JPH0798779B2 - 含フッ素シクロペンタン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規な含フッ素シクロペンタン誘導体に関す
るものである。

［従来の技術］ 含フッ素糖を有するヌクレオシドは、抗腫瘍剤や抗ウイ
ルス剤として知られている。具体的には、たとえば３−
デオキシ−３−フルオロフラノシド誘導体（特開昭59−
175498号公報,J.A.Wright他、Carbohydrate Research,1
8,345−347（1971）参照）が知られている。しかし、多
くの場合インビトロに比べ、インビボでの活性の低下が
みられる。

本発明者らは、この原因を上記化合物のインビボでの化
学的不安定性に起因するものと結論し鋭意検討を行った
結果、カルボサイクリック誘導体の合成に至った。

カルボサイクリック誘導体は、糖のエーテル部の酸素原
子が炭素原子に置き換わったもので、この置換によりグ
リコシド結合が安定になり、生体内での化学的安定性の
向上、さらにホスホリボシルトランスフェラーゼ等の酸
素に対する安定性が向上することが期待できる。カルボ
サイクリック誘導体としては、アリステロマイシン、ネ
プライシンなどが知られているが、現在までに含フッ素
カルボサイクリック誘導体は知られていない。

［発明の解決しようとする問題点］ 本発明は、リボースのカルボサイクリック類似体の含フ
ッ素誘導体のうちリボースの３位の水酸基の立体的位置
にフッ素原子を導入すべく研究検討した結果、新規な含
フッ素カルボサイクリックヌレオシド誘導体の合成中間
体を見出すに至った。また、同時に４位にフッ素原子を
有する誘導体も得られることがわかった。以下、これら
をシクロペンタンの誘導体として表わす。

本発明は、下記の新規なフッ素原子を有するシクロペン
タン誘導体である。

下記式［Ｉ］で表わされる３（あるいは４）−フルオロ
−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシ
クロペンタン誘導体。

ただし B:アジド基あるいはアミノ基。

R¹、R²：それぞれ独立に、水素原子あるいはベンジル
基。

k:0あるいは１。

式［Ｉ］で表わされる本発明の誘導体は、ｋがＯの３−
フルオロ体（即ち、３−フロオロ−２−ヒドロキシ−１
−置換−４−ヒドロキシメチルシクロペンタン誘導体）
とｋが１の４−フルオロ体（即ち、４−フロオロ−２−
ヒドロキシ−１−置換−４−ヒドロキシメチルシクロペ
ンタン誘導体）の２種がある。いずれの誘導体において
も、Ｂの位置はシクロペンタン環に対して４位のヒドロ
キシメチル基（−CH₂OR¹）と同じ側（即ち、シス）、つ
まりβ位になければならない。また、２位のヒドロキシ
基（−OR²）と３位あるいは４位のフッ素原子はいずれ
もα位になければならない。なお、式［Ｉ］においてフ
ッ素原子が存在しない３位あるいは４位（即ち、ｋがＯ
の３−フルオロ体の場合は４位、あるいはｋがｌの４−
フロオロ体の場合は３位）のβ位には水素原子が存在す
る。

本発明の３−フルオロ体は、３−デオキシ−３−フルオ
ロリボフラノスに対応するカルボサイクリック体であ
り、４−フルオロ体は、３−デオキシ−４−フルオロリ
ボフラノースに対応するカルボサイクリック体であると
みなしうる。

本発明の式［Ｉ］で表わされる化合物は、下記式［II］
で表わされるシクロペンタンポリオール誘導体をフッ素
化剤でフッ素化して３位（あるいは４位）にフッ素原子
を導入することにより製造することができる。この際R³
はアジド基であることが好ましい。フッ素化後アジド基
をアミノ基に変換してR³をアミノ基とすることができ
る。また、脱保護を行ってR⁴、R⁵を水素原子に変換する
ことができる。R⁴、R⁵としては特にベンジル基が好まし
い。

ただし R³：アジド基、アミノ基、あるいは保護された
アミノ基。

R⁴、R⁵：それぞれ独立に、保護基。

Y:水素原子、あるいは脱離基。

R⁴、R⁵はいずれも前記と同様の水酸基の保護基であり、
両者は同一であっても異なっていてもよい。それらは公
知の水酸基の保護基が適当である。たとえば、トリオル
ガノシリル基（有機基としてはアルキル、アリール、あ
るいはアルアルキルなど）、アシル基、アルアルキル基
などがある。アリール基やアルアルキル基の芳香核はア
ルキル基やアルコキシ基などの置換基を有してもよい。
また、トリオルガノシリル基のケイ素原子に結合する３
個の有機基は同一でも互いに異なっていてもよい。具体
的には、たとえば、トリメチルシリル基、トリエチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチ
ルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、
トリチル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリ
チル基などの保護基がある。さらに、ある場合にはアル
キリ基を保護基として使用しうる。このアルキル基とし
ての低級アルキル基、特にメチル基が適当である。

R⁴、R⁵としてはアルキル基やアルアルキル基が好まし
く、特にベンジル基などのアルアルキル基が好ましい。
また、ｔ−ブチルジメチルシリル基や、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基のようなシリル基であってもよい。最も
好ましいR⁴、R⁵はいずれもベンジル基であり、これは式
［Ｉ］で表わされる化合物におけるR¹、R²である。

