[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUP0302635A2 - Valpronsav foszfolipidszármazékai és ezek keveréke - Google Patents

Valpronsav foszfolipidszármazékai és ezek keveréke Download PDF

Info

Publication number
HUP0302635A2
HUP0302635A2 HU0302635A HUP0302635A HUP0302635A2 HU P0302635 A2 HUP0302635 A2 HU P0302635A2 HU 0302635 A HU0302635 A HU 0302635A HU P0302635 A HUP0302635 A HU P0302635A HU P0302635 A2 HUP0302635 A2 HU P0302635A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
valproic acid
pharmaceutically acceptable
acceptable derivative
pharmaceutical composition
vpa
Prior art date
Application number
HU0302635A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Kozak
Original Assignee
D-Pharm Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by D-Pharm Ltd. filed Critical D-Pharm Ltd.
Publication of HUP0302635A2 publication Critical patent/HUP0302635A2/hu
Publication of HUP0302635A3 publication Critical patent/HUP0302635A3/hu
Publication of HU229320B1 publication Critical patent/HU229320B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egyfoszfolipidrészhez kovalensen kötött valpronsav vagy gyógyászatilagelfogadható származéka hatásos mennyiségét, továbbá gyógyászatilagelfogadható hordozót tartalmaz. A találmány kiterjed egy másikvalpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy másikfoszfolipidrészhez kovalensen kötve tartalmazó gyógyszerkészítményre.A fenti készítmények emlősök központi idegrendszerirendellenességeinek kezelésére alkalmasak. A találmány szerintikészítmények alkalmazásával a valpronsav és gyógyászatilag elfogadhatószármazékai mellékhatásai és ezeknek egy további terápiás szerrel valókölcsönhatása csökken, valamint hatékonysága nő. Ó

Description

P03 02 63 5
97976-12097 FO/té
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
VALPRONSAV FOSZFOLIPID-SZÁRMAZÉKAI ÉS EZEK KEVERÉKE
A találmány a valpronsav foszfolipid-származékaira, ilyen vegyületeket tartalmazó készítményekre és ezek epilepszia, migrén, bipoláris rendellenességek és fájdalom kezelésére történő alkalmazásra vonatkozik.
Az epilepszia egy neurológiai betegség, amelyet az agy elektromos aktivitásának múló rohamokban jelentkező zavarai jellemeznek. Az epilepsziás rohamok lehetnek részleges vagy fokális rohamok, amelyek az agynak egy bizonyos területére korlátozódnak vagy általános rohamok, amelyek az agyban rendellenes aktivitást eredményeznek. Az epilepsziás roham közben az agyműködés zavara pszichés vagy érzékelési eseményekben jelentkezhet, mint az amnézia, a hallucinációk, a déja vu állapotok és hasonlók, továbbá rendellenes motoros jelenségekben, mint a görcsök, a teljes testre kiterjedő rángatózás vagy az öntudatvesztés. Szélsőséges esetekben az epilepszia status epilepticussá alakulhat, ami végzetes is lehet [De Lorenzo és munkatársai: J. Clin. Neurophysiol. 12, 316-325 (1995)].
A valpronsav (VPA) és nátriumsója (nátrium-valproát, NaVPA) az egyik leggyakrabban használt epilepsziaellenes hatóanyag. Ezek a hatóanyagok dipoláros rendellenességek kezelésére és migrén megelőzésére is alkalmasak.
Habár a valpronsav klinikai alkalmazhatósága jól megalapozott, ezen vegyületnek jelentős hátrányai vannak. A valpronsawal végzett kezelés káros mellékhatásokkal jár, mint a gyomor-bélrendszeri irritáció, a csontvelő szupresszió (amely különösen aplasztikus anémia és trombocitopénia esetén jelentkezik), továbbá a máj működési rendellenességek. A valpronsavról azt is leírták, hogy teratogén hatást mutat és a valpronsawal kezelt betegeknél émelygés, hányás, szédülés, szétszórtság vagy nyugtató hatás jelentkezhet.
A valpronsav egy másik hátránya, hogy felezési ideje a hatóanyag gyors kiürülése következtében rövid. Ennek eredményeképpen a valpronsav vérplazmaszintje a krónikus kezelés folyamán változó, és a hatóanyagot naponta többször be kell adni még nyújtott felszabadulású készítmény esetében is. Ráadásul a valpronsav, amely egy folyadék, orális dózis formában történő alkalmazása kevésbé előnyös. A nátrium-valproát ugyan szilárd anyag, de higroszkópos és stabilitása gyenge.
Erőfeszítések történtek a valpronsav által kiváltott mellékhatások és a hatóanyag hátrányos fizikai és farmakokinetikai tulajdonságainak legyőzésére. A leggyakoribb megoldás a valpronsavmolekula módosítását foglalta magában. Habár bizonyos módosított hatóanyagoknál a káros mellékhatások nem jelentkeztek, azonban sok esetben elvesztették terápiás hatásúkat vagy kevésbé voltak hatásosak.
Mérgén és munkatársai [J. Pharm. Pharmacol. 43, 815-816 (1991)] a valpronsav 1,3-dipalmitoil-glicerinnel, 1,2-dipalmitoilglicerinnel és l,3-diaminopalmitoil-propán-2-ollal alkotott konjugátumait ismertették. Mérgén és munkatársai publikációja szerint csak az utóbbi vegyületet találták epilepsziaellenes hatásúnak, ezzel szemben a valpronsav digliceridekkel alkotott konjugátumai inaktívak voltak.
Hadad és munkatársai [Biopharmaceutics & Drug Disposition 14, 51-99 (1993)] az 1,4-butándiol-divalproát, a gliceril-trivalproát és a valpromid görcsoldó hatását vizsgálták a valpronsavéval összehasonlítva. Vizsgálataik azt mutatták, hogy csak az 1,4-butándiol-divalproát mutatott a valpronsavnál erősebb védöhatást az egyik vizsgált modellrendszerben.
A 4 654 370 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Marriott és Paris egy vagy két valpronsavmolekulával észterezett glicerideket ismertettek. Ezeket a vegyületeket az önmagában használt valpronsavval hasonló terápiás hatásúnak találták, azonban nem okoztak gyomorirritációt.
A 4 988 731 és a 5 212 326 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban (Meade) nátrium-valproátot és valpronsavat 1:1 mólarányban tartalmazó oligomereket ismertettek, amelyek fiziológiás tulajdonságai hasonlóak a valpronsavéház vagy a nátrium-valproátéhoz, azonban stabilitási tulajdonságaik felülmúlták azokat.
A 4 558 070 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Bauer és Shada valpronsav és kálium, cézium vagy rubudium között kialakuló stabil komplexeket ismertettek, amelyek 4 mól valpronsav és 1 mól alkálifémion kombinációjával képződtek. Leírták, hogy a valpronsav alkálifémsói nagyobb stabilitásúak.
A szakterületen végzett folyamatos erőfeszítés ellenére fennáll az igény olyan epilepsziaellenes gyógyszerkészítmény iránt, amely jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutat és terápiás indexe felülmúlja az ismereteket.
Találmányunk olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként valpronsavat vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származékát egy foszfolipidrészhez kovalensen kötve tartalmazza. Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában a foszfolipidrész plazmalogén, foszfatidsav vagy foszfoglicerid. Előnyösebbek azok a vegyületek, amelyekben a foszfolipidrész lizofoszfatidil-etanol-amin, vagy ezen amin
N-mono(l-4 szénatomos alkil)-, N,N-di-(l-4 szénatomos alkil)- vagy kvaterner-származékai.
A találmányunk legelőnyösebb kiviteli alakját képező készítmények valpronsav foszfolipid-származékokat tartalmaznak (továbbiak DP-VPA néven nevezzük), amelyek 5 ben a valpronsav egy foszfolipidrész sn-2 helyzetéhez észterként kötődik.
Jelenleg a legelőnyösebb DP-VPA vegyületek az 1 -palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolin, amelyet l-hexadekanoil-sn-glicero-3-foszforilkolinnak is neveznek (a továbbiakban Cié-DP-VPA néven nevezzük) és az l-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolin, amelyet l-oktadekanoil-sn-glicero-3-foszforilkolin (a következőkben 10 C18-P-VPA néven nevezzük).
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában a gyógyszerkészítmények DP-VPA származékok keverékét, előnyösebben C16-DP-VPA és Cig-DP-VPA keverékét tartalmazzák (a továbbiak Ciö/Cis-DP-VPA néven nevezzük).
Egy másik előnyös kiviteli alakban a Ci6-DP-VPA és a Ci8-DP-VPA tömegaránya a 15 C16/C18-DP-VPA keverékben körülbelül 1:20 és körülbelül 1:2 közötti. Legelőnyösebbek azok a keverékek, amelyekben a Ci6-DP-VPA és a Ci8-DP-VPA tömegaránya körülbelül 1:5 és körülbelül 1:7 közötti (ez 15±5 tömeg% Cig-DP-VPA-val és 85±5 tömeg% Cjg-DP-VPA-val ekvivalens).
A találmányunk szerinti vegyületek és készítmények központi idegrendszeri rendel20 lenességek kezelésére alkalmasak, mint az epilepszia, migrének, krónikus fájdalom és bipoláros rendellenességek, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
Tehát találmányunk egy másik kiviteli alakja egy egyed központi idegrendszeri rendellenességeinek kezelésére vonatkozik, amelynek során az ilyen kezelésre szoruló betegnek a találmányunk szerinti vegyület vagy gyógyszerkészítmény gyógyászatilag hatásos 25 mennyiségét adjuk be.
A találmányunk szerinti egyéb kiviteli alakok a szakember számára világosan kitűnnek az alábbi ismertetésből, beleértve a találmányunk egyes kiviteli alakjainak részletes ismertetését.
Az ábrák közül az 1. ábrán a Ci6/Ci8-DP-VPA készítmény jellemző HPLC kroma30 togramját mutatjuk be, ahol a Cjg-DP-VPA és a Cig-DP-VPA tömegaránya 15 % : 85 %;
a 2A és 2B ábrán a Ci6-DP-VPA (2A) és a Cj8-DP-VPA (2B) vérplazmakoncentrációi láthatók, amelyet humán betegnek 0,625 g CWC^-DP-VPA-t tartalmazó (C16/C17 tömegarány 13 % : 87 %) egyetlen orális dózis beadása után különböző időpontokban határozunk meg.
Találmányunk a valpronsav foszfolipid-származékaira, az ezeket a vegyületeket és ezek keverékeit tartalmazó gyógyszerkészítményekre, továbbá ezek neurológiai rendellenességek kezelésére történő alkalmazására vonatkozik.
A DP-VPA molekulákat a 08/479 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben és a WO94/22483 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertették, amelyeket itt referenciaként adunk meg.
A fenti bejelentésekben ismertetett molekulát „TVA 16” névvel jelölik, ez a valpronsav l-hexadekanoil-sn-glicero-3-foszforilkolinnal alkotott 1:1 arányú észtere. Kimutatták, hogy a TVA 16 jelentős görcsoldó hatást mutat, és hatásosabb, mint a nátrium-valproát. A jelen bejelentésben a valpronsav l-hexadekanoil-sn-glicero-3-foszforilkolinnal alkotott 1:1 arányú észterét, a továbbiakban Ci6-DP-VPA néven nevezzük, ennek kémiai neve 1 -palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolin.
Találmányunk egy másik kiviteli alakja a valpronsav l-oktadekanoil-sn-glicero-3-foszforilkolinnal alkotott 1:1 észterére vonatkozik, amelynek kémai neve 1 -sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolin. Ezt a molekulát a továbbiakban Cig-DP-VPA néven nevezzük.
A találmányunk szerinti DP-VPA származékok magukban foglalják a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származékai bármilyen foszfolipiddel, előnyösen foszfogliceriddel alkotott konjugátumait. Megfelelő foszfolipidek például a plazmalogének, foszfatidsavak és foszfo-észter-származékok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. A találmányunk szerinti megoldásban szereplő előnyös foszfolipid szerkezeti rész például a lizofoszfatidil-etanol-amin és ezen amin N-mono(l-4 szénatomos alkil)-, a N,N-di(l-4 szénatomos alkil)- és kvatemer-származékai. A találmányunk szerinti vegyületben a legelőnyösebb foszfolipid a foszfatidilkolin.
A glicerofoszfolipidrész sn-1 helyzetében lévő zsírsavmaradék megválasztását részletesen ismertetjük az alábbiakban, a találmányunk szerinti előnyös vegyületekkel kapcsolatban. Azonban nyilvánvaló, hogy a valpronsav vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származéka kovalensen kapcsolódhat a foszfolipidrész sn-1 vagy sn-2 helyzetéhez vagy a foszfolipid főcsoport sn-3 helyzetéhez. Ennek megfelelően a valpronsav vagy származéka a megfelelő foszfolipázok, a PLA1, PLA2, PLC és PLD hatására felszabadulhat, ahogy ezt az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk. A reakcióvázlatban X jelentése hidrogénatom vagy egy poláros főcsoport.
Találmányunk egy előnyös kiviteli alakjában a valpronsav vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származéka észterkötéssel kapcsolódik a foszfolipid sn-2 helyzetéhez, így lehetővé teszi a valpronsav A2 foszfolipázok hatására történő felszabadulását. Egy különösen előnyös kiviteli alakban a valpronsav észterkötéssel kovalensen kötődik a foszfatidilkolin sn-2 helyzetéhez.
„Gyógyászatilag elfogadható valpronsav-származék” kifejezésen a leírásban a valpronsav hasonló terápiás hatású gyógyászatilag elfogadható analógját értjük. Ezek magukban foglalják az egy vagy több kettős- és/vagy hármaskötést tartalmazó telített vagy telítetlen szénláncú valpronsav-származékokat. A molekula szénatomján gyógyászatilag elfogadható helyettesítő is lehet, ilyenek például halogénatomok vagy az 1 -5 szénatomos kisszénatomszámú alkilcsoportok. A valpronsav-amidok és analógjaik szintén találmányunk oltalmi körébe tartoznak, ahogy ezt fentebb említettük. Ezen túlmenően a királis aszimmetria-centrummal rendelkező vegyületek esetében a találmányunk szerinti vegyületek magukban foglalják az optikailag aktív izomereket, racemátokat és ezek előnyös keverékeit is.
Természetesen találmányunk oltalmi körébe tartoznak a DP-VPA-származékok gyógyászatilag elfogadható sói is. „Gyógyászatilag elfogadható só” kifejezésen a találmányunk szerinti vegyületek nem toxikus sóit értjük, ilyenek például a nátrium-, kálium, kalcium, magnézium-, ammonium-, alkil-ammónium-sók vagy az amin-származékokkal alkotott sók, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
Habár mind a Ci8-DP-VPA, mid a C]6-DP-VPA hasonló hatékonyságú görcsoldó szer, arra a váratlan felismerésre jutottunk, hogy a két vegyület farmakokinetikai profilja különbözik. A Ci6-DP-VPA származék felezési ideje egyszeri orális beadás után lényegesen hosszabb a vérplazmában a Ci8-DP-VPA felezési idejével összehasonlítva. Azonban azt találtuk, hogy a Ci8-DP-VPA plazma-koncentrációk egy későbbi időpontban érik el csúcsértéküket a Ci6-DP-VPA molekula csúcsszintjével összehasonlítva.
Tehát a szakirodalomban most írjuk le először, hogy a Ci6-DP-VPA és C]8-DP-VPA keveréke (a továbbiakban C]6/Ci8-DP-VPA néven nevezzük) igen előnyös, mivel kifejezettebb idegvédő hatást és nyújtott terápiás hatást mutat, akár a kizárólag Ci6-DP-VPA-t, akár a kizárólag Ci8-DP-VPA-t tartalmazó készítmény hatásával összehasonlítva.
A találmányunk szerinti készítmények közül előnyösek azok, amelyekben a C16-DP-VPA és a C18-DP-VPA tömegaránya a Ció/Cig-DP-VPA keverékben körülbelül 1:20 és körülbelül 1:2 közötti. Legelőnyösebbek azok a keverékek, amelyekben a Cié-DP-VPA C]8-DP-VPA-ra vonatkoztatott tömegaránya körülbelül 15 + 5%:85±5%.
Anélkül, hogy egy meghatározott mechanizmushoz vagy elmélethez ragaszkodnánk, feltételezzük, hogy a foszfolipid sn-1 helyzetében az észterezett alkilcsoport hossza meghatározhatja a DP-VPA molekula lipofil tulajdonságát, és ezáltal ennek a sejtmembránokon való átjutását.
Egyik változat szerint, szintén anélkül, hogy egyetlen mechanizmushoz ragaszkod10 nánk, az sn-1 helyzetben lévő zsírsavmaradék meghatározhatja a DP-VPA konjugátum foszfolipáz-szubsztrátumként mutatott tulajdonságait, ami befolyásolja a valpronsav szabályzóit felszabadulását, például a betegség által érintett területen az A2 foszfolipáz (PLA2) megnövekedett aktivitásával. Az A2 foszfolipázok az észterázok olyan családját képezik, amelyek a foszfoglicerid molekulákban hidrolizálják az sn-2 észter kötéseket.
Kimutattuk, hogy olyan rendellenességekben, mint az epilepszia, a PLA2 aktiválása egybeesik az epilepsziás rohamokkal [Flynn és Wecker: J. Neurochem. 48, 1178-84 (1987); Bazan és munkatársai: Adv. Neurol, 44, 879-902 (1986)].
Szintén a megemelkedett A2 foszfolipáz aktivitással kapcsolatosak a bipoláros rendellenességek, valamint bizonyos típusú fájdalmak és migrének, amelyek gyulladásos fo20 lyamatokkal kapcsolatosak [Horrobin és Bennett: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 60, 141-167 (1999)].
A találmányunk szerinti vegyületek hidrofób tulajdonságúak, így áthatolnak a biológiai membránokon és határokon, ezzel lehetővé téve a hatóanyag bejutását a sejtekbe vagy a szervekbe, például az agyba, ahol hatásukra szükség van.
Kimutatható, hogy a valpronsavrész szabályozott felszabadulása a betegség célhelyén tovább javíthatja a hatóanyag terápiás indexét, mivel a hatóanyag hatékonysága várhatóan növekszik, ezzel egyidejűleg az esetleges mellékhatások és a toxicitás csökken. A valpronsav felszabadítható a DP-VPA származéknak a foszfolipid sn-2 helyzetében A2 foszfolipázzal vagy bármilyen más lipázzal vagy észterázzal történő hasításával. Azonban 30 nem zárható ki, hogy a hatóanyag különbözhet az eredeti anyahatóanyag-molekulától, a valpronsavtól abban, hogy kémiai csoport(ok) hiányoznak vagy jelennek meg szerkezetében, miközben sejten belüli szállítóadjuvánsából vagy fiziológiás foszfolipid metabolizmus következtében felszabadul.
.i. .:. '··' ·'«· ·:·
Fontos megjegyezni, hogy a találmányunk szerinti konjugátum, nevezetesen a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, amely a foszfolipidrészhez kovalensen kapcsolódik, önmagában is aktív lehet. Egyik változat szerint a lipid hatóanyag-konjugátum kovalens kötése bizonyos körülmények között lehasadhat, ezáltal a gyógyászati hatású hatóanyag felszabadul. Utóbbi esetben a találmányunk szerinti vegyület prodrugnak tekinthető olyan értelemben, hogy a terápiás szer lehasad az őt szállító adjuvánsról.
A hatás pontos mechanizmusától függetlenül nyilvánvaló, hogy a találmányunk szerinti vegyületek legalább két szempontból jobb terápiás profilt mutatnak és hatékonyabbak a valpronsavval összehasonlítva:
i) hatékonyság növekedése és ii) mellékhatások csökkenése.
A DP-VPA származékokat sokkal kevesebb mól ekvivalenst tartalmazó dózisban találtuk hatékonynak a valpronsav esetében jelenleg használt dózisokhoz képest. Ezzel szemben a csökkentett terápiás dózisok csökkentik a toxikológiai kockázatot és a kísérő mellékhatásokat, szintén csökkentik az egyéb hatóanyagokkal való nem kívánt kölcsönhatások kockázatát. Ráadásul azt találtuk, hogy a DP-VPA molekulák jelentősen jobb farmakokinetikai tulajdonságokat mutatnak a valpronsavval összehasonlítva (például a vérsavóban és az agyszövetben lényegesen hosszabb a felezési idő). Tehát a DP-VPA molekulák az epilepsziaellenes hatóanyagok kiemelkedő osztályát képviselik.
A fentieken túlmenően a találmányunk szerinti előnyös gyógyszerkészítmények, azaz a Ció-DP-VPA és Cj8-DP-VPA keverékét tartalmazó készítmények természetes forrásokból szokásos módon állíthatók elő.
Nagyon előnyösek lennének az olyan DP-VPA molekulák, amelyek természetes forrásokból származó kiindulási anyagokból viszonylag egyszerű eljárással állíthatók elő. Ilyen könnyen hozzáférhető kiindulási anyag a tojásból vagy szójabab lecitinből előállított lizo-lecitin. A szójabab nem állati forrás, ezért humán gyógyászatban alkalmazott gyógyszerek előállítása szempontjából előnyös kiindulási anyag. A szójababból előállított, jellemzően hidrogénezett készítményekben az 1-palmitoil-lizolecitin-tartalom körülbelül 8-18 tömeg% és az 1-sztearoil-lizolecitin-tartalom körülbelül 80-90 tömeg%.
A tiszta C16-DP-VPA és Ci8-DP-VPA molekulák de novo kémiailag előállíthatok. Egyik változat szerint a tiszta C,6-DP-VPA és Ct8-DP-VPA-származékok természetes forrásokból előállítható kiindulási anyagok alkalmazásával állíthatók elő, azaz a Ci6-lizo8
-lecitin és a Cjg-lizo-lecitin például tojásból vagy szójababból izolálható és tisztítható, majd valpronsavval acilezhetö (=félig természetes előállítás).
Kimutattuk, hogy a Ciö-DP-VPA és a Cis-DP-VPA, különösen amikor a találmányunk szerinti keverékben előnyös aránytartományban használjuk, lényegesen jobb terápiás tulajdonságokat mutatnak. Ezek az előnyös tulajdonságok például a vérsavóban, a DP-VPA jelentősen megnövekedett felezési idejében és a hatóanyag nagy hatékonyságában mutatkoznak meg. A vérsavóban tapasztalt hosszabb tartózkodási idő elősegíti az állandó hatóanyagszint fenntartását, amely a terápiás vérszint körül csökkent fluktuációt mutat és lehetővé teszi a hatóanyag beadásának napi egyszeri vagy kétszeri alkalomra történő csökkentését.
A találmányunk szerinti készítmények beadhatók orálisan, parenterálisan (például intravénás cseppinfúzióval vagy intraperitoneális, szubkután vagy intramuszkuláris injekcióval), helyileg (például orrba történő beadás vagy inhalálás) vagy rektálisan. Jelenleg az orális beadás tűnik előnyösebbnek.
A találmányunk szerinti vegyületek beadására alkalmas készítmények, akár külön akár keverékben alkalmazzuk ezeket, például a porok, a granulátumok, az emulziók, a szuszpenziók vagy a vizes vagy nem vizes közegben készült oldatok, továbbá a tabletták, a kapszulák, a szirupok vagy az oldatok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
Orális beadás esetén a DP-VPA-t naponta testtömegre számítva körülbelül 0,5 mg/kg és 20 mg/kg közötti mennyiségben, előnyösen naponta és testtömegre számítva 1 mg/kg és 8 mg/kg mennyiségben használhatjuk. A dózis függ a tünetek súlyosságától és az egyednek a DP-VPA hatóanyaggal szemben mutatott érzékenységétől. A kezelőorvos vagy a szakirodalomban járatos személy könnyen meghatározhatja az optimális dózist és dózisformát, továbbá a dóziselőírást és a beadás módját.
Találmányunkat az alábbi példákkal szemléltetjük, azonban nem korlátozzuk az ezekben foglaltakra.
Példák:
1. Példa
DP-VPA szintézise
A DP-VPA szintézise egy kétlépéses eljárás. Az első lépés a valpronsav-anhidrid előállítására irányul, amelynek során a valpronsavat ecetsav-anhidrid-oldatban piridin katalizátor jelenlétében hevítjük. A második lépésben a valpronsav-anhidrid és lizo-lecitin kölcsönhatásával előállítjuk a DP-VPA-t. Ezt a reakciót valpronsav-anhidrid oldatban vé gezzük 90 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 4-dimetil-aminopiridin katalizátor jelenlétében.
A kapott termék extrakcióját és tisztítását négy lépésben végezzük. A tisztítás első lépésében a nem reagált valpronsav-anhidridet, a valpronsavat és a 4-aminopiridin katalizátort acetonnal extraháljuk. A kapott nyersterméket kicsapjuk, és az oldatból egy második lépésben elválasztjuk. A kapott szilárd terméket a többi vegyül ettől mosással távolítjuk el a harmadik lépésében. Végül a terméket aceton/etanol oldatból többször átkristályosítjuk, és a visszamaradó oldószert vákuumban eltávolítjuk. A termék kitermelése körülbelül 80 %.
A C18-DP-VPA előállítását a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A reakció kitermelése 85 %.
Az l-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolint (Ciö-DP-VPA) és az 1-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolint Ci8-DP-VPA) rendre lizo-sztearin- és lizo-palmitin-foszfatidilkolinokból állítjuk elő.
A lizo-sztearin- és lizo-palmitin-foszfatidilkolinok természetes forrásokból (tojás vagy szójabab) tisztíthatok a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal [Gunstone, F.: Fatty Acid and Lipid Chemistry, 87-99, Aspen Publishers, Inc. (1999)].
Egyik változat szerint ezeket a kiindulási anyagokat a szakirodalomban jól ismert kémiai szintézis eljárásokkal állíthatjuk elő.
2. Példa
C16/C18-DP-VPA előállítása
A Ci6/Ci8-DP-VPA keverékeket az 1. példában a DP-VPA előállításánál is ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Az a különbség, hogy a keverék készítmények esetében a valpronsav-anhidridet lizo-lecitinnel hozzuk kölcsönhatásba, amelyet szójababból nyerünk és hidrogénezéssel telítjük (S VPC-3, Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Németország).
3. Példa
A DP-VPA-származékok analízise
A fenti 2. példa szerint előállított C]6/Ci8-DP-VPA keverékeket analitikai vizsgálatnak vetjük alá szerkezetük jellemezésére és azonosítására. Az l-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolint (Ci6-DP-VPA) és l-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolint (Ci8-DP-VPA) 13 tömeg%:87 tömeg% arányban tartalmazó termék analitikai eredményeit az alábbiakban mutatjuk be.
Tömegspektroszkópiás vizsgálat
A protonált DP-VPA molekulák ESI (+) eljárással meghatározott tömege Ciö-DP-VPA esetében 622,4 és 622,8 közötti és Cis-DP-VPA esetében 650,4 és 650,8 közötti. Ez jól egyezik a számított molekulatömeg értékekkel.
Elemanalízis
M.H2O esetében kiszámítva: C%=60,93; H%= 10,25; N%=2,11; P%=4,66 (M jelentése a korrigált l-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfatidilkolin-tartalom).
A következő közepes értékeket kaptuk: C%=60,72; H%=10,58; N%=2,09; P%=4,56.
Ezek az értékek jól egyeznek a számított értékekkel.
Vékonyrétegkromatográfiás (TLC) analízis
A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokat alumíniumlapra felvitt 60 F254 szilikagélen végezzük, fluensként 65:35:5 térfogatarányú kloroform : metanol : víz elegyet használunk. A detektálásnál alkalmazott porlasztó reagens 5 ml 4-metoxibenzaldehid, 5 ml 95-98 % kénsav, 100 ml etanol és 1 ml jégecet keveréke. A lapot ezzel a reagenssel befújjuk, majd forró levegővel 120-150 °C-ra melegítjük.
A vékonyrétegkromatográfiás analízis eredményei azt mutatjuk, hogy egyetlen folt jelenik meg 0,58 és 0,60 Rf érték között.
Analitikai NMR adatok
Az alábbiakban a jellemző proton, szén-13 és foszfor-31 NMR adatokat adjuk meg:
*H NMR (CDC13) δ (ppm): 0,84-0,90 (m, 9H), 1,24-1,27 (széles s) + 1,31-1,41 (m) (mindkettő 34H), 1,50-1,59 (m, 4H), 2,21-2,28 (t, 2H), 2,29-2,37 (m, 1H), 3,35 (s, 9H), 3,77-3,78 (széles s, 2H), 3,88-3,96 (m, 2H), 4,06-4,14 (m, 1H), 4,30 (széles s, 2H), 4,404,46 (d, 1H), 5,18 (m, 1H).
13C NMR (CDC13), δ (ppm); 8,62 (CH3), 22,65 (CH3), 62,99 [(CH3)3N], 29,17, 30,93, 33,15, 39,92, 43,07, 53,86, 67,97, 71,89, 74,99, 78,91 (CH2 és CH), 182,21 (CO), 184,43 (CO).
31P NMR (CDC13) δ (ppm): -0,29 (rendre H3PO4 D2O-ban).
HPLC analízis
A DP-VPA-t HPLC eljárással analizáljuk az alábbi körülmények között:
Berendezés: integráló berendezéssel ellátott folyadékkromatográf
Oszlop: Zorbax Eclipse XDB Cis, 5 μ, 4,6 x 250 nm
Mobil fázis: 85:15:5 térfogatarányú metanol-acetonitril-víz elegy
Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc
Detektálás: UV 220 nm
Injektálási térfogat: 20 μΐ
A jellemző retenciós időket az alábbi táblázatban adjuk meg:
Vegyület neve Jellemző retenciós idő (perc)
1-Palmitoil-lizolecitin (esetleges szennyeződés)6
1-Sztearoil-lizolecitiin (esetleges szennyeződés)8
1-Palmitoil-DP-VPA12
1-sztearoil-DP-VPA18
A fentiek szerint analizált Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA 15 tömeg%:85 tömeg% arányú keverékének jellemző HPLC kromatogramját az 1. ábrán mutatjuk be.
4. Példa
Toxikológiai és biztonsági vizsgálatok embereken
A biztonsági és tolerálhatósági klinikai vizsgálatok első fázisát Cie/Cig-DP-VPA keverék alkalmazásával végezzük (Cig-DP-VPA/Ci8-DP-VPA aránya 15 tömeg%: 85 tömeg%) 5 % Poloxamer F-127 + 0,5 % Tween-80 oldatban orális úton történő beadással.
Ezen vizsgálatot kettős vak, placebo véletlenszerű vizsgálattal végezzük. Szétosztjuk egy olyan részre, amelyet egyszer, és egy olyan részre, amelyet hét egymást követő napon naponta ismételve adunk be. Mindegyik részben a dózisokat hét napos időközönként növeljük, ha az előző dózist jól tolerálták.
A vizsgálat első részében 5 dózist adunk be 0,3125 g és 5 g közötti DP-VPA tartományban egyetlen dózisban, és 3 dózist (0,3125 g, 0,625 g és 1,25 g) ismételt dózisokként a vizsgálat második részében. Összesen 56 egyedet alkalmazunk ebben a vizsgálatban: 29-et az első részben és 27-et a második részben.
Az első részben a leggyakrabban jelentkező káros hatások az émelygés és hányás, amelyek előfordulása a legnagyobb dózissal kezelt csoportban a leggyakoribb (DP-VPA 5 g), ahol a 6 egyed közül 3 számolt be ilyenről. A második legnagyobb dózissal kezelt csoportban 6 egyed közül 2 (DP-VPA 2,5 g) panaszkodott émelygésre és hányásra. Fejfájásról, hasmenésről, hasi fájdalomról és szédülésről is beszámoltak, de a vizsgálatot végzők véleménye szerint ez valószínűleg nem függött össze a hatóanyaggal.
A laboratóriumi eredményeket, az életjeleket és az ECG paramétereket tekintve trend nem látható, és az eredmények az összes egyed esetében az elfogadható paraméteren belül maradnak.
A második részben kevesebb káros hatás fordult elő, és csak hármat tekintettek a hatóanyaggal valószínűleg összefüggőnek (gyomorégés és hasi fájdalom), mivel ezek röviddel a beadás után jelentkeztek. Émelygés nem fordult elő, és a hányás egy esetben volt a beadás után több mint 24 órával, tehát ez nem a vizsgált hatóanyaggal függött össze.
Az életjelek, az ECG-k, a laboratóriumi vizsgálatok, a vizeletanalízis és a fizikai vizsgálatok szempontjából a tolerálhatóság nagyon jó.
Értékelés:
A vizsgálatban mind az egyetlen, mind az ismételt beadás esetén a klinikai és biológiai tolerálhatóságot nagyon jónak találtuk 2,5 g DP-VPA dózisban. Ebből arra lehet következtetni, hogy a DP-VPA toxikológiai profilja jelentősen javul a valpronsav anyahatóanyaggal összehasonlítva.
5. Példa
Farmakokinetikai vizsgálatok embereken
A Cié-DP-VPA és Cis-DP-VPA származékok farmakokinetikai tulajdonságainak vizsgálata céljából ezen vegyületek vérplazma-koncentrációit vizsgáljuk humán egyedekben.
18-40 éves egészséges önkéntes férfiaknak (minden vizsgált dózisban 7 egyednek) orális úton egyetlen adagban 0,3125 g, 0,625 g vagy 1,25 g Ció/Cig-DP-VPA keveréket adunk be Ci6/C]8=13 tömeg% : 87 tömeg% arányban. Minden egyedtöl 10 ml térfogatú vérmintát veszünk, a hatóanyag beadása után meghatározott időpontokban. Ezeket a mintákat azonnal a levétel után 4 °C-on 1100 g értéken centrifugáljuk 10 percig. A C16-DP-VPA és C18-DP-VPA vérplazma-szinteket LC-MS/MS eljárás alkalmazásával határozzuk meg. A C16-DP-VPA és Cig-DP-VPA vérplazma-koncentráció profilokat 0,625 g C^/Cis DP-VPA egyetlen orális dózisban történő beadása után 24 órával határozzuk meg, ahogy ez rendre a 2A és 2B ábrán látható.
A humán vizsgálatok eredményeiből látható, hogy a C16-DP-VPA és a C^-DP-VPA származékok kinetikai profilja eltérő. A Ci6-DP-VPA legnagyobb koncentrációját a plazmában a hatóanyag beadása után 6 órával éri el, a Ci8-DP-VPA a csúcsértéket 2 órával később, a beadás után 8 órával éri el.
A Ciö-DP-VPA és a Cjg-DP-VPA származékok esetében a terminális vérplazma felezési időt (ti/2) a vérplazma-koncentráció-idő profilokból számítjuk ki. Azt találjuk, hogy a két vegyületre meghatározott ti/2 érték jelentősen eltér, nevezetesen a Cig-DP-VPA esetében a ti/2 érték 14,0±0,6 óra a Cig-DP-VPA esetén meghatározott 8,3 ± 1,3 óra értékkel 5 összehasonlítva.
A teljes DP-VPA-ra meghatározott ti/2 érték 10,6 ± 1,2 óra, ez az érték a Ci6-DPVPA és a C18-DP-VPA származék farmakokinetikai profiljának kombinációjából adódik.
A C16-DP-VPA és a C18-DP-VPA plazma-koncentrációját (pg/ml), amelyet 0,625 g Ci6/C]g-DP-VPA-t tartalmazó egyetlen orális dózis beadása után különböző időpontokban 10 vett mintákból határozunk meg, az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. Táblázat
Ciő-DP-VPA és C18-DP-VPA koncentrációk emberekben a Ció/Cis-DP-VPA egyetlen orális dózisban történő beadása után
Idő (óra) c16-dp-vpa (pg/ml) c18-dp-vpa (pg/ml) Arány Cl 3/ Cl 6
I 0.013 ±0.034 0.000 ±0.000
3 0.167 ±0.094 0.058 ±0.043 0.35
6 0.397 ±0.172 0.818±0.292 2.1
8 0.385 ±0.140 1.175 ±0.137 3.1
10 ..... 0.368 ±0.182 0.949 ±0.254 2.6
12 0.318 ±0.150 0.698 ±0.163 2.2
Az 1. táblázat eredményeiből látható, hogy az észlelt Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA arányok eltérnek a várt 6,7 aránytól (Ci8-DP-VPA:Ci6-DP-VPA arány 30 87 tömeg% : 13 tömeg%).
Meglepő módon a vérplazmában a Ci6-DP-VPA-származék arányát nagyobbnak találjuk, mint annak a beadott keverékben mutatott arányát.
Ez a jelenség kifejezettebb a rövidebb időtartamoknál, azaz a Cig/Cig-DP-VPA beadása utáni 6 óránál rövidebb időpontokban.
A legnagyobb Cig/Cié arányt, azaz 3,1 értéket (ami még mindig alatta van a várt 6,7 aránynak) a Cig/Cig-DP-VPA beadását követően 8 órával éri el. Ezen a ponton a Clg-DP— 5 VPA-szint csúcskoncentrációt ér el a vérplazmában.
Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a C16-DP-VPA és a Cig-DP-VPA származékok farmakokinetikai profiljai különbözőek.
6. Példa
A Ciö-DP-VPA, C18-DP-VPA és a C16/C18-DP-VPA keverékek görcsoldó hatása 10 (hatékonysági vizsgálat)
A Cié-DP-VPA, a C18-DP-VPA, és a Cié-DP-VPA és Ci8-DP-VPA keverék epilepsziaellenes hatékonyságát egereken vizsgáljuk. A vegyületek védőhatását pentiléntetrazollal (PTZ) indukált kémia rohamok utáni különböző időpontokban összehasonlítjuk.
Az egerekben pentiléntetrazollal (PTZ) indukált roham modell az epilepszia szokáso15 san alkalmazott állat modell rendszere. Az kontroll állatoknak szubkután beadott pentiléntetrazol injekció a következő eseménysorozatot eredményezi: izomgörcs rángások 1-2 percen belül, majd klónikus-tonikus rohamok, mindegyik körülbelül 5-10 másodpercig tart, ahol a rohamok súlyossága az idővel fokozódik 30 percig. Az első rohamok 80 %-át 5 percen belül és 100 %-át 20 percen belül észleljük. A második roham általában 6-10 per20 cen belül és a következő rohamok (amennyiben van ilyen) minden 6 percben következnek be.
25-30 g tömegű CD-I egereket szubkután C16-DP-VPA vagy Ci8-DP-VPA vagy ezek keverékét tartalmazó szubkután (s.p.) injekcióval előkezelünk. A használt mennyiség 40 mg/kg valpronsawal ekvivalens. A feltüntetett különböző időpontokban 1 óra, 2 óra 25 vagy 4 óra elteltével az egerekbe szubkután 85-100 mg/kg pentilléntetrazol konvulzív dózist injektálunk. A pentiléntetrazol beadása után az állatoknál feljegyezzük a legalább 5 másodpercig tartó klónikus görcsök előfordulását. A védőhatást az olyan állatok számából határozzuk meg, amelyeknél második roham nem jelentkezik és ezt elosztjuk az összes vizsgált állat számával.
A 2A-2D. táblázatokban a fent ismertetett, pentiléntetrazollal kiváltott rohamok eredményeit mutatjuk be, ahol a vizsgált készítmények a következők:
A táblázat: Ciö-DP-VPA 100%
B táblázat: Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA 50/50 tömegarány
C táblázat: Ciő-DP-VPA/Cig-DP-VPA 10/90 tömegarány
D táblázat: C,8-DP-VPA 100 % n = azon állatok száma, amelyeknél roham jelentkezik;
N = a vizsgálatban részt vett állatok teljes száma
2A-2D. táblázat
Pentiléntetrazollal indukált rohamok vizsgálata egerekben
A) Ci6-DP-VPA 100 %
Idő (óra) Második roham (n/N) Védőhatás (%)
1 4/8 50
2 6/8 25
4 5/8 38
B) Cié-DP-VPA/Cjs-DP-VPA 50/50 tömegarány
Idő (óra) Második roham (n/N) Védőhatás (%)
1 6/7 14
2 6/7 14
4 5/8 38
C) C16-DP-VPA/Ci8-DP-VPA 10/90 tömegarány
Idő (óra) Második roham (n/N) Védőhatás (%)
1 5/7 29
2 6/7 14
4 2/8 75
D) Ci8-DP-VPA 100 %
Idő (óra) Második roham (n/N) Védőhatás (%)
1 5/6 17
2 6/7 14
4 1/7 86
A 2. táblázatból látható, hogy a CI8-DP-VPA származék sokkal hatásosabb a második roham megelőzésében, mivel 86 %-os védelmet nyújt összehasonlítva a legfeljebb 50 %-os védelemmel, amelyet 100 % Ci6-DP-VPA-val érünk el.
A Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA keverékek közbülső tulajdonságot mutatnak, mivel a 5 C. táblázatban látható, hogy a Ci6-DP-VPA/Ci8-DP-VPA hatása 10/90 aránynál közelebb áll a tiszta Ci8-DP-VPA származéknál kapotthoz. Azonban a védöhatás 1 óra elteltével kifejezettebb a 10/90 arányú keverék esetén , mint a 100 % Ci8-DP-VPA-nál.
Fontos megjegyezni, hogy a két DP-VPA származékkal elért védőhatás kinetikája különböző. A Cis-DP-VPA aktivitása a pentiléntetrazol beadása után 4 órával a legna10 gyobb, ezzel szemben a tiszta Ci6-DP-VPA legnagyobb terápiás hatását 1 órán belül már eléri.
Értékelés: habár a C)6-DP-VPA és C[8-DP-VPA görcsoldó hatása hasonló (azaz ED50 értékeik hasonlóak), terápiás profiljuk eltérő. A Ci6-DP-VPA származékkal hatásosabban előzhetők meg a rohamok a szubkután beadott pentiléntetrazollal történő roham 15 indukálás utáni első órában. Másrészt a Cis-DP-VPA származék legnagyobb görcsoldó hatását később éri el, azaz a pentiléntetrazol injekció beadása után 4 órával (lásd az A táblázatot összehasonlítva a D. táblázattal).
Fontos megjegyezni, hogy a Ció-DP-VPA/Cis-DP-VPA keverékek, különösen a 10:90 arányú Cie/Cis keverék hasonlóan viselkedik a 100 %-os Cis-DP-VPA származék20 hoz, nevezetesen nagy mértékű maximális roham elleni védelmet nyújt, de hosszabb időn át.
7. Példa
DP-VPA beadására alkalmas készítmények
A találmányunk szerinti DP-VPA-származékokat és készítményeket sokféle, a szak25 irodalomban jól ismert módon beadhatjuk az egyednek. Például beadhatók orálisan, parenterálisan (például intravénás cseppinfúzióval vagy intraperitoneális, szubkután vagy intramuszkuláris injekcióban), helyileg (például orrba vagy inhalálással) vagy rektálisan.
A helyileg beadott készítmények például cseppek, folyadékok, spray-k, porok, kúpok, krémek, gélek és kenőcsök, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre. Kívánt 30 esetben szokásos gyógyszerészeti hordozók, vizes, por vagy olaj alapok, sűrítőanyagok és hasonlók alkalmazhatók.
A parenterális beadásra alkalmas készítmények például steril vizes oldatok, amelyek puffereket, hígítószereket és más adalékanyagokat tartalmazhatnak, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
Az orális beadásra alkalmas készítmények formálhatók porok vagy granulátumok, vizes vagy nem vizes közegben készült szuszpenziók vagy oldatok formájában, tabletta, kapszula, szirup vagy oldat dózisformában. A készítmény úgyis tervezhető hogy alkalmas legyen a hatóanyag módosított szabályzóit felszabadítására. A kapszulák és tabletták bevonattal is elláthatók a gyomorbél-rendszer különböző részeire meghatározott helyén történő beadás megvalósításához. Sűrítőanyagok, hígítószerek, ízesítőszerek, diszpergáló segédanyagok, emulgeálószerek vagy kötőanyagok is előnyösek lehetnek.
A készítményekbe keverhető megfelelő gyógyszerészeti adalékanyagok például a foszfolipidek, trigliceridek, propilénglikolok, polietilénglikolok, poloxamerek, felületaktív anyagok és társfelületaktív anyagok, azonban találmányunk nem korlátozódik ezekre.
A dózis meghatározása függ a tünetek súlyosságától és az egyednek a DP-VPA hatóanyaggal szemben mutatott érzékenységétől. Az optimális dózis és a dózisforma, továbbá a dózis előírás és a beadás módjának meghatározása egy, szakterületen járatos személy számára egyszerű feladat.
Habár találmányunkat meghatározott kiviteli alakokra vonatkozóan ismertettük, a szakember számára nyilvánvaló, hogy találmányunk sokféle változatban és módosítással megvalósítható. Ezért találmányukat nem korlátozzuk az ismertetett kiviteli alakokra. Találmányunk oltalmi köre, elve és koncepciója világosabban kitűnik a mellékelt igénypontokból.
VALPRONSAV FOSZFOLIPID-SZÁRMAZÉKAI ÉS EZEK KEVERÉKE
KIVONAT
A találmány olyan gyógyszerkészítményre vonatkozik, amely egy foszfolipidrészhez kovalensen kötött valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka hatásos mennyiségét, továbbá gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
A találmány kiterjed egy másik valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy másik foszfolipidrészhez kovalensen kötve tartalmazó gyógy szerkészítmény10 re.
A fenti készítmények emlősök központi idegrendszeri rendellenességeinek kezelésére alkalmasak.
A találmány szerinti készítmények alkalmazásával a valpronsav és gyógyászatilag elfogadható származékai mellékhatásai és ezeknek egy további terápiás szerrel való kölcsön15 hatása csökken, valamint hatékonysága nő.

Claims (31)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyszerkészítmény, amely egy foszfolipidrészhez kötött valpronsav vagy ennek gyógyászatilag elfogadható származéka gyógyászatilag hatásos mennyiségét, továbbá gyógyászatiig elfogadható hordozót és/vagy segédanyagot tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrész plazmogén, foszfatidsavak vagy ezek foszfo-észter-származéka.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfoliprész lizofoszfatidil-etanol-amin, vagy az aminok N-mono-(l-4 szénatomos alkil)-, N,N-di(l-4 szénatomos alkil)- vagy kvaterner-származékai.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a lizofoszfatidil-etanol-amin kvaterner-származéka lizofoszfatidilkolin.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrészhez kovalensen kötődő valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin vagy 1 -sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka sn-1, sn-2 vagy sn-3 helyzetben kovalensen kötődik a foszfolipidrészhez.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka sn-2 helyzetben kovalensen kötődik a foszfolipidrészhez.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka A2 foszfolipáz hatására sn-2 helyzetben bekövetkező hasadással szabadul fel.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, kapszula, tabletta vagy kúp formájában van.
  10. 10. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely orális beadásra, intravénás vagy rektális beadásra alkalmas.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy második valpronsavat vagy annak gyógyászatilag elfogadható származékát is tartalmazza egy másik foszfolipidrészhez kötve;
    ahol a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, amely a foszfolipidrészhez kovalens kötődik és a második valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, amely a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötődik, körülbelül 1:20 és körülbelül 1:2 közötti tömegarányban van jelen.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy második valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát is tartalmazza, amely kovalensen kötődik egy másik foszfolipidrészhez;
    ahol a valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, amely a foszfolipidrészhez kovalens kötődik, és a második valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka, amely a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötődik, körülbelül 1:5 és körülbelül 1:7 közötti tömegarányban van jelen.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely egy második valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát is tartalmazza, amely kovalensen kötődik egy másik foszfolipidrészhez.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrészhez kovalensen kötődő valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka 1 -palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin.
  15. 15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötődő második valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka l-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin.
  16. 16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrészhez kovalensen kötődő az első valpronsavnak vagy gyógyászatilag elfogadható származékának, és a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötődő második valpronsavnak vagy gyógyászatilag elfogadható származékának teljes mennyisége körülbelül 35 mg és körülbelül 2500 mg közötti.
  17. 17. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrészhez kovalensen kötődő valpronsavnak vagy gyógyászatilag elfogadható származékának, és a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötődő második valpronsavnak vagy gyógyászatilag elfogadható származékának teljes mennyisége körülbelül 70 mg és körülbelül 560 mg közötti.
  18. 18. A 13-17. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az említett kombináció nagyobb terápiás hatást, nyújtott terápiás hatást vagy nagyobb és nyújtott terápiás hatást biztosít központi idegrendszeri rendellenességek esetén, mint csak az első valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható sóját egy foszfolipidrészhez kova lensen kötve tartalmazó vagy csak a második valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötve tartalmazó készítmény.
  19. 19. A 13. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a foszfolipidrészhez kovalensen kötött valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka l-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin és a másik foszfolipidrészhez kovalensen kötött második valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka 1 -sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3 -foszfokolin.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az l-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin és az l-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin tömegaránya körülbelül 1:20 és körülbelül 1:2 közötti.
  21. 21. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az 1-palmitoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin és az l-sztearoil-2-valproil-sn-glicero-3-foszfokolin tömegaránya körülbelül 1:5 és körülbelül 1:7 közötti.
  22. 22. A 19. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely orális, intravénás vagy rektális beadásra alkalmas.
  23. 23. Eljárás valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka mellékhatásainak csökkentésére, azzal jellemezve, hogy a valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény formájában adjuk be.
  24. 24. Eljárás valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származék és egy másik terápiás szer kölcsönhatásának csökkentésére, azzal jellemezve, hogy a valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény formájában adjuk be.
  25. 25. Eljárás valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka hatékonyságának növelésére, azzal jellemezve, hogy a valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy 1-22. igénypontok bármelyike szerinti készítmény formájában adjuk be.
  26. 26. Készítmény, amely valpronsavat vagy gyógyászatilag elfogadható származékát egy foszfolipidrészhez kovalensen kötve tartalmazza.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti vegyület, amelyben a foszfolipidrész 1-sztearoil-sn-glicero-3-foszforilkolin vagy 1 -palmitoil-sn-glicero-3-foszforilkolin.
  28. 28. Foszfolipidrészhez kovalensen kötött valpronsav vagy gyógyászatilag elfogadható származéka és egy gyógyászatilag elfogadható hordozó gyógyászatilag hatásos mennyiségének alkalmazása emlős központi idegrendszeri rendellenességének kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  29. 29. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a központi idegrendszeri rendellenesség epilepszia, migrén, bipoláris rendellenesség vagy fájdalom.
    5
  30. 30. A 28. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a központi idegrendszeri rendellenesség epilepszia.
  31. 31. A 28-30. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a foszfolipidrész l-sztearoil-sn-glicero-3-foszforilkolin vagy l-palmitoil-sn-glicero-3-foszforilkolin.
    A meghatalmazott:
    Λ _ ANUBIA Szabadj «^Védjegy Iroda Kft.
    Dr. Fehérvári Flóra szabadalmi ügyvivő
HU0302635A 2000-07-12 2001-07-10 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof HU229320B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/614,271 US6313106B1 (en) 1995-06-07 2000-07-12 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
PCT/IL2001/000629 WO2002007669A2 (en) 2000-07-12 2001-07-10 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0302635A2 true HUP0302635A2 (hu) 2003-11-28
HUP0302635A3 HUP0302635A3 (en) 2007-06-28
HU229320B1 HU229320B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=24460534

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0302635A HU229320B1 (en) 2000-07-12 2001-07-10 Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6313106B1 (hu)
EP (1) EP1315506B1 (hu)
JP (1) JP5140224B2 (hu)
KR (1) KR100801213B1 (hu)
CN (1) CN100536851C (hu)
AT (1) ATE461697T1 (hu)
AU (2) AU2001270962B8 (hu)
BR (1) BR0112337A (hu)
CA (1) CA2415354C (hu)
CY (1) CY1110113T1 (hu)
CZ (1) CZ305745B6 (hu)
DE (1) DE60141636D1 (hu)
DK (1) DK1315506T3 (hu)
ES (1) ES2343403T3 (hu)
HU (1) HU229320B1 (hu)
IL (1) IL153147A0 (hu)
MX (1) MXPA03000326A (hu)
NZ (1) NZ522788A (hu)
PT (1) PT1315506E (hu)
WO (1) WO2002007669A2 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
US7582678B2 (en) 1997-07-09 2009-09-01 D-Pharm Limited Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
US6518311B2 (en) * 1997-07-09 2003-02-11 D-Pharm Ltd. Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
EP1487460A2 (en) 2002-02-28 2004-12-22 A & D Bioscience, Inc. Glycuronamides, glycosides and orthoester glycosides of fluoxetine, analogs and uses thereof
US20050107310A1 (en) * 2002-03-19 2005-05-19 Holick Michael F. Carboxylic acid glycuronides, glycosamides and glycosides of quinolones, penicillins, analogs, and uses thereof
US20050255038A1 (en) * 2002-04-12 2005-11-17 A And D Bioscience, Inc. Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and diagnostic agents and uses thereof
US20050153928A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-14 Holick Michael F. Conjugates comprising a central nervous system-active drug linked to glucuronic acid or glucosamine through an amide bond and uses thereof
US20050215487A1 (en) * 2002-06-27 2005-09-29 Holick Michael F Conjugates comprising an nsaid and a sugar and uses thereof
US20050170063A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Lalit Chordia Production of powder and viscous material
GB2442365B (en) * 2005-03-24 2010-01-20 John Marcell Davis Methods of determining compounds useful in the treatment of bipolar disorders
US20080234213A1 (en) * 2005-09-02 2008-09-25 Matthias Wabl Oncogenic regulatory RNAs for diagnostics and therapeutics
US7459280B2 (en) * 2006-02-27 2008-12-02 Picobella, Llc Methods for diagnosing and treating kidney cancer
US20080267977A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Friedrich-Alexander University Of Erlangen-Nuremberg Combined immunological agent and sensitizing agent for the treatment of cancer
KR200451744Y1 (ko) * 2008-10-10 2011-01-10 이종희 휴대용 운동기구
JP2015533114A (ja) * 2012-05-08 2015-11-19 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経疾患の治療のための組成物及び方法
CN104230981B (zh) * 2013-06-20 2016-05-18 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的制备方法
IL307857A (en) * 2016-03-16 2023-12-01 Buzzelet Development And Technologies Ltd Terpene-enriched cannabinoid composition
CN108659037B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的多晶型物及制备方法
CN108659038B (zh) * 2017-03-31 2022-01-11 江苏恩华药业股份有限公司 1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及制备方法
KR101864085B1 (ko) * 2017-09-22 2018-06-01 동아대학교 산학협력단 발프로산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항경련제
CN110407867A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 江苏恩华药业股份有限公司 丙戊酸磷脂衍生物的新晶型及其制备方法
CN114344303B (zh) * 2022-01-13 2023-05-09 江苏海洋大学 一种新型精神药物固体分散体及制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4654370A (en) 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
US5212326A (en) 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US4988731A (en) 1979-08-20 1991-01-29 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
US4558070A (en) 1983-10-26 1985-12-10 Abbott Laboratories Acid salts of valproic acid
CA1260393A (en) * 1984-10-16 1989-09-26 Lajos Tarcsay Liposomes of synthetic lipids
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
IT1201149B (it) 1987-01-14 1989-01-27 Indena Spa Complessi di bioflavonoidi con fosfolipidi,loro preparazione,uso e composizioni farmaceutici e cosmetiche
WO1989005358A1 (en) 1987-11-30 1989-06-15 University Of Iowa Research Foundation Dna and rna molecules stabilized by modifications of the 3'-terminal phosphodiester linkage and their use as nucleic acid probes and as therapeutic agents to block the expression of specifically targeted genes
DE3801587A1 (de) 1988-01-21 1989-08-03 Hoechst Ag Neue aminosaeureglyceride, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO1990010448A2 (en) 1989-03-07 1990-09-20 Genentech, Inc. Covalent conjugates of lipid and oligonucleotide
JPH03133987A (ja) 1989-10-18 1991-06-07 Kowa Yakuhin Kogyo Kk ２‐マイトマイシンｃ‐スクシニル‐１，３‐ジパルミトイルグリセロールおよびその製造法
WO1991016920A1 (en) 1990-05-07 1991-11-14 Vical, Inc. Lipid prodrugs of salicylate and nonsteroidal anti-inflammatory drugs
CH679856A5 (hu) 1990-07-04 1992-04-30 Lonza Ag
US5149794A (en) 1990-11-01 1992-09-22 State Of Oregon Covalent lipid-drug conjugates for drug targeting
EP0594677A4 (en) 1991-07-12 1997-09-17 Vical Inc Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis b
US6015834A (en) 1992-10-20 2000-01-18 Toronto Neuroprotection Group In vivo treatment of mammalian cells with a cell membrane permeant calcium buffer
IL105244A (en) 1993-03-31 2003-07-31 Dpharm Ltd Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6413949B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 D-Pharm, Ltd. Prodrugs with enhanced penetration into cells
US6313106B1 (en) * 1995-06-07 2001-11-06 D-Pharm Ltd. Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
IL121268A0 (en) 1997-07-09 1998-01-04 Dpharm Ltd Branched chain fatty acids their derivatives and use in the treatment of central nervous system disorders
KR100301803B1 (ko) 1998-06-05 2001-09-22 김영환 박막트랜지스터 및 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CN100536851C (zh) 2009-09-09
EP1315506A2 (en) 2003-06-04
AU2001270962B8 (en) 2006-08-10
CA2415354A1 (en) 2002-01-31
MXPA03000326A (es) 2004-12-13
HU229320B1 (en) 2013-10-28
BR0112337A (pt) 2004-06-08
AU7096201A (en) 2002-02-05
KR20030034099A (ko) 2003-05-01
JP5140224B2 (ja) 2013-02-06
CZ305745B6 (cs) 2016-03-02
IL153147A0 (en) 2003-06-24
PT1315506E (pt) 2010-05-17
US20040033987A1 (en) 2004-02-19
JP2004509854A (ja) 2004-04-02
DK1315506T3 (da) 2010-05-31
EP1315506B1 (en) 2010-03-24
WO2002007669A2 (en) 2002-01-31
AU2001270962B2 (en) 2006-03-16
CY1110113T1 (el) 2015-01-14
CN1774252A (zh) 2006-05-17
ES2343403T3 (es) 2010-07-30
DE60141636D1 (de) 2010-05-06
EP1315506A4 (en) 2005-03-30
ATE461697T1 (de) 2010-04-15
KR100801213B1 (ko) 2008-02-05
WO2002007669A3 (en) 2003-01-09
CZ200386A3 (cs) 2003-06-18
HUP0302635A3 (en) 2007-06-28
CA2415354C (en) 2009-09-29
NZ522788A (en) 2005-04-29
US6313106B1 (en) 2001-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0302635A2 (hu) Valpronsav foszfolipidszármazékai és ezek keveréke
AU2001270962A1 (en) Phospholipid derivatives of valproic acid and mixtures thereof
AU668873B2 (en) Antiviral liponucleosides: treatment of hepatitis B
JP3801225B2 (ja) アミノアルコール類の塩およびこれを含有する医薬処方物
US20200054653A1 (en) Acefapc for the treatment of acetylcholine-dependent diseases
CN112313221A (zh) 大麻素衍生物和缀合物以及其用途
US5202313A (en) Bilobalide derivatives, their applications and formulations containing them
JP2007510737A (ja) 癌処置のためのセラミド異化阻害剤としてのｐｐｍｐ
CA2361066A1 (en) Inositol derivatives for inhibiting superoxide anion production
EP1419129B1 (en) Use of branched-chain fatty acids and derivatives thereof for the treatment of pain
KR20220140563A (ko) 카나비노이드 설페이트 에스테르, 이들의 염 및 이의 사용
EP0561597B1 (en) New derivatives of physostigmine, their use and pharmaceutical formulations containing them
KR950005914B1 (ko) Nmda-차단 제약조성물
IL153147A (en) Pharmaceutical compositions comprising phospholipid conjugates of valproic acid or derivatives thereof
KR100263085B1 (ko) 신규의 알카로이드 유도체, 이의 용도 및 이를 함유한 제약적 조성물
EP1167353A1 (en) Morphan derivatives or salts thereof and medicinal compositions containing the same
EP4452277A1 (en) Industrial process for the extraction and purification of phospholipids
WO1990004400A1 (en) PROCESS FOR INCREASING PHOSPHATIDYLCHOLINE $i(IN VIVO)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees