[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUP0402135A2 - Csontnövekedést serkentő vegyületekből készült, szabályozott hatóanyag-leadású, implantátumképző polimerkészítmények, eljárás ezek előállítására - Google Patents

Csontnövekedést serkentő vegyületekből készült, szabályozott hatóanyag-leadású, implantátumképző polimerkészítmények, eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUP0402135A2
HUP0402135A2 HU0402135A HUP0402135A HUP0402135A2 HU P0402135 A2 HUP0402135 A2 HU P0402135A2 HU 0402135 A HU0402135 A HU 0402135A HU P0402135 A HUP0402135 A HU P0402135A HU P0402135 A2 HUP0402135 A2 HU P0402135A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
compound
polymer
implant
butylbenzyl
Prior art date
Application number
HU0402135A
Other languages
English (en)
Inventor
Francis Dumont
Richard Wilker Korsmeyer
Mei Li
Vishwas Madhav Paralkar
Richard Lee Dunn
Scott Alexander Jeffers
Mingxing Zhou
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUP0402135A2 publication Critical patent/HUP0402135A2/hu
Publication of HUP0402135A3 publication Critical patent/HUP0402135A3/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát egy csontnövekedést serkentő vegyület szabályozottleadását célzó fejlett rendszer és az ilyen rendszer előállításáraalkalmas jól folyó készítmény képezi. Részletesebben, a találmányszerinti gyógyszerkészítmény alkalmas betegben egy implantátum in situtörténő képzésére, és tartalmaz: (a) egy gyógyászatilag elfogadható,biodegradábilis (biológiai úton szétmálló) termoplasztikus (hőrelágyuló) polimert vagy kopolimert, amely vizes közegben vagytestfolyadékban oldhatatlan; (b) egy biokompatibilis szervesoldószert, amely szolubilizálja a termoplasztikus polimert, in situtestfolyadékban eloszlatható, jól oldódik vízben és képes apolimerrendszerből felszívódni a környező szöveti folyadékba, aminekkövetkeztében a termoplasztikus polimer az implantátumot képezi; és(c) egy vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójátterápiásan hatékony mennyiségben, amely vegyület a: 3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi) ecetsav, 7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és a 7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav csoportjából kerülkiválasztásra. A találmány további tárgya egy gyógyszeres kit(garnitúra), amely alkalmas egy biodegradábilis implantátum betegszervezetében in situ történő képzésére. Ó

Description

PO 4 2 155
100390-5863F RI
CSONTNÖVEKEDÉST SERKENTŐ VEGYÜLETEKBŐL KÉSZÜLT, SZABÁLYOZOTT HATÓANYAG-LEADÁSÚ, IMPLANTÁTUMKÉPZŐ POLIMERKÉSZÍTMÉNYEK, ELJÁRÁS EZEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
A találmány tárgyát egy csontnövekedést serkentő vegyület szabályozott leadását célzó fejlett rendszer és az ilyen rendszer előállítására alkalmas jól folyó készítmény képezi. A jól folyó készítmény egy termoplasztikus (hőre lágyuló) polimerből, egy csontnövekedést serkentő vegyületből és egy szerves oldószerből áll. A jól folyó készítmény biodegradábilis (biológiai úton lebomló) és/vagy bioerodeábilis (biológiai úton szétmálló), mikroporózus 10 szilárd polimermátrix képzésére alkalmas. A mátrix felhasználható betegekben (emberekben vagy állatokban) implantátumként egy csontnövekedést serkentő vegyületnek a csontszövetekhez történő eljuttatására.
A biodegradábilis polimereknek számos orvosi alkalmazásuk van, különösen gyógyszerleadó eszközökben (DDS-ek). Az alkalmazott biodegradábilis polimerek közül sok 15 a termoplasztikus típusba tartozik. A termoplasztikus gyantákból készült polimerekre jellemző, hogy magas hőmérsékleten elfolyósodnak vagy meglágyulnak és hűtésre újra megszilárdulnak. Az ilyen típusú polimert általában a kívánt formára alakítják sebészi varróanyagként, sebészi szorítókapocsként, tűzőkapocsként, implantátumként és hasonló eszközökként történő felhasználás céljából, a szervezetbe történő behelyezést megelőzően. A 20 szervezetbe történő behelyezést követően ezek a polimerek megtartják alakjukat.
Gyógyszerleadó eszközök (DDS-ek) esetében a gyógyszert általában beágyazzák a polimerkészítménybe és a szervezeten kívül alakítják a kívánt formára. Ezt a szilárd implantátumot ezután jellemzően ember, állat, madár vagy hasonló élőlény szervezetébe helyezik be egy bemetszésen keresztül. Egy másik lehetőség szerint ezen polimerek kisméretű 25 különálló részecskéi egy injekciós fecskendővel befecskendezhetők a szervezetbe. Előnyösen viszont bizonyos ilyen polimerek jól folyó polimerkészítményekként fecskendővel befecskendezhetők a szervezetbe.
Biodegradábilis szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerhordozó rendszerekként való felhasználásra szánt jól folyó polimerkészítményeket leír a szabadalmi irodalom, pl. az US 30 4,938,763, 5,077,049, 5,324,519, 5,632,727, 5,599,552, 5,702,716, 5,487,897, 5,660,849,
5,278,201, 5,198,220, 5,447,725, 5,242,910, 5,733,950, 5,739,176, 5,945,115, 5,744,153, 5,759,563, 5,660,849 és 6,143,314 szabadalmi iratok.
Ezeket a készítményeket jól folyó fizikai állapotban, jellemzően egy fecskendőn keresztül juttatják be a szervezetbe. A szervezetbe kerülve a készítmény szilárd anyaggá alakul át. A polimerkészítmény egyik típusa egy szerves oldószerben feloldott vagy diszpergált, nem reaktív termoplasztikus polimerből vagy kopolimerből áll. Ezt a polimeroldatot a szervezetbe helyezik, ahol a polimer gélesedik vagy csapadékképzéssel megszilárdul az oldószernek a környező testszövetekbe történő felszívódásakor vagy diffúziójakor. A szabadalmi irodalom szintén leír olyan fejlett polimeroldatokat, amelyek szilárd mátrixot alkotnak in situ, ezáltal egy gyógyszer kívánt időtartam alatt történő elnyújtott leadását célzó implantátumot képezve.
Az ezen technológiát alkalmazó kereskedelmi forgalombem kapható termék példája az Atridox™ nevű készítmény, amely egy szublingvális szabályozott hatóanyag-leadású, kétfecskendős keverőrendszerből álló készítmény. Az A jelű fecskendő 450 mg Atrigel® Delivery System-et tartalmaz, amely biológiailag felszívódó, 63,3% N-metil-2-pirrolidonban oldott 36,7% poli(DL-laktid)-ból (PLA) álló, jól folyó polimerkészítmény. A B jelű fecskendő egy antibiotikumot, doxiciklin-hiklátot tartalmaz, amely 42,5 mg doxiciklinnek felel meg.
K. P. Andriano és munkatársai [J. Biomed. Mater. Rés. (Appl. Biomater.), 53, 36-43. (2000)] felszívódni képes gittszerű polimermátrixból felszabaduló csont-morfogenetikus fehérjék oszteogén (csontképzö) potenciáljával kapcsolatos előzetes in vivo tanulmányokról számolnak be. R. L. Dunn és munkatársai [Portland Bone Symposium 1999, Oregon Health Sciences University, pp. 522-528.] felszívódó gittszerű mátrixból felszabaduló csontmorfogenetikus fehérjék oszteoinduktív hatását tanulmányozták.
A bizonyos, különösen egyes kismolekulájú, csontnövekedést serkentő vegyületek felszabadulási sebességének optimális szabályozása az elnyújtott hatóanyag-leadású implantátumok - ideértve a jól folyó készítményeket, de nem kizárólag azokat — tekintetében végeláthatatlan kutatási feladatot jelent. Ennek következtében igény van egy olyan jól folyó készítményre, amelyben bizonyos csontnövekedést serkentő vegyületek felszabadulásának sebessége könnyebben szabályozható, különösen az olyan vegyület esetében, amelynél a hosszabb időtartam alatt történő elnyújtott hatóanyag-leadásra van szükség.
A találmány egyik célja, hogy olyan fejlett polimerkészítményeket szolgáltasson, amelyeknél a csontnövekedést serkentő vegyületek felszabadulásának sebessége a polimer lebomlásának sebességével összefüggést mutat. A találmány egy további célja, hogy olyan fejlett polimerkészítményeket szolgáltasson, amelyek in situ implantátumot képeznek, amely implantátum elég gyorsan lebomlik ahhoz, hogy ne akadályozza a csontnövekedést a kívánt helyen.
