HUT61007A

HUT61007A - Process for producing new tetrahydrofuran intermediates

Info

Publication number: HUT61007A
Application number: HU9200628A
Authority: HU
Inventors: Choung-Un Kim; John C Martin
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1991-03-01
Filing date: 1992-02-26
Publication date: 1992-11-30
Also published as: FI920878A0; FI920878A; NO920714L; AU1128792A; IE920656A1; NO920714D0; CN1064484A; JPH05105695A; HU9200628D0; CA2061943A1; KR920018069A; IL101083A0; EP0502447A1; MX9200836A

Description

-furán származékok, amely képletben R helyén pivaloil, tere.butil-difenil-szilil, tritil vagy 4-monometoxi-triti1 csoport áll, Y szubsztituensként klór, bróm vagy jód szerepel, B jelentése pedig acetoxi, (XI) általános képletü pirimidinil vagy (XII) általános képletű purinil csoport, amely utóbbi csoportokban X helyén -NH- vagy -0áll, r! szubsztituensként hidrogén vagy egy védőcsoport,

3

R szubsztituensként hidrogén vagy metil, R szubsztituensként pedig hidrogén vagy amin áll, a (III) általános képletű vegyületek, amely képletben R szubsztituensként terc.butil, pivaloil, terc.buti1-difeni1-szi1i1, tritil vagy 4-monometoxi-tritil csoport áll, és a (II) általános képletű vegyületek, amely képletben az Ac rövidítés acetil csoportot jelen, Y helyén klór, bróm vagy jód áll, R szubsztituensként pedig pivaloil, terc.buti1-difeni1-szilil, tritil vagy 4-mono-metoxi-triti1 csoport szerepel - előállítására vonatkozik.

♦ · ·

Képviselő:

ADVOPATENT Szabadalmi Iroda fi

Budapest

KÖZZÉTÉTELI Γ PÉLDÁNY [__ /V’S^O_r /3/oG ctnH-

UJ TETRAHIDROFURÁN KÖZT I TERMÉKEK

BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY, New York, N.Y.

Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

Un Kim Choung, Madison, Connecticut,

Martin C. John, San Carlos, )((alifornia,

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1992. 02. 26.

Elsőbbsége: 1991. 03. 01. (07/662,686)

Amerikai Egyesült Államok

9146

-.9-.

Λ

A találmány tárgya eljárás olyan új, hasznos kémiai köztitermékek szintézisére, amelyek mint tetrahidro- és dihidro-furanil vegyületek rákellenes és fertőzésellenes, különösen vírusellenes nukleozidok előállítására használhatók.

Ξ köztitermékek hasznosságának egyik szempontja az, hogy szintetikusan meghatározható a végső núkleozid termékek térszerkezete. Azok a szintetikus eljárások és köztitermékek, amelyek sztereospecifikusságot biztosítanak, vagy legalábbis

és purin vagy pirimidin bázisok módosított szénhidrátokhoz való kapcsolása között. E találmány szerinti, hasznos furanil köztitermékek ilyen módosított szénhidrát komponenseknek te kinthetők, mivel kémiai szerkezetük megkönnyíti pontosan megkívánt térszerkezetű núkleozid termékekké való átalakításukat.

A TALÁIMÁITY ELŐZMÉNYEI

Különféle furanil-típusú szintetikus köztitermékek ismeretesek a szakirodalomban.

Vial és mts. /Nucleosides and Nucleotides, ^/2, 245-258 /199θ// /1/, /2/ és /3/ képletű timin-származék köztitermékeket építettek be az l-/2,5-didezoxi-^-E-glicero-pent-2-én-furanozil/-timin /D4T/ HIV-ellenes szer előállítási folyamatába.

/4/ és /5/ képletű köztitermékeket írnak le Wilson és mts. /Tetrahedron Letters 31/13, 1815-1818 /1990//, amelyek Λ -szelektivitást biztosítanak a D4T előállítási folyamatában.

