991, 88 921-933].
Infolge der Fähigkeit von AT2-Liganden, die Proliferation von vaskulären Endothelzellen zu inhibieren, und da die Endothelzellen-Proliferation die Ursache für Angiogenese bildet und diese wiederum Voraussetzung für Tumorwachstum und Metastasenbildung ist, können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Krebs und solchen Störungen eingesetzt werden, die generell im Zusammenhang mit benigner und maligner Proliferation stehen.
Ebenso vermitteln AT2-Rezeptoren die Modulierung der Phosphotyrosinphosphatase- Aktivität (PTPase- Aktivität), was mit wachstumshemmender und antiproliferativen Effekten einhergeht. AT2-Rezeptoren werden in vaskulären glatten Muskelzellen während der neointimalen Bildung exprimiert. Daher können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung vaskulären Proliferationsstörungen, einschliesslich vasku- lärer Zellwandhypertrophie, die einer Thrombose nachfolgt, Angioplastie, der Bürger- schen Krankheit, Artherosklerose und Arteriosklerose, verwendet werden.
Die Modulierung der PTPase- Aktivität spielt auch eine Rolle im Zusammenhang mit der Insulinwirkung, die durch einen Tyrosinkinase-Rezeptor und ein Signalweg für das Tyrosin-Phosphorylierung/Dephosphorylierungs-Enzymsystem vermittelt wird. Dement¬ sprechend können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenso zur Behandlung von dia- betischen Störungen und Komplikationen, einschliesslich diabe tischer Neuropathie, Nephropathie und Vaskulopathie, verwendet werden.
AT2-Rezeptoren regulieren ebenfalls den Durchmesser cerebraler Arterien und damit den cerebralen Blutfluss und eigenen sich somit für die Behandlung von cerebraler Ischämie sowie von Schlaganfällen und verwandten Erscheinungen.
Ein weiteres wichtiges Behandlungsfeld ergibt sich aus der Tatsache, dass AT -Rezepto- ren in selektiven Gebieten des Gehirns lokalisiert sind, die mit der Kontrolle von motorischer Aktivität, sensorischen und visuellen Phänomenen, des limbischen Systems und der Regulierung des Appetits verbunden sind. Gleichfalls werden durch AT2-Rezepto- ren Calciumströme, die im Zusammenhang mit der Kontrolle von Neurosekretion und der elektrischen Aktivität stehen, moduliert. Dementsprechend können die erfindungsge- mässen Verbindungen für die Behandlung und Diagnose von zahlreichen neurologischen, psychiatrischen, neuroendokrinen, neurodegenerativen und neuroimmunologischen Störungen, einschliesslich von solchen Störungen verwendet werden, die verbunden sind mit Abhängigkeit, Angstzuständen, Depression, Epilepsie, Gedächtnis, Psychosen, Schmerzen, Schlaf, tardiver Dyskinese, Hyperaktivität und Petit Mal, mit der Regulierung von autonomen Funktionen, ebenso zur Behandlung der Parkinson-Krankheit, der Alz¬ heimer-Krankheit und von Störungen des Appetits und damit verbundenen Erscheinungen, wie Obesitas und Anorexie.
Da, wie erwähnt, die AT2-Rezeptoren die PTPase-Aktivität beeinflussen, und derartige Rezeptoren auch in heilender Haut identifiziert wurden, können die erfindungsgemässen Verbindungen ebenfalls das Zellwachstum und die Differentierung der Haut modulieren und bei der Reorganisation von Hautgewebe eine Rolle spielen und somit die Wundhei¬ lung begünstigen und die Keloid-Bildung verhindern.
In Eierstockfollikelzellen wurden ebenfalls AT2-Rezeptoren gefunden, die einen regulie¬ renden Effekt auf die Ovulation ausüben. Insofern können die erfindungsgemässen Ver¬ bindungen für eine Behandlung von Sterilität eingesetzt werden, die ihre Ursache in Anovulation, Ovulationsstörungen, Dysfunktion des corpus luteum, "missed abortion" sowie in weiteren derartigen Erkrankungen haben, einschliesslich prämentraelles Syndrom, Dysmenorrhoe, die mit einer Eierstockdysfunktion in Zusammenhang stehen.
In menschlichem Myometrium findet sich eine hohe AT2-Rezeptordichte. Infolge der Stimulierung von PTPase-Aktivität kann die Gebärmutterkontraktion inhibiert und die erfindungsgemässen Verbindungen zur Behandlung von Störungen, die durch abnormale Gebärmutterkontraktion verursacht werden, einschliesslich Dysmenorrhoe, "missed abortion", Hypertrophie und Hyperkinese, verwendet werden.
Ebenso kann die PTPase-Aktivität die Aktivität von Tyrosinkinase und anderer Enzyme, die mit der Zellproliferation und -differenzierung zusammenhängen, modulieren, wodurch die erfindungsgemässen Verbindungen auch zur Behandlung und Prophylaxe von Gebär- mutterfribromen Verwendung finden können.
AT2-Rezeptoren spielen bei der Regulierung der Herzfunktion ein Rolle. Die gezeigte Beeinflussung des T-Typ Calciumstromes durch AT2-Rezeporen kann am Herzen eine wichtige Rolle bei der Arrhythmogenese sowie der Modulation der Schrittmacherfunktion im Sinusknoten spielen. Demgemäss können die Verbindungen der vorliegenden Erfin- dung zur Therapie von Herzinsuffizienz und Arrhymthmien eingesetzt werden. Darüber- hinaus sind sie bei der Behandlung von Herzhypertrophie nützlich, da AT2-Rezeptoren die Steigerung der PTPase-Aktivität vermitteln, was generell als wachstumshemmend anzu¬ sehen ist.
AT2-Rezeptoren werden weiterhin in der Zona glomerulosa, Zona fasciculata und Medulla der Nebennieren gefunden. Da über diese Rezeptoren die Caciumströme vom T-Typ moduliert werden und darüberhinaus antiproliferative Eigenschaften vermittelt werden, können die erfindungsgemässen Verbindungen bei der Behandlung von Hypertrophie und Hypersekretion der Nebennierenrinde, wie dem Cushing Syndrom, dem adrogenitalem Syndrom und dem primären Hyperaldosteronimus, verwendet werden.
Diese Modulation der Calciumströme vom T-Typ lässt die erfindungsgemässen Verbin¬ dungen bei der Behandlung von Störungen, die mit der Deregulierung der Bauchspeichel¬ drüse und exokriner Sekretion einhergehen, wie Pancreatitis, Hyperinsulinismus und das Zollinger-Ellison Syndroms, Verwendung finden.
Es besteht ein besonderes Bedürfnis, Arzneimittel zur Behandlung von "post myocardial infarction" zur Verfügung zu haben, um nach einem Herzinfarkt auftretendes Herzversagen wirksam zu behandeln. Eine entsprechende Therapie sollte vorteilhaft nach der Reparatur- und Heilphase des Herzens in Angriff genommen werden. Es ist bekannt, dass ein akuter Myokardinfarkt sowohl eine Änderung der haemodynamischen Effekte als auch eine Veränderung der Struktur in den geschädigten und gesunden Herzzonen bewirkt. So reduziert ein Myokardinfarkt z.B. den maximalen Herzausstoss und das Schlagvolumen. Diese haemodynamischen Effekte kann man in an sich bekannter Weise beispielsweise am Rattenmodell bestimmen [Schoemaker etal. J.MolCellCardiol 23, 187-197 (1991)]. Einher mit dem Myokardinfarkt geht ebenfalls eine Stimmulation der im Interstitium stattfindenden DNA-Synthese sowie eine Erhöhung der Collagenbildung in den nicht betroffenen Herzzonen [van Krimpen et al, J.MolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991)].
Überraschenderweise reduzieren die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze die DNA-Synthese. Andererseits bewirkt die nachmyokardiale Behandlung eine Verbesserung der negativen haemodynamischen Effekte. Diese regulierenden Effekte sind auf die Bindung dieser Verbindungen an den AT2-Rezeptor zurückzuführen. Diese Erkenntnisse gewinnt man unter Anwendung der an sich bekannten Methodik gemäss Schoemaker et al. J.MolCellCardiol 23, 187-197 (1991) und van Krimpen et al, J.MolCellCardiol 23, 1245-1253 (1991) sowie Smits et al, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 20: 772-778 (1992). Bei beiden Ansätzen wird im Rattenmodell bei Ratten ein Herzinfarkt erzeugt und über Wochen nach dem Infarkt der Wirkstoff z.B. mit Hilfe einer osmotischen Minipumpe verabreicht. Die Wirkstoffe werden vorteilhaft nach drei bis fünf Wochen nach dem erzeugten Myokardinfarkt verabreicht und die haemodynamoischen Effekte sowie die Bildung der betreffenden DNA bestimmt Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass einerseits die DNA-Synthese in signifikanter Weise reduziert wird und andererseits die negativen haemodynamischen Effekte normalisiert. Entsprechende tierexperimentelle Ergebnisse mit dem ACE-Inhibitor Captopril, der bekanntlich zur Behandlung von "post myocardial infarction"eingesetzt wird, konnten mit Captopril auch am Menschen bestätigt werden. [Pfeffer et al. N.EngU.Med. 1992, 327, 669-677]
Insgesamt zeichnen sich somit die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre Salze durch ein günstiges Wirkungsprofil aus.
Dementsprechend können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch ver¬ wendbaren Salze z.B. als Wirkstoffe verwendet werden, welche z.B. zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt, die die durch die Modulierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen der vorstehend aufgezeigten Art. Ein Erfindungsgegenstand ist somit die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze zur Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln und zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen, die durch die Modulierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden. Bei der Herstellung der Arznei¬ mittel ist auch die gewerbsmässige Herrichtung der Wirksubstanzen eingeschlossen.
