[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU223941B1 - Poliribozil-ribitol-foszfátot tartalmazó oltóanyag-kompozíció és eljárás az előállítására - Google Patents

Poliribozil-ribitol-foszfátot tartalmazó oltóanyag-kompozíció és eljárás az előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU223941B1
HU223941B1 HU9901432A HUP9901432A HU223941B1 HU 223941 B1 HU223941 B1 HU 223941B1 HU 9901432 A HU9901432 A HU 9901432A HU P9901432 A HUP9901432 A HU P9901432A HU 223941 B1 HU223941 B1 HU 223941B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
aluminum
vaccine composition
vaccine
prp
composition
Prior art date
Application number
HU9901432A
Other languages
English (en)
Inventor
Francois Arminjon
Jean-René Cartier
Original Assignee
Pasteur-Merieux Serums & Vaccins
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9479510&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU223941(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pasteur-Merieux Serums & Vaccins filed Critical Pasteur-Merieux Serums & Vaccins
Publication of HUP9901432A2 publication Critical patent/HUP9901432A2/hu
Publication of HUP9901432A3 publication Critical patent/HUP9901432A3/hu
Publication of HU223941B1 publication Critical patent/HU223941B1/hu

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/102Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505Inorganic adjuvants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031Proteins
    • A61K2039/6037Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10STECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/831Drug, bio-affecting and body treating compositions involving capsular polysaccharide of bacterium, e.g. polyribosyl ribitol phosphate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

A találmány olyan oltóanyag-kompozíciókra vonatkozik, amelyek legalábbegy olyan antigént tartalmaznak, amely a b típusú Haemophilusinfluenzae kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegűpoliribozil-ribitol-foszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva, valaminttartalmaznak egy alumíniumalapú adjuvánst. A találmány szerintioltóanyag-kompozícióra az jellemző, hogy az alumíniumalapú adjuvánszérustöltéspontja kisebb mint megközelítőleg 7,2. A találmány tárgyátképezi továbbá az oltóanyag-kompozíció előállítási eljárása is. ŕ

Description

A találmány oltóanyag-kompozíciókkal foglalkozik. Közelebbről a találmány olyan vakcinákra vonatkozik, amelyek legalább egy olyan antigént tartalmaznak, amely a b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegű poliribozilribitol-foszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva.
A technika állásából és különösen Rachel Schneerson és munkatársai „Quantitative and Qualitative Analyses of Serum Antibodies