• «

-5/6/ és /7/ képletű köztitermékeket közölnek Chu és mts. /j. Org. Chem. £3/5, 1418-1420 /1990// 2*,3*-úidezoxi- és 2* ,3’-didezoxi-2* ,J'-didehidro-nukleozidok sztereoszelektiv szintéziséhez. E fentemlitett köztitermékek alkalmazása azonban izomer-elválasztási lépést tesz szükségessé, vagy a köztitermék szintézise előtt, vagy az azt követő lépésben, a nuk leozid-származék készítésének folyamatában.

A JO 2069-469-A /06/09/88/ sz. japán szabadalom /Sokai/ leírásában Sato /8/ és /9/ általános képletű dihidro-furán

két a köztitermékeket didezoxi-nűkleozidok előállításának kiindulási anyagaiként alkalmazza.

A jelen találmány olyan köztitermékeket ir le, amelyek mindezen ismert vegyületektől különböznek. Ezek az új tetra- és zz dinidro-furán származékok előnye abban áll, hogy sztereokémiái specifikusságuk jobb a kívánt nukleozid termékek előállítása során, továbbá sokoldalúbban alkalmazhatók különféle típusú núkle 0 z i d-s z árma z ék ok szintézisére.

A TALÁHÁHY TÁRGYA dihidro-furanil vegyül etek előállítására, amely furanil szán téziséhez. E köztitermékek előnyei mind a végtermék változa tosságában, mind a kívánt térszerkezet megvalósításában jelentkeznek

A Λ

-4mazékok előállítását az 1.

reakcióvázlat szemlélteti

Az /1/, /11/ és /111/ általános képletben R szubsztituensként nagy térkitöltésü. alkil, acil, szilái vagy aralkil csoport áll, előnyösen pivaloil, tritil, terc.butil-difenil-szilil vagy

4-monometoxi-tritil csoport. Az /1/ általános képletben Y he lyén klór, bróm vagy jód szerepel; B pedig vagy /Xl/ általános képlett! pirimidinil, vagy /XII/ általános képlett! purinil csoportot jelent. Az /i/ általános képlett! vegyületek tehát felölelik az /la/ általános képletű pirimidin-származékokat és az /ib/ általános képletti purin-származékokat. Az /la/, /ib/, /Xl/ és /TPL1./ általános képletekben az X jelzést! kötőtag -ΙΠΙ- vagy -0- lehet. R^ helyén állhat hidrogén vagy szin tetikus szerves védocsoport a hidroxil vagy amino csoport védelme céljából. Például a pirimidinil vagy purinil gyürürend szer primer alkohol vagy amin csoportja éter vagy észter, illetve amid kötések alakjában védhető /vagyis amikor X helyén -0-, illetve -UH- áll/. Előnyös védőcsoport a trimetil-szilil csoport. Ilyen és más, szintetikus, szerves védőcsoportok jól ismertek a szalmában, alkalmazásuk és kémiájuk megtalálható

T.I7. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis /Védőcsoportok a szerves szintézisekben/ cimti könyvében /John

Jiley, Hew York, 1981/.

_z 2

A másik szubsztituens a pirimidinil gyűrűben R , amely lehet hidrogén vagy metil, a purinil gyűrűben pedig R^, amelynek helyén hidrogén vagy amino-csoport állhat.

Az 1. reakcióvázlat kezdő lépése a kiindulási /3/-/+/-butirolakton hidroxil végcsoportjának védelme szililezéssel, acilezéssel vagy alkilezéssel, RY általános képlett! reagenssel, /V/ általános képletű laktonná.