A találmány tárgyát a következők képezik:
Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas betegben egy implantátum in situ történő képzésére, és amely tartalmaz:
(a) egy gyógyászatilag elfogadható, biodegradábilis termoplasztikus polimert vagy kopolimert, amely vizes közegben vagy testfolyadékban oldhatatlan;
(b) egy biokompatibilis szerves oldószert, amely szolubilizálja a termoplasztikus polimert, in situ testfolyadékban eloszlatható, jól oldódik vízben és képes a polimerrendszerből felszívódni a környező szöveti folyadékba, aminek következtében a termoplasztikus polimer az implantátumot képezi; és (c) egy vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját terápiásán hatékony mennyiségben, amely vegyület a:
- {[(4-/erc-butil-benzil)-(piridin-3 -szulfonil)amino]metil} fenoxijecetsav,
7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és a
7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav csoportjából kerül kiválasztásra.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol az készítmény szabályozott hatóanyag-leadású implantátumot képez a lokális beadás helyén vagy annak közelében. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a fenti készítmény, ahol a készítmény a szabályozott hatóanyag-leadású implantátumot a csonttörés, csontsérülés vagy csonthiány helyén vagy annak közelében képezi.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a vegyület a (3 - {[(4terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav nátriumsója. Ugyancsak a találmány tárgyát képezi a fenti készítmény, ahol a vegyület a (3-{[(4-terc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav szabad savformája.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a vegyület mennyisége a készítményben mintegy 5 és mintegy 50 mgA/ml közötti. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a vegyület mennyisége a készítményben mintegy 5, 10 vagy 50 mgA/ml.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a polimer a polilaktidok, poliglikolidok és azok kopolimerjei csoportjából kerül kiválasztásra. Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a kopolimer belső viszkozitása mintegy 0,20 dl/g és mintegy 0,40 dl/g közötti. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a kopolimer belső viszkozitása mintegy 0,20 dl/g.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a kopolimer a politejsav-ko-glikolsav (PLGH). Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a tej sav és glikolsav aránya mintegy 1:1.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a kopolimer a polietilénglikolllal (PEG) a végén lezárt láncú poli-tejsav-ko-glikolsav (PLGH). Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a PEG-nek a PLGH-ra vonatkoztatott tömeg%-a mintegy 3% és mintegy 5% közötti.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol az oldószer az Nmetil-2-pirrolidon (NMP). Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a kopolimer a poli-tejsav-ko-glikolsav (PLGH) és ahol az oldószer az N-metil-2pirrolidon (NMP). A találmány tárgyát olyan készítmény képezi, ahol a PLGH és NMP egymáshoz viszonyított tömeg%-a az oldatban mintegy 30% és mintegy 60% közötti PLGH, illetve mintegy 70% és mintegy 40% közötti NMP. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a PLGH és NMP egymáshoz viszonyított tömeg%-a az oldatban a következők közül kerül kiválasztásra: mintegy 37% PLGH és mintegy 63% NMP, mintegy 45% PLGH és mintegy 55% NMP, mintegy 50% PLGH és mintegy 50% NMP és mintegy 55% PLGH és mintegy 45% NMP. A legkonkrétabban a találmány tárgyát a fenti készítmény képezi, ahol a PLGH és NMP egymáshoz viszonyított tömeg%-a az oldatban mintegy 50% PLGH és mintegy 50% NMP.
Továbbá a találmány tárgya egy olyan, egy beteg szervezetében biodegradábilis implantátum in situ képzésére alkalmas kit (gyógyszeres garnitúra), amely tartalmaz
A) egy eszközt, amely tartalmaz egy vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, amely vegyület a:
3-{[(4-/‘erc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav,
7- [(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és
7-{ [2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav csoportjából kerül kiválasztásra, és
B) egy eszközt, amely tartalmazza egy biodegradábilis, biokompatibilis, gyógyászatilag elfogadható termoplasztikus polimer jól folyó készítményét, amely polimer oldhatatlan vizes közegben vagy testfolyadékban, és egy gyógyászatilag elfogadható oldószert, amely eloszlatható in situ testfolyadékban és jól oldódik vízben, és ahol a jól folyó készítményben a polimer és az oldószer koncentrációi és összetétele olyanok, hogy abból eredményesen implantátum tud képződni in situ, amikor a jól folyó készítmény a testfolyadékkal érintkezik; továbbá
C) amelyben az eszközök rendelkeznek egy kivezető nyílással a vegyület vagy a jól folyó készítmény számára, egy kilökő résszel a vegyület vagy a jól folyó készítmény kivezető nyíláson keresztül történő kiürítésére, és egy, a kivezető nyíláshoz illesztett üres csővel; és amelyben a két eszköz tartalma összekeverésre kerül közvetlenül a keveréket tartalmazó eszköz tartalmának a beteg szervezetébe történő beadását megelőzően.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben a polimer és az oldószer koncentrációi és összetétele olyanok, hogy abból eredményesen térkitöltő implantátum tud képződni a beteg szervezetében.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben a polimer a polilaktidok és azok glikoliddal képezett kopolimerei csoportjából kerül kiválasztásra. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben a kopolimer a poli-tejsav-ko-glikolsav (PLGH). Még konkrétabban, a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben a tej sav glikolsavhoz viszonyított aránya mintegy 1:1.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben az oldószer az N-metil-2pirrolidon (NMP). Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti kit képezi, amelyben a vegyület liofilizált formában van.
Szintén a találmány tárgyát képezi az implantátum in situ, az élő szervezetben történő képzésére szolgáló eljárás, amely szerint (a) egy nem reaktív, vízben oldhatatlan biodegradábilis polimert feloldunk egy biokompatibilis, jó vízoldékonyságú, a testfolyadékban in situ eloszlatható szerves oldószerben, jól folyó készítmény képzése céljából;
(b) egy vegyület hatékony mennyiségét hozzáadjuk a jól folyó készítményhez, gyógyszerkészítmény képzése céljából;
(c) a gyógyszerkészítmény a szervezetbe behelyezzük;
(d) az oldószert hagyjuk felszívódni szilárd vagy gél implantátum előállítása céljából, amely a vegyületet diffúzióval, erózióval vagy diffúzió és erózió kombinációja útján szabadítja fel, miközben az implantátum biológiailag lebomlik;
amelyben a vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója a:
3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav,
7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és a
7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav csoportjából kerül kiválasztásra;
amelyben a polimer a polilaktidok és azok glikolidokkal képezett kopolimerei csoportjából kerül kiválasztásra; és amelyben az oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP).
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti eljárás képezi, amelyben a kopolimer a politejsav-ko-glikolsav (PLGH). Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti eljárás képezi, amely tartalmazza továbbá a folyadék fecskendőn keresztül történő in situ beadását. Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti eljárás képezi, amelyben az implantátumot a szervezetben csonttörés, csonthiány vagy csontsérülés helyén vagy annak közelében képezik. Szintén a találmány tárgyát képezi a biodegradábilis gyógyszerhordozó implantátum a szervezetben, amely a fenti eljárás szerint készült.
Ezenfelül a találmány tárgyát képezi az olyan, emlősben terápiás hatás kiváltására szolgáló kit (garnitúra), amely az alábbiakban (l)-ként és (2)-ként feltüntetett alkotóelemek együttes beadását írja elő, amely összetevők mindegyike a gamitúra/kit egy darabját képezi, és amely gamitúra/kit együttesen tartalmazza:
(1) egy hatóanyag terápiásán hatékony mennyiségét, amely hatóanyag a (3-{[(4-tercbutil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav, 7-[(4-butil-benzil)- metánszulfonil-amino]heptánsav és a 7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonilaminojheptánsav, vagy ezek egy gyógyászatilag elfogadható sója, és egy gyógyászatilag elfogadható vivöanyagot vagy töltőanyagot az első adagolt gyógyszerformában;
(2) egy biodegradábilis, biokompatibilis, gyógyászatilag elfogadható, vizes közegben vagy testfolyadékokban oldhatatlan termoplasztikus polimerből és egy gyógyászatilag elfogadható, jó vízoldékonyságú, in situ a testfolyadékokban eloszlatható oldószerből álló jól folyó készítményt, amelyben a polimer és az oldószer koncentrációi és összetétele olyanok, hogy abból eredményesen implantátum tud képződni in situ, amikor a jól folyó készítmény a testfolyadékkal érintkezik, a második adagolt gyógyszerformában; és (3) utasításokat az (1) és (2) alkotóelemek beadásához, amelyek alapján a kívánt terápiás hatás elérhető.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti gamitúra/kit képezi, amelyben a hatóanyag a (3 - {[(4-/‘erc-butil-benzil)-(piridin-3 -szulfonil)amino]metil} fenoxi)ecetsav nátriumsój a.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti gamitúra/kit képezi, amelyben a hatóanyag a (3{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav szabad savformája.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti gamitúra/kit képezi, amelyben a polimer a polilaktidok, poliglikolidok és azok kopolimerjei csoportjából kerül kiválasztásra. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti garnitúra/kit képezi, amelyben a polimer a polilaktidok és azok glikoliddal alkotott kopolimerjei csoportjából kerül kiválasztásra. Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti garnitúra/kit képezi, amelyben a kopolimer a poli7 tejsav-ko-glikolsav (PLGH). Még konkrétabban a találmány tárgyát a fenti gamitúra/kit képezi, amelyben a tej sav glikolsavhoz viszonyított aránya mintegy 1:1.
Konkrétabban a találmány tárgyát a fenti gamitúra/kit képezi, amelyben az oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP). Szintén a találmány tárgyát képezi a fenti garnitúra/kit, amelyben a vegyület liofilizált formában van.
A találmány egy specifikus csontnövekedést serkentő vegyületek számára szánt polimerrendszerre, egy ilyen polimerrendszert alkalmazó terápiás kezelési eljárásra és az ilyen polimerrendszer prekurzorát képező jól folyó készítményre irányul.
A találmány tárgyát jól folyó készítmény képezi, amely elnyújtott gyógyszerfelszabadulást biztosít az injekció beadásának helyén (pl. csonttörés, csonthiány, csontsérülés helyén) azáltal, hogy egy biodegradábilis szilárd vagy gél implantátumot képez. Konkrétabban a találmány tárgyát egy, csontnövekedést serkentő vegyület leadására szolgáló készítmény és eljárás képezi, amely egy lassú hatóanyag-leadású biodegradábilis polimer alapú, előnyösen befecskendezésre alkalmas hordozórendszerben található.
A polimerrendszer egy biokompatibilis, biodegradábilis termoplasztikus polimerből álló mikroporózus szilárd vagy gél mátrixból és egy csontnövekedést serkentő vegyületből áll. A találmány szerinti rendszer a csontnövekedést serkentő vegyület mátrixból történő felszabadulása sebességének és mértékének optimális szabályozását biztosítja. A jól folyó készítmény egy szerves oldószert, egy biokompatibilis, biodegradábilis termoplasztikus polimert és egy csontnövekedést serkentő vegyületet tartalmaz.