Die Verbindungen der Formel I können als, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, Salze vorliegen. Weisen die Verbindungen I z. B. mindestens ein basisches Zentrum auf, können sie Säureadditionssalze bilden. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit starken organischen Carbonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Phthal- oder Terephthalsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Ascorbin-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein- oder Zitronensäure, wie Aminosäuren, z.B. Asparagin- oder Glutaminsäure, oder wie Benzoesäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten CrC4-Alkan- oder Aryl-sulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, gebildet. Entsprechende Säureadditionssalze können auch mit einem gegebenenfalls zusätzlich vorhandenen basischen Zentrum gebildet werden. Ferner können die Verbindungen I mit mindestens einer aciden Gruppe (beispielsweise COOH oder 5-Tetrazolyl) Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Metallsalze, wie Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, oder Salze mit Ammoniak oder einem organischen Amin, wie Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, einem Mono-, Di- oder Triniederalkylamin, z. B. Ethyl-, tert.-Butyl-, Diethyl-, Dusopropyl-, Triethyl-, Tributyl- oder Dimethyl-propyl-amin, oder einem Mono-, Di- oder Trihydroxyniederalkylamin, z.B. Mono-, Di- oder Triethanolamin. Weiterhin können entsprechende innere Salze gebildet werden. Umfasst sind ferner für pharmazeutische Verwendungen nicht geeignete Salze, die beispielsweise für die Isolierung bzw. Reinigung von freien Verbindungen I oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen mindestens zwei optisch aktive Kohlenstoffatome auf und können dementsprechend in Form von Stereoisomeren, Stereoisomerengemischen sowie in Form der reinen Enantiomeren bzw. Diastereomeren vorliegen. Entsprechende Stereoisomere sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Aryl bzw. Aryl beispielsweise in Aryl-niederalkyl, Arylnideralkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl sowie in Arylniederalkanoyl bedeutet vorzugsweise carbocyclisches Aryl, wie Phenyl oder Naphthyl, ferner heterocyclisches Aryl, wie monocyclisches Monoaza-, Monooxa-, Monothia-, Diaza-, Oxaza- oder Thiaza-aryl, z.B. Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, oder Thiazolyl. Derartige carbocyclische und heterocylische Arylreste sind beispielsweise unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, substituiert durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxyniederalkylen disubstituiert ist. Bevorzugtes Aryl ist unsubstituiertes oder ein- oder mehrfach, z.B. zwei- oder dreifach, wie vorstehend angegeben substituiertes Phenyl.
Acyl bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, Arylniederalkanoyl, oder Aroyl, insbesondere Benzoyl, welches unsubstituiert oder wie vorstehend für carbocyclisches Aryl angegeben substituiert sein kann.
Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern nicht abweichend definiert, folgende Bedeutungen:
Der Ausdruck "Nieder" bedeutet, dass entsprechende Gruppen und Verbindungen jeweils insbesondere bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome enthalten.
Niederalkyl ist insbesondere CrC7- Alkyl, d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, terL-Butyl oder ein entsprechender Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest Bevorzugt ist C1-C4-AlkyL
Niederalkenyl bedeutet insbesondere C3-C7-Al enyl und ist z.B. 2-Propenyl oder 1-, 2- oder 3-Butenyl. Bevorzugt ist C3-C5-Alkenyl.
Niederalkinyl ist insbesondere C3-C7- Alkinyl und bedeutet vorzugsweise Propargyl.
Hydroxyniederalkyl bedeutet insbesondere Hydroxy-Cι-C4-alkyl, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl.
C1-C2-Alkylen ist Methylen oder 1,1-Ethylen oder 1,2-Ethylen.
C3-C7-Cycloalkyl ist insbesondere Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Bevorzugt sind Cyclopentyl und Cyclohexyl.
C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl ist insbesondere C3-C7-Cycloalkyl-C1-C7-alkyl, wie Cyclopropylmethyl, 2-Cyclopropyl-ethyl, 3-Cyclopropyl-propyl, Cyclopentyl-methyl, 2-Cyclopentyl-ethyl, 3-Cyclopentyl-propyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexyl-ethyl oder 3-Cyclohexyl-propyl. Bevorzugt ist C5-C6-Cycloalkyl-CrC4-alkyl, wie Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl.
Niederalkoxy ist insbesondere CrC7- Alkoxy, d. h. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder entsprechendes Pentyloxy, Hexyloxy oder Heptyloxy. Bevorzugt ist CrC4-Alkoxy.
Niederalkoxy-niederalkyl ist insbesondere C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, wie 2-Methoxy- ethyl, 2-Ethoxyethyl, 2-(n-Propyloxy)ethyl oder Ethoxymethyl.
Niederalkoxy-niederalkoxy ist insbesondere C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, wie Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, 2-Methoxy-ethoxy oder 2-Ethoxy-ethoxy.
Halogen ist insbesondere Halogen mit einer Atomnummer bis und mit 35, d. h. Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Iod.
Niederalkylen ist insbesondere C2-C7-Alkylen, ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet insbesondere Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1,2-Propylen, 2-Methyl-l,3-propylen oder 2,2-Dimethyl-l,3-propylen. Bevorzugt ist C2-C5-Alkylen.
Niederalkylenoxyniederalkylen ist insbesondere C2-C4-Alkylenoxy-C2-C4-alkylen, vorzugsweise Ethylenoxyethylen.
Niederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere C2-Cg-Alkoxycarbonyl und ist z.B. Metho- xy-, Ethoxy-, Propyloxy- oder Pivaloyloxy-carbonyl. Bevorzugt ist C2-C5-Alkoxy- carbonyl.
Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl bedeutet insbesondere Cι-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkoxy- carbonyl, vorzugsweise Ethoxy-ethoxycarbonyl, Methoxyethoxycarbonyl und Isopropyl- oxy-ethoxycarbonyl.
Naphthyl ist insbesondere 1- oder 2-Naphthyl. Pyrrolyl ist insbesondere 2- oder 3-Pyrrolyl. Pyridyl ist insbesondere 2-, 3- oder 4-Pyridyl. Furyl ist insbesondere 2- oder 3- Furyl. Thienyl ist insbesondere 2- oder 3-Thienyl. Imidazolyl ist insbesondere 2-, 4- oder 5-Imidazolyl. Isoxazolyl ist insbesondere 3- oder 4-Isoxalyl. Thiazolyl ist insbesondere 2-, 3- oder 5-Thiazolyl. Niederalkanoyl ist insbesondere CrC7-Alkanoyl und ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder Pivaloyl. Bevorzugt ist C2-C5-Alkanoyl.
Phenylniederalkanoyl ist insbesondere Phenyl-C2-C5-alkanoyl und ist z.B. Phenylacetyl, 3-Phenylpropionyl oder 4-Phenylbutyryl.
Niederalkylamino ist insbesondere CrC7-Alkylamino und ist z.B. Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropyl-amino. Bevorzugt ist Cι-C4-Alkylamino.
Phenylniederalkylamino ist vorzugsweise Phenyl-CrC4-alkylamino, insbesondere Benzyl- oder 1- oder 2-Phenylethyl-amino.
Diniederalkylamino ist insbesondere Di-Ci^-alkylamino, wie Dimethyl-, Diethyl-, Di(n-propyl)-, Methyl-propyl-, Methyl-ethyl-, Methyl-butyl- oder Dibutyl-amino.
N-Niederalkyl-N-phenylniederalkyl-amino ist insbesondere C1-C4-alkyl-amino, vorzugsweise Methyl-benzyl-amino oder Ethyl-benzyl-amino.
Di(phenylniederalkyl)amino ist insbesondere Di(phenyl-C1-C4-alkyl)amino, vorzugsweise Dibenzylamino.
Amino, welches durch Niederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C2-C6-Alkylenamino, vorzugsweise C4-C6-Alkylenamino, wie 1-Pyrrolidino oder 1-Piperidino.
Amino, welches durch Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist, ist insbesondere C2-C4-A__kylenoxy-C2-C4-alkylenamino, vorzugsweise 4-Morpholino.
Halogenmederalkansulfonyl ist insbesondere Halogen- -C-7-alkansulfonyl, wie Chlor¬ methan-, Fluor-dichlormethan-, Trichlormethan- oder Trifluormethan-sulfonyl. Bevorzugt ist Halogen-CrC4-alkansulfonyl.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Aryl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;
X, CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
R! Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet; R2 Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl, Arylnieder- alkoxycarbonyl oder Aryloxycarbonyl bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus
Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy- niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro,
Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen,
Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; xι C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkanoyl, Niederalkanoyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder Benzoyl bedeutet;
R2 (i) Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder C3-C7-Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet oder (ii) Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder¬ alkoxyniederalkyl, wobei der Niederalkoxyteil durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, bedeutet; R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Niederalkoxycarbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Benzoylcarbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Phenylniederalkycarbamoyl, Di-phenylniederalkyl-carbamoyl, Hydroxy-carbamoy 1 , Niederalkansulfonyl-carbamoyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig von¬ einander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten aus¬ gewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; xι C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; worin Rx Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl,
Phenylniederalkanoyl oder Benzoyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Carbamoyl oder Hydroxy-carbamoyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl,
Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy,
Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder
Phenyl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen,
Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch Cj-C4-Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;
Xj C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; worin Rj Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC -alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist, oder R2
C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus CrC4- Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy-CrC4-alkyl, CrC4- Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrif t insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar durch
CrC4- Alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Niederalkylamino,
Diniederalkylamino oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet;
X für -O- steht;
Xj Methylen bedeutet;
R! Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, CrC4- Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert ist; oder R2
C3-C7-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, Carbamoyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen,
C1-C4-Alkoxy-Cι-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-A__koxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch -C4- Alkyl, insbesondere in para-Stellung, substituiertes Phenyl, wie p-Isopropylphenyl, bedeutet;
X für -O- steht;
X2 Methylen bedeutet;
Rt Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen,
Trifluormethyl, C1-C4- Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiert ist; oder R2
C3-C7-Cycloalkyl-C j -C4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen,
C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen,
Trifluormethyl; oder ein Salz davon. Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (la),
worin R2 Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie Benzyl, bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch
Halogen, wie Fluor, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, wie Methyl, oder C1-C4-Alkoxy, wie
Methoxy, substituiert ist, oder R2 C5-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, wie Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet, welches insbesondere in para-Stellung gebunden ist; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel (Ib),
worin Rt Wasserstoff bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl, wie Benzyl, oder C5-C6-Cycloalkyl-C1-C4-alkyl, wie
Cyclohexylmethyl oder 2-Cyclohexyl-ethyl, bedeutet;
R3 Carboxy bedeutet; und
R4 C1-C4-Alkyl, insbesondere Isopropyl, bedeutet; oder ein Salz davon.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formeln I, la und Ib, worin das die Variablen R2 und R3 aufweisende C-Atom die (S)-Konfιguration hat. Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, la und Ib, worin sowohl das die Variablen R2 und R3 aufweisende C-Atom als auch das Heterocyclus-C-Atom, an welchem die Aminogruppe gebunden ist, die (S)-Konfiguration hat.
Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere oder ein Salz davon.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und deren Stereoisomere oder eines Salz davon; z.B. dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel
worin Y: einen in die Variable R3 überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon, Yλ in die Variable R3 überführt; oder, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Rj Wasserstoff bedeutet, oder eines Salzes davon; in einer Verbindung der Formel
worin Y2 eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder einem Salz davon, die
Aminoschutzgruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel (IVb), worin Y4 eine nucleophuge Abgangsgruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel R2-CO-R3 (IVc) oder einem Salz davon umsetzt; oder d) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel Y6-XrAr (Vb), worin Y6 eine nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt; oder e) eine Verbindung der Formel
worin Y7 für (i) Oxo oder (ii) reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit
Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel davon umsetzt; und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I davon, jeweils in freier Form oder in Salzform isoliert, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensge¬ mäss erhältliche freie Verbindung der Formel I davon in ein Salz oder ein verfahrensge¬ mäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I davon in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
Die vor- und nachstehend in den Varianten beschriebenen Umsetzungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, z.B. in Ab- oder üblicherweise in Anwesenheit eines geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder eines Gemisches derselben, wobei man je nach Bedarf unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -80°C bis zur Siedetemperatur des Reaktio smediums, vorzugsweise von etwa -10° bis etwa +200°C, und, falls erforderlich, in einem ge¬ schlossenen Gefäss, unter Druck, in einer Inertgasatmosphäre und/oder unter wasserfreien Bedingungen arbeitet.
Einzelheiten zu entsprechenden Verfahrensweisen und Reaktionsbedingungen können insbesondere auch den Beispielen entnommen werden.
Variante a):
Ein in Carboxy R3 überführbarer Rest Y} ist beispielsweise funktionell abgewandeltes
Carboxy oder ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest.
Als funktioneil abgewandeltes Carboxy kommt beispielsweise von R3 verschiedenes verestertes Carboxy, amidiertes Carboxy oder Cyano in Betracht
Von R3 verschiedenes verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkohol verestertes Carboxy. Ein aliphatischer Alkohol ist beispielsweise ein Niederalkanol, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sek.-Butanol oder tert-Butanol, der durch Cyano oder einen Silylrest substituiert ist, während als cycloaliphatischer Alkohol beispielsweise ein 3- bis 8-gliedriges Cycloalkanol, wie Cyclo-pentanol, -hexanol oder -heptanol, in Frage kommt Ein aromatischer Alkohol ist beispielsweise ein Phenol oder ein heterocyclischer Alkohol, welche jeweils substituiert sein können, insbesondere Hydroxypyridin, z.B. 2-, 3- oder 4-Hydroxypyridin.
Amidiertes Carboxy ist beispielsweise Carbamoyl, durch Hydroxy, Amino oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl monosubstituiertes, durch Niederalkyl mono- oder disubstituiertes oder durch 4- bis 7-gliedriges Alkylen oder 3-Aza-, 3-Niederalkylaza-, 3-Oxa- oder 3-Thiaalkylen disubstituiertes Carbamoyl. Als Beispiele sind Carbamoyl, N-Mono- oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, wie N-Methyl-, N-Ethyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diethyl- und N,N-Dipropyl-carbamoyl, Pyrrolidino- und Piperidinocarbonyl, Morpholino-, Piperazino-, 4-Methylpiperazino- und Thiomorpholino-carbonyl, Anilinocarbonyl und durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen substituiertes Anilinocarbonyl zu nennen.
Bevorzugtes funktionell abgewandeltes Carboxy ist beispielsweise Cyano-niederalkoxycarbonyl, wie 2-Cyanoethoxycarbonyl, Silyloxy-carbonyl, wie Triniederalkylsilyloxycarbonyl, z.B. Tri(m)ethylsilyloxycarbonyl, und Cyano. Bevorzugtes Yj ist beispielsweise Cyano.
Verbindungen der Formel I, worin R3 Carboxy ist können beispielsweise ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin Yj Cyano oder von R3 verschiedenes verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Base, hergestellt werden.
Insbesondere kann folgendes Yj in an sich bekannter Weise in Carboxy R3 übergeführt werden: 2-Cyanoethoxycarbonyl Yj kann beispielsweise in Gegenwart einer Base hydrolytisch, 2-Trimethylsilyloxycarbonyl durch Behandeln mit einem Fluorid, wie Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, und Silyloxycarbonyl Yl durch Behandeln mit einer Säure in Carboxy R3 überführt werden.
Als Basen kommen beispielsweise Alkalimetall-hydroxide, -hydride, -amide, -alkanolate, -carbonate, -triphenylmethylide, -diniederalkylamide, -aminoalkylamide oder -nieder- alkylsilylamide, Naphthalinamine, Niederalkylamine, basische Heterocyclen, Ammoniumhydroxide, sowie carbocyclische Amine in Frage. Beispielhaft seien Natrium¬ hydroxid, -hydrid, -amid, Kalium-tert-butylat -carbonat Lithium-triphenylmethylid, -diisopropylamid, Kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimethylsilyl)-amid, Dimethyl- aminonaphthalin, Di- oder Triethylamin, oder Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-piperidin, Pyridin, Benzyltrimethyl-ammoniumhydroxid, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) sowie l,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) genannt
Als Säure kommt beispielsweise eine starke anorganische Säure, wie Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, eine Phosphorsäure oder eine Halogenwasserstoffsäure, eine starke organische Carbonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierte C1-C4-Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, eine organische Sulfonsäure, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituierten Cx^-Alkan- oder Aryl-sulfonsäure, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure, in Frage.
Als ein oxidativ in Carboxy überführbarer Rest kommt beispielsweise Hydroxymethyl oder gegebenenfalls in situ gebildetes Formyl in Frage.
Ausgehend von Verbindungen der Formel II, worin Y1 Hydroxymethyl oder Formyl bedeutet, kann R3 Carboxy durch Oxidation hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie in einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem heterocyclischen Aromaten, z.B. Pyridin, oder in Wasser, oder in einem Gemisch davon, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa +150°C. Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise oxidierende Übergangsmetallverbindungen, insbesondere solche mit Elementen der L, VI. oder VII. Nebengruppe, in Frage. Als Beispiele seien genannt: Silberverbindungen, wie Silber-nitrat, -oxid und -picolinat, Chromverbindungen, wie Chromtrioxid und Kaliumdichromat, und Manganverbindungen, wie Kalium-, Tetrabutylammonium- und Benzyltriethylammonium-permanganat Weitere Oxidationsmittel sind beispielsweise geeignete Verbindungen mit Elementen der IV. Hauptgruppe, wie Bleidioxid, oder Halogen-Sauerstoff- Verbindungen, wie Natriumiodat oder Kaliumperiodat
Ein in 5-Tetrazolyl R3 überführbarer Rest Y1 ist beispielsweise Cyano und N-geschütztes 5-Tetrazolyl.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 5-Tetrazolyl bedeutet, geht man beispielsweise von Ausgangsmaterial der Formel π aus, worin Yλ Cyano bedeutet, und setzt dieses mit einem Azid, z. B. mit HN3 oder insbesondere einem Salz, wie Alkali¬ metallsalz, davon oder mit einem Organozinnazid, wie Triniederalkyl- oder Triaryl- zinnazid, um. Bevorzugte Azide sind beispielsweise Natrium- und Kaliumazid sowie Tri-C1-C4-alkyl-, z.B. Triethyl- oder Tributyl-zinnazid, und Triphenylzinnazid.
Als Schutzgruppen von N-geschütztem 5-Tetrazolyl R3 kommen die üblicherweise in der Tetrazolchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Nieder- alkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthio- methyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxy- ethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, beispielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.
Ein in PO2H2 bzw. PO3H2 R3 überführbarer Rest Yλ ist beispielsweise ein funktionelles Derivat von PO2H2 bzw PO3H2.
Ein entsprechender in R3 überführbarer Rest Yj ist beispielsweise eine Gruppe -N2 + A", wobei A" für ein Anion einer Säure, wie Mineralsäure, steht. Entsprechende Diazoniumverbindungen werden beispielsweise in an sich bekannter Weise mit einem P(IEI)-Halogenid, wie PC13 oder PBr3, umgesetzt und hydrolytisch aufgearbeitet, wobei solche Verbindungen der Formel I erhältlich sind, worin R3 PO3H2 ist.