Sok más ismert módszer is alkalmazható a hidroxil csoport blokkolására

Előnyös acilező

-5szer a pivaloil-klorid. Az /V/ általános képletü laktont szelektív hidrid redukálószerrel, így diizobutil-aluminium-hidriddel /DIBAL-B/ redukáljuk a /IV/ általános képletü vegyület c(- és β-anomerjének keverékévé. Az anomer elegyet a /IV/ szerkezeti képletben hullámos vonallal jelezzük. A laktol dehidrálását először halogénező szerrel, igy tionilkloriddal, majd erős bázissal, igy kálium-tere, bút Háttal 'való kezeléssel végezzük, vagy a /IV/ általános képletü vegyületet oxalil-kloriddal reagáltatjuk, majd trietil-aminnal kezeljük, igy ^a /Hl/ általános képletü dihidro-furán köztitermékhez jutunk. Attól függően, hogy /1/ általános képletü. purinil /ib/ vagy pirimidinil /la/ szármezékot kívánunk előállítani, a /111/ általános képletü vegyületet megfelelően blokkolt szililezett pirimidinnel reagáltatjuk li-halogén-szukcinimid, igy II-jód-szukcinimid jelenlétében /A reakcióét/, vagy rögtön a /il/ általános képletü acetát köztitermékké alakítjuk át, majd az /ib/ általános képletü. purinil-vegyületté /3 reakcióét/

Az eljárás utolsó lépésében vagy aktivált pirimidin, vagy aktivált purin vegyületet alkalmazunk. Ezeket a heterociklusos rendszereket szintetikusan aktiváljuk a nukleozid-kémiában jól ismert módszerekkel, amelyekkel szililezett, acetilezett vagy benzoilezett bázisokhoz jutunk. Általában a heterociklusos bázist égy aktiváljuk, hogy az adott bázis gyűrűjén lévő szabad amino vagy hidrofil funkciós csoportot szililező, acetilező' vagy benzoilező szerrel reagáltatjuk a jártas szakemberek által ismert, szokásos módszerekkel. A purin bázisokon lévő R^ szubsztituens általában acil csoport, előnyösen benzoil. mind a purin, mind a pirimidin bázisok aktiválása szililezéssel előnyös. Tipikus pirimidin-reagensek az /la/ általános képletü vegyületek előállítására a következői

-6bisz/2,4-trimetil-szilil/-citozin, bísz/2,4-trimetil-szilil/-timin, bisz/2,4-trímetil-szilil/-uracil. néhány tipikus purin-reagens, amely /11/ általános képletű acetáttal reagáltatva /1b/ általános képletű vegyületet ad: 6-/benzoil-amino/-9-/trímetíl-szilil/-purin, bisz/6,9-trimetil-szilil/-inozin és trisz/2,6,9-ίι*ίηθΐί1-Ξζί1ί1/-guanin.

Összegezve, az 1. reakcióvázlat szerinti szintézis a következő lépésekből áll:

a/ /δ/-/+/-^-/]ιίΰτο::ί-πθΐί1/-/^-ΐΓαΐίτο1Η1Σΐοη acilezése RY általános képletű reagenssel, /v/ általános képletű vegyületté;

b/ az /v/ általános képletű vegyület redukálása diizobutil-aluminium-hidriddel vagy más, szelektív, hidrid-tipusú redukálószerrel /IV/ általános képlettel jellemzett anomer keverékké;

c/ a /17/ általános képletű laktol átalakítása a megfelelő, /111/ általános képletű dihidro-furanil tionil-kloridos kezeléssel és azt követő kálium-tere.butilát

tál vagy	omalil-kloriddal való reagáltatással, majd trietil-
-aminnal	végzett reakcióval; végül
d/	vagy az A reakcióűt mentén a /±11/ általános képletű
vegyület	reagáltatása szililezett pirimidin-származékkal az
alábbiák	közűi: bisz/2,4-trimetil-szilil/-citozin, bisz/2,4-

-trimetil-szilil/-timin. és bisz/2,4-trimetíl-szilil/-uracil, ódmajd egymást követően,