Ｙは水素原子であってもよいが、この場合、３位に結合
した水酸基の脱離およびそれに続く３位あるいは４位の
フッ素化は必ずしも容易ではなく、用いるフッ素化剤と
の組合わせが重要である。即ち、後述のように、フッ素
化剤として金属フッ化物あるいは第４級アンモニウムフ
ッ化物の混合、Ｙが水素原子であると−OYの脱離が充分
に進行し難く、Ｙをスルホニル基などの脱離活性化基
（−OYの脱離が容易となるような活性化基）に変えて脱
離を行なうことが好ましい。フッ素化剤がアミノサルフ
ァーフルオリド系フッ素化剤の場合、Ｙが水素原子であ
っても脱離を行なうことができ、さらにＹをトリオルガ
ノシリル基などの脱離活性化基に変えてさらに容易に脱
離を行なうことができる。

式［II］で表わされるシクロペンタンポリオール誘導体
をフッ素化剤でフッ素化すると、−OYが脱離し、かつ３
位あるいは４位にフッ素原子が導入される。３位に導入
されるフッ素原子はα位となる生成物は通常３−フルオ
ロ体と４−フルオロ体の混合物である。即ち、生成物は
平均してｋが０と１の間の数値となる混合物が生じる。
この混合物から、３−フルオロ体と４−フルオロ体を容
易に分離することができる。通常のフッ素化反応条件下
において、３−フルオロ体と４−フルオロ体の生成割合
は、および1:9〜9:1の範囲内にある。目的に応じてさら
に反応条件を調節して一方の生成割合を高めることも可
能である。３−フルオロ体と４−フルオロ体はその物理
的あるいは化学的性質の相違により、分離される。たと
えば、カラムクロマトグラフィーなどの手段で容易に分
離できる。３−フルオロ体と４−フルオロ体の分離はフ
ッ素化後の任意の段階で行なうことができる。たとえ
ば、アジド基をアミノ基に変換する前であっても後であ
ってもよい。

３位の水酸基を活性化した後フッ素化を行う場合、３位
の水酸基を脱離活性化基（Ｙ）に変換する。たとえば、
メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、ｐ−トルエンスルホニル基、あるいはイミダゾリル
スルホニル基などのスルホニル基やアセチル基などがあ
る。特にトリフルオロメタンスルホニル基が活性化作用
が高く、好ましい脱離活性化基として使用されう。この
場合、用いられるフッ素化剤としては、カリウムなどの
金属のフッ化物や第４級アンモニウムのフッ化物などの
公知のフッ素化剤を使用しうるが、特にフッ化テトラア
ルキル（あるいはアルアルキル）アンモニウムが適当で
ある。アルキル基としては低級アルキル基、アルアルキ
ル基としてはベンジル基が適当であり、４個のアルキル
基やアルアルキル基は異なっていてもよく、アルキル基
とアルアルキル基の両者からなってもよい。好ましく
は、フッ化テトラビチルアンモニウムが使用される。こ
れらフッ素化剤は通常テトラヒドロフランやアセトニト
リルなどの不活性溶媒中数10度以下の温度で行われ、特
に−70℃〜室温下で行われることが好ましい。

３位水酸基をそのまま、または脱離活性化基（Ｙ）をト
リメチルシリル基あるいはトリエチルシリル基とした
後、フッ素化することもできる。この場合のフッ素化剤
としては、アミノサルファーフルオリド系フッ素化剤が
用いられ、このフッ素化剤は下記式［III］あるいは［I
V］で表わされるような（＞Ｎ−SE）なる基を有する化
合物である。

（A¹）（A²）Ｎ−SF₃・・・［III］ （A³）（A⁴）Ｎ−SF₂−Ｎ（A⁵）（A⁶）・・・［IV］ ただし、A¹，A²，A³，A⁴，A⁵，A⁶はそれぞれ同一あるい
は異なる１価の有機基であるか、A¹とA²，A³とA⁴、ある
いはA⁵とA⁶は窒素原子と共同して複素環基を表わす。

上記式［III］、［IV］においてA¹ないし、A⁶はそれぞ
れ、アルキル基、シクロアルキル基、あるいはアリール
基が好ましい。または、A¹とA²，A³とA⁴、あるいはA⁵と
A⁶は、窒素原子と共同して５〜７員の窒素原子含有複素
環基を表わすことが好ましく、特に１個の窒素、あるい
は１個の窒素原子と１個の酸素原子を有する５〜６員環
の非芳香族の複素環基が好ましい。具体的化合物として
は、［III］としてたとえばジメチルアミノサルファー
トリフルオリド、ジエチルアミノサルファートリフルオ
リド、ジイソプロピルアミノサルファートリフルオリ
ド、ピペリジノサルファートリフルオリド、モルホリノ
サルファートリフルオリドなどがある。［IV］として
は、たとえばビス（ジメチルアミノ）サルファージフル
オリド、ビス（ジエチルアミノ）サルファージフルオリ
ド、ジメチルアミノジエチルアミノサルファージフルオ
リド、ジエチルアモノピペリジノサルファージフルオリ
ドなどがある。特に好ましいフッ素化剤は、ジエチルア
ミノサルファートリフルオリドやピペリジノサルファー
トリフルオリドなどが上記式［III］で表わされるフッ
素化剤である。

この場合のフッ素化反応は通常不活性溶媒中で行われ
る。この溶媒としてはヘキサン、ペンタンなどの脂肪族
炭化水素系溶媒、ベンゼン、トリエンなどの芳香族炭化
水素溶媒、1,1,2−トリクロロ−1,2,2−トリフルオロエ
タン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素溶媒、などが適当であるが、これ
らに限られるものではない。好ましくは、1,2,2−トリ
クロロー1,2,2−トリフルオロエタン、ジクロロメタン
が用いられる。基質に対するフッ素化剤の量は特に限定
されるものではないが、１〜10倍当量用いる。反応温度
は約−78℃から溶媒還流温度の範囲が採用される。