Ein in SO3H R3 überführbarer Rest Yj ist beispielsweise die Mercaptogruppe. Eine solche Gruppe aufweisende Ausgangsverbindungen der Formel π werden beispielsweise durch an sich bekannte Oxidationsverfahren zu solchen Verbindungen der Formel I oxidiert, worin R3 SO3H ist Als Oxidationsmittel kommen beispielsweise anorganische Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren, z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie Percarbon- oder Persulfon-säuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoe-säure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemische aus Wasserstoffperoxid und Essigsäure, in Betracht Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Trifluoressigsäure, oder Übergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der VI. Nebengruppe, z.B. Molybdän- oder Wolfram-oxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +100°C, durchgeführt.
Das Ausgangsmaterial der Formel π ist beispielsweise zugänglich, indem man eine Verbindung der Formel
oder ein Salz davon, worin Y3 für eine der vorstehend genannten Aminoschutzgruppen steht, beispielsweise Phthaloyl bedeutet, und mit einer Verbindung der Formel Ar-XrY4 (Ilb) worin Y4 reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet und Xj CrC2-Alkylen ist, in
Gegenwart einer Base umsetzt. Im nächsten Reaktionsschritt wird in ansich bekannter
Weise die Aminogruppe abgespalten, die Phthaloylgruppe beispielsweise durch
Behandeln mit Hydrazinhydrat Eine so erhältliche Verbindung der Formel
wird anschliessend mit einer Verbindung der Formel
worin Y4 eine nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel π umgesetzt worin Rj Wasserstoff ist Falls erwünscht kann eine entsprechende Verbindung in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der Formel π N-alkyliert bzw. N-acyliert werden.
Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist insbesondere mit einer starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure verestertes Hydroxy, beispielsweise Halogen, wie Chlor, Brom oder Iod, oder Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogensulfonyloxy, z.B. Huorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Cj-C-7-Alkan- sulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, C5-C7-Cycloalkansulfonyl- oxy, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch oder Halogen, substituiertes Benzolsulf onyloxy, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyl- oxy, insbesondere Halogen, wie Chlorid, Bromid oder Iodid, sowie Sulfonyloxy, wie Methan- oder p-Toluol-sulfonyloxy.
Eine konkrete Herstellungsweise für Verbindungen der Formel π kann insbesondere dem Ausführungsbeispiel 1 entnommen werden.
Das Ausgangsmaterial der Formel Ila, üb und Ild ist bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Variante b): Als Aminoschutzgruppe Y2 kommen die üblicherweise in der Peptidchemie verwendeten Schutzgruppen in Frage, insbesondere Triphenylmethyl, gegebenenfalls, z.B. durch Nitro, substituiertes Benzyl, wie 4-Nitrobenzyl, Niederalkoxymethyl, wie Methoxy- oder Ethoxymethyl, Niederalkylthiomethyl, wie Methylthiomethyl, sowie 2-Cyanoethyl, ferner Niederalkoxyniederalkoxymethyl, wie 2-Methoxyethoxymethyl, Benzyloxymethyl sowie Phenacyl. Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in Anlehnung an bekannte Methoden, beispielsweise wie in J. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience (1980) beschrieben. So wird z.B. Triphenylmethyl üblicherweise durch Hydrolyse, insbesondere in Gegenwart einer Säure, oder Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, 4-Nitrobenzyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, Methoxy- oder Ethoxy-methyl z.B. durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-, wie Triethyl- oder Tributyl-zinn-bromid, Methylthiomethyl z.B. durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, 2-Cyanoethyl z.B. durch Hydrolyse, bei¬ spielsweise mit Natronlauge, 2-Methoxyethoxymethyl z.B. durch Hydrolyse, z.B. mit Salzsäure, und Benzyloxymethyl und Phenacyl z.B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators abgespalten.
Das Ausgangsmaterial der Formel m ist beispielsweise zugänglich, indem man eine der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel
mit einer Verbindung der Forme
worin Y eine nucleofuge Abgangsgruppe, wie ein Diazoniumrest oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, bedeutet, in Gegenwart einer Base zu einer Verbindung der Formel II umsetzt, worin Rj Wasserstoff ist, und anschliessend die Aminoschutzgruppe in an sich bekannter Weise einführt.
Variante c):
Eine nucleophuge Abgangsgruppe Y ist beispielsweise ein Diazoniumrest oder wie vorstehend definiertes reaktionsfähiges verestertes Hydroxy. Y4 ist vorteilhaft Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Sulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy oder 4-Nitrophenyl-sulfonyloxy.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Herstellung von Ausgangsmaterial der Formel IVa erfolgt beispielsweise wie im Zusammenhang mit der Herstellung von Verbindungen der Formel HI in Variante b) beschrieben.
Variante d):
Als nucleofuge Abgangsgruppe Y6 kommt insbesondere reaktionsfähiges verestertes
Hydroxy in Frage, welches beispielsweise die vorstehend beschriebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise, vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend aufgeführten Basen.
Vorteilhaft wird die Umsetzung mit solchen Verbindungen der Formel Va durchgeführt, worin R3 von Carboxy verschieden ist Besonders vorteilhaft erfolgt die Reaktion mit solchen Verbindungen der Formel Va, worin zudem ^ von Wasserstoff verschieden ist.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Va) geht man beispielsweise von einer Verbindung der Formel IIc aus und setzt diese in Analogie zu Variante c) mit einer Verbindng der Formel IVb bzw. IVc um, wobei man vorteilhaft in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen arbeitet.
Variante e):
Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die reduktive Alkylierung (Y7 = Oxo) erfolgt in Gegenwart üblicher Reduktionsmittel, während die substituive N-Alkylierung (Y7 = reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit Wasserstoff) vorzugsweise in Gegenwart einer der vorstehend definierten Basen durchgeführt wird.
Das Ausgangsmaterial ist zum Teil bekannt bzw. kann nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Das in den vorstehenden Verfahrensvarianten verwendetete Ausgangsmaterial bzw. dessen Herstellung ist zum Teil in dem US Patent Nr. 4,477,464 beschrieben.
Eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel I überführt werden.
Weist eine der Variablen Amino auf, können entsprechende Verbindungen I in an sich bekannter Weise N-(ar)alkyliert werden; ebenso können Carbamoyl bzw. Carbamoyl aufweisende Reste N-(ar)alkyliert werden. Die (Ar-)Alkylierung erfolgt z.B. mit einem (Aryl-JCj-Cγ-Alkyl-halogenid, z.B. -bromid oder -iodid, (Aryl-)CrC7- Alkansulf onat, z.B. mit Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat oder einem Di-C1-C7-alkylsulfat z.B. Dimethylsulfat, vorzugsweise unter basischen Bedingungen, wie in Gegenwart von Natronlauge oder Kalilauge, und vorteilhaft in Gegenwart eines Phasentransfer-Kataly¬ sators, wie von Tetrabutylammoniumbromid oder Benzyltrimethylammomumchlorid, wo¬ bei indes stärker basische Kondensationsmittel, wie Alkalimetall-amide, -hydride oder -alkoholate, z.B. Natriumamid, Natriumhydrid oder Natriumethanolat, erforderlich sein können.
Eine Verbindung der Formel I, worin Ri Wasserstoff bedeutet, kann in an sich bekannter Weise zu eine Verbindung der Formel I, worin R] Acyl bedeutet acyliert werden. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise mit einer Verbindung der Formel RrOH oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Reaktionsfähige Derivate von Verbindungen der Formel RrOH sind beispielsweise davon abgeleitete reaktionsfähige Anhydride.
Anhydride von Säuren der Formel RrOH können symmetrische oder vorzugsweise gemischte Anhydride dieser Säuren sein, z.B. Anhydride mit anorganischen Säuren, wie Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid; Säurechloridmethode), Azide (erhältlich z.B. aus einem entsprechenden Säureester über das entsprechende Hydrazid und dessen Behandlung mit salpetriger Säure; Azidmethode), Anhydride mit Kohlensäurehalbestern, z.B. Kohlensäureniederalkylhalbestern (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Chlorameisensäureniederalkylestern oder mit einem l-Niederalkoxycarbonyl-2-niederalkoxy-l,2-dihydrochinolin, z.B. l-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin; Methode der gemischten O-Alkyl- kohlensäureanhydride), Anhydride mit dihalogenierter, insbesondere dichlorierter Phosphorsäure (erhältlich z.B. durch Behandeln der entsprechenden Säure mit Phosphor- oxychlorid; Phosphoroxychloridmethode), Anhydride mit anderen Phosphorsäurederivaten (z.B. solchen, die man mit Phenyl-N-phenylphosphoramidochloridat erhalten kann) oder mit Phosphorigsäurederivaten, oder Anhydride mit organischen Säuren, wie gemischte Anhydride mit organischen Carbonsäuren (erhältlich z.B. durch Behandeln der entspre¬ chenden Säure mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkan- oder Phenylnieder- alkancarbonsäurehalogenid, z.B. Phenylessigsäure-, Pivalinsäure- oder Trifluoressigsäure- chlorid; Methode der gemischten Carbonsäureanhydride) oder mit organischen Sulfon- säuren (erhältlich z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Alkalimetallsalzes, der entsprechenden Säure mit einem geeigneten organischen Sulf onsäurehalogenid, wie Niederalkan- oder Aryl-, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäurechlorid; Methode der gemischten Sulfonsäureanhydride), sowie symmetrische Anhydride (erhältlich z.B. durch Kondensation der entsprechenden Säure in Gegenwart eines Carbodiimids oder von 1-Diethylaminopropin; Methode der symmetrischen Anhyride).
Die Kondensation zur Herstellung der Amidbindung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise wie in Standardwerken, wie "Houben-Weyl, Metho¬ den der organischen Chemie", 4. Auflage, Band 15/π, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptides" (Herausg. E. Gross und J. Meienhofer), Band 1 und 2, Academic Press, London und New York, 1979/1980, oder M. Bodanszky, "Principles of Peptide Synthesis", Springer- Verlag, Berlin 1984, beschrieben.