Μ-halogé n-s zuk cinimiddel,

-szulccinimiddel és vizes bikarbónát oldattal való kezeléssel, amikor is /la/ általános képletű vegyületet kapunk, amelyben B helyén /11/ általános képletű pirimidinil csoport áll, szupra helyzetben;

vagy a 3 reakcióutat követve, a /111/ általános képletű vegyület reagáltatása ecetsavval, majd R-halogén-szukcinimid —7

dél, igy lí-jód-szukcinimiddel /YL/ általáno képletű acetáttá, majd ennek kezelése szililezett purin-származékkal az alábbiak közül: 6-/benzoil-amino/-9-/trimetil-szilil/-purin, 6,9-bisz/tr: metil-szilil/-imozin és 2,6,9-trisz/trimetil-szilil/-guanin, ami /ib/ általános képletű vegyülethez vezet, amelyben B helyén /ΣΙΙ/ általános képletű purinil-csoport áll, szupra helyzetben.

A TAIÁLMÁIIY SPECIÁLIS MEGVALÓSÍTÁSAI

A találmány szerinti eljárást új furánál köztitermékek előállítására az alábbi példák szemléltetik részletesebben, a fentiekben leírt eljárási lépések előnyös megvalósításainak bemutatásával. Ξ példák azonban nem tekinthetők e találmány hatályát korlátozóknak semmilyen vonatkozásban.

1. PÉLDA /3/- / -/pivaloiloxi-metál/- /-butirolakton /V. képlet/ előállítása g /0,54 mól/ /3/- /-/hádroni-metál/- /-butiról akt ont, amelyet az irodalomban található eljárással /11,

Taninguchi,

K. Koga, S. Yamada: Tetrahedron JO, 3547 /1974// állítottunk elő, feloldunk 2C0 ez/ piridinben, hozzáadunk 46 g /0,38 mól/ pivaloil-kloridot, és az elegyet 5θ°’0-οη, 5 órát, nitrogén atmoszférában melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után hozzáadunk 50 cm^ metanolt, az elegyet vákuumban betöményit

követően vízzel, %-os H^P0₄ oldattal, majd sóoldattal moscsökkentett nyomáson suk, és MgSO^-on szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradt olajat szilikagélen, CHgCl^ eluenssel kromatografáljuk. így az /V/ általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk /48 g, 70 '// színtelen olaj alak-8jában. /CDCl^/: 1,15 A, 93; 1,9-2,6 /m, 4Ή/; 4,09 /dd, J=4,8 ésl2,3 Hz, 13; 2,29 /dd, J=3,3 és 12,3 Hz, 13;

4,7-4,75 A, 13.

2. PÉLDA /IV/ általános képletű 2-A,S/-hidroxi-5-/S/-/pivaloiloxi-metil/-trtrahidro-furán előállítása

44,5 S /0,22 mól/ /S/~ ^/-/pivaloiloxi-netil/-y--butirolaktont feloldunk 1000 cm? éter és 1J0 cm? THF elegyében, majd -70°C-on, nitrogén atmoszférában, 90 perc alatt hozzáadunk 25O cm? 0,25 M TEF-os diizobutil-aluminium-hidrid /DIBAL-H/ oldatot /1 mól/. -70°C-on 2 órát keverjük, majd hozzáadunk 80 c3 metanolt, félnél egitjük szobahőmérsékletre, hozzáadunk 800 cm? 60 os kaiium-nátrium-tartarát oldatot, további 2 órái keverjük, a szerves fázist elválasztjuk, UgSO^-on szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. A visszamaradt olajat szilikagélen 5 / metanolt tartalmazó

eluenssel kromatografál juk, igy 3? g /θ2 // /±V/ általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. 1,15 és 1,17 /s, 93;

1,6-2,2 /m, 43; 2,78 és 2,84 /szeles s, 13; 3>9-4,4 /n, 33;

5,47 /d, J=l,9 Hz, 0,53; 5,55 A, j=3,9 Hz, 0,5 3.

3. PÉLDA /111/ általános képletű /S/-5-/pivaloiloxi-metil/-4,5-dehidro-tetrahidro-furán előállítása

A 2. példa szerint előállított laktolból 5 g-ot /24,7 mmól/ feloldunk 75 cm? (LS^C^-ban, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 6 g /50 mmól/ tionil-kloridot. 23°0-on 2 órát keverjük, majd az illő anyagokat vákuumban eltávolítjuk. A viszszanaradt olajat toluolban oldjuk, és szárazra párolva kapjuk

a klórvegyületet színtelen olaj alakjában. Ezt az anyagot a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.