前記式［II］で表わされるシクロペンタンポリオール誘
導体は立体特異的に合成される必要がある。また３位水
酸基の除く他の水酸基はフッ素化反応を受けないように
選択的に保護されていなくてはならない。これらの理由
により、式［II］で表わされるシクロペンタンポリオー
ル誘導体は下記の経路で合成されることが好ましい。な
お、式（１）の化合物は文献既知の化合物である。（S.
B.Jorgnsen他、Acta Chemica Scandinavica、20、2192
−2164（1966）、A.Maercker 他、Chem.Ber.106、773−
797（1973）、H.Raulsen他、Chem.Ber.、114、346−358
（1981））。

この式（１）の化合物を酸化してエポキシド（式（２）
でR⁴が水素原子）に変換する。酸化剤として過ギ酸、過
酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの有機過酸化カルボン
酸やｔ−ブチルヒドロペルオキシド、その他の過酸化物
を作用しうる。特に、立体特異的にエポキシ化するため
に、モリブデンヘキサカルボニル/t−ブチルヒドロペル
オキシド、バナジルアセチルアセトナート/t−ブチルヒ
ドロペルオキシドなどの金属系触媒を併用する方法が好
ましい。また不斉エポキシドを得るために、（＋）−ジ
メチルまたはジイソプロピル酒石酸−チタンテトライソ
プロポキシド/t−ブチルヒドロペルオキシドなどを用い
ることもできる。

次に水酸基を保護する。保護基として、メチル基、ベン
ジル基、トリチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が好
ましく、特にベンジル基が好ましい。

次に式（２）のエポキシドを還元剤の存在下に開環させ
シクロペンテンアルコール（式（３）R⁷が水素原子の場
合）に変換する。エポキシド開環反応剤としてジフェニ
ルジセレニドなどの有機セレン化合物が用いられる。導
入されたオルガノセレノ基を30％過酸化水素溶液などの
酸化剤で処理することにより容易にシクロペンテンアル
コール（式（３）R⁷が水素原子の場合）に変換される。

次いで、３位水酸基を保護する。保護基として、トリメ
チルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基を用いるこ
とが好ましく、あとの工程のために立体的にかさ高いｔ
−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル基を用いることが好ましい。

次に、１位、２位のオレフィンをエポキシ化する。酸化
剤としては過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸などの過カル
ボン酸などが適当である。式（３）で採用した３位水酸
基の保護基の立体的効果のために、生成するエポキシド
は１α、２α−エポキシシクロペンタン誘導体となる。

生成したエポキシドをアミノアルコールに変換する。こ
のエポキシドの開環反応にはアジ化ナトリウムが使用さ
れる。アジト基は１位に導入され、２位水酸基は保護さ
れる。保護基としてメチル基、ベンジル基などが使用さ
れるが、ベンジル基が好ましい。次に３位水酸基を脱保
護する。この脱保護には、テトラアルキルアンモニウム
フルオリド、好ましくはテトラブチルアンモニウムフル
オリドやフッ化セシウムなどが、用いられ、アジドシク
ロペンタンポリオール誘導体とする（式（５）でR³がア
ジト基、Ｙが水素原子の場合。式（５）は式［II］に一
致する）。

また、三フッ化ホウ素エーテル錯体存在下アセトニトリ
ルを反応させた後、ピリジン中で無水酢酸と反応させて
アセチル化することにより、同様にアミノアルコールに
変換することもできる。

前記の通り式［II］で表わされるシクロペンタンポリオ
ール誘導体フッ素化剤でフッ素化することにより、OY基
の脱離とフッ素原子の導入がおこる。３位にフッ素原子
が結合する場合、フッ素原子がOY基の立体的に反対の側
に結合する。４位にフッ素原子が結合する理由は３位の
OY基の脱離性により４位が活性化されるものと考えられ
る。

次に水酸基の脱保護やアジド基の還元を行う。特に、両
反応を一挙に行うことが好ましい。これにはパラジウム
−炭素触媒存在下、水素を添加することが好ましい。こ
れによりＢがアミノ基であるアミノジオール（式（６）
でR⁴、R⁵が水素原子、R³がアミノ基の場合。式（６）は
式［Ｉ］で表わされる本発明の化合物の一種である）が
得られる。

Ｂがアミノ基である本発明の含フッ素シクロペンタン誘
導体は、含フッ素カルボサイクリックヌクレオシド誘導
体合成用の中間体として有用である。すなわち、そのア
ミノ基を核酸塩基類の残基に変換して含フッ素カルボサ
イクリックヌクレオシド誘導体とすることができる。

上記核酸塩基類とは核酸塩基あるいはその誘導体または
核酸塩基類縁体をいう。核酸塩基あるいはその誘導体と
は置換基を有していてもよいプリン類およびピリジミン
類をいい、その残基（Ｂ）とは置換基を有してもよい９
−プリニル基および１−ピリミジン基をいう。置換基と
しては、アミノ基、オキソ基、メチル基は勿論、他の置
換基、たとえばハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキ
ル基、ハロボニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキ
ル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル
アミノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、シクロアル
キル基、アリール基、アリールオキシ基、アルアルキル
基などであってもよい。なお、ここにおいてハロゲンと
はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいい、特に言及しない
限り以下においても同様である。これら置換基の結合位
置は、プリン類では２位、６位、および８位の少なくと
も１つ、ピリミジン類では２位、４位、および５位の少
なくとも１つである。さらに、環の窒素原子に酸素原子
が結合したアミンオキシドも有用である。

具体的な置換基を有するプリン類としては、たとえば、
アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、2,
6−ジアミノプリン、６−ハロプリン、２−ハロプリ
ン、2,6−ジハロプリン、６−アルキルメチルアミノプ
リン、６−アシルアミノプリン、アデニン１−オキシ
ド、アデニン７−オキシドなどがあり、置換基を有する
ピリミジン類としてはたとえば、ウラシル、シトシン、
チミン、５−ハロウラシル、５−ハロメチルウラシル、
５−ハロチミン、５−ハロメチルチミン、５−β−ブロ
モビニルチミンなどがある。好ましい核酸塩基あるいは
その誘導体は、２−および／または６−置換プリン並び
に2,4−置換あるいは2,4,6−置換ピリミジンであり、特
に、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチ
ン、２−ハロアデニン、N⁶−置換アデニン、2,6−ジア
ミノプリン、６−ハロプリン、2,6−ジハロプリン、ウ
ラシル、シトシン、チミン、５−ハロウラシルなどが好
ましい。

本発明における上記核酸塩基縁体とは、プリン類あるい
はピリミジン類に対応する環を有する複素環化合物ある
いはその誘導体をいい、その残基とは、プリン類の９
位、ピリミジン類の１位に対応する位置に結合手を有す
る残基をいう。このような複素環化合物としては、核酸
塩基の類縁体として公知のものが好ましい。具体的に
は、プリン類あるいはピリミジン類の環の窒素原子の少
くとも１つを炭素原子あるいは窒素原子以外のヘテロ原
子に変換するか、環の炭素原子の少くとも１つを窒素原
子あるいは他のヘテロ原子に変換するか、またはそれら
変換の両方を行って得られるような複素環化合物が好ま
しい。さらに好ましくは、プリン類の環の１つの窒素原
子（特に、１位、３位あるいは７位の窒素原子）を炭素
原子あるいは酸素原子に変換して得られる複素環化合
物、プリン類の環の１つの炭素原子（特に２位、５位、
あるいは８位の炭素原子）を窒素原子に変換して得られ
る複素環化合物、およびこの両変換を行って得られる
（即ち１つの窒素原子を炭素原子あるいは酸素原子に変
換し、かつ１つの炭素原子を窒素原子に変換して得られ
る）複素環化合物が好ましい。また、ピリミジン類で
は、同様に３位の窒素原子を炭素原子に変換するか、５
位あるいは６位の炭素原子を窒素原子に変換して得られ
る複素環化合物がより好ましい。これら複素環化合物の
誘導体は、前記と同様の置換基を導入した化合物であ
り、置換基としては特にアミノ基、オキソ基、ハロゲン
基、メチル基が好ましい。具体的化合物として、たとえ
ばグアニンの類縁体である５−アミノ−3,6−ジヒドロ
−7H−1,2,3−トリアジン［4,5−ｄ］ピリミジン−７−
オンなどがある。

核酸塩基類の残基の骨格形成は種々の方法で行いうる。
たとえば、文献（S.Daiuge他,J.Org.Chem.,43,2311（19
78）、Y.F.Shealg他,J.Am.Chem.Soc.,91,3075（196
9）、Y.F.Shealy他,J.Heterocyclic Chem.,13,1015（19
76）の記載の方法などを採用しうる。この方法は、例え
ばアデノシンの場合５−アミノ−4,6−ジクロロピリミ
ジンと式［Ｉ］（R¹とR²が水素原子、Ｂがアミノ基の場
合）を反応させジアミノピリミジン誘導体としたのち、
オルトギ酸エチルを用いてプリン骨格を形成するもので
ある。プリン環６位の塩素原子はアンモニアで処理して
アデノシンに変換できる。

［実施例］ 以下、本発明を実施例によって具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例に限られるものではない。以下の合
成例は、式［II］で表わされる化合物の合成を示す。ま
た、参考例は本発明の化合物を使用した含フッ素カルボ
サイクリックヌクレオシド誘導体の製造例を示す。な
お、置換基の位置は個々の化合物毎に定めたので、前記
説明中の位置とは必ずしも一致しない。

合成例 ２β,3β−エポキシシクロペンタン−１β−メタノ
ール［式（２）においてR⁴が水素原子である化合物］の
合成。

モリブデンヘキサカルボニル0.16g（0.6mmol）およびｔ
−ブチルヒドロペルオキシド3.0g（30mmol）のベンゼン
（80ml）懸濁液に、２−シクロペンタンメタノール2.0g
（20mmol）のベンゼン溶液（20ml）を加え、1.5時間加
熱還流した。反応混合物を冷却した飽和亜硫酸ナトリウ
ム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後、濃縮、カラムクロマトグラフ
で精製し、エポキシアルコール1.6g（収率70％）を得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 0.8−1.4（m,1H）、1.4−2,5
（m,5H）、3.56（brs,2H）、3.78（d,J＝6.5Hz,2H）。

２β,3β−エポキシシ−１βーシクロペンタンメチ
ル ベンジル エーテル［式（２）においてR⁴がベンジ
ル基である化合物］の合成。

水素化ナトリウム（55％）5.7g（0.13mmol）をテトラヒ
ドロフラン（90ml）に懸濁させ、０℃に冷却し、ここに
合成例で得られたエポキシアルコール12.32g（0.11mo
l）をテトラヒドロラン（40mol）に溶解して加えた。室
温で30分間撹拌後、ベンジルブロミド25.9g（0.15mol）
を加えて還流条件下30分反応させた。常法通りに後処理
してベンジルエーテル21.8g（収率99％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 0.8−1.5（m,5H）、2.4−2,7
（m,4H）、3.62（s,2H）、7.44（s,5H）。

２β，ヒドロキシ−３−シクロペンテン−１β−メ
チル ベンジル エーテル［式（３）でR⁴がベンジル
基、R⁷が水素原子である化合物］の合成。

ジフェニルジセレニド33.3g（0.11mol）をエタノール
（131ml）に懸濁させ０℃に冷却した。ここに水素化ホ
ウ酸ナトリウム8.07g（0.21mol）をすこしずつ加えた。
室温で30分撹拌後、合成例で得たエポキシド21.7g
（0.11mol）をエタノール（15.6ml）に溶解して45分か
けて滴下した。１時間加熱還流し冷却して30％−過酸化
水素114.5mlを滴下し、反応温度は15℃以上にならない
ようにした。反応終了後、通常通りに後処理して標記生
成物6.6gを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 2.0−2.7（m,4H）、3.6−3,8
（m,2H）、4.60（s,2H）、4.8−50.（m,1H）、5.8−6.2
（m,2H）、7.44（s,5H）。

２β−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３−シクロペ
ンテン−１β−メチル ベンジル エーテル［式（３）
でR⁴がベンジル基、R⁷がｔ−ブチルジメチルシリル基で
ある化合物］の合成。

合成例で得られたアルコール6.58g（32.3mmol）、ク
ロロｔ−ブチルジメチルシラン5.8g（38.8mmol）を加え
てシリル化した。1.5時間40℃で反応させたのち、氷水
を加えヘキサンで抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、カ
ラムクロマト精製し、シリルエーテル9.82g（収率95
％）を得た。¹ H−NMR（CDCLl₃）：δ 0.18（s,6H）、1.41（s,9H）、
2.3−2.7（m,3H）、3.5−4.0（m,2H）、5.14（d,J＝1.8
Hz,2H）、4.9−5.0（m,1H）、5.8−6.2（m,2H）、7.50
（s,5H）。

２β−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−３α,4α−エ
ポキシシクロペンタン−１β−メチル ベンジル エー
テル［式（４）でR⁴がベンジル基、R⁷がｔ−ブチルジメ
チルシリル基である化合物］の合成。

合成例で得られた生成物9.10g（28.5mmol）をジクロ
ロメタン（20ml）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸6.22
g（34.2mmol）のジクロロメタン懸濁液を加えた。２時
間反応後、混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で処
理し、混合物をカラムクロマトグラフ精製して、標記生
成物7.6g（収率80％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 0.19（s,3H）、0.22（s,3H）、
1.00（s,9H）、1.3−1.8（m,2H）、2.0−2.3（m,2H）、
3.4−3.8（m,3H）、4.46（dis−tortod d,J＝4.0Hz,1
H）、4.62（d,J＝4.3Hz,2H）、7.55（s,5H）。

４β−アジド−３α−ヒドロキシ−２β−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタン−１β−メチル ベ
ンジル エーテル［式（５）でR³がアジド基、R⁴がベン
ジル基、R⁵が水素原子、Ｙがｔ−ブチルジメチルシリル
基である化合物］の合成。

合成例で得られたエポキシド5.89g（17.6mmol）を水
（20ml）、２−メトキシエタノール（60ml）に溶解し、
塩化アンモニウム1.26gとアジ化ナトリウム6.08gを加え
75℃で18時間反応した。反応終了後、溶媒を留去し、食
塩水、エーテルを加え、エーテルで抽出した。カラムク
ロマトグラフ精製し、標記精製物3.52gと原料2.32gを得
た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 0.04（s,3H）、0.08（s,3H）、
0.98（s,9H）、1.6−2.4（m,4H）、3.3−3.8（m,3H）、
3.9−4.1（m,2H）、4.5−4.6（m,2H）、7.3−7.5（m,5
H）。

４β−アジド−３α−ヒドロキシ−２β−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシシクロペンタン−１β−メチル ベ
ンジル エーテル［式（５）でR³がアジド基、R⁴、R⁵が
ベンジル基、Ｙがｔ−ブチルジメチルシリル基である化
合物］の合成。

合成例で得られたアルコール3.52g（9.3mmol）を水素
化ナトリウム0.49g（11.2mmol）のテトラヒドロフラン
（20ml）懸濁液に加えた。室温で39分撹拌ののち、エン
ジルブロミド2.2g（13.0mmol）を加え１時間加熱還流し
た。常法通り後処理してカラムクロマトグラフ精製によ
り、標記精製物4.0g（収率93％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 0.00（S,6H）、0.84（s,9H）、
1.5−2.6（m,3H）、3.3−3.8（m,4H）、4.0−4.2（m,1
H）、4.4−4.6（m,4H）、7.40（s,10H）。

４β−アジド−３α−ベンジロキシ−２β−ヒドロ
キシシクロペンタン−１β−メチル ベンジル エーテ
ル［式（５）でR³がアジド基、R⁴、R⁵がベンジル基、Ｙ
が水素原子である化合物］の合成。

合成例で得られたシリルエーテル4.05g（8.65mmol）
をテトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、ここにフッ化
テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液
（ファクター＝１）（26ml、26mmol）を40分かけて加
え、室温で２時間撹拌した。溶液を留去後、反応混合物
に飽和塩化アンモニウムを加え、クロロホルムで抽出し
た。カラムクロマト精製し、標記化合物2.58g（収率85
％）を得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.6−2.6（m,3U）,2.9−3.1（m,
1H）、3.6−3.9（m,4H）、4.1−4.4（m,1H）、4.56（s,
2H）、4.72（s,2H）、7.44（s,1H）。

実施例１ 合成例で得られた４β−アジド−３α−ベンジルキシ
−２β−ヒドロキシシクロペンタン−１β−メチル ベ
ンジル エーテルの1.84g（5.22mmol）をジクロロメタ
ン（15ml）に溶解し、ピリジン4.2ml（52mmol）、クロ
ロトリメチルシラン2.0ml（16.0mmol）を加え、０℃で3
0分撹拌した。常法通り後処理し、粗生成物をクロロロ
メタン（25ml）に溶解し、ピペリジノアミノサルファー
トリフルオリド1.0ml（7.8mmol）を加え、０℃で１時間
反応した。トリエチルアミン（1.2ml）を加え、飽和炭
酸カリウム水溶液で後処理した。カラムクロマト精製
（シリカゲル、ヘキセン：酢酸エチル＝20:1）し、３−
フルオロ体（イ）0.30gと４−フルオロ体（ロ）を得
た。

なお、３−フルオロ体（イ）は４β−アジド−３α−ベ
ンジルキシ−２α−フルオロ−シクロペンタン−１β−
メチルベンジルエーテルであり、４−フルオロ体（ロ）
は４β−アジド−３α−ベンジロキシ−１α−フルオロ
−シクロペンタン−１β−メチルベンジルエーテルであ
る。

３−フルオロ体（イ）のスペクトルデータ¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：（CCl₃F基準）−191.0（ddd,J＝2
2.5,30.7,54.3Hz）。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.9−2.4（m,3H）、3.0−4.1
（m,4H）、4.2−5.1（m,5H）、7.39（s,10H）。

IR（neaT）:2160,、1500、1460cm^-1。

４−フルオロ体（イ）のスペクトルデータ マススペクトル326（M⁺NH₂）¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 1.7−1.9（m,1H）、2.0−2.2
（m,1H）、2.3−2.5（m,2H）、3.4−3.6（m,2H）、3.8
−3.9（m,1H）、4.1−4.2（m,1H）、4.60（s,4H）、7.2
−7.5（m,10H）。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）．（CDCl₃F基準）：−141.5（ｍ）。

上で得た３−フルオロ体（イ）300mgをエタノール（50m
l）、クロロホルム（2ml）に溶解し、５％−パラジウム
−炭素（0.5g）を加え、水素添加し、３α−フルオロ−
２α−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチルー１βーシ
クロペンチルアミン（以下、アミノジオールＡという）
を得た。¹⁹ F−NMR（CDCl₃）：（CCl₃F基準）−188.10（ddd,J＝2
4.2,33.4,56.4Hz）。

一方、前記４−フルオロ体（ロ）0.25g（0.69mmol）を
エタノール（37.ml）、クロロホルム（1.6ml）に溶解
し、５％パラジウム−炭素（0.40g）を加え水素添加
し、４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒドロ
キシメチルー１βーシクロペンチルアミン（以下、アミ
ノジオールＢという）0.15gを得た。

参考例１ ９−（３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル）−６−アミノプ
リンの合成。

実施例２で合成したアミノジオールＡの粗生成物を１−
ブタノール（6ml）に溶解し、５−アミノー4,6−ジクロ
ロピリミジン300mg（1.8mmol）、トリエチルアミン（0.
5ml）を加え、18時間加熱還流した。溶媒を留去してク
ロロホルム−水（1:1）で抽出し、水層をアンバーライ
ト CG−100（H⁺型）（3ml）のカラムを通し、４％アン
モニア水（200ml）を用いて目的生成物を溶出した。溶
媒を濃縮しピリミジン誘導体176mg（収率81％,2段階）
を得た。

ピリミジン誘導体176mg（0.68mmol）をオルトギ酸エチ
ル（6ml）に溶解し、濃塩酸（0.5ml）を加え、オートク
レーブ中100℃で18時間加熱した。溶媒を留去し、1N−H
Cl（5ml）を加え、室温で３時間撹拌し、溶媒留去後、
逆相Ｃ−18シリカゲルカラムクロマト精製して、９−
（３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒドロキ
シメチル−１β−シクロペンチル）−６−アミノプリン
103mg（収率61％）を得た。

融点 196.2−199.2（分解）¹⁹ F−NMR（DMSO−d₆）：（CCl₃F）−185.9（ddd,J＝28.
0,30.0,54.2Hz）。¹ H−NMR（DMSO−d₆）：δ 2.0−3.0（m,3H）、3.0−3.7
（m,5H）、3.8−4.5（m,2H）、5.45（d,J＝5.5Hz,1
H）、7.19（brs,2H）、8.11（s,1H）、8.19（s,1H）。

参考例２ ９−（４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル）−６−アミノプ
リンの合成。

実施例で合成したアミノジオールＢの粗生成物を１−ブ
タノール（6ml）に溶解し、５−アミノー4,6−ジクロロ
ピリミジン300mg（1.8mmol）、トルエチルアミン（0.5m
l）を加え、18時間加熱還流した。溶媒を留去してクロ
ロホルム−水（1:1）で抽出し、水層をアンバーライト
CG−120（H⁺型）（3ml）のカラムを通し、４％アンモニ
ア水（200ml）を用いて目的化合物を溶出した。溶媒を
濃縮しピリミジン誘導体0.15gを得た。

ピリミジン誘導体0.15gをオルトギ酸エチル（6ml）に溶
解し、濃塩酸（0.5ml）を加え、室温で２日間撹拌し
た。溶媒を留去し、０℃で飽和したメタノール−アンモ
ニア（6ml）を加え、オートクレーブ中100℃で18時間加
熱した。溶媒を留去し、1N−HCl（5ml）を加え、室温で
３時間撹拌し、溶媒留去後、逆相Ｃ−18シリカゲルカラ
ムクロマト精製して、９−（４α−フルオロ−２α−ヒ
ドロキシ−４β−ヒドロキシメチル−１β−シクロペン
チル）−６−アミノプリン80mgを得た。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ 2.0−3.0（m,4H）、3.7−4.0
（s,1H）、4.8−5.0（m,2H）、8.10（s,1H）、8.25（s,
1H）。¹⁹ F−NMR（D₂O，CCl₃F基準）：−141.9（ｍ）。

参考例３ １−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウラシルの合
成。

アミノジオールＡの180mg（1.2mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（10ml）に溶解し、３−エトキシ−２−プ
ロペノイルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、3.0m
l,1.2m mol）を５分かけて滴下した。10分後室温に戻
し、さらに30℃に加熱して溶媒を留去した。エタノール
（5ml×３）で低沸点物を完全に留去した後、2N−塩酸1
0mlを加え、20分間加熱還流した。０℃に冷却後、2N−
水酸化ナトリウムで中和し、40℃に加熱して水を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、標記化合
物を270mg（収率92％）を得た。¹⁹ F−NMR（アセトン−d₆，CCl₃F基準）：−187.0（ddd,
J＝24.2,29.6,53.7Hz）。¹ H−NMR（アセトン−d₆）：δ 1.8−2.6（m,3H）3.5−
5.3（m,5H）、5.70（d,J＝7.9,Hz,1H）、8.00（d,J＝7.
9Hz,1H）。

参考例４ １−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミンの合成。

アミノジオールＡの240mg（1.6mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（10ml）に溶解し、３−メトキシ−２−メ
チル−２−ブロペノイルイソシアナート（0.4M−ベンゼ
ン溶液4.0ml,1.6mmol）を５分かけて滴下した。10分後
室温に戻し、さらに30℃に加熱して溶媒を留去した。エ
タノール（5ml×３）で低沸点物を完全に留去した後、2
N−塩酸10mlを加え、20分間加熱還流した。０℃に冷却
後、2N−水酸化ナトリウムで中和し、40℃に加熱して水
を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製し、
表掲化合物を460mg（収率100％）を得た。¹⁹ F−NMR（アセトン−d₆，CCl₃F基準）：−186.9（ddd,
J＝23.9,29.8,53.7Hz）。¹ H−NMR（アセトン−d₆）：δ 1.4−2.8（ｍ＋ｓ（δ
1.90）,totally 5H）、3.5−5.2（m,3H）,7.70（br s,1
H）。

参考例５ １−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］シトシンの合
成。

参考例３で製造したウラシル誘導体98mg（0.4mmol）を
無水ピリジン（10ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン（10ml）、無水酢酸（2ml）を加え、室温で１時
間撹拌した。反応液を0.5Mリン酸二水素カリウム水溶液
（20ml）にあけ、クロロホルム（20ml）で抽出し、クロ
ロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮し
た。この残渣を無水アセトニトリル（5ml）に溶解し、
２−メシチレンスルホニルクロリド270mg（1.2mmol）、
トリメチルアミン170μｌ（1.2mmol）を加え室温で１時
間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和アンモニ
ア−メタノール溶液（3ml）を加えて、室温で15時間撹
拌した。この反応液を減圧下濃縮し、水（5ml）に溶解
した後にアンバーライトCG−120（H⁺型）に吸着させ、
水洗後５％アンモニア水で溶出し標記化合物を得た。収
量66mg（67％）。¹⁹ F−NMR（D₂O，CCl₃F基準）：−188.4ppm（ddd,J＝22.
46Hz,32.23Hz,54.69Hz）。¹ H−NMR（D₂O）：δ 1.48−1.80（m,1H）、2.32−2.82
（m,2H）,3.86（m,2H）、4.80−5.44（m,3H）、6.30
（d,J＝7.5Hz,1H）、7.94（d,J＝7.5Hz,1H）。

参考例６ ９−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］グアニンの合
成。

アミノジオールＡの236mg（1.6mmol）を１−ブタノール
（33ml）に溶解し、２−アミノ−4,6−ジクロロピリミ
ジン518mg（3.3mmol）、トリエチルアミン440μｌを
（3.3mmol）加え15時間加熱還流した。反応液を氷冷
し、生じた沈澱を濾去し、母液を減圧下濃縮し残渣を酢
酸（8ml）、水（8ml）、に溶解して、酢酸ナトリウム三
水和物（3.16g）、４−クロロベンゼンジアゾニウムク
ロリド水溶液3.6ml（1.8mmol）を加え室温で15時間撹拌
し生じた沈澱を濾取し乾燥した。この沈澱に50％エタノ
ール水（25ml）を加えて溶解し、酢酸1.3ml、亜粉末1.3
gを加え、70℃で３時間撹拌した。反応液を濾過し、母
液を濃縮した後に水（20ml）に溶解してエーテルで洗浄
した。この水層をアンバーライトCG−120（H⁺型）に吸
着させ、水洗した後５％アンモニア水で溶出し、溶出液
を減圧下濃縮してピリミジン体を得た。収量106mg（24
％）。

ピリミジン体250mg（0.85mmol）をN,N−ジメチルホルム
アミド（2ml）に溶解し、トリエチルオルトギ酸エステ
ル（15ml）、濃塩酸（0.5ml）を加え室温で15時間撹拌
した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に2N塩酸（20ml）を
加え、３時間加熱還流した。反応液は放冷した後にアン
バーライトCG−120（H⁺型）に吸着させ、水洗後、５％
アンモニア水で溶出して減圧下濃縮して標記化合物を得
た。収量90mg（37％）。¹⁹ F−NMR（CD₃OD，CCl₃F基準）：−189.0ppm（ｍ）。¹ H−NMR（CD₃OD）：δ1.20−1.78（m,1H）、1.98−2.01
（m,3H）,3.88（m,2H）、4.72−5.50（m,3H）、8.08
（s,1H）。

参考例７ ９−［３α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］−2,6−ジアミ
ノプリンの合成。

参考例６で製造した中間体化合物であるピリミジン体25
0mg（0.86mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（2ml）
に溶解し、トリエチルオルトギ酸エステル（15ml）、濃
塩酸（0.5ml）を加え、室温で15時間撹拌した。反応減
圧下濃縮し、残渣に飽和アンモニア−メタノール溶液
（3ml）を加え、70℃で15時間放置し、減圧下濃縮し
た。この残渣を水（10ml）に溶解し、アンバーライトCG
−120（H⁺型）に吸着させ、水洗した後に５％アンモニ
ア水で溶出し、減圧液を減圧下濃縮して標記化合物を得
た。収量63mg（30％）。¹⁹ F−NMR（CD₃OD,:−173.77ppm（ｍ）。

参考例８ ５−アミノ−3,6−ジヒドロ３−［３α−フルオロ−２
α−ヒドロキシ−４β−ヒドロキシメチル−１β−シク
ロペンチル］−7H−1,2,3−トリアゾロ［4,5−ｄ］−ピ
リミジン−７−オンの合成。

参考例６で製造したピリミジン体（中間体）250mg（0.8
6mmol）を1N塩酸（2.5ml）に溶解し、亜硫酸ナトリウム
55mgを加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液をダイヤ
イオンSA−21A（OH型）に通した後に2N塩酸5mlを加え、
３時間加熱還流した。この反応液をアンバーライトCG−
120（H⁺型）に吸着させ、水洗した後に５％アンモニア
水で溶出し、溶出液を減圧下濃縮して標記化合物を得
た。収量60mg。¹⁹ F−NMR（CD₃OD，CCl₃F基準）：−188.7ppm（ddd,J＝2
1.71Hz,32.57Hz,55.43Hz）。¹ H−NMR（CD₃OD）：δ 2.14−2.95（m,3H）、3.88（m,2
H）,4.32（m,1H）、4.54−5.44（m,2H）。

参考例９ １−［４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］ウラシルの合
成。

アミノジオールＢの58mg（0.39mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（1.5ml）に溶解し、３−エトキシ−２−
プロペノイルイソシアナート（0.4M−ベンゼン溶液、0.
98ml,0.39mmol）を５分間かけて滴下した。

10分後室温に戻し、さらに30℃に加熱して溶媒を留去し
た。エタノール（2ml×２）で溶媒を完全に留去した
後、2N−塩酸2mlを加え、20分間加熱還流した。０℃に
冷却後、2N−水酸化ナトリウムで中和し、40℃に加熱し
て水を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ精製
し、標記化合物を53mg（収率56％）を得た。¹⁹ F−NMR（CD₃OD）：−141.2（ｍ）。¹ H−NMR（CD₃OD）：δ 1.5−3.0（m,4H）、3.5−4.0
（m,2H）、4.3−5.4（m,2H）、5.95（ｄ＝Ｊ＝7.9Hz,1
H）、7.95（d,J＝7.9Hz,1H）。

参考例10 １−［４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］チミン［式
［Ｉ］でR¹，R²が水素原子、ｋがｌ、Ｂがチミン残基で
ある化合物］の合成。

アミノジオールＢの34mg（0.23mmol）をN,N−ジメチル
ホルムアミド（1.0ml）に溶解し、３−メトキシ−２−
メチル−２−プロペノイルイソシアナート（0.4M−ベン
ゼン溶液、0.57ml,0.23mmol）を５分間かけて滴下し
た。10分後室温に戻し、さらに30℃に加熱して溶媒を留
去した。エタノール（2ml×２）で低沸点を完全に留去
した後、2N−塩酸2mlを加え、20分間加熱還流した。０
℃に冷却後、2N−水酸化ナトリウムで中和し、40℃に加
熱して水を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフ
精製し、標記化合物を28mg（収率47％）を得た。¹⁹ F−NMR（アセトン−d₆，CCl₃F）：−138.3（ｍ）。¹ H−NMR（アセトン−d₆）：δ 1.8−2.8（ｍ＋ｓ（δ
1.90）,totally 7H）、3.4−4.0（m,2H）、4.3−5.1
（m,2H）、7.65（br s,1H）。

参考例11 １−［４α−フルオロ−２α−ヒドロキシ−４β−ヒド
ロキシメチル−１β−シクロペンチル］シトシンの合
成。

参考例９で製造したウラシル誘導体400mg（1.6mmol）を
無水ピリジン（10ml）に溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン（10mg）、無水酢酸（2ml）を加え室温で15分間
撹拌した。反応液を0.5Mリン酸二水素カリウム水溶液
（60ml）にあけ、酢酸エチル（60ml）で抽出し、酢酸エ
チル層を硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下濃縮し
たこの残渣に無水アセトニル（10ml）を加えて溶解し、
２−メシチレンスルホニルクロリド1.08g（4.9mmol）、
トリエチルアミン680μｌ（4.9mmol）を加え室温で15分
間撹拌した。この反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和ア
ンモニア−メタノール溶液（5ml）を加え室温で15時間
撹拌した。

反応液を減圧下濃縮し、残渣に水（30ml）を加えて溶解
した後に、アンバーライトCG−120（H⁺型）に吸着さ
せ、水洗後に５％アンモニア水で溶出し、溶出液を減圧
下濃縮して標記化合物を得た。収率174mg（45％）。¹⁹ F−NMR（D₂O，CCl₃F）：−143.5ppm（ｍ）。¹ H−NMR（D₂O）：δ1.94−3.14（m,6H）、4.75（m,1
H）、4.84（m,1H）、6.32（d,J＝7.7Hz,1H）、7.96（d,
J＝7.7Hz,1H）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記式［Ｉ］で表わされる３（あるいは
   ４）−フルオロ−２−ヒドロキシ−１−置換−４−ヒド
   ロキシメチルシクロペンタン誘導体。 ただし B:アジド基あるいはアミノ基。 R¹、R²：それぞれ独立に、水素原子あるいはベンジル
   基。 k:0あるいは１。