Die Kondensation kann in Gegenwart eines der üblichen Kondensationsmittel durchge¬ führt werden. Uebliche Kondensationsmittel sind z.B. Carbodiimide, beispielsweise Diethyl-, Dipropyl-, N-Ethyl-N' -(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder insbesondere Dicyclohexylcarbodiimid, ferner geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbo- nyldiimidazol, 1,2-Oxazolium Verbindungen, z.B. 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3'-sul- fonat und 2-tert-Butyl-5-methylisoxazoliumperchlorat, oder eine geeignete Acylamino- verbindung, z.B. 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, ferner aktivierte Phosphorsäurederivate, z.B. Diphenylphosphorylazid, Diethylphosphorylcyanid, Phenyl- N-phenylphosphoramidochloridat, Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlori oder l-Benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium-hexafluorophosp hat.
Gewünsch tenfalls wird eine organische Base zugegeben, z.B. ein Triniederalkylamin mit voluminösen Resten, z.B. Ethyldiisopropylamin, oder eine heterocyclische Base, z.B. Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin oder bevorzugt N-Methylmorpholin.
Die Kondensation von Säureanhydriden mit Aminen kann z.B. in Gegenwart von anorga¬ nischen Carbonaten, z.B. Alkalimetallcarbonaten oder -hydrogencarbonaten, wie Natrium¬ oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), erfolgen.
Die Kondensation wird vorzugsweise in einem inerten, polaren, aprotischen, vorzugsweise wasserfreien, Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, cyclischen Ether, z.B. Tetrahydrofuran, einem Ester, z.B. Essigsäure- ethylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder in Mischungen davon, gegebenenfalls bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa -40°C bis etwa +100°C, bevorzugt von etwa -10°C bis etwa +50°C, und gegebenenfalls unter Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
Reaktionsfähige Säurederivate können auch in situ gebildet werden.
In Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man eine solche Gruppe, z.B. mittels Hydrolyse, z.B. in Gegenwart eines basischen Mittels oder eines sauren Mittels, wie einer Mineralsäure, in eine freie Carboxygruppe überführen. Tert-Butyloxycarbonyl beispielsweise kann weiterhin z.B. in an sich bekannter Weise, wie durch Behandeln mit Trihalogen-, wie Trifluoressigsäure.vorteilhaft unter wasserfreien Bedingungen, und Benzyloxycarbonyl z.B. durch katalytische Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatakysators, z.B. in der nachstehend beschriebenen Weise, in Carboxy überführt werden.
Femer kann man in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine Carboxygruppe aufweisen (insbesondere, sofern R3 von Carboxy verschieden ist), diese, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, wie einem Niederalkanol, in Gegenwart eines geeigneten Veresterangsmittels, wie eines sauren Reagens, z.B. einer anorganischen oder organischen Säure oder einer Lewissäure, z.B. von Zinkchlorid, oder eines wasserbindenden Kondensationsmittels, z.B. eines Carbodümids, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, oder durch Behandeln mit einem Diazoreagens, wie mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, in eine entsprechend veresterte Carboxygruppe überführen. Diese kann man auch erhalten, wenn man Verbindungen der Formel I, worin die Carboxygruppe in freier Form oder in Salz-, wie Ammonium- oder Metall-, z.B. Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kalium-salzform vorliegt, mit einem C1-C7-Alkylhalogenid, z.B. Methyl- oder Ethyl- bromid oder -iodid, oder einem organischen Sulfonsäureester, wie einem entsprechenden C C7-Alkylester, z.B. Methansulfonsäure- oder p-Toluolsulfonsäure-methylester oder - -ethylester, behandelt
Verbindungen der Formel I, die als Substituenten eine veresterte Carboxygruppe aufweisen, kann man durch Umesterung, z.B. durch Behandeln mit einem Alkohol, üblicherwiese mit einem höheren als dem der veresterten Carboxygruppe im Ausgangs¬ material entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines geeigneten Umesterangsmittels, wie eines basischen Mittels, z.B. eines Alkalimetall-C1-C7-alkanoats, - -C^alkanolats oder -cyanids, wie von Natrium-acetat, -methanolat, -ethanolat, -tert-butanolat oder -cyanid, oder eines geeigneten sauren Mittels, gegebenenfalls unter Entfernung des entstehenden Alkohols, z.B. durch Destillation, in andere Esterverbindungen der Formel I umwandeln. Man kann auch von entsprechenden, sogenannten aktivierten Estern der Formel I ausgehen, die als Substituenten eine aktivierte veresterte Carboxygruppe aufweisen (siehe unten), und diese durch Behandeln mit einem CrC7-Alkanol in einen anderen Ester umwandeln.
Man kann in Verbindungen der Formel I, die als Substituenten die Carboxygruppe enthalten, diese auch zuerst in ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid (auch ein gemischtes Anhydrid), ein Säure-halogenid, z.B. -Chlorid (z.B. durch Behandeln mit einem Thionyl-halogenid, z.B. -chlorid), ein Anhydrid mit einem Ameisensäure-ester, z.B. -CrC7-alkylester (z.B. durch Behandeln eines Salzes, wie eines Ammonium- oder Alkalimetallsalzes, mit einem Halogen-, wie Chlor-ameisensäureester, wie Cj-C7-Alkyl- ester), oder einen aktivierten Ester, wie Cyanmethyl-, Nitrophenyl-, z.B. 4-Nitro-phenyl-, oder Polyhalogenphenyl-, z.B. Pentachlorphenyl-ester (z.B. durch Behandeln mit einer entsprechenden Hydroxy Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, wie von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) überführen, und ein solches reaktionsfähiges Derivat dann mit einer entsprechenden Alkoholkomponente umsetzen und so zu entsprechenden Esterverbindungen der Formel I gelangen. Dabei kann man diese direkt oder über Zwischenverbindungen erhalten; so kann man z.B. einen aktivierten Ester, wie einen 4-Nitrophenylester, einer Verbindung der Formel I mit einer Carboxygruppe zuerst mit einem 1-unsubstituierten Imidazol umsetzen und die so entstandene 1-Imidazolylcarbonylverbindung mit einer entsprechenden Esterkomponente in Reaktion bringen.
Weist ein aromatischer Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittels in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, z.B. mit Brom, Hypobromsäure, einem Acylhypobromit oder einer anderen orga¬ nischen Bromverbindung, z.B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder 2,4,4,6- Tetrabrom-2,5-cyclohexandien-l-on, durch Brom oder mit elementarem Chlor, z.B. in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, und unter Kühlen, z.B. bis auf etwa -10°C, durch Chlor.
Enthält ein aromatischer Ring eine Aminogruppe, so kann diese in üblicher Weise diazotiert werden, z.B. durch Behandeln mit einem Nitrit, z.B. Natriumnitrit, in Gegenwart einer geeigneten Protonsäure, z.B. einer Mineralsäure, wobei die Reaktions¬ temperatur vorteilhaft unter etwa 5°C gehalten wird. Die so erhältliche, in Salzform vorliegende Diazoniumgrappe kann man nach üblichen Verfahren beispielsweise wie folgt substituieren: durch die Hydroxygruppe analog der Phenolverkochung in Gegenwart von Wasser; durch eine Alkoxygruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Alkohol, wobei Energie zugeführt werden muss; durch das Fluoratom analog der Schiemann- Reaktion bei der Thermolyse von entsprechenden Diazoniumtetrafluorboraten; oder durch Chlor, Brom, Iod oder die Cyanogruppe analog der Sandmeyer-Reaktion durch Umset¬ zung mit entsprechenden Cu(I)-Salzen, zunächst unter Kühlen, z.B. auf unter etwa 5°C, und anschliessendem Erhitzen, z.B. auf etwa 60° bis etwa 150°C.
Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Ionenaus¬ tauscherreagens. Salze von Verbindungen I können in üblicher Weise in die freien Verbindungen I überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel oder einem geeigneten Ionenaustauscherreagens. Salze von Verbindungen I können in an sich bekannter Weise in andere Salze von Verbindungen I umgewandelt werden.
Je nach Verfahrensweise bzw. Reaktionsbedingungen können die Verbindungen I mit salzbildenden, insbesondere basischen Eigenschaften, in freier Form oder in Form von Salzen erhalten werden.
Infolge der engen Beziehung zwischen der Verbindung I in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung I bzw. ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung I zu verstehen.
Die Verbindungen I einschliesslich ihrer Salze von salzbildenden Verbindungen können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden und/oder andere, z. B. zur Kristallisation verwendete, Lösungsmittel einschliessen.
Die Verbindungen I und ihre Salze können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemisch derselben, z.B. je nach Anzahl, absoluter und relativer Konfiguration der asymmetrischen Kbhlenstoffatome als reine Isomere, wie Antipoden und/oder Diastereomere, oder als Isomerengemische, wie Enantiomerengemische, z. B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Enantiomerengemische, wie Racemate, lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, Chromatographie an chiralen Adsorbentien, mit Hilfe von geeigneten Mikroorganismen, durch Spaltung mit spezifischen, immobilisierten Enzymen, über die Bildung von Einschlussverbindungen, z.B. unter Verwendung chiraler Kronenether, wobei nur ein Enantiomeres komplexiert wird, oder durch Überführung in diastereomere Salze, z.B. durch Umsetzung eines basischen Endstoffracemats mit einer optisch aktiven Säure, wie Carbonsäure, z.B. Wein¬ oder Äpfelsäure, oder Sulfonsäure, z.B. Camphersulfonsäure, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Derivates bzw. Salzes und/oder seiner Racemate bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen I führen. Neue Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen I, ihre Verwendung und ein Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung, wobei die Variablen A, X, Xj, Rlt R2, R3 und R4 die für die Verbindungen I angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze können, vorzugsweise in Form von pharmazeutisch verwendbaren Zubereitungen, in einem Verfahren zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Stimulierung bzw. Blockierung des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, verwendet werden.