A fenti eljárással a /IV/ képletű laktolból nyert klórvegyületből 5 g-ot /24,5 mmól/ feloldunk 60 cm-^ TEF-ban, és -70°C-on hozzáadunk 2,9 g /25 mmól/ kálium-tere.butilátot részletekben, nitrogén atmoszférában. -70°C-on 1 órát keverjük, majd a reakciót befagyasztjuk 5 cm·² ecetsav hozzáadásával.

Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, vákuumban bepárol juk, a visszamaradt olajat CILjC^-ban felvesszük, vizes NaHCO^ oldattal mossuk, lígSO^-on szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradt folyadékot desztilláljuk, és 2,7 g /111/ általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk /60 %/ szín telen olaj alakjában, amelynek forrpontja 60-68°C/4torr.

¹H-IEÍR /CDCl^/: 1,18 /s, 95/; 2,28-2,39 /m, 1H/; 2,60-2,75 /m, 15/; 4,08 /dd, J=6,0 és 11,7 Hz, 1H/; 4,16 /dd, J=4,5 és

11,7 Hz, 1H/; 4,65-4,75 /m, 1H/; 4,85 /dd, J=2,4 és 4,8 Hz,

1H/; 6,25 /dd, J=2,4 és 4,8 Ez, 1H/; /50,3 ΙΉζ, CDCl^/:

27,369; 31,662; 44,806; 66,146; 77,736;

99,423;

Elemanalizis:

számított:

c 65,19; H 8,75

C 65,51; Ξ 8,57.

4. PÉLDA /la/ általános képletű 5'-C-pivaloil-2'-jód-2*,3'-didezoxi-5-metil-uridin előállítása

1,5 g /12 mmól/ timint szuszpendálunk 40 cm^ hexametil-diszilazánban, hozzáadunk 0,2 cm^ klór-trimetil-szilánt, és az elegyet visszafolyóhütő alatt, nedvesség kizárásával 15 órát forraljuk. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradt olajat feloldjuk 20 cm-² xilolban, és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradt átlátszó olajat feloldjuk

cek’ THF-ban, hozzáadunk a 3· példában előállított dihidro

-furánból 1,84 g-ot /10 mmól/, Az elegyet lehűtjük -15°C-ra, és cseppenként hozzáadunk 20 cnP THF-ban feloldott 2,25 S /10 mmól/ N-jód-szukcinimidet. A kapott sárga oldatot 90 per cig -15°C-on tovább keverjük, majd a reakciót vizes NaHCO oldat hozzáadásával befagyasztjuk, THF-t adunk hozzá, és csökkentett nyomáson betöményit jük. A visszamaradt olajat éterrel felvesszük, vízzel, majd vizes nátrium-biszulfit oldattal mossuk, MgSO^-on szárítjuk, végül vákuumban betöményitjük. így 4,1 g /94 '0/ /la/ általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk sárga olaj alakjában. 1,18 /s, 9^/í 1,87 /s, 3^/

2,2-2,4 /m, 2B/; 4,25 /dd, J=3,3 és 12,0 Hz, 1H/; 4,2-4,3 /m, ÍB/; 4,39 /dd, J=4,5 és 12,0 Hz, IP/; 6,18 /d, J=3,9 Hz, 1Η/; 7,21 /s, 121/.

5. PÉLDA /11/ általános képletű /23, 3R, 5S/-2-acetoxi-3-jód-5-/pivaloiloxi-metil/-tetrahidro-furán előállítása

A 3· példa szerint előállított dihidro-furánból 710 mg-ot /3,85 mmól/ feloldunk 10 cm^ CH2C12-ban, lehűtjük -2C°C-ra, és nitrogén atmoszférában hozzáadunk 1,2 g /20 mmól/ ecetsavat, majd 877 mg /3,85 mmól/ H-jód-szukcinimidet. -20°C-on 60 percig keverjük, majd 50 cr? éterrel hígítjuk, vizes HaHCO^ oldattal mossuk, iígSO^-on szárítjuk, végül a vízmentes oldószereket elpárologtatjuk. így a /11/ általános képletnek megfelelő jód-acetát köztiterméket kapjuk enyhén sárgás olaj alakjában. /CDCiy: 1,16 /s, 93/; 1,99 /s, 35/; 2,2-2,35 /m, 2H/; 4,17 /d, J=4,2 Hz, 23/; 4,25 /d, J=4,5 Hz, IP/; 4,65 /m, 13/; 6,38 /s, 13/, Ezt az anyagot a további kémiai átalakításhoz tisztítás nélkül használjuk fel.

-11• · · « ·· · · · · ···

6. PÉLDA /ib/ általános képletű /2R, 3^> 5^s/“6-N-Denzoil-9-/tetrahidro-2-jód-5-/pivaloiloxi-metil/-2-furanil/-aden.in előállítása mg /3,5 mmól/ ó-ÍT-benzoil-acLenint szuszpendálunlc cm·^ hexametil-diszilazáhban, hozzáadunk 0,3 cm-'’ klór-trinetil-szilánt és 3θ ammónium-szulfátot, majd az elegyet 135°C-on, nitrogén atmoszférában 18 órát főzzük. A kapott, átlátszó oldatot nedvesség kizárásával vákuumban bepároljuk, a visszamaradt olajat 20 xilolban feloldjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így nyert, átlátszó olajat és az 5· Ρθΐ- da szerint előállított jód-acetát köztiterméket feloldjuk cm-5 1,2-diklór-etanban, 20°C-on cseppenként hozzáadunk

3,2 ciP 1,0 M CHgClg-os ón-tetraklorid oldatot. A kapott, sár ga oldatot 60 percig -20°C-on keverjük hütőfürdő nélkül.

A reakciót vizes NaHCO^ oldat hozzáadásával befagyasztjuk, az elegyet CB^C^-aal hígítjuk, szűrjük, a szerves fázist elkülönítjük, LgSO^-on szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat szilikagélen 5 metanolt tartalmazó

CH2CI2 eluenssel kromatografáljuk. így 650 mg /43 %/ /ib/ általános képletnek megfelelő vegyületet kapunk fehér hab alakjában. /CDClj/: 1,67 /s, 9Ή/', 2,4-2,6 /m, 23/; 4,35-4-,4 /m, 23/; 4,78 /m, 13/; 5,H /m, 13/; 6,46 /1, J=3,0Hz, 13/;

7,4-7,6 /m, 52/; 8,0 /d, J=3,0 Hz, 23/; 8,18 /s, 13/; 8,98 /s, 13/.

A reagensek megfelelő módosításával, a fenti eljárásokat követve, további, /1/ általános képletű köztitermékek is előállíthatok, az alábbi példákat ismertető táblázat alapján:

Példa sz.	R	B	Y
7	pivaloil	1-citozinil	Br
8	tritil	9-guaninil	Cl
9	4-monometoxi-tritil	9-adeninil	Br
10	pivaloil	5-klór-uraoil	J
11	terc.butil-difenil-szilil	hipoxantin	Br
12	pivaloil	5-etil--uracil	J
13	tritil	2-asino-purinil	Br
14	terc.'butil-diEietil-szilil	2,6-dianino-purinil	J

A fent leirt eljárások tehát új tetrahidro- és úihidro-furanil vegyületek előállítására szolgálnak.

-13SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1.