A polimerrendszer úgy képződik, hogy a jól folyó készítményt e két gélesítő közeg valamelyikében adják be: a) a szervezeten belül található testfolyadék; és b) egy, a szervezeten kívül található vizes közeg. Alkalmazás után a jól folyó készítmény gélesedik vagy koagulálódik, így képződik a polimerrendszer. A jól folyó készítmény közvetlenül a szervezetbe való beadása in situ alakítja ki a polimerrendszert. A jól folyó készítmény külső hozzáadása egy vizes közeghez a polimerrendszert a szervezeten kívül alakítja ki. A szervezeten kívül képződött szilárd implantálható polimerrendszer ezután sebészileg behelyezhető a szervezetbe. A találmány összes megvalósításában és alkalmazásában a polimerrendszer vízben, vizes oldatokban és testfolyadékban nagymértékben oldhatatlan.
A folyamat, amely során a polimerrendszer képződik, részben felelős a sebesség kialakításáért és a felszabadulás szabályozásáért. A jól folyó készítmény polimerrendszerré történő koagulációját vagy gélesítését célzó kölcsönhatása a testfolyadékkal in situ a szervezetben eredményezi legalább részben a kívánt szabályozott hatóanyag-leadási profilt, mint az alább említett paraméterek és összetevők változtatásának függvényét. E összetevők egyszerű kombinálása a jól folyó készítmény fázisának kihagyásával nem alakítja ki a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadási profilt. Amikor a jól folyó készítmény érintkezésbe kerül a testfolyadékkal in situ, a szerves oldószer a környező közegbe (testfolyadékba) diffundál és a polimer koagulálódik vagy gélesedik, így a szilárd vagy gél 5 mátrix (polimerrendszer) képződik. Mivel a testfolyadék tartalmaz lipofil összetevőket és dinamikusan körbefollya a jól folyó készítményt, a koaguláció vagy gélesedés akkor következik be, ha a szerves oldószer vízben való oldhatósága a jól oldódó és az oldhatatlan közötti tartományba esik.
Amikor a találmány szerinti készítmény behelyezésre kerül a szervezetbe, megmarad a 10 törés, hiány vagy sérülés helyén. A keletkező polimerrendszer felveheti annak a csonttörésnek, -hiánynak vagy -sérülésnek az alakját, amelybe a készítményt helyezték.
A találmány szerinti paraméterek és körülmények alapján a polimerrendszer szabályozni képes egy csontnövekedést serkentő vegyület elnyújtott felszabadulását in vivo. A csontnövekedést serkentő vegyület találmány szerinti polimerrendszerből történő 15 felszabadulásának különösen a sebessége és mértéke szabályozott egy szűk sebességi és mennyiségi tartományon belül. Ezt a szabályozást a következők változtatásával érik el: (a) a polimer típusa és molekulatömege; (b) a polimer koncentrációja; (c) a csontnövekedést serkentő vegyület koncentrációja; és (d) a csontnövekedést serkentő vegyület formája. Előnyösen a csontnövekedést serkentő vegyület találmány szerinti polimerrendszerből történő 20 felszabadulásának sebessége és mértéke úgy szabályozható, hogy megváltoztatják: (1) a polimer vagy polimerek típusát és molekulatömegét; és/vagy (2) a polimer koncentrációját.
Előnyösebben a szabályozást a polimer molekulatömegének a változtatásával érik el. Az előnyös megvalósításokban a felszabadulás sebessége a polimer molekulatömege csökkenésével párhuzamosan növekedik.
A találmány szerinti eljárás a csontnövekedést serkentő vegyület polimerrendszerből történő in situ szabályozott fel szabadulásának terápiás hatásán alapul.
A jól folyó készítmény beültetésére a csonttörés, csonthiány vagy csontsérülés helyén vagy annak közelében kerül sor a terápiás kezelést igénylő beteg szervezetében. Beültethető például a csonttörésbe úgy, hogy alakot változtat és törés alakjához idomul. Előnyösen a 30 lágyrészekbe, úgymint izomba vagy zsírszövetbe, a csonttörés, -hiány vagy -sérülés helyén vagy annak közelében kerül beültetésre. A készítmény beadható az implantációs helyre a jól folyó készítmény beadására alkalmas bármelyik módszerrel, mint például fecskendő, injekciós tű, kanül vagy katéter útján. Az előre implantátummá kialakított polimerrendszer beültethető az ismert sebészeti technikákkal.
Részletes leírás
A találmány tárgyát egy, csontnövekedést serkentő vegyület szabályozott leadását szolgáló polimerrendszer, az ilyen rendszer előállítására szolgáló jól folyó készítmény és az ilyen rendszernek terápiás kezelésben történő alkalmazását célzó eljárás képezi. A találmány szerinti polimerrendszer annyiban előnyös, hogy összetétele módosítható a felszabadítandó csontnövekedést serkentő vegyület mennyiségének és in vivo felszabadulási sebességének szabályozása végett.
A találmány egy befecskendezésre alkalmas, jól folyó készítményt szolgáltat, amely a beadás helyén (pl. csonttörés, csonthiány, csonsérülés helyén) elnyújtott hatóanyag-leadást biztosít azáltal, hogy egy biodegradábilis szilárd vagy gél depót, mátrixot vagy implantátumot képez.
Konkrétabban a találmány egy lassú hatóanyag-leadású, biodegradábilis polimeralapú hordozó rendszerben található csontnövekedést serkentő vegyület leadását célzó készítményt és eljárást szolgáltat.
A polimeralapú hordozórendszer tartalmaz egy csontnövekedést serkentő vegyületet egy biodegradábilis, termoplasztikus polimer szerves oldatában vagy oldószeres diszperziójában feloldva vagy eloszlatva. A jól folyó készítmény befecskendezésekor a szerves oldószer az injekció helyéről eldiffundál, amely a polimer precipitációját vagy gélesedését okozza, ezzel a vegyületet egy elnyújtott hatóanyag-leadású depóba zárva. A vegyület ezt követően a polimermátrixból történő diffúzióval vagy annak eróziója által szabadul fel. A polimermátrix hidrolízissel lassan erodeálódik és végül eltűnik a beadás helyéről. A polimer molekulatömeg és koncentrációja szabályozni képes a vegyület in vivo felszabadulását, valamint a mátrix lebomlási sebességét.
A találmány szerinti polimeralapú hordozórendszer egy csontnövekedést serkentő vegyület elnyújtott felszabadulását biztosítja in vivo egy megnyújtott időtartamon keresztül minimális vagy csökkentett mértékű kiáramlás mellett, amellyel hatékonyan serkenti a csontnövekedést az azt igénylő betegben. A vegyület nagymértékű kiáramlása rossz lokális toleranciát eredményezne a vegyület helyi hatásai (pl. irritáció) miatt és minimálisra csökkentené a vegyület hatás kiváltására rendelkezésre álló mennyiségét. A találmány szerinti készítmények előnyei, hogy minimalizálják vagy csökkentik a kezdeti kiáramlást, de mégis hatékony mennyiségű vegyületet adnak le egy elnyújtott időtartamon keresztül egyetlen helyi injekció beadására.
uL 4. J. L:
A polimerrendszer a jól folyó készítmény gélesítő közeggel való érintkezésbe hozatalával jön létre, amely során a készítmény szilárd, mikroporózus polimermátrixszá vagy gél polimermátrixszá koagulálódik vagy gélesedik. A jól folyó készítmény egy termoplasztikus polimert vagy kopolimert tartalmaz egy alkalmas oldószerrel való kombinációban. A polimerek vagy kopolimerek, amelyek a mátrix testét képezik, nagymértékben oldhatatlanok, előnyösen szinte teljesen oldhatatlanok vízben és testfolyadékokban. A mátrixtest oldhatatlansága lehetővé teszi, hogy a csontnövekedést serkentő vegyület szabályozott felszabadítására szolgáló egyedüli helyként működjön. A polimerek és kopolimerek szintén biokompatibilisek és biodegradábilisek és/vagy bioerodeábilisek az állati, pl. emlős szervezetben. A biológiai lebomlás lehetővé teszi a beteg számára, hogy a polimermátrixot metabolizálja, így azt a beteg képes kiválasztani anélkül, hogy újabb műtétre lenne szükség az eltávolítására. Mivel a jól folyó készítmény és a polimerrendszer biokompatibilisek, a behelyezés! eljárás és a polimerrendszer jelenléte a szervezetben nem okoznak jelentős szöveti irritációt vagy elhalást az implantátum helyén. A találmány szerinti készítmény jól folyó készítményként kerül beadásra közvetlenül a testszövetekbe, pl. csonthiány vagy csonttörés helyére vagy amellé a lágyrészekbe, ahol a polimerrendszerből in situ implantátum képződik.
A „beteg” kifejezés állatot jelent, úgymint embert, hobbiállatot, úgymint kutyát, macskát és lovat, valamint haszonállatot, úgymint szarvasmarhát, sertést és birkát. Különösen előnyös betegek az emlősök, ideértve mind a hím és a nőstény egyedeket, míg az emberek még előnyösebbek.
A találmány szerinti csontnövekedést serkentő vegyületek a következők:
(3 - {[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3 -szulfonil)amino]metil} -fenox ijecetsav, ideértve annak szabad savformáját és gyógyászatilag elfogadható sóit, úgymint a nátriumsóját. E vegyület és annak gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatok a WO 99/19300 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt szintézismódszerekkel, amelyek hivatkozás útján e kitanítás részét képezik;
7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és gyógyászatilag elfogadható sói. E vegyület és annak gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatok a WO 98/28264 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt szintézismódszerekkel, amelyek hivatkozás útján e kitanítás részét képezik;
7-{ [2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav és gyógyászatilag elfogadható sói. E vegyület és annak gyógyászatilag elfogadható sói előállíthatok a WO • Λ · '« » *•«4 *♦· *4« W ·«
98/28264 közzétételi számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt szintézismódszerekkel, amelyek hivatkozás útján e kitanítás részét képezik.
A fenti három vegyület képes a csontsejtek és -szövetek növekedésének és túlélésének elősegítésére vagy a működő csontsejtek, szövetek, csontvelő és a hasonlók működésének javítására.
A szabályozott leadású polimerrendszer szilárd mátrixában való felhasználásra alkalmas termoplasztikus polimerek szilárd anyagok, amelyek gyógyászati lag kompatibilisek és a sejtek működése és/vagy a testfolyadékok hatása révén biodegradábilisak. A megfelelő termoplasztikus polimerekre példák a diolok és a dikarbonsavak vagy hidroxikarbonsavak poliészterei, úgymint a polilaktidok, poliglikolidok és azok kopolimerjei. Előnyösebben a polimer a poli-tejsav-ko-glikolsav (rövidítve PLGH) kopolimer, amely hidrolízisekor tej savat és glikolsavat eredményez. E kopolimer kiáramlása tovább minimalizálható polietilénglikol (PEG) hozzáadásával, amellyel PEG-gel lezárt láncú PLGH képződik.
Előnyös anyagok a találmányban való felhasználás céljára a polilaktidok, poliglikolidok és azok kopolimerjei. Ezek a polimerek előnyösen felhasználhatók a polimerrendszerben egyrészt azért, mert kitűnő biokompatibilitást mutatnak. Kismértékű szöveti irritációt, elhalást vagy toxicitást okoznak, vagy semennyit. Víz jelenlétében ezekből a polimerekből tej sav, illetve glikolsav keletkezik, amelyet a szervezet könnyen metabolizál. A polilaktidok szintén tartalmazhatnak glikolid monomert a képződő polimer lebomlásának elősegítésére. Ezek a polimerek szintén előnyösen alkalmazhatóak a találmány szerinti polimerrendszerben, mivel hatékonyan szabályozzák a csontnövekedést serkentő vegyület polimerrendszerből való felszabadulásának sebességét és mivel a csontnövekedést serkentő vegyület egy helyben maradását eredményezik a csonttörés, -hiány vagy -sérülés helyén. Ezek a polimerek szintén előnyösek azért, mert elég gyorsan lebomlanak a csonttörés, -hiány vagy -sérülés helyén ahhoz, hogy ne akadályozzák a csontnövekedést a csonttörés, -hiány vagy -sérülés helyén.
A termoplasztikus polimer oldhatósága vagy elegyíthetősége a készítményben lévő szerves oldószerben olyan tényezőktől függően változik, mint a kristályforma, hidrofilitás, hidrogénkötés kialakításának képessége és a polimer molekulatömege. Ennek következtében a polimer molekulatömege és koncentrációja az oldószerben úgy kerülnek beállításra, hogy a kívánt keverhetőséget, valamint a hozzákevert csontnövekedést serkentő vegyület kívánt fel szabadulási sebességét elérjük.
A találmány gyakorlati megvalósítása szerint a termoplasztikus polimerből, oldószerből és a csontnövekedést serkentő vegyületből álló jól folyó készítmény egy stabil jól folyó anyag. A találmányban előnyösen a csontnövekedést serkentő vegyület egy szerves
4, V^::· oldószerrel készült homogén oldata keletkezik. A termoplasztikus polimer nagymértékben oldódik a szerves oldószerben. A jól folyó készítmény szervezetbe történő behelyezése után az oldószer felszívódik és a polimer megszilárdul vagy gélesedik, így polimerrendszert képez, amellyel a csontnövekedést serkentő vegyületet a szilárd vagy gél polimermátrixba kerül.
Míg nem állt szándékunkban a találmányt egy konkrét hatásmechanizmusra korlátozni, felfedeztük, hogy a találmányban felhasznált polimer molekulatömege határozott módon befolyásolja a csontnövekedést serkentő vegyület felszabadulási sebességét és a polimer lebomlási sebességét a csonttörés, -hiány vagy -sérülés helyén, feltéve, hogy a jól folyó készítmény mint köztitermék került alkalmazásra.
A találmányban való felhasználásra szánt bizonyos előnyös polimerek esetében a polimer vagy kopolimer molekulatömegét úgy határozzák meg, hogy a belső viszkozitás a 0,2 és 0,4 (dl/g) közötti tartományba essék a csontnövekedést serkentő vegyület hatékonyságát biztosító elnyújtott felszabadulása érdekében. A hozzákevert csontnövekedést serkentő vegyület jellemző felszabadulási sebessége mintegy 0,2 (mintegy 8000 és mintegy 16000 közötti molekulatömeg) vagy mintegy 0,3 (mintegy 23000 és mintegy 45000 közötti molekulatömeg) (dl/g) belső viszkozitásnál jelentkezik, de változhat a készítmény egyes alkotóelemeitől függően. A legtöbb rendszer esetében előnyös a polimer molekulatömegét úgy beállítani a csontnövekedést serkentő vegyület elnyújtott felszabadulásának hatékonysága érdekében, hogy a belső viszkozitás mintegy 0,2 (dl/g) legyen. A molekulatömeg mértékegysége a dalton.
A poli-(DL-laktid) vagy laktid-ko-glikolid polimerrendszer esetében a kívánatos molekulatömeg-tartomány a mintegy 0,2 és mintegy 0,4 közötti belső viszkozitásnak megfelelő, míg legelőnyösebben mintegy 0,2 (dl/g) belső viszkozitásnak megfelelő. A polimer molekulatömege változtatható a számos eljárás bármelyikével. Az eljárás kiválasztását jellemzően a polimerkészítmény típusa határozza meg. A találmányban való felhasználás céljára előnyös polimerek a kereskedelemben kaphatóak.
Nagyon előnyös termoplasztikus polimerek a találmányban való felhasználás céljára a következők: tej savat és glikolsavat 1:1 arányban tartalmazó PLGH kopolimer, mintegy 0,2 dl/g belső viszkozitással (kapható a Boehringer Ingelheimtől, Copolymer Resomer® RG 502 H néven) (molekulatömeg mintegy 12000); tejsavat és glikolsavat 1:1 arányban tartalmazó PLGH kopolimer, mintegy 0,3 dl/g belső viszkozitással (kapható a Boehringer Ingelheimtől, Copolymer Resomer® RG 503 H néven) (molekulatömeg mintegy 37000); tej savat és glikolsavat 1:1 arányban tartalmazó PLGH kopolimer, mintegy 0,4 dl/g belső viszkozitással (kapható a Boehringer Ingelheimtől, Copolymer Resomer® RG 504 H néven) (molekulatömeg mintegy 47000); valamint a polietilénglikollal (PEG) lezárt láncú, tejsavat és glikolsavat 1:1 arányban tartalmazó PLGH kopolimer, mintegy 0,79 dl/g belső viszkozitással (kapható a Boehringer Ingelheimtől, PLG-PEG néven) (molekulatömeg mintegy 52000).
A polimer molekulatömegének és viszkozitásának megfelelő megválasztásával a találmány szerinti csontnövekedést serkentő vegyület polimerrendszerből történő felszabadulásának sebessége és mértéke a nagyon gyorstól a nagyon lassúig változtatható. Például a találmány szerint a csontnövekedést serkentő vegyület, a (3-{[(4-rerc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav nátriumsójának felszabadulási sebessége lelassítható annyira, hogy a vegyület szinte teljes mértékű felszabadulása mintegy 7 napon belül menjen végbe. A polimer egy találmány szerinti nagyobb viszkozitásának alkalmazásával az időtartam mintegy 14 napra növelhető. A csontnövekedést serkentő vegyület kívánt felszabadulási sebessége számos tényezőtől függ, úgymint a kezelést kapó állat fajától, valamint a kezelt konkrét betegségtől.
A rendszer polimer koncentrációja szintén változtatható a hozzákevert csontnövekedést serkentő vegyület felszabadulási sebességének beállítása céljából. Felismerték, hogy minél hígabb a polimer koncentrációja, annál könnyebben szabadul fel belőle a csontnövekedést serkentő vegyület. Ez a hatás más módszerekkel kombinálva felhasználható arra, hogy még hatékonyabban szabályozott legyen a kívánt módon az inkorporált csontnövekedést serkentő vegyület felszabadulása. Például a polimer és a csontnövekedést serkentő vegyület koncentrációjának beállításával, ha kívánt, a felszabadulási sebesség széles tartományban beállítható.
A találmány szerinti termoplasztikus készítményekben felhasznált oldószerek előnyösen gyógyászatilag elfogadhatók, biokompatibilisek és in situ felszívódnak a testfolyadékba, így jól oldódótól oldhatatlanig terjedő vízoldékonyságúként rangsorolhatók. Előnyösen viszonylag csekély vagy semekkora mértékű szöveti irritációt vagy elhalást sem okoznak a befecskendezés és implantáció helyén. Előnyösen az oldószernek legalább minimális mértékben vízoldékonynak kell lennie. Ha a szerves oldószer vízben oldhatatlan vagy minimálisan vízoldékony, az oldószer lassan szétoszlik a jól folyó polimerkészítményből. Ennek eredménye egy implantátum lesz, amely megléte során különböző mennyiségű maradék oldószert tartalmazhat. Különösen előnyös módon a szerves oldószer közepes-nagy mértékű vízoldékonysággal rendelkezik, így könnyen szétoszlik a polimerkészítményből a testfolyadékokba. Legelőnyösebben az oldószer gyorsan szétoszlik a polimerkészítményből, hogy gyorsan szilárd implantátum képződjön. Az oldószer szétoszlásának velejárója, hogy a termoplasztikus polimer a szilárd implantátummá koagulálódik vagy gélesedik. Előnyösen miközben a termoplasztikus polimer koagulálódik, az oldószer távozása pórusképződést idéz elő a polimerrendszerben. Ennek eredményeként a termoplasztikus polimert, oldószert és csontnövekedést serkentő vegyületet tartalmazó jól folyó készítmény porózus szilárd polimerrendszert képez. Szintén amikor az oldószer csekély mértékben vízoldékony vagy vízben oldhatatlan, az oldószer távozása szilárd porózus implantátum képződését eredményezheti, vagy ha egy kevés oldószer marad az implantátumban, az eredmény egy kevés vagy semennyi pórust sem tartalmazó gél implantátum képződése lehet.
Az alkalmas oldószerek közé tartoznak azok a folyékony szerves vegyületek, amelyek a fenti kritériumoknak megfelelnek. A találmányban való felhasználás céljára az előnyös oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP), legalább részben a szolvatáló képességénél és biokompatibilitásánál fogva.
A találmány szerinti jól folyó termoplasztikus polimerkészítményekhez az oldószerek a kompatibilitásuk, valamint a polimer és az oldószer megfelelő oldhatósága alapján kerülnek kiválasztásra. A kisebb molekulatömegű termoplasztikus polimerek rendesen könnyebben oldódnak az oldószerekben, mint a nagy molekulatömegű polimerek. Ennek eredményeként a különféle oldószerekben feloldott termoplasztikus polimer koncentrációja különböző a polimer típusától és molekulatömegétől függően. Ezzel szemben a nagyobb molekulatömegű termoplasztikus polimerek hajlamosak gyorsabban koagulálódni, gélesedni vagy megszilárdulni, mint a nagyon alacsony molekulatömegű termoplasztikus polimerek. Továbbá a nagyobb molekulatömegü polimerek hajlamosak nagyobb oldatbeli viszkozitást előidézni, mint az alacsony molekulatömegü polimerek. így tehát az injekció előnyös hatékonysága kedvéért, az előnyös felszabadulási sebesség mellett, szabályozott a polimer molekulatömege és koncentrációja az oldószerben.
A polimerrendszer jól folyó készítményből történő képződésekor a csontnövekedést serkentő vegyület a polimermátrixba beépül. A jól folyó készítménynek a polimerrendszer in situ képződése céljából történő behelyezése után a csontnövekedést serkentő vegyület a mátrixból diffúzióval és a polimer lebomlási mechanizmusai által szabadul fel a közeli szövetekbe vagy testfolyadékokba. Ezen mechanizmusok befolyásolása szintén képes hatást gyakorolni a csontnövekedést serkentő vegyület szabályozott sebességgel a környezetbe történő felszabadulására. Például a polimermátrix formulálható úgy, hogy akkor bomoljon le, miután a csontnövekedést serkentő vegyület egy hatékony és/vagy jelentékeny mennyisége már felszabadult a mátrixból. Tehát a csontnövekedést serkentő vegyület felszabadulása a mátrixból változtatható egyéb tényezők mellett például a csontnövekedést serkentő vegyület vízoldékonyságával, a csontnövekedést serkentő vegyület mátrixban való eloszlásával vagy a polimermátrix alakjával, porozitásúval, oldhatóságával és biodegradábilitásával. A csontnövekedést serkentő vegyület mátrixból történő felszabadulása szabályozott a vegyület önmagában tapasztalt sebességéhez képest azáltal, hogy változtatjuk a polimer molekulatömegét, ami biztosítja a kívánt időtartamot és felszabadulási sebességet.
A polimerrendszert úgy formuláltuk, hogy tartalmazzon egy csontnövekedést serkentő vegyületet olyan mennyiségben, amely hatékonyan biztosítja a kívánt biológiai, élettani és/vagy terápiás hatást. Konkrétabban a találmány szerinti polimerrendszert úgy formuláltuk, hogy tartalmazzon egy csontnövekedést serkentő vegyületet olyan mennyiségben, amely hatékonyan biztosítja a csontsejtek és -szövetek növekedését és túlélését és/vagy javítja a működő csontsejtek, -szövetek, csontvelő és hasonlók működését.
A találmány szerinti polimerkészítménybe inkorporált csontnövekedést serkentő vegyület „terápiásán hatékony mennyisége” számos tényezőtől függ, úgymint a kívánt felszabadulási profiltól, a csontnövekedést serkentő vegyületnek a kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges koncentrációjától, és attól időtartamtól, amely alatt a csontnövekedést serkentő vegyületnek fel kell szabadulnia a kívánt kezelés eléréséhez. Végső fokon ezt a mennyiséget az emberi vagy állati beteg kezelőorvosa határozza meg, aki a tapasztalatát és tudását hasznosítja, amikor a csontnövekedést serkentő vegyületnek megfelelő fajtáját és mennyiségét felírja a betegnek kezelés nyújtása végett. Általában nincsen kritikus felső határa a csontnövekedést serkentő vegyület polimeroldatba inkorporált mennyiségének. Az egyetlen megszorítás az előnyös alkalmazásnál egy fizikai korlát, miszerint a csontnövekedést serkentő vegyület nem lehet jelen olyan nagy koncentrációban, amely miatt az oldat vagy diszperzió viszkozitása túl nagy lenne a befecskendezéshez. A polimerrendszerbe inkorporált csontnövekedést serkentő vegyület mennyiségének alsó határa általában jellemzően csak a csontnövekedést serkentő vegyület hatásától és a kezeléshez szükséges időtartamtól függ.
Előnyösen a találmány szerinti csontnövekedést serkentő vegyületeknél a csontfejlesztő kezelés céljára a terápiásán hatékony hatékony mennyiség mintegy 0,001 és mintegy 100 mg/kg/nap közötti, a különösen előnyös mennyiség mintegy 0,01 és mintegy 10 mg/kg/nap közötti.
A találmány szerinti jól folyó készítmény beadása végső soron a beteget ellátó egészségügyi szakember, úgymint orvos, illetve állatorvos tudása és praxisa szerint történik. A konkrét készítmény kiválasztása a kezelendő állapottól függ, amely döntést a kezelést végző egészségügyi szakember hozza meg. Például a kemény szövetek, mint a csont esetében a csontnövekedést serkentő vegyületet tartalmazó biodegradábilis polimer segíti az új csontsejtek növekedését. Ezek az új csontsejtek végül elfoglalják a lebomló polimer helyét.
Például a csontnövekedést serkentő vegyület, a (3-{[(4-Zerc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav egy előnyös adagolási formája a liofilizált nátriumsója, amelyet beadás előtt a PLGH NMP-vel készült oldatával kell feloldani. Az egyik fecskendőben (A jelű fecskendő) liofilizált vegyületböl és egy második fecskendőben (B jelű fecskendő) PLGH NMP-vel készült oldatából álló gyógyszerforma az A/B rekonstitúciós rendszer néven ismert. A két fecskendő tartalma közvetlenül a törés helyére vagy amellé történő beadását megelőzően kerül összekeverésre. A feloldás (rekonstitúció) után a keveréket osztott adagolófecskendőbe viszik át a beadáshoz. A beadott gyógyszerforma egy oldat, amely a kívánt hatáserősségü, például 5 és 50 mgA/ml vegyület PLGH-vel NMP-ben való diszperzióját eredményezi (a mgA/ml a vegyület nátriumsójának szabad savi egyenértékét jelenti). A gyógyszerforma parenterális (pl. szubkután, intramuszkuláris vagy intramedulláris) elnyújtott hatóanyag-leadású, helyi beadásra szánt injekció. Ez a lassú hatóanyag-leadású polimermátrixban lévő vegyület (depóinjekció) csonttörés, csonthiány vagy -sérülés helyére vagy amellé történő beadás céljára készült, és nem intravénás beadásra szánták. A gyógyszerforma megfelelő eltarthatóságának és stabilitásának biztosítására egy, a fentiekben leírt kétfecskendös (A/B) rendszer alkalmazható, előnyösen a vegyület nátriumsó formájával. Egy egyfázisú, előnyösen a vegyület szabad sav formáját tartalmazó készítmény egy másik lehetséges előnyös készítmény. A vegyület és a polimer stabilitása alapján a vegyület steril szűrése és a polimeroldat besugárzása előnyös lehet a stabil steril készítmény gyártása céljára. Egy megvalósítás szerint a gyógyszerforma gyártható és forgalmazható külön alumíniumtasakokba csomagolt fecskendőkként, amelyek közül az egyik a vegyület liofilizált formájával van megtöltve, a másik pedig a polimeroldattal. A találmány szerinti csontnövekedést serkentő vegyületek liofílizálásához használt szállítótartályok, berendezések és eljárások, amelyek szükségesek a gyógyszerkészítmények és kitek/gamitúrák előállításához, a 2001. október 4-én kiadott, WO 01/73363 számú nemzetközi szabadalmi iratban találhatók leírva, amely hivatkozás útján e kitanítás részét képezi.
Példák
A következő példák a találmány szemléltetéseként kerülnek bemutatásra. Ezek a példák nem tekintendők a találmány tárgykörét korlátozó értelműként, mivel ezek és más, velük egyenértékű megvalósítások a jelen közzététel és az azt kísérő igénypontok értelmében nyilvánvalóvá válnak.
A példa
Az 5 és 50 mgA/ml hatáserösségű gyógyszerforma előállítására a következő A) és B) liofilizátumos, illetve polimeroldatos fecskendők kombinációit használtuk:
A) 5 mgA/ml (feloldás után) (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil} fenoxi)ecetsav-nátriumsó készítmény:
Az A jelű gyógyszeres fecskendő 4 mgA liofílizált nátriumsót tartalmazott 1,25 ml-es osztás nélküli apa fecskendőben, és a B jelű vivöanyagos fecskendő 0,8 ml 50% RG502H / 50% NMP oldatot tartalmazott 1,25 ml-es osztás nélküli anyafecskendőben.
B) 50 mgA/ml (feloldás után) (3-{[(4-Zerc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsó készítmény:
Az A jelű gyógyszeres fecskendő 40 mgA liofílizált nátriumsót tartalmazott 1,25 ml-es osztás nélküli (vastag) B-D apa fecskendőben, és a B jelű vivőanyagos fecskendő 0,8 ml 50% RG502H / 50% NMP oldatot tartalmazott 1,25 ml-es osztás nélküli (vékony) anyafecskendőben.
A mgA a vegyület nátriumsójának szabad savi egyenértékét jelenti.
Az e példákban használt százalékok a feltüntetett összetevők tömegén alapulnak.
A RG502H az 1:1 tejsav-glikolsav arányú, 0,2 dl/g belső viszkozitású PLGH kopolimer, amely például Copolymer Resomer® RG 502 H néven a Boehringer Ingelheimtől kapható.
1. példa
50% RG502H / 50% NMP oldat 5 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (autoklávozott polimeroldat, liofílizált vegyület)
2. példa
50% RG502H / 50% NMP oldat 10 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (besugárzott polimeroldat, liofílizált vegyület)
3. példa
50% RG502H / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (besugárzott polimeroldat, liofílizált vegyület)
4. oldat
47% RG502H / 3% PLG-PEG / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, egyfázisú
5. oldat
47% RG503H / 3% PLG-PEG / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, egyfázisú
6. példa
45% RG504H / 55% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, egyfázisú
7. példa
37% RG503H / 63% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-n?rc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino] metil }fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (autoklávozott polimeroldat, liofilizált vegyület)
8. példa
37% RG503H / 63% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-íerc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (besugárzott polimeroldat, liofilizált vegyület)
9. példa
50% RG502H / 50% NMP oldat 5 mgA/ml (3-{[(4-/erc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino] metil }fenoxi)ecetsavval, egyfázisú
A tesztvegyületek értékelése a szabályozott hatóanyag-leadású készítményekben
I. Patkány femoralis keresztirányú törés modell
3-4 hónapos korú hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk fel. Az állatokat 100, illetve 10 mg/kg dózisú ketaminnal és xilazinnal altattuk. Mindegyik patkány jobb hátsó lábát megborotváltuk és megtisztítottuk. Egy 1 cm-es metszést ejtettünk éppen a patella melletti részen és a femoralis condylust feltártuk. Kirschner-drótot (átmérő 0,045” ~ 1,15 mm) vezettünk be az intramedullaris csatornába az intercondylaris részen keresztül, ami belső stabilizálásra szolgál. Az izombemetszést Vicryl®-lel, a bőrbemetszést pedig rozsdamentes acél sebzáró kapcsokkal zártuk be. A rögzített femur diaphysisét középen ejtősúllyal működő hárompontos hajlító eszközzel eltörtük. A patkányoknak az altatásból való ébredés után teljes tömegterhelést és korlátlan tevékenységet engedtünk. A vizsgálati szereket a műtét utáni különböző napokon adtuk be perkután injekcióval a törés helyére. Az állatokat a kezelés utáni különböző napokon leöltük és a femurjaikat összegyűjtöttük elemzés céljából. A törés gyógyulását radiográfiával, hisztomorfometriával és biomechanikai vizsgálatokkal értékeltük. [Lásd pl.: F. Bonnarens, T. A. Einhorn, „Production of a standard closed fracture in laboratory animal bone”, Journal of Orthopaedic Research, 2, 97-101 (1984)].
II. Vizsgálati protokoll és a patkány femoralis törés modellben kapott eredmények
3-4 hónapos korú hím Sprague-Dawley patkányokon végrehajtottuk a jobb femoralis törést. A kontrollcsoport patkányainak a megfelelő vivőanyagot fecskendeztük be. A kezelt csoport patkányai egyetlen dózist kaptak a tesztvegyületből a találmány szerinti szabályozott hatóanyag-leadású készítményként közvetlenül a műtét után a törés helyére történő perkután injekcióval. A gyógyszer koncentrációja 50 mg/ml, az injekció térfogata 300 μΐ, és a teljes dózis patkányonként 15 mg volt. Az állatokat a 21. napon leöltük és a femurokat összegyűjtöttük a radiográfiás vizsgálatokhoz. A tesztvegyülettel kezelt femurokon nagyobb méretű és sűrűségű callusok voltak, mint a vivőanyaggal kezeiteken a radiográfiás mérések szerint. Az adatok azt jelezték, hogy a tesztvegyület fokozta a callusképződést és hatékony lehet a csonttörés gyógyulásának elősegítésében.
A következőkben néhány példa található azokra a polimerösszetételekre, amelyek pozitív eredményeket mutattak a patkány femoralis törés modellben:
50% RG502H / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-Zerc-butil-benzil)-(piridin-3szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, összekevert A/B (besugárzott polimeroldat, liofilizált vegyület);
47% RG502H / 3% PLG-PEG / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-Zerc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, egyfázisú;
47% RG503H / 3% PLG-PEG / 50% NMP oldat 50 mgA/ml (3-{[(4-Zerc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav-nátriumsóval, egyfázisú;
A mgA a vegyület nátriumsójának szabad savi egyenértékét jelenti.
Az RG502H az 1:1 tejsav-glikolsav arányú, 0,2 dl/g belső viszkozitású PLGH kopolimer, amely például Copolymer Resomer® RG 502 H néven a Boehringer Ingelheimtől kapható.
Az RG503H az 1:1 tejsav-glikolsav arányú, 0,3 dl/g belső viszkozitású PLGH kopolimer, amely például Copolymer Resomer® RG 503 H néven a Boehringer Ingelheimtől kapható.
III. Patkány periostealis injekció modell hetes korú hím Sprague-Dawley patkányokat használtunk fel. A patkányokat izoflurán 2-3 percig tartó inhalációjával altattuk egy vegyifülkében elhelyezett vezetőketrecben. Mindegyik patkány jobb hátsó lábát megborotváltuk és megtisztítottuk. Egy tesztoldattal előre megtöltött Hamilton-fecskendőhöz csatlakoztatott 25 G jelű injekciós tűt használtunk a helyi injekcióhoz. Az oldatot a femur anterior, középső diaphysealis régiójának subperiosteumára fecskendeztük be 5-10 pl térfogatban a különböző napokon. A 15. napon a patkányokat leöltük és a femurokat összegyűjtöttük elemzés céljából. [Lásd pl.: Μ. E. Joyce, A. B. Roberts, Μ. B. Spom, M. Bolander, „Transforming growth factor-β and the initiation of chondrogenesis and osteogenesis in the rat femur”, The Journal of Cell Biology, 110, 21952207. (1990)].
IV. Vizsgálati protokoll és a patkány periostealis injekció modellben kapott eredmények
Az első napon a hím Sprague-Dawley patkány jobb femurjai vivöanyagot vagy a polimerkészítményben lévő tesztvegyületet kapták egyetlen injekcióban. A tesztvegyület a 3{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav nátriumsója volt. A 15. napon mindegyik patkányt leöltük és a jobb femurokat összegyűjtöttük elemzés céljából. A periostealis csontosodási indukciót radiográfia alkalmazásával és kettős energiájú röntgen abszorpciometriával (DEXA) vizsgáltuk. A radiográfia új csont képződését mutatta a tesztvegyülettel kezelt jobb femur anterior felszínén. A femur injekciózott területén (a trochanter minor és a femur középső csöves része közötti terület) a csont ásványianyagtartalma (bone mineral content, BMC) a DEXA mérése szerint jelentősen növekedett a tesztvegyülettel kezelt patkányokban a vivőanyaggal kezeitekhez képest (e készítmények néhány példáját lásd az alábbi A táblázatban).
A táblázat
Összetétel Gyógyszerterhelés (mgA/ml) Röntgenhatékonyság (pozitív/össes) BMC(%-os növekedés a vivöanyaggal szemben)
47% 50:50 PLGH (RG502H Grade) + 3% PLG-PEG (IV=0, 79dL/g)/50% NMP 0 0/10
37% PLGH (RG5O3H Grade)/63% NMP 0 0/10
47% 50:50 PLGH (RG502H Grade) + 3% PLG-PEG (IV=0,79dL/g)/50% NMP 50 9/10 +21
47% 50:50 PLGH (RG503H Grade) + 3% PLG-PEG (IV=0,79dL/g)/50% NMP 50 9/10 +23
45% 50:50 PLGH (RG504H Grade)/55% NMP 50 10/10 +19
45% 50:50 PLGH (RG502H Grade) /5% PLG-PEG/50% NMP 50 8/9 +26
50% 50:50 PLGH (RG502H Grade)/50% NMP 50 5/9 +19
37% 50:50 PLGH (RG503H Grade) /63% NMP 50 7/9 +15
45% 50:50 PLGH (RG502H Grade)/5% PLG-PEG/50% NMP 5 9/10 +18
47% PLGH (RG5O3H Grade) + 3% PLG- PEG/50% NMP 5 6/8 + 18
A tesztvegyület hatékonysága lassú hatóanyag-leadású mátrixkészítményben kutya szegmentális csonthiány modellben
Az ulnaris szegmentális csonthiány modellt használtuk fel egy PLGH- készítményben [50% 50:50 PLGH (RG502H grade)/50% NMP] található tesztvegyület (amely a 3-{[(4-terc5 butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav nátriumsója) egyetlen dózisa hatékonyságának vizsgálatára. A protokollt a következőképpen módosítottuk. Az általános érzéstelenítésben lévő állatok mellső lábát kipreparáltuk és steril módon befedtük. Egy mintegy 10 cm-es oldalsó bemetszést ejtettünk és az ulnát extraperiostalisan feltártuk. A periosteumot felvágtuk és a bemetszés proximalis és distalis részeihez toltuk. Ezután egy 1,5 10 cm-es szegmentális hiányt hoztunk létre az ulna középső részén egy ingafürész használatával. A radiust és a megmaradt interossealis hártyát érintetlenül hagytuk. A hiány helyét sóoldattal öblítettük a csonttörmelék eltávolítása végett. A hiány helyét ezután megtöltöttük a lassú hatóanyag-leadású mátrixkészítményben lévő tesztvegyülettel, a fent leírt módon. A kutyákat a következő csoportokra osztottuk:
1.táblázat
Csoport Kezelés
A 1 ml vivőanyag
B 50 mg tesztvegyület (1 ml 50 mg/ml-es összetétel)
C 10 mg tesztvegyület (1 ml 10 mg/ml-es összetétel)
D 10 mg tesztvegyület (0,2 ml 50 mg/ml-es összetétel)
A mellső lábak radiogramjait közvetlenül a műtétet követően és azután minden két hét után vettük fel a vizsgálat befejezéséig. A radiogramokat O-tól 6-ig terjedő skálán 20 osztályoztuk (2. táblázat).
2. táblázat: Radiográfiás osztályozási skála
0-s osztály Nincs változás a közvetlen posztoperatív képhez képest
1-es osztály Radiodenz állomány nyoma a csonthiánynál
2-es osztály Flokkuláló radiodenzitás kalcifíkációs foltokkal, a csonthiány áthidalása nélkül
3-as osztály A csonthiány legalább egy ponton áthidalt nem egyforma radiodenzitású állománnyal
4-es osztály A csonthiány a medialis és lateralis oldalon áthidalt egyforma radiodenzitású állománnyal
5-ös osztály Ugyanaz, mint a 3-as osztály, a négy cortexből legalább egyet az új csontszövet elfedi
6-os osztály A csonthiányt egynemű új csontszövet hidalja át, nem látszanak a cortex átvágott végei
Azt figyeltük meg, hogy a tesztvegyület egyszeri alkalmazása lassú hatóanyag-leadású mátrixkészítményben a B, C és D csoportban lévő kutyákban a hiányzó csontrész teljes újra áthidalását váltotta ki. Az újonnan képződött csont ugyanolyan alakúra és méretűre 5 remodellálódott a 24. hétre, mint az átellenes csont. A vivőanyaggal kezelt ulna még 24 hét után sem mutatott semmilyen gyógyulást a radiográfiás vizsgálat alapján.
Hasonló eredményeket kaptunk, amikor a kutyákat vagy a tesztvegyület 50 mg/ml-es összetételének 10 mg-jával (0,2 ml végtérfogat) kezeltük, vagy a 10 mg/ml-es összetételének 1 ml-ével (C és D csoport). Összességében a kezelt állatok 70-75%-a gyógyult meg, ezzel 10 szemben a vivőanyaggal kezelt kontrollok közül egy sem (3. táblázat).
3. táblázat: A kutya szegmentális csonthiány modellel kapott eredmények
Csoport Radiográfiás skála Teljes áthidalás / kutyák száma
A Nagyon rossz gyógyulás. Radiográfiás skálán 0 és 1 között 0/8
B Radiográfiás skálán 5 és 6 között két kutyánál. A másik két kutyánál 1 és 2 között 2/4
C Radiográfiás skálán 5 és 6 között 9 kutyánál, 1 és 2 között egy kutyánál. Két kutya nem reagált 9/12
D 5 és 6 között. Egy kutya nem reagált 3/4
Amikor a tesztvegyületet (50 mg/ml) a fenti modellben próbáltuk ki 50% 50:50 PLGH (RG503H grade)/50% NMP-t tartalmazó készítményben, nem volt igazán hatásos. Létrejött ugyan az összenövés néhány kutyában, de a RG502H Grade PLGH-t tartalmazó készítményhez képest késedelemmel.
A kutya tibialis osteotomia modell
A csonttörés rendes gyógyulása általában egy biológiailag optimális gyógyulási folyamatot jelent, ennek következtében a felgyorsult gyógyulás felismerése preklinikai modellekben, amelyeknél igen gyors a gyógyulás, egyszerre bonyolult és kihívásokkal teli munka. A PLGH-készítményben [50% 50:50 PLGH (RG502H Grade)/50% NMP] található tesztvegyületet (amely a 3-{[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)10 ecetsav nátriumsója volt) azért vizsgáltuk, hogy megállapítsuk a gyógyulást felgyorsító hatását a gyorsan gyógyuló kutya tibialis osteotomia modellben. A gyógyulás elősegítése ebben a modellben alátámasztja a tesztvegyület lehetséges alkalmazásait emberben rendes csonttörések gyógyítására, mivel az embernél a törések gyógyulása általában lassabb.
A vizsgálathoz 12±3 kg tömegű, 14 hónapos korú hím beagle kutyákat használtunk. A kutyákat négy, egyenként három-négy fős csoportba osztottuk.
4. táblázat
Csoport Kezelés
A Nem kap kezelést
B 0,5 ml vivőanyag
C 5 mg tesztvegyület (0,5 ml 10 mg/ml-es összetétel)
D 25 mg tesztvegyület (0,5 ml 50 mg/ml-es összetétel)
Az általános érzéstelenítésben lévő állatok hátsó lábát kipreparáltuk és steril módon 20 befedtük. Egy mintegy 4 cm-es oldalsó bemetszést ejtettünk. Sebészi osteotomiát végeztünk a kutya tibiájának distalis szakaszán Gigli-fürész használatával. A csonthiányt AO-lemez segítségével stabilizáltuk. A fibulát és a maradék interossealis hártyát érintetlenül hagytuk és a hiány helyét sóoldattal öblítettük a csonttörmelék eltávolítása céljából. A hiány helyét ezután a vivőanyaggal töltöttük meg a fent leírt módon. A műtétet követően az állatoknak 25 teljes tömegterheléssel járó tevékenységet és korlátlan mennyiségű víz- és táplálékfogyasztást engedélyeztünk. A hátsó lábak radiogramjait közvetlenül a műtétet követően és azután minden két hét után vettük fel a vizsgálat befejezéséig. A radiogramokat O-tól 6-ig terjedő skálán osztályoztuk.
5. táblázat: A kutya tibialis osteotomia modellel kapott eredmények
Csoport Radiográfiás skála Áthidalás/állatok száma
A 2 és 3 között 0/3
B 2 és 3 között 0/3
C 4 és 5 között 4/4
D 4 és 5 között 3/4
A négy kutya egyikénél sem képződött áthidaló szövet a csonthiány helyén a 8 hetes időszakban az A és B csoportban. Ezt választottuk a vizsgálat befejezése időpontjának a 5 kezelt állatcsoportok közötti különbségek megállapítására. Négyből négy állat jelentős mértékű áthidalást mutatott a 8 hetes időszakban a C csoportban. A D csoportban egy állat nem reagált a kezelésre, viszont a másik három jelentős gyógyulást tanúsított (5. táblázat)

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely alkalmas betegben egy implantátum in situ történő képzésére, és amely tartalmaz:
    (a) egy gyógyászatilag elfogadható, biodegradábilis termoplasztikus polimert vagy kopolimert, amely vizes közegben vagy testfolyadékban oldhatatlan;
    (b) egy biokompatibilis szerves oldószert, amely szolubilizálja a termoplasztikus polimert, in situ testfolyadékban eloszlatható, jól oldódik vízben és képes a polimerrendszerből felszívódni a környező szöveti folyadékba, aminek következtében a termoplasztikus polimer az implantátumot képezi; és (c) egy vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját terápiásán hatékony mennyiségben, amely vegyület a:
    3 - {[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3 -szulfonil)amino]metil} fenoxi)ecetsav,
    7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és a
    7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino} heptánsav csoportjából kerül kiválasztásra.
  2. 2. Az 1. igénypont szerint készítmény, amelyben a vegyület a (3-{[(4-terc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav nátriumsója vagy a (3-{[(4-/erc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav szabad savformája.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vegyület a (3-{[(4-/erc-butil-benzil)(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav liofilizált nátriumsója.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vegyület mennyisége a készítményben mintegy 5 és mintegy 50 mgA/ml közötti.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelyben a vegyület mennyisége a készítményben mintegy 5, 10 vagy 50 mgA/ml.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a polimer a polilaktidok, poliglikolidok és azok kopolimerjei csoportjából kerül kiválasztásra.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kopolimer mintegy 0,20 dl/g és mintegy 0,40 dl/g közötti belső viszkozitású.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kopolimer a poli-tejsav-ko-glikolsav (PLGH).
  9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, amelyben a tej sav és glikolsav aránya mintegy
    1:1.
  10. 10. Az 1.,2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben az oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP).
  11. 11. Az 1., 2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a kopolimer a poli-tejsav-ko-glikolsav (PLGH) és amelyben az oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP).
  12. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, amelyben a PLGH és NMP egymáshoz viszonyított tömegszázaléka oldatban mintegy 30% és mintegy 60% közötti PLGH és mintegy 70% és mintegy 40% közötti NMP.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti készítmény, amelyben a PLGH és NMP egymáshoz viszonyított tömegszázaléka oldatban mintegy 50% PLGH és mintegy 50% NMP.
  14. 14. Gyógyszeres kit (garnitúra), amely alkalmas egy biodegradábilis implantátum beteg szervezetében in situ történő képzésére, és amely tartalmaz:
    A) egy eszközt, amely tartalmaz egy vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, amely vegyület a:
    3-{[(4-/erc-butil-benzil)-(piridin-3-szulfonil)amino]metil}fenoxi)ecetsav,
    7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és
    7-{[2-(3,5-diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino}heptánsav csoportjából kerül kiválasztásra, és
    B) egy eszközt, amely tartalmazza egy biodegradábilis, biokompatibilis, gyógyászatilag elfogadható termoplasztikus polimer jól folyó készítményét, amely polimer oldhatatlan vizes közegben vagy testfolyadékban, és egy gyógyászatilag elfogadható oldószert, amely eloszlatható in situ testfolyadékban és jól oldódik vízben, és ahol a jól folyó készítményben a polimer és az oldószer koncentrációi és összetétele olyanok, hogy abból eredményesen implantátum tud képződni in situ, amikor a jól folyó készítmény a testfolyadékkal érintkezik; továbbá
    C) amelyben az eszközök rendelkeznek egy kivezető nyílással a vegyület vagy a jól folyó készítmény számára, egy kilökő résszel a vegyület vagy a jól folyó készítmény kivezető nyíláson keresztül történő kiürítésére, és egy, a kivezető nyíláshoz illesztett üres csővel; és amelyben a két eszköz tartalma összekeverésre kerül közvetlenül a keveréket tartalmazó eszköz tartalmának a beteg szervezetébe történő beadását megelőzően.
  15. 15. Eljárás implantátum élő szervezetben in situ történő képzésére azzal jellemezve, hogy (a) egy nem reaktív, vízben oldhatatlan biodegradábilis polimert feloldunk egy biokompatibilis, jó vízoldékonyságú, a testfolyadékban in situ eloszlatható szerves oldószerben, jól folyó készítmény képzése céljából;
    (b) egy vegyület hatékony mennyiségét hozzáadjuk a jól folyó készítményhez, gyógyszerkészítmény képzése céljából;
    (c) a gyógyszerkészítmény a szervezetbe behelyezzük;
    (d) az oldószert hagyjuk felszívódni szilárd vagy gél implantátum előállítása céljából, amely a vegyületet diffúzióval, erózióval vagy diffúzió és erózió kombinációja útján szabadítja fel, miközben az implantátum biológiailag lebomlik;
    amelyben a vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója a:
    3 - {[(4-terc-butil-benzil)-(piridin-3 -szulfonil)amino]metil} fenoxi)ecetsav,
    7-[(4-butil-benzil)metánszulfonil-amino]heptánsav és a
    7- {[2-(3,5 -diklór-fenoxi)etil]metánszulfonil-amino} heptánsav csoportj ából kerül kiválasztásra;
    amelyben a polimer a polilaktidok és azok glikolidokkal képezett kopolimerei csoportjából kerül kiválasztásra; és amelyben az oldószer az N-metil-2-pirrolidon (NMP).
    A meghatalmazott:
HU0402135A 2001-11-30 2002-11-20 Controlled release implant forming polymeric compositions of bone growth promoting compounds and process for their preparation HUP0402135A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33725501P 2001-11-30 2001-11-30
PCT/IB2002/004965 WO2003045351A1 (en) 2001-11-30 2002-11-20 Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0402135A2 true HUP0402135A2 (hu) 2005-02-28
HUP0402135A3 HUP0402135A3 (en) 2008-04-28

Family

ID=23319774

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0402135A HUP0402135A3 (en) 2001-11-30 2002-11-20 Controlled release implant forming polymeric compositions of bone growth promoting compounds and process for their preparation

Country Status (34)

Country Link
US (2) US20030104031A1 (hu)
EP (1) EP1448166A1 (hu)
JP (1) JP4903985B2 (hu)
KR (1) KR100629380B1 (hu)
CN (1) CN1599598A (hu)
AP (1) AP1781A (hu)
AR (1) AR037462A1 (hu)
AU (2) AU2002347502A1 (hu)
BR (1) BR0214610A (hu)
CA (1) CA2468703C (hu)
DO (1) DOP2002000534A (hu)
EA (1) EA011350B1 (hu)
EC (1) ECSP045124A (hu)
GE (1) GEP20063951B (hu)
GT (1) GT200200242A (hu)
HR (1) HRP20040486A2 (hu)
HU (1) HUP0402135A3 (hu)
IL (1) IL161835A0 (hu)
IS (1) IS7217A (hu)
MA (1) MA27084A1 (hu)
MX (1) MXPA04003723A (hu)
NO (1) NO20042273L (hu)
NZ (1) NZ533115A (hu)
OA (1) OA12731A (hu)
PA (1) PA8559001A1 (hu)
PE (1) PE20030581A1 (hu)
PL (1) PL370085A1 (hu)
SV (1) SV2004001421A (hu)
TN (1) TNSN04096A1 (hu)
TW (1) TW200300695A (hu)
UA (1) UA76792C2 (hu)
WO (1) WO2003045351A1 (hu)
YU (1) YU35004A (hu)
ZA (1) ZA200402755B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7074425B2 (en) * 2002-09-26 2006-07-11 Bonewax, Llc Hemostatic compositions and methods
EP1596765A2 (en) * 2003-02-10 2005-11-23 Smith & Nephew, Inc. Resorbable devices
GB0307011D0 (en) 2003-03-27 2003-04-30 Regentec Ltd Porous matrix
CN1909911A (zh) * 2003-10-01 2007-02-07 浩鼎生技公司 通过给予氨基糖治疗哺乳动物的疾病状态及其用途
GB0329654D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Smith & Nephew Tunable segmented polyacetal
US8123787B2 (en) 2004-10-28 2012-02-28 Ogilvie James W Method of treating scoliosis using a biological implant
US8641738B1 (en) 2004-10-28 2014-02-04 James W. Ogilvie Method of treating scoliosis using a biological implant
US20080305144A1 (en) * 2005-08-18 2008-12-11 Brown Malcolm Nmi High Strength Devices and Composites
CN100443065C (zh) * 2006-01-26 2008-12-17 上海交通大学 用于颌面骨缺损修复的复合体系植入体单元
US8722783B2 (en) 2006-11-30 2014-05-13 Smith & Nephew, Inc. Fiber reinforced composite material
EP2142353A1 (en) 2007-04-18 2010-01-13 Smith & Nephew PLC Expansion moulding of shape memory polymers
ATE505220T1 (de) 2007-04-19 2011-04-15 Smith & Nephew Inc Graft-fixierung
EP2142227B1 (en) 2007-04-19 2012-02-29 Smith & Nephew, Inc. Multi-modal shape memory polymers
US8062739B2 (en) * 2007-08-31 2011-11-22 Zimmer, Inc. Hydrogels with gradient
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
EP2172189A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-07 Novartis AG Pharmaceutical Compositions
CA2731316C (en) 2008-08-12 2017-10-03 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
WO2010045487A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Palmetto Biomedical, Inc. Device and method for delivery of therapeutic agents via internal implants
US9642658B2 (en) 2008-10-15 2017-05-09 Orthoclip Llc Device and method for delivery of therapeutic agents via internal implants
EP2464389A2 (en) 2009-08-06 2012-06-20 Koninklijke Philips Electronics N.V. Oncology therapies employing radioactive seeds
WO2013043569A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 Vical Incorporated Synergistic anti-tumor efficacy using alloantigen combination immunotherapy
CN104189954B (zh) * 2014-09-19 2017-03-29 中国科学院长春应用化学研究所 一种原位固化组织工程支架及其制备方法
RU2571548C1 (ru) * 2014-12-17 2015-12-20 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук Ветеринарное имплантируемое средство пролонгированного действия (варианты)
CN108289844B (zh) 2015-11-16 2021-09-14 赢创运营有限公司 包含非核苷逆转录酶抑制剂和聚(丙交酯-共-乙交酯)的注射溶液
CN109498852B (zh) * 2018-12-29 2022-06-24 广州噢斯荣医药技术有限公司 治疗骨科疾病的生物降解材料及其应用
CN114599372A (zh) 2019-11-04 2022-06-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗癌症的组合疗法
JP2024501783A (ja) 2020-12-29 2024-01-15 シノ メディカル サイエンシズ テクノロジー インコーポレイテッド 薬剤溶出ステント
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024089418A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024150017A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Akrivia Biomedics Limited Method of profiling diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69530919T2 (de) * 1994-04-08 2004-05-13 Atrix Laboratories, Inc., Fort Collins Beigeordnetes polymersystem zur verwendung mit einer medizinischen vorrichtung
AU4652596A (en) 1995-01-09 1996-07-31 Atrix Laboratories, Inc. Liquid polymer delivery system
JP4642946B2 (ja) * 1996-12-20 2011-03-02 アルザ コーポレイション ゲル組成物および方法
UA59384C2 (uk) * 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
UA67754C2 (uk) * 1997-10-10 2004-07-15 Пфайзер, Інк. Агоністи простагландину, фармацевтична композиція на їх основі (варіанти), спосіб нарощення та збереження кісткової маси у хребетних та спосіб лікування (варіанти)
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200402755B (en) 2005-04-08
GT200200242A (es) 2003-06-25
AU2009200125B2 (en) 2012-02-02
PE20030581A1 (es) 2003-07-08
OA12731A (en) 2006-06-28
MXPA04003723A (es) 2005-04-08
PL370085A1 (en) 2005-05-16
SV2004001421A (es) 2004-05-07
NO20042273L (no) 2004-07-14
US20030104031A1 (en) 2003-06-05
KR20040062977A (ko) 2004-07-09
EP1448166A1 (en) 2004-08-25
PA8559001A1 (es) 2003-11-12
JP4903985B2 (ja) 2012-03-28
ECSP045124A (es) 2004-07-23
TNSN04096A1 (fr) 2006-06-01
YU35004A (sh) 2006-08-17
UA76792C2 (uk) 2006-09-15
MA27084A1 (fr) 2004-12-20
US20090169595A1 (en) 2009-07-02
HRP20040486A2 (en) 2004-10-31
NZ533115A (en) 2005-12-23
KR100629380B1 (ko) 2006-09-29
BR0214610A (pt) 2004-09-14
GEP20063951B (en) 2006-10-25
HUP0402135A3 (en) 2008-04-28
AU2002347502A1 (en) 2003-06-10
IL161835A0 (en) 2005-11-20
CA2468703A1 (en) 2003-06-05
CA2468703C (en) 2009-12-29
IS7217A (is) 2004-04-07
US8017144B2 (en) 2011-09-13
DOP2002000534A (es) 2003-05-31
EA200400608A1 (ru) 2004-10-28
AR037462A1 (es) 2004-11-10
CN1599598A (zh) 2005-03-23
TW200300695A (en) 2003-06-16
AU2009200125A1 (en) 2009-02-05
EA011350B1 (ru) 2009-02-27
AP1781A (en) 2007-09-27
JP2005515190A (ja) 2005-05-26
AP2004003037A0 (en) 2004-06-30
WO2003045351A1 (en) 2003-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8017144B2 (en) Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
EP0608313B1 (en) Formulations of blood clot-polymer matrix for delivery of osteogenic proteins
JP5878477B2 (ja) 骨の治癒を加速するためのバナジウム化合物の使用
CN111973797A (zh) 一种骨科用无创植入高黏度胶材料及其制备方法及应用
US12214105B2 (en) Long lasting biodegradable polymer based in-situ forming implant for treatment of bone injuries
US20180318344A1 (en) Zinc or manganese compounds as therapeutic adjuncts for cartilage regeneration and repair
AU2011205741B2 (en) Use of vanadium compounds to accelerate bone healing
HK1071065A (en) Controlled release polymeric compositions of bone growth promoting compounds
HK1178799B (en) Use of vanadium compounds to accelerate bone healing

Legal Events

Date Code Title Description
FD9A Lapse of provisional protection due to non-payment of fees