Die Erfindung betrifft daher gleichfalls pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung I in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes als Wirkstoff enthalten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Bei diesen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen, femer rektalen oder parenteralen Verabreichung an Warmblüter, wobei der pharmakologische Wirkstoff allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen enthalten ist. Die pharmazeutischen Präparate enthalten z.B. von etwa 0,1 % bis 100 %, vorzugsweise von etwa 1 % bis etwa 60 %, des Wirkstoffs. Pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragέes, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, femer Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragέe-Kernen verarbeitet.
Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, femer Bindemittel, wie Stärke¬ kleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragantgummi, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, femer Carboxymethylstärke, quervemetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar oder Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Hilfsmittel sind in erster Linie Fliessregulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyethylenglykol. Dragέe- Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft- resistenten Überzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragέe- Überzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.
Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulates, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.
Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrandmasse bestehen. Als Suppositoriengrandmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole und höhere Alkanole. Femer können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grandmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole und Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.
Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wässerlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, femer Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wässrige Injektionssuspensionen, welche Viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natriumcarboxymethyl- cellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.
Die Dosierung des Wirkstoffes kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Warmblüter-Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand, abhängen. Im Normalfall ist für einen etwa 75 kg schweren Patienten bei oraler Applikation eine ungefähre Tagesdosis von etwa 10 mg bis etwa 2250 mg, insbesondere von etwa 10 bis etwa 250 mg, zu veranschlagen.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Grad Celsius (° C) angegeben.
Beispiel 1:
3-(S)-r(l-(S)-Carboxy-3-cvclohexylpropyl)amino1-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin
1.5 g 3-(S)-[(S)-l-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin werden in 36 ml Methanol gelöst mit 5 ml 2 N wässriger Natriumhydroxidlösung versetzt und während 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure angesäuert, 2 mal mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen 2 mal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten Essigester-Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in wenig Ether aufgenommen und kristallisiert spontan. Das Material wird abfiltriert und über Nacht bei 80 °C im Hochvakuum getrocknet. Smp. 120-122 °C.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
a) (S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahvdro- 1 ,5- benzoxazepin-4-on
44 g (S)-3-(tert-Butoxycarbonylamino)-2,3-dihydro-l,5(5H)-benzoxazepin-4-on (Chem. Pharm. Bull. 34, 1128 (1986)) werden in 450 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, mit 44 g Kaliumcarbonat versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt das erste Drittel (von total 32 g) p-Isopropylbenzylchlorid und 1.4 g Kaliumiodid zu und rührt bei Raumtemperatur während 15 Stunden. Es wird das zweite Drittel p-Isopropylbenzyl- chlorid zugegeben und nach weiteren 24 Stunden das letzte Drittel worauf noch einmal während 48 Stunden gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird im Hochvakuum einge¬ engt, in Essigester aufgenommen, mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wiederum Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Flashchromatographie (900 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1) liefert das Produkt als Harz. RrWert (Laufmittel Hexan/Essigester 1:4): 0.33.
b) (S)-3-Amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin- -Hydrochlorid
55 g (S)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-4-on werden in 180 ml ca. 5 Salzsäure in Essigester gelöst, wobei Schaumbildung einsetzt Nach zweistündigem Rühren wird die ockerfarbige Suspension eingeengt und aus Ether umkristallisiert. Das hygroskopische Produkt hat einen Smp. von 215 °C (zers.).
c) 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cvclohexylpropyl)aminol-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin
1.5 g (S)-3-Amino-4-oxo-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin- Hydrochlorid, 2.93 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure- ethylester (Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988) 1.85 ml N-Methylmorpholin und 2 ml Dimethylformamid werden während 3 Tagen auf 75 °C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels Flashchromatographie aufgetrennt (230 g Kieselgel, Laufmittel Hexan/Essigester 4:1). Das Produkt wird als farbloses Harz erhalten. RrWert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1): 0.36.
Beispiel 2:
3-(R)-r(l-(S)-Carboxy-3-cvclohexylpropyl)amino1-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2.3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin
Analog Beispiel 1 ausgehend von 1.3 g 3-(R)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexyl- propyl)amino] -5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin. Kristallisation aus Pentan, Smp. um 80 °C (amorph). RrWert (Laufmittel: Methylen¬ chlorid/Methanol/Ammoniak conc. 60:10:1): 0.5. Kristallisation aus Ether.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
a) (R)-3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-5-(p-isopropylbenzyl)-2,3.4,5-tetrahydro- 5-benz- oxazepin-4-on
Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel la) ausgehend von 4.8 g (R)-3-(tert.-Butoxy- carbonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4-on (hergestellt analog (S)-3-(tert.-But- oxycarbonylamino)-2,3-dihydro-l,5-benzoxazepin-4-on, ausgehend von N-Boc-(D)- Serin), 4.4 g p-Isopropylbenzylchlorid, 2.9 g Kaliumcarbonat und 166 mg Kaliumiodid. RrWert (Laufmittel: Hexan/Essigester 4:1): 0.33.
b) (R)-3-Amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahvdro-l,5)-benzoxazepin- Hydrochlorid Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lb) ausgehend von 6.1 g (R)-3-(tert-Butoxy- carbonylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- 1 ,5-benzoxazepin-4-on. Smp. 214 °C (Zers.).
c) 3-(RH(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)amino1-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin
Erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lc) ausgehend von (R)-3-Amino-5-(p-iso- propylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid, 2.93 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclohexyl-buttersäure-ethylester und 1.85 ml N-Methylmorpholin. Farbloses Harz, RrWert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1): 0.36.
Beispiel 3:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. 200°;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 120°;
3-(R)-([l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 160° (Zers.);
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 100°;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 145° (Zers.);
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 130° (Zers.);
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 155° (Zers.);
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 166° (Zers.);
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 100°;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin ;
3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 110°;
3-(S)-[l-(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 120°;
3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluorphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 90°;
3-(R)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluorphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin; Smp. des Hydrochlorids: 191-195°;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin.
Beispiel 4:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-
[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzox- azepin herstellen, ausgehend von 400 mg 3-(S)-[(l-(S)Ethoxycarbonyl-ethyl)amino]-
5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin durch Hydrolyse mit verdünnter, wässriger NaOH-Lösung. Smp. 200 °C.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin.
Analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (R)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 5-(p-isopropylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid, 1.57 g (R)-alpha-[[(4-nitro- phenyl)sulfonyl]oxy]-propionsäure-ethylester und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.27.
(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-propionsäure-ethylester wurde erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 10.3 g D-Milchsäure- ethylester, 21.3 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 14.6 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.44.
Beispiel 5:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-methylbutyl)amino]-5-(p-isopropylbenz yl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, ausgehend von 650 mg 3-(S)-[(l- (S)Benzyloxycarbonyl-3-methylbutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin durch Normaldrackhydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart von 300 mg Palladium-Kohle in 20 ml Dioxan (10%). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Behandlung mit 3.7 N HC1 in Essigester in das Hydrochlorid überführt Smp. 155 °C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
15 g D-Leucin werden in 172 ml IN wässriger Schwefelsäure unter Eisbadkühlung vorge¬ legt und während 1 Stunde mit 11.8 g Natriumnit in 45 ml Wasser versetzt. Die Reak¬ tionslösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH=6 gestellt, eingeengt auf ca. 60 ml und mit 40-prozentiger Phosphorsäure auf pH=3 gestellt Es wird 3 mal mit Tetrahydrof uran extrahiert, die organische Phase mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt Das Rohprodukt wird mit Toluol mehrmals eingedampft Der Rückstand wird mit Hexan versetzt woduch das Produkt (R)-alpha- [[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methyl-valeriansäure als weisse Kristalle (Smp. 60-62 °C, nach Trocknung) ausfällt.
13.5 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methyl-valeriansäure werden mit 42.1 ml Benzylalkohol und 2.3 ml Thionylchlorid während 6 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die dunkelgelbe Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt Destillation bei 118-120 °C/0.16 mbar liefert den reinen Benzylester. (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-2-(4-methylvaleriansäure-benzylester werden erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 12.5 g 2-(R)-Hydroxy-5-valeriansäurebenzylester, 13.7 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 9.4 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.44. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.46.
3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-l-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin wurde erhalten analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 2.1 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-methylvaleriansäure- benzylester und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 2:1) 0.56.
Beispiel 6:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-methylpropyl)amino]-5-(p-isopropylben zyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, ausgehend von 600 mg 3-(S)-[(l-(S)Benzyloxycarbonyl-
1 -isopropyl)amino] -5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin durch Normaldruckhydrierung bei Raumtemperatur in Gegenwart von 200 mg Palladium- Kohle in 20 ml Dioxan (10 %). Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt durch Behandlung mit 3.7 N HC1 in Essigester in das Hydrochlorid überführt. Smp. 160 °C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-l-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin wurde erhalten analog Beispiel lc) ausgehend von 600 mg (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 1.77 g (R)-alpha-[Trifluormethansulfonyl3oxy]-3-methylbuttersäure-benzyl- ester (Tetrahedron 19, 6623, 1990) und 0.76 ml N-Methylmorpholin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.26.
Beispiel 7:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid, ausgehend von 520 mg 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycar- bonyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz- oxazepin durch Normaldrackhydrierang bei Raumtemperatur mit Palladium-Kohle (10%) in 10 ml Dioxan. Das Hydrierprodukt wird durch Behandlung mit 5N HCl in Essigester in das Hydrochlorid überführt und getrocknet. Smp. 166 °C (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 5 wie folgt gewonnen werden:
1.5 g D-Phenylmilchsäure werden unter Normaldruck während 2 Stunden in Gegenwart von 0.25 g "Nishimura"-Katalysator (Rh2θ3/Ptθ2, Degussa) in 20 ml Methanol bis zur Sättigung hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird das Produkt als gelbes Öl erhalten. Rf-Wert (Laufmittel: Toluol/Methylenchlorid/Essigester/ Ameisen¬ säure 16:40:40:4) 0.52.
1.9 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylpropionsäure werden mit 2.27 ml Benzylalkohol und 0.1 ml Thionylchlorid während 20 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wird die dunkelgelbe Lösung eingedampft, in Essigester aufgenommen, mit Sole gewaschen, getrocknet und eingeengt. Flashchromato¬ graphie (Laufmittel Petrolether/Essigester 17:3) liefert das reine Produkt als farbloses Harz. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.27.
(R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylpropionsäure-benzylester wurde erhalten analog dem in Beispiel lc) beschriebenen Sufonsäureester ausgehend von 1.9 g 2-(R)-3-Cyclohexylpropionsäurebenzylester, 1.8 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 1.21 ml Triethylamin. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.41.
837 mg (S)-3- Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- 1 ,5(5H)-benzoxaze- pin-Hydrochlorid, 3.45 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-cyclohexylpropion- säure-benzylester, 1.06 ml N-Methylmorpholin und 4 ml Dimethylformamid werden wäh¬ rend 3 Tagen auf 75 Grad C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und mittels Flashchromatographie aufgetrennt (360 g Kieselgel, Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1). Das Produkt wird als gelbliches Harz erhalten. Rf-Wert (Laufmittel Hexan/Essigester 4:1) 0.25.
Beispiel 8: In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid hersetllen, erhalten analog Beispiel 5 durch Hydrierung von 0.41 g 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropyl- benzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin in Gegenwart von 0.2 g Palladium¬ kohle (10 %) in 10 ml Dioxan. Smp. 100°C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid Metha¬ nol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23.
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 5 beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Ausgehend von 11 g D-Phenylmilchsäurebenzylester, 10.5 g 4-Nitrobenzolsulfochlorid und 6 ml Triethylamin erhält man (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenyl- propionsäurebenzylester. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:4) 0.3.
Ausgehend von 2.55 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-3-phenylpropionsäure- benzylester, 800 mg (R)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)- l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid und 0.88 ml N-Methylmorpholin erhält man nach Flashchromatographie (1 kg Kieselgel, Fliessmittel Petrolether/Essigester 3:1) 3-(S)-[(l-(S)-Benzyloxycarbonyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)- 4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin als gelbes Öl. Rf-Wert (Laufmittel Petrolether/Essig¬ ester 3:1) 0.19.
Beispiel 9:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, erhalten analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 3-(S)-[( 1 -(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin. Die Herstellung des Hydrochlorids erfolgt durch Behandlung mit 5N HCl in Essigester. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol - Ammoniak konz. 60:10:1) 0.48.
Die Herstellung von (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-phenyl-buttersäure-ethyl- ester ist beschrieben in Helv. Chim. Acta 71 (2), 337, 1988.
Beispiel 10:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S )-[(!- (S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazeρin herstellen, erhalten analog Beispiel 8 durch Hydrolyse von 0.97 g 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin in 22 ml Ethanol, 10 ml Wasser und 1.55 g NaOH. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23. Smp. 191-192 °C.
Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
17 g (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-isopropylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin- Hydrochlorid, 48.2 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-phenyl-buttersäure- ethylester und 19 ml N-Methylmorpholin werden während 12 Stunden auf 80 °C erhitzt. Nach Abkühlen wird in Essigester aufgenommen, mit wässriger Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung extrahiert, getrocknet und eingedampft. Rf-Wert (Laufmittel Essigester/Hexan 1:2) 0.34.
Beispiel 11:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 29.2 g 3-(S)-[(l-(S)Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-l,5-benzoxazepin in 150 ml EtOH, 76 ml 2N NaOH und 25 ml Wasser. Durch Behandlung mit HCl in Methylenchlorid erhält man das Hydrochlorid des Produktes. Smp. 124-127 °C.
Das Ausgangsprodukt kann beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Analog der Vorschrift zu Beispiel la) erhält man ausgehend von 20 g (S)-3-tert.-Butoxy- carbonylamino-2,3-dihydro-l,5(5H)-benzoxazepin-4-on, 15 g p-Methylylbenzylbromid, 9.67 g Kalium-tert-Butylat in 120 ml DMF (S)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-2,3,4,5- tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-4-on. Rf-Wert (Laufmittel Essig¬ ester/Hexan 1:4) 0.28.
Analog der Vorschrift zu Beispiel lb) erhält man ausgehend von 2 g (R)-3-tert.-Butoxy- carbonylamino-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)- 1 ,5(5H)-benzoxazepin-4-on durch Behandlung mit HCl in Essigester (15 ml) (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 5-(p-methylylbenzyl)-l,5(5H)-benzoxazepin-Hydrochlorid. Nach Eindampfen des Reak¬ tionsgemisches wird der Rückstand mit Ether zerrieben, wodurch das Produkt als beiges Pulver erhalten wird. Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/MeOH 95:5) 0.3.
3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin wird erhalten analog der Vorschrift zu Beispiel lc) ausgehend von 20 g (S)-3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-(p-methylbenzyl)-l,5(5H)- benzoxazepin-Hydrochlorid, 37.6 g (R)-alpha-[[(4-Nitrophenyl)sulfonyl]oxy]-4-cyclo- hexyl-buttersäure-ethylester und 8.6 ml N-Methylmorpholin. Das Produkt wird nach Ver¬ reiben mit Petrolether/Methyl-tertbutylether (7:1) bei -78 °C als beiges Pulver erhalten. Rf-Wert (Laufmittel Petrolether/Essigester 4:1) 0.19.
Beispiel 12:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 120 °C, Rf-Wert (Laufmittel MethylenchloridV-
Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.23, analog Beispiel 5 ausgehend von D-2-Amino- buttersäure.
Beispiel 13:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxaze- pin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 100 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/-
Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.27; analog Beispiel 5 ausgehend von D-Norvalin.
Beispiel 14:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxa- zepin-Hydrochlorid und 3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen.
l-(S)-Isomeres: Smp. 145 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/ Ammoniak konz. 60:10:1) 0.25. Erhalten durch Hydrolyse des polareren Ethylesters; l-(R):Isomeres: Smp. 130 °C (Zers.). Erhalten durch Hydrolyse des unpolareren Ethylesters; analog Beispiel 5 ausgehend von D,L-2-Hydroxycapronsäureethylester. Die beiden Dia- stereomeren werden auf der Stufe 3-(S)-[(l-(S)-Ethoxycarbonyl-pentyl)amino]-5-(p-iso- propylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin durch Flashchromatographie getrennt. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Petrolether 15:85) 0.33 und 0.23.
Beispiel 15:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l- (S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin-Hydrochlorid und 3-(S)- [( 1 -(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)- ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin-Hydro- chlorid herstellen. l-(S)-Isomeres: Smp. 120 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/ Ammoni¬ ak konz. 60:10:1) 0.22. Durch Hydrolyse der unpolareren Methylesters. 2-(R)-Isomeres: Smp. 110 °C, Rf-Wert (Laufmittel Methylenchlorid/Methanol/Ammomak konz. 60:10:1) 0.18. Durch Hydrolyse des polareren Methylesters; analog Beispiel 5 ausgehend von D,L-p-Methoxyphenylalanin. Die beiden Diastereomeren werden auf der Stufe 3-(S)-[(l- (R/S)-Methoxycarbonyl-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin durch Flashchromatographie getrennt. Rf-Werte (Laufmittel Essigester/Petrolether 4) 0.3 und 0.28.
Beispiel 16:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-2-(p-fluoro-phenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, Smp. 90 °C, Rf-Wert (Laufmittel
Methylenchlorid/Methanol Ammoniak konz. 60:10:1) 0.24; analog Beispiel 5 ausgehend von D-p-Fluorophenylalanin.
Beispiel 17:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-2-benzyloxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin herstellen, Smp. 178-182 °C; analog Beispiel 5 ausgehend von
D-Benzylserin.
Beispiel 18:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin herstellen, Smp. 191-195 °C. Beispiel 19:
In analoger Weise, beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben, kann man das 3-(S)-[(l-
(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(m-methylylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin-Hydrochlorid herstellen, Rf-Wert (Laufmittel MethylenchloriαV-
Methanol/Ammoniak konz. 60:10:1) 0.48, analog Beispiel 1 ausgehend von m-Methyl- benzylchlorid.
Beispiel 20:
In analoger Weise, beispielsweise wie in einem der vorstehenden Beispiele beschrieben, kann man herstellen:
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-aminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-dimethylaminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylproρyl)amino]-5-(ρ-tertbutylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-ethylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-nitrobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-fluorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-chlorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-brombenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-iodbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-aminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-dimethylaminobenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-tert.butylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin; 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-ethylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-nitrobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-fluorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-chlorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-brombenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-iodbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-aminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-dimethylaminobenzyl)-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-tertbutylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-ethylbenzyl)-4-oxo-2,3 ,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-nitrobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hy dro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-fluorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-chlorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-brombenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-iodbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-aminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin ; 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-dimethylaminobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-tertbutylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-methoxybenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-ethylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-nitrobenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-fluorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-chlorbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-brombenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-iodbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahy dro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hy dro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-3-phenyl)propylamino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetr ahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-
4-oxo-2,3, 4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin; 3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-phenylethyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-N-Hydroxy-carbamoyl-2-cyclohexylethyl)amino]-5- (p-methylbenzyl)-4- oxo-2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin.
Beispiel 21:
Tabletten, enthaltend je 50 mg Wirkstoff, z.B. 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexyl-pro- pyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 10000 Tabletten :
Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, den Talk, das Magnesium¬ stearat und das hochdisperse Siliciumdioxid zu und presst das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. Beispiel 22: Lacktabletten, enthaltend je 100 mg Wirkstoff, z.B. 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3- cyclohexyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benz- oxazepin, können wie folgt hergestellt werden:
Zusammensetzung für 1000 Tabletten :
Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert Das Granulat wird getrocknet der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat werden zugegeben und mit dem Granulat vermischt Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpresst und diese mit einer Lösung der Hydroxypropyl¬ methylcellulose und des Schellacks in Dichlormethan lackiert (Endgewicht der Lack¬ tablette: 283 mg).
Beispiel 23: In analoger Weise, beispielsweise wie in den Beispielen 20 und 21 beschrieben, können auch Tabletten und Lacktabletten, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz einer Verbindung der Formel I, z.B. gemäss einem der Beispiele 1 bis 20, hergestellt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Ein 3-Amino-l-arylalkyl-benzazepin-2-on der allgemeinen Formel
worin Ar Aryl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; Xi C1-C2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl-niederalkyl oder Acyl bedeutet; R2 Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Arylniederalkoxynieder- alkyl, Aryl-niederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet; R3 Carboxy; Niederalkoxycarbonyl; Niederalkoxy-niederalkoxycarbonyl; Arylnieder- alkoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl; Carbamoyl; Carbamoyl, welches (i) durch Hydroxy, Niederalkansulfonyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Arylsulfonyl monosubstituiert, (ii) durch Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Phenylniederalkyl monosubstituiert oder unabhängig voneinander disubstituiert oder (iii) durch Niederalkylen oder Niederalky- len-Zrniederalkylen disubstituiert ist wobei Zj für O, S oder NH steht; 5-Tetrazolyl; PO2H2; PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A bzw. aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy- niederalkoxy, Arylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Arylniederalkyl oder Aryl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet;
Xj CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rι Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkanoyl, Niederalkanoyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder Benzoyl bedeutet;
R2 (i) Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, oder C3-C7-Cycloalkyl- niederalkyl bedeutet oder (ii) Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Nieder¬ alkoxyniederalkyl, wobei der Niederalkoxyteil durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, bedeutet; R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Niederalkoxy¬ carbonyl, Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl, Phenylniederalkoxycarbonyl, Benzoyl- carbonyl, Carbamoyl, Niederalkylcarbamoyl, Diniederalkylcarbamoyl, Phenylnieder- alkycarbamoyl, Di-phenylniederalkyl-carbamoyl, Hydroxy-carbamoyl, Niederalkansulfo- nyl-carbamoyl, Halogenmederalkansulfonyl oder Phenylsulfonyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig von¬ einander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten aus¬ gewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Niederalkyl, welches durch Phenyl, Naphthyl, Pyrrolyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Isoxazolyl oder Thiazolyl substituiert ist, Niederalkoxy-niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig voneinander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
3. Verbindung gemäss Ansprach 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl bedeutet;
X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; xι Ci-02-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht;
Rj Wasserstoff, Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkanoyl, Phenylniederalkanoyl oder Benzoyl bedeutet;
R2 Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl bedeutet;
R3 (i) Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet oder (ii) Carbamoyl oder Hydroxy-carbamoyl bedeutet; der Ring A sowie carbocyclische und heterocyclische aromatische Reste unabhängig voneinander unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert sind durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus Niederalkyl, Phenylniederalkyl, Niederalkoxy¬ niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxy-niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, C3-C7-Cyc- loalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-niederalkyl, Nitro, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Amino, welches durch Niederalkyl, Phenylniederalkyl oder Phenyl mono- oder unabhängig von¬ einander disubstituiert ist oder durch Niederalkylen, Niederalkylenoxymederalkylen disubstituiert ist; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar Phenyl oder durch CrC4- Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet; X für -O- oder -S(O)n- steht und n 0, 1 oder 2 bedeutet; xι CrC2-Alkylen bedeutet oder für eine direkte Bindung steht; worin Rj Wasserstoff, CrC4-Alkyl oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet; R2 Phenyl-C1-C4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen, Tri¬ fluormethyl, CrC4-Alkyl oder CrC4- Alkoxy substituiert ist, oder R2 C3-C7-Cycloalkyl- CrC4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, 5-Tetrazolyl, PO2H2, PO3H2 oder SO3H2 bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C1-C4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy-C1-C4- alkyl, CrC4- Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin
Ar durch C1-C -Alkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder Nitro substituiertes Phenyl bedeutet; X für -O- steht; Xj Methylen bedeutet;
R! Wasserstoff oder C -C5-Alkanoyl bedeutet;
R Phenyl-CrC4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen, Tri¬ fluormethyl, CrC4- Alkyl oder CrC4- Alkoxy substituiert ist; oder R2 C3-C7-Cycloalkyl- C1-C4-alkyl bedeutet;
R3 Carboxy, Carbamoyl oder Hydroxycarbamoyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus CrC4-Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy-C1-C4- alkyl, CrC4-Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel I, worin Ar Phenyl oder durch CrC4- Alkyl substituiertes Phenyl bedeutet; X für -O- steht; Xj Methylen bedeutet;
Rj Wasserstoff oder C2-C5-Alkanoyl bedeutet;
R2 Phenyl-CrC4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstituiert oder durch Halogen, Tri¬ fluormethyl, C1-C4-Alkyl oder C C4- Alkoxy substituiert ist; oder R C3-C7-Cycloalkyl- CrC4-alkyl bedeutet; R3 Carboxy oder 5-Tetrazolyl bedeutet; der Ring A unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert ist durch Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend: aus C C4- Alkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy-C1-C4- alkyl, Cj- -Alkoxy, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkoxy, Nitro, Halogen, Trifluormethyl; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
7. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
worin R2 Wasserstoff bedeutet; R2 Phenyl-CrC4-alkyl bedeutet, wobei Phenyl unsubstitu¬ iert oder durch Halogen, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl oder CrC4-Alkoxy substituiert ist, oder R2 C5-C6-Cycloalkyl-CrC4-alkyl bedeutet; R3 Carboxy bedeutet; und R CrC4- Alkyl bedeutet; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
8. Verbindung gemäss Anspruch 1 der Formel
(Ib),
worin Rt Wasserstoff bedeutet; R2 Phenyl-CrC4-alkyl oder C5-C6-Cycloalkyl-CrC4- alkyl bedeutet; R3 Carboxy bedeutet; und R4 CrC4- Alkyl bedeutet; ein Stereoisomeres oder ein Salz davon.
9. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, der Formel I, la und Ib, worin sowohl das die Variablen R2 und R3 aufweisende C-Atom als auch das Heterocyclus-C-Atom, an welchem die Aminogruppe gebunden ist, die (S)-Konfiguration hat
10. Verbindung ausgewählt aus
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin; 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(R)-([l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isobutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-isopentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-2-cyclohexyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenyl-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[l-(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluorphenyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[l-(S)-Carboxy-2-(p-fluo henyl)-ethyl]amino-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(R)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenyl-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin; oder ein Salz davon.
11. Verbindung ausgewählt aus
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-methylbutyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-methylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-cyclohexylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-phenylethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin; 3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-cyclohexylpropyl)amino]-5-(p-methylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-propyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-butyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-pentyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-
1,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(R)-Carboxy-2-(p-methoxyphenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3 ,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-(p-fluoro-phenyl)ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-
2,3,4,5-tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-2-benzyloxy-ethyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro- 1 ,5-benzoxazepin;
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(p-isopropylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro-l,5-benzoxazepin; und
3-(S)-[(l-(S)-Carboxy-3-phenylpropyl)amino]-5-(m-methylylbenzyl)-4-oxo-2,3,4,5-tetra- hydro- 1 ,5-benzoxazepin; oder jeweils ein Salz davon.
12. Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung des tierischen oder menschlichen Körpers.
13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindungen der Formel I, eines Stereoisomeren oder eines Salz davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel worin Yλ einen in die Variable R3 überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon, Yt in die Variable R3 überführt; oder, b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin Rx Wasserstoff bedeutet, oder eines Salzes davon; in einer Verbindung der Formel
worin Y2 eine Aminoschutzgruppe darstellt, oder einem Salz davon, die Aminoschutz¬ gruppe abspaltet; oder c) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung eine nucleophuge Abgangs- gruppe darstellt, oder mit einer Verbindung der Formel R2-CO-R3 (TVc) oder einem Salz davon umsetzt; oder d) eine Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel Y6-Xι-Aι (Vb), worin Y6 eine nucleofuge Abgangs¬ gruppe bedeutet, oder einem Salz davon umsetzt; oder e) eine Verbindung der Formel worin Y7 für (i) Oxo oder (ii) reaktionsfähiges verestertes Hydroxy zusammen mit
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Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel \ (VIb) oder einem Salz
davon umsetzt; und jeweils, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I davon, jeweils in freier Form oder in Salzform isoliert, eine verfahrensgemäss oder auf andere Weise erhältliche Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäss erhältliches Gemisch von Isomeren auftrennt und das gewünschte Isomere isoliert und/oder eine verfahrensge¬ mäss erhältliche freie Verbindung der Formel I davon in ein Salz oder ein verfahrensge¬ mäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I davon in die freie Verbindung der Formel I oder in ein anderes Salz überführt.
14. Ein pharmazeutisches Präparat enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-12, ein Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, gegebenenfalls neben üblichen Hilfsstoffen.
15. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-12, eines Stereoisome¬ ren oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon, zur Herstellung eines pharma¬ zeutischen Präparats zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Modulierang des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden.
16. Methode zur Behandlung von krankhaften Erscheinungen des menschlichen Körpers, die durch die Modulierang des AT2-Rezeptors hervorgerufen werden, durch Verab¬ reichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I gemäss Ansprach 1, eines Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes davon.
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