Eljárás /1/ általános képlett! tetrahidro-furán s zármazékok előállítására, amely képletben R helyén pivaloil, terc.butil

-difenil-szilil, tritil vagy 4-nonometoxi-tritil csoport áll, Y szubsztituensként klór, bróm vagy jód szerepel, B jelentése pedig acetoxi, /XI/ általános képlett! pirimidinil vagy /XIl/ általános képlett! purinil csoport, amely utóbbi csoportokban X helyén -NH- vagy -0- áll, R^ szubsztituensként hidrogén vagy egy védőcsoport, R szubsztituensként hidrogén vagy metil, R^ szubsztituensként pedig hidrogén vagy amin áll, azzal j ellemezve, hogy a/ /s/—/+/— /-/hídroxi-metil/- /-butirolaktont RX általános képletű reagenssel acilezünk /V/ általános képletű vegyületté;

b/ az /V/ általános képletű vegyületet szelektív, hidrid-tipusú redukálószerrel redukáljuk /IV/ általános képletű anomer keverékké;

c/ a /IV/ általános képletű vegyületet tionil-klóráddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk, majd kálium-tere.bútHáttal vagy trietil-aminnal kezeljük, igy /111/ általános képletű
2,3-difcidro-íűrán vegyületet kapunk; végül d/ a /III/ általános képletű vegyületet vagy

A/ szililezett pirimidin-származékkal reagáltatjuk az alábbiak közül: 2,4-bisz/trimetil-szilil/-citozin,

2,4-bisz/trimetil-szilil/-timin és 2,4-bisz/trimetil-szilil/-uracil, majd egymást követően N-halogén-szukcinimiddel .és vizes bikarbónát oldattal kezeljük, igy /la/ általános képletű vegyülethez jutunk; vagy • ·1

R/ ecet savval, majd. N-halogén-szukcinimiddel reagáltat juk /11/ általános képletű acetáttá, amelyet azután szililezett purin-származékkal kezelünk az alábbiak közül:

6-/benzoil-amino/-9-/trimetil-szilil/-purin, 6,9-hisz/tri metil-szilil/-inozin és 2,6,9-trisz/trimetil-szilil/-guanin, igy /ib/ általános képletű vegyületet kapunk.

2. Az 1. igénypont alatti eljárás olyan, /1/ általános képletű vegyület előállítására, amelyben B szubsztituens helyén pirimidinil csoport áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben B szubsztituens helyén purinil csoport áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan, /1/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyekben R szubsztituens helyén pivaloil csoport áll, azzal jellemezv e, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
5. Élj /111/ általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R szubsztituensként terc.butil, pivaloil, terc.butil-difenil-szilil, tritil vagy 4-monometoxi-tritil csoport áll, azzal jellemezve, hogy az

1. igénypont szerinti eljárás a/, b/ és c/ pontját hajtjuk végre.
6. Eljárás /11/ általános képletű vegyületek előállításéra, amely képletben az Ac rövidítés acetil csoportot jelent,

Y helyén klór, bróm vagy jód áll, R szubsztituensként pedig pivaloil, terc.butil-difenil-szilil, tritil vagy 4-monometoxi-tritil csoport szerepel, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárás a/, b/ és

-15··« c/ pontját, valamint a d/ pont B/ változatának első lépését hajtjuk végre.
7. Az 1.' igé zerinti eljárás olyan általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y helyén klór, bróm vagy jód. áll, R szubsztituensként pivaloil, terc.butil-difenil-szilil, tritil vagy 4-monometoxi-tritil csoport szerepel, B helyén pedig vagy /Xl/ általános képletű pirimidinil, vagy /XIl/ általános képletű purinil csoport van, amely utóbbi csoportokban X helyén -ΧΞ- vagy -0- áll, az R·^ szubsztituens vagy hidrogén, vagy egy védőcsoport, igy trimetil-szilil vagy benzoil csoport, R^ helyén hidrogén vagy metil, R^ helyén pedig hidrogén vagy amin áll, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

le t T t Hí /ZC· ·/.

advopatent szabadalmi iroda KARÁCSONYI BÉLA szabadalmi ügyvivő Ρ^ΠτΤΊ25 ΠΓρΤΉ. 11.

• · · · ··« · ··· ··· ····«· · myomdapéldány