CN108659038B - 1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙戊酸的磷脂衍生物1‑硬脂酰‑2‑丙戊酰‑sn‑甘油‑3‑磷脂酰胆碱(DP‑VPA‑C18)的几种多晶型物及制备方法。本发明中提供的几种多晶型物，分别为晶型A、晶型B、晶型C和晶型D。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体地，本发明涉及1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱的多晶型物及其制备方法。
背景技术：
中国专利申请01815173.6公开了一种丙戊酸磷脂衍生物及其制备方法，该磷脂衍生物(DP-VPA)为混合物，其两组分分别为1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(简称DP-VPA-C16)、1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(简称DP-VPA-C18)；中国专利申请CN104230981A也公布了这两种组分的合成方法；其结构式为：
两组份比例DP-VPA-C18:DP-VPA-C16为85±5％:15±5％；此产品在国外做为抗癫痫新药开发已进入II期临床。
DP-VPA分子公开在美国专利申请08/479，959、国际专利公开WO94/22483、中国专利申请01815173.6中，中国专利申请CN104230981A也公开了其中两组分的合成方法；在此将其公开内容收作参考。
DP-VPA-C18是丙戊酸与1-十八烷酰-sn-甘油基-3-磷酰胆碱的1:1脂，已证明具有明显的的抗惊厥活性并且比丙戊酸钠的效力更强。上述专利虽然公开了其制备方法和结晶方法，但是没有提到DP-VPA-C18的多晶现象。
中国专利申请01815173.6中提到了DP-VPA-C18适合给药的制剂，包括但不局限于，粉末、丸剂、乳剂、悬浮体或溶液，包括在水中或非水介质中的，片剂、胶囊、糖浆或溶液。
众所周知，药物多晶型现象是固体化学药物中的一种常见现象；同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物学活性等方面纯在差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度以及临床疗效等，该种现象在口服固体制剂方面变现的尤为明显。因此药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。需要在开发时，寻找适合药用的晶型，满足临床的需求。
发明内容：
本发明的目的提供了1-棕榈酰-2-丙戊酰-sn-甘油基-3-磷脂酰胆碱(C16-DP-VPA)的两种新晶型的共晶的多晶型物A和B，以及制备这些多晶型物的方法。A和B这两种晶型具有好的稳定性和好的溶解度等，适宜制成口服固体制剂。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
一方面，本发明提供一种DP-VPA-C18晶型A，其特征在于，该晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在4.67，7.06，9.45，11.86，14.28，16.69，19.11，21.5523.99处显示特征峰。进一步的，该晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在23.27，26.45，28.92，31.40，32.69，35.11，38.96处显示特征峰。
优选的，所述DP-VPA-C18的晶型A的X-射线粉末衍射图基本如图1所示。
更进一步的，所述DP-VPA-C18的晶型A的X-射线粉末衍射反射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表1所示：
表1 DP-VPA-C18的晶型A
所述DP-VPA-C18的晶型A的红外光谱中包含的吸收峰为：512.78，782.34，809.54，929.65，951.53，970.34，998.78，1019.59，1060.23，1082.23，1100.97，1163.82，1183.98，1232.59，1253.30，1346.02，1382.38，1418.14，1467.46，1488.00，1662.98，1739.45，2851.30，2920.18，3422.97±0.5％cm-1。
所述DP-VPA-C18的晶型A的DSC分析中，在88±1.5℃有第一吸热峰，在163±1.5℃有第二吸热峰。
所述DP-VPA-C18的晶型A的进一步热重分析显示：所述晶型A在25～200℃的失重比例为2.9±0.2％。
所述DP-VPA-C18的晶型A的光学显微镜特征性图像显示方形片状、矩形片状、不规则片状。
所述DP-VPA-C18的晶型A的扫描电子显微镜特征性图像显示不规则片状。
另一方面，本发明还提供了用静置重结晶法制备DP-VPA的晶型A的方法，包括如下步骤：
1)在40℃～回流温度条件下将DP-VPA-C18溶解于有机溶剂中，其中所述有机溶剂选自酮类、酯类、非质子性溶剂、或者选自烷烃类与酮类溶剂组合、酮类和惰性有机溶剂的混合溶剂、醇类和惰性有机溶剂组合；所述惰性有机溶剂选自自酮类、酯类、烷烃类、醚类、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、DMSO、THF中的一种或几种；
2)降温析晶，过滤、洗涤、干燥。
在制备DP-VPA-C18的晶型A的静置重结晶法中，所述的酮类选自丙酮、丁酮、甲基异丁基酮中的一种或几种，所述的醇类选自C1-8直链或支链烷醇中的一种或几种，更优选甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；所述的酯类选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或几种；所述的烷烃类选自石油醚、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种；所述的醚类选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。
在制备DP-VPA-C18的晶型A的静置重结晶法中，所述DP-VPA-C18在有机溶剂中的浓度为0.05～0.25g/ml，所述的酮类和惰性有机溶剂的组合中酮类与惰性有机溶剂的体积比大于1:10，所述的醇类和惰性有机溶剂的组合中醇类与惰性有机溶剂的体积比为1:5～1:50。
另一方面，本发明提供一种DP-VPA-C18晶型B，该晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在4.737，7.141，9.207，11.955，12.308，13.573，19.210，20.048，20.664，21.568，22.184处显示特征峰。进一步的，所述的晶型B以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在9.558，14.333，15.870，16.357，16.803，17.884，18.543，19.673，23.984，24.764，25.592，26.492处显示特征峰。
优选的，所述DP-VPA的晶型B的X-射线粉末衍射图基本如图7所示。
更进一步的，所述DP-VPA-C18的晶型B的X-射线粉末衍射反射角2θ±0.2°及其对应的d值、相对峰强度如表2所示：
表2 DP-VPA-C18的晶型B
所述DP-VPA-C18的晶型B的红外光谱中包含的吸收峰为：512.85，782.47，809.74，929.59，951.63，970.31，998.80，1019.65，1060.32，1082.49，1100.99，1163.89，1183.93，1232.71，1253.21，1345.95，1382.15，1418.47，1467.36，1488.03，1663.09，1739.39，2851.50，2920.43，3424.96±0.5％cm-。
所述DP-VPA-C18的晶型B的DSC分析中，在87±1.5℃有第一吸热峰，在163±1.5℃有第二吸热峰。
所述DP-VPA-C18的晶型B的进一步热重分析显示：所述晶型B在25～200℃的失重比例为3.05±0.2％。
所述DP-VPA-C18的晶型B的扫描电子显微镜特征性图像显示片状堆积球或不规则片状堆积。
另一方面，本发明涉及用静置重结晶法制备DP-VPA-C18晶型B的方法，包括如下步骤
1)将DP-VPA-C18加入到DMF、甲苯、NMP、烷烃类、氯仿与乙腈的混合物、氯仿与烷烃类的混合物、氯仿与醚类的混合物、二氯甲烷与乙腈的混合物、二氯甲烷与烷烃类的混合物、二氯甲烷与醚类的混合物、醚类与烷烃类的混合物、酯类与烷烃类的混合物制成混悬液；
2)40℃～回流温度条件下水浴加热，得到澄清溶液；
3)搅拌条件下，冷却析晶，减压过滤，即得目标产物。
上述B晶型的制备方法中，所述的烷烃类优选自石油醚、正己烷、环己烷中的一种或几种的组合，所述的醚类优选自乙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合，酯类优选自甲酸乙酯、甲酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或几种的组合。
另一方面，本发明提供用研磨转晶法制备DP-VPA-C18晶型B的方法，所述研磨转晶法包含机械球磨、人工研磨；
1.机械球磨，包括以下步骤：
将DP-VPA-C18晶型A置于球磨机的玛瑙研钵中，以400转/分钟的速度进行研磨，每研磨15分钟，休息15分钟，每个循环球磨机的转动方向也交替转变，研磨时间为大于60分钟，即得目标产物。
2.人工研磨，包括以下步骤：
将DP-VPA-C18晶型A置于普通玛瑙研钵中，用力研磨，研磨时间不低于3个小时，即得目标产物。
另一方面，本发明提供用固态转晶法制备DP-VPA-C18晶型B的方法，包括以下步骤：
将DP-VPA-C18晶型C在自然条件下放置2天，吸收空气中的水分即转晶得到目标产物。其中所述DP-VPA-C18晶型C是在高真空溶剂去除条件下制备得到的。
附图说明：
图1显示DP-VPA-C18晶型A的X-射线粉末衍射谱图
图2显示DP-VPA-C18晶型A的FT-IR光谱
图3显示DP-VPA-C18晶型A的DSC温谱图
图4显示DP-VPA-C18晶型A的TG温谱图
图5显示DP-VPA-C18晶型A的光学显微镜照片
图6显示DP-VPA-C18晶型A的扫描电子显微镜照片
图7显示DP-VPA-C18晶型B的X-射线粉末衍射谱图
图8显示DP-VPA-C18晶型B的FT-IR光谱
图9显示DP-VPA-C18晶型B的DSC温谱图
图10显示DP-VPA-C18晶型B的TG温谱图
图11显示DP-VPA-C18晶型B的扫描电子显微镜照片
图12显示DP-VPA-C18晶型C的X-射线粉末衍射谱图
图13显示DP-VPA-C18晶型C的FT-IR光谱
图14显示DP-VPA-C18晶型C的DSC温谱图
图15显示DP-VPA-C18晶型C的TG温谱图
图16显示DP-VPA-C18晶型C自然条件下的X-射线粉末衍射谱图
随时间变化
图17显示DP-VPA-C18晶型D的X-射线粉末衍射谱图
图18显示DP-VPA-C18晶型D自然条件下的X-射线粉末衍射谱图随时间变化
图19显示DP-VPA-C18晶型A光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
图20显示DP-VPA-C18晶型A高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
图21显示DP-VPA-C18晶型A高湿5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
图22显示DP-VPA-C18晶型B光照5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
图23显示DP-VPA-C18晶型B高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
图24显示DP-VPA-C18晶型B高温5天、10天稳定性影响因素的X-射线粉末衍射谱图
具体实施例：
下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。
本发明涉及1-硬脂酰-2-丙戊酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(简称DP-VPA-C18)的多晶型物，晶型A，晶型B，晶型C，晶型D，本发明还提供了制备这些多晶型物的方法。
分子在限定物质具体多晶型形式的晶胞中的不同构型和定向导致不同的物理性质，其允许这些相的固态分析表征。不同的晶体结构具有在X射线粉末衍射图案中具有程度不同的特征性相对强度的特征性反射，这通常允许明确的鉴定多晶型形式。该变体可引起与其他遍体的不同的热性能。热性能在实验室中通过技术如毛细管熔点法、特种分析法(TG)和差示扫描量热法(DSC)被测量，并且可以用于区别一些多晶型形式与其它形式。一种具体的固相也可引起不同的光谱性质，其可以通过固态核磁共振(sNMR)光谱测定、拉曼光谱测定和傅立叶红外(FT-IR)光谱来检测。一种具体的固相，其分子具有不同的堆积方式，其外在的表现形式即外观可能会出现不同的形貌，这些可以通过光学显微镜、扫描电子显微镜来观测。因此这些分析技术适合于表征多晶型形式。
DP-VPA-C18晶型A
根据本发明，已经发现从有机溶剂中通过静置重结晶法、溶解沉淀法制备DP-VPA-C18晶型A；DP-VPA-C18晶型A的固态表征(XPRD、IR、DSC、TG、光学显微镜、扫描电子显微镜)分别在图1-6中给出。晶型A的特征在于一个或多个下述固态特征：
基本上符合图1的X-射线粉末衍射图案；
(Ⅰ)基本上符合图2的FT-IR光谱；
(Ⅱ)基本上符合图3的DSC温谱图；
(Ⅲ)基本上符合图4的TG温谱图；
(Ⅳ)基本上符合图5的光学显微镜图像；
(Ⅴ)基本上符合图6的扫描电子显微镜图像；
DP-VPA-C18晶型A的引湿性
按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩJ项下指导原则测定；
测定方法：取一定量的供试品，放入已精密称重的称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称重；将称量瓶敞口置于适宜的25℃±1℃，、相对湿度为80％±2％的恒温干燥器内，放置24小时，再盖好称量瓶盖子，精密称重；
DP-VPA-C18晶型A的吸湿增重0.40％，略具引湿性。
DP-VPA-C18晶型A的水分含量滴定
按照中国药典2010年版二部附录附录ⅧM项下指导原则第一法费休氏法测定；
测定方法：精密称取晶型A约0.3g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量；
测定结果：水分含量2.86±0.05％
DP-VPA-C18晶型A的稳定性
DP-VPA-C18晶型A分别进行高湿、高温、光照实验。分别于5天、10天取样进行XPRD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表3。
表3 DP-VPA-C18晶型A的晶型影响因素试验
表3表明晶型A在高湿75±5％、高温60℃、光照4500lx±500lx条件下能够保持稳定，未发生转晶现象。
DP-VPA-C18晶型B
根据本发明，已经发现从有机溶剂中通过重结晶法、溶剂去除法、研磨转晶法、固态转晶法制备DP-VPA-C18晶型B；DP-VPA-C18晶型B的固态表征(XPRD、IR、DSC、TG、扫描电子显微镜)分别在图7-11中给出。晶型B的特征在于一个或多个下述固态特征：
基本上符合图7的X-射线粉末衍射图案；
(Ⅰ)基本上符合图8的FT-IR光谱；
(Ⅱ)基本上符合图9的DSC温谱图；
(Ⅲ)基本上符合图10的TG温谱图；
(Ⅳ)基本上符合图11的扫描电子显微镜图像；
DP-VPA-C18晶型B的引湿性
按照中国药典2010年版二部附录ⅪⅩJ项下指导原则测定；
测定方法：取一定量的供试品，放入已精密称重的称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称重；将称量瓶敞口置于适宜的25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的恒温干燥器内，放置24小时，再盖好称量瓶盖子，精密称重；
DP-VPA-C18晶型B的吸湿增重0.45％，略具引湿性。
DP-VPA-C18晶型B的水分含量滴定
按照中国药典2010年版二部附录附录ⅧM项下指导原则第一法费休氏法测定；
测定方法：精密称取晶型B约0.3g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量；
测定结果：水分含量2.90±0.05％
DP-VPA-C18晶型B的稳定性
DP-VPA-C18晶型B分别进行高湿、高温、光照实验。分别于5天、10天取样进行XPRD检测，并与0天的结果进行对照，结果见表2。
表4 DP-VPA-C18晶型B的晶型影响因素试验
表4表明晶型B在高湿75±5％、高温60℃、光照4500lx±500lx条件下均能够保持稳定。
DP-VPA-C18晶型C
根据本发明，已经发现从有机溶剂中通过高真空溶剂去除法制备DP-VPA-C18晶型C；DP-VPA-C18晶型C的固态表征(XPRD、IR、DSC、TG)分别在图12-15中给出。DP-VPA-C18晶型C的特征在于一个或多个下述固态特征：
基本上符合图12的X-射线粉末衍射图案；
(Ⅰ)基本上符合图13的FT-IR光谱；
(Ⅱ)基本上符合图14的DSC温谱图；
(Ⅲ)基本上符合图15的TG温谱图；
DP-VPA-C18晶型C的特征性固态表征数据如下：
1.DP-VPA-C18晶型C的特征性XPRD反射2θ±0.2°如下：
3.382，4.722，6.859，7.116，11.911，17.222，19.165，19.755，20.073，20.674，21.565，23.736；
上述DP-VPA-C18晶型C以2θ±0.2°衍射角表示的XPRD谱图在3.382，4.722，6.859，7.116，9.222，9.517，10.245，11.911，12.317，13.748，14.332，15.768，16.324，16.743，17.222，19.165，19.755，20.073，20.674，21.565，21.953，23.736，26.468处显特征吸收峰。
2.DP-VPA-C18晶型C的特征性FT-IR吸收带如下：
512.82，782.51，809.73，929.35，951.58，970.22，1019.48，1060.29，1082.30，1100.89，1163.99，1232.97，1253.40，1345.89，1382.10，1417.70，1467.38，1487.49，1662.00，1739.11，2851.37，2920.38，3426.40±0.5％cm-1；
3.DP-VPA-C18晶型C的DSC温谱图特征性吸热峰如下：
第一吸热峰峰值为83±1.5℃，第二吸热峰163±1.5℃；
4.DP-VPA-C18晶型C的TG温谱图特征性失重如下：
25～200℃的失重比例为1.80±0.2％；
DP-VPA-C18晶型C的稳定性
将DP-VPA-C18晶型C置于表面皿中，在环境条件下暴露于空气中，分别于6小时、20小时、48小时取样进行XPRD测试，并与0小时对照，结果见表5；
表5 DP-VPA-C18晶型C环境条件下的稳定性
DP-VPA-C18晶型C放置在环境条件下随时间变化的X-射线粉末衍射谱图如图16所示。表明晶型C极不稳定，在空气中易吸收空气中的水分而转变成晶型B。
本发明还提供了DP-VPA-C18晶型C的制备方法，具有如下步骤：
1)将DP-VPA-C18溶于良性有机溶剂或者良性有机溶剂与惰性有机溶剂的混合物，制成澄清溶液；其中所述澄清溶液与晶型B的制备方法二、步骤1)中所述澄清溶液一致。
2)将上述步骤1)中澄清溶液在高真空条件下减压溶剂去除；
上述步骤2)中所述减压溶剂去除的条件为：真空压力应低于20mbar，温度为75～80℃。
3)缓慢冷却，回收固体，即得目标产物。
DP-VPA-C18晶型D
根据本发明，已经发现通过真空高温熔融降温法制备DP-VPA-C18晶型D；DP-VPA-C18晶型D的固态表征(XPRD)在图17中给出；
DP-VPA-C16晶型D接近无定型物，其X-射线粉末衍射图案特征在于，以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图如图17所示。
DP-VPA-C18晶型D稳定性
将DP-VPA-C18晶型D置于表面皿中，在环境条件下暴露于空气中，分别于20min、2hour、5hour、1Day、3Day取样进行XPRD测试，并与0天对照，结果见表6；
表6 DP-VPA-C18晶型D环境条件下的稳定性
DP-VPA-C18晶型D放置在环境条件下随时间变化的X-射线粉末衍射谱图如图18所示。表明晶型D极不稳定，在空气中易吸收空气中的水分而转变成晶型A。
本发明还提供了DP-VPA-C18晶型D的制备方法，具有如下步骤：
1)DP-VPA-C18固体适量置于陶瓷坩埚中，在真空条件下加热熔融；上述真空条件下加热熔融条件为，真空度0.01～0.05Mpa，温度为150～168℃。
2)将上述加热熔融得到的产物迅速冷却至室温，其中迅速冷却优选氮气吹扫冷却；即得目标产物。
具体实施方式：
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。
下述事实例中，除非另有说明，所述的实验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Bruker D8 Focus X-射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线参数：
电压：40仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40度
取样步长：0.02度
取样步速：0.5秒/步
本发明所述的差示扫描量热(DSC)分析图是由德国耐驰DSC 200F3检测，温度范围35～200℃，升温速率10K/min；铝坩埚，密封扎孔，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
本发明所述的热重分析(TG)是由德国耐驰TG 209F3检测，25℃下保持平衡，温度范围35～200℃，升温速率5K/min，开口铝坩埚，吹扫气为氮气(40ml/min)，保护气为氮气(20ml/min)。
本发明所述红外光谱(FT-IR)是由NICOLET 330FT-IR红外分光光度计检测。称取180mg预先在120℃干燥并且冷却的溴化钾于玛瑙研钵中，研成细粉，加入约1.5mg供试品，充分混合并研成均匀的细粉，参照中国药典2010年版二部附录ⅥC测定。
本发明所述的光学显微晶图像是由XPN-203E偏光热台显微镜上观测，由JVC彩色摄像机拍照获得。
本发明所述的扫描电子显微镜图像是由荷兰PHENOM台式扫描电子显微镜观测拍照得到。
本发明所述的水分含量测定是在METTLER TOLEDO V20 Volumetric KF Titrator通过费休氏法测得。
实施例1 DP-VPA-C18晶型A的制备
实施例1.1
将DP-VPA-C18样品0.5g，加入到3ml丙酮中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流；30min后停止搅拌，静置，自然冷却至室温，有大量固体析出；过滤，用1ml丙酮洗涤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，得DP-VPA-C18晶型A。
实施例1.2
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为乙酸乙酯3ml。
实施例1.3
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为乙腈3ml。
实施例1.4
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为四氢呋喃3ml。
实施例1.5
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为甲基叔丁基醚3ml。
实施例1.6
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为丙酮2ml与乙酸乙酯2ml的混合物。
实施例1.7
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为丙酮2ml与乙腈2ml的混合物。
实施例1.8
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为丙酮2ml与甲基叔丁基醚2ml的混合物。
实施例1.9
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为四氢呋喃3ml。
实施例1.10
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为丙酮2ml和石油醚2ml的混合物。
实施例1.11
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为甲醇0.5ml和丙酮15ml的混合物。
实施例1.12
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为甲醇0.5ml和乙酸乙酯10ml的混合物。
实施例1.13
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为甲醇0.5ml和甲基叔丁基醚10ml的混合物。
实施例1.14
采用与实施例1.1相同的试验方法，但将所用的溶剂丙酮3ml替换为甲醇0.5ml和正己烷20ml的混合物。
实施例2DP-VPA-C18晶型B的制备
实施例2.1
将DP-VPA-C18样品0.5g，加入到5ml石油醚中，加热至回流，溶液澄清，继续加热搅拌回流30min；自然冷却至室温，有大量固体析出；过滤，用2ml石油醚洗涤，收集滤饼于60℃真空干燥箱干燥过夜，得DP-VPA-C18晶型B。
实施例2.2
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为DMF5ml。
实施例2.3
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为乙酸乙酯3ml和石油醚3ml的混合物。
实施例2.4
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为甲基叔丁基醚3ml和石油醚3ml的混合物。
实施例2.5
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为氯仿1ml和乙腈30ml的混合物。
实施例2.6
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为二氯甲烷1ml和乙腈30ml的混合物。
实施例2.7
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为氯仿1ml和石油醚30ml的混合物。
实施例2.8
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为二氯甲烷1ml和石油醚30ml的混合物。
实施例2.9
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为氯仿1ml和甲基叔丁基醚30ml的混合物。
实施例2.10
采用与实施例2.1相同的试验方法，但将所用的溶剂石油醚5ml替换为二氯甲烷1ml和甲基叔丁基醚30ml的混合物。
实施例2.11
将DP-VPA-C18样品0.5g，加入到10ml甲醇中制成澄清溶液，使用旋转蒸发仪，减压蒸发除去甲醇，压力为0.05Mpa，温度为45℃，待不再有液滴滴落时，停止旋蒸。收集固体，60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA-C18晶型B。
实施例2.12
采用与实施例2.16相同的试验方法，但将所用的溶剂甲醇10ml替换为乙醇10ml。
实施例2.13
采用与实施例2.16相同的试验方法，但将所用的溶剂甲醇10ml替换为乙醇10ml。
实施例2.14
采用与实施例2.16相同的试验方法，但将所用的溶剂甲醇10ml替换为乙醇5ml与丙酮5ml的混合物。
实施例2.15
将DP-VPA-C16样品0.5g，加入到10ml氯仿中制成澄清溶液，使用旋转蒸发仪，减压蒸发除去氯仿，压力为0.09Mpa，温度为35℃，待不再有液滴滴落时，停止旋蒸。收集固体，60℃真空干燥箱干燥过夜，即得DP-VPA-C18晶型B。
实施例2.16
采用与实施例2.20相同的试验方法，但将所用的溶剂氯仿10ml替换为二氯甲烷10ml。
实施例2.17
采用与实施例2.20相同的试验方法，但将所用的溶剂氯仿10ml替换为氯仿5ml和丙酮5ml的混合物。
实施例2.18
采用与实施例2.20相同的试验方法，但将所用的溶剂氯仿10ml替换为二氯甲烷5ml和丙酮5ml的混合物。
实施例2.19
将DP-VPA-C18晶型A共约4g置于球磨机的两个玛瑙研钵中，每个研钵样品约2.0g，以400转/分钟的速度进行研磨，每研磨15分钟，休息15分钟，每个循环球磨机的转动方向也交替转变，研磨60分钟，即得DP-VPA-C16晶型B。
实施例2.20
将DP-VPA-C18晶型A约2.0g置于普通玛瑙研钵中，用力研磨，每研磨15分钟换个方向继续研磨，研磨180分钟，即得DP-VPA-C16晶型B。
实施例2.21
将DP-VPA-C18晶型C约2.0g，置于表面皿中，放置于环境条件下，相对湿度约45％，温度约25℃，放置2天后，即得DP-VPA-C18晶型B。
实施例3DP-VPA-C18晶型C的制备
实施例3.1
将DP-VPA-C18样品0.5g，加入到10ml甲醇中制成澄清溶液，减压蒸发除去甲醇，压力为20mbar，温度为78℃；冷却至室温，即得DP-VPA-C18晶型C。
实施例3.2
采用与实施例3.1相同的试验方法，但将所用的溶剂甲醇10ml替换为甲醇5ml和丙酮5ml的混合物。
实施例3.3
采用与实施例3.1相同的试验方法，但将所用的溶剂甲醇10ml替换为氯仿5ml和乙腈5ml的混合物。
实施例4DP-VPA-C18晶型D的制备
实施例4.1
DP-VPA-C18固体2.0g置于陶瓷坩埚中，在真空条件下加热熔融；真空度0.01Mpa，温度为167℃。使用氮气吹扫使其迅速将至室温，即得DP-VPA-C18晶型D。
测试例1引湿性实验
测定方法：取一定量的DP-VPA-C18晶型A、晶型B，分别放入已精密称重的称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称重；将称量瓶敞口置于适宜的25±1℃恒温干燥器(下部放置氯化铵饱和溶液)内，相对湿度80±2％，放置24小时，再盖好称量瓶盖子，精密称重。
表7 DP-VPA-C18晶型A、晶型B引湿性检测结果
表7结果表明DP-VPA-C18晶型A、晶型B吸湿增重分别为0.40％、0.45％，都略具引湿性。
测试例2水分含量滴定
测试例2.1
精密称取晶型A约0.3184g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量；
测定结果：水分含量2.86％
测试例2.2
精密称取晶型B约0.2998g，置干燥的具塞玻璃瓶中，加无水甲醇40ml，在搅拌下由费休试液滴定至溶液由浅黄色变为红棕色，另做空白试验，由消耗的费休试液计算水分的含量；
测定结果：水分含量2.92％
测试例3稳定性试验
测试例3.1
将DP-VPA-C18晶型A、晶型B分别置于光照、高温、高湿环境中，分别放置5天、10天做PXRD检测。
测试条件为：
光照条件：照射强度4500lx±500lx
高温条件：60℃
高湿条件：相对湿度75％(氯化钠饱和溶液)，温度25℃。
结果显示：
DP-VPA-C18晶型A在光照(照射强度4500lx±500lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度75％，温度25℃)的环境中放置5天、10天的XPRD谱图，如图19-21，未发生任何变化，证明在此条件下晶型稳定。
DP-VPA-C18晶型B在光照(照射强度4500lx±500lx)、高温(60℃)、高湿(相对湿度75％，温度25℃)的环境中放置5天、10天的XPRD谱图，如图22-24，未发生任何变化，证明在此条件下晶型稳定。
测试例3.2
将DP-VPA-C18晶型C置于表面皿中，在环境条件下(相对湿度45％，温度25℃)暴露于空气中，分别于6小时、20小时、48小时取样进行XPRD测试。
结果显示：
DP-VPA-C18晶型C放置在环境条件下，易吸收空气中的水分而转变成晶型B。如表5、图16所示；表明晶型C是一种极不稳定晶型。
测试例3.3
将DP-VPA-C18晶型D置于表面皿中，在环境条件下(相对湿度45％，温度25℃)暴露于空气中，分别于20min、2hour、5hour、1Day、3Day取样进行XPRD测试。
结果显示：
DP-VPA-C18晶型D放置在环境条件下，易吸收空气中的水分而转变成晶型A。如表6、图18所示；表明晶型D是一种极不稳定晶型。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭示的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种DP-VPA-C18晶型A，其特征在于，该晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图在4.67，7.06，9.45，11.86，14.28，16.69，19.11，21.55、23.99处显示特征峰；DP-VPA-C18的结构式为
2.根据权利要求1所述的DP-VPA-C18晶型A，其特征在于，该晶型A以2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射谱图还在23.27，26.45，28.92，31.40，32.69，35.11，38.96处显示特征峰。
3.根据权利要求1～2任一所述的DP-VPA-C18晶型A，其特征在于，所述的晶型A的X-射线粉末衍射谱图中如图1所示。
4.一种制备如权利要求1～3中任一所述的DP-VPA-C18晶型A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在回流温度条件下将DP-VPA-C18溶解于丙酮中；
2)降温析晶，过滤、洗涤、干燥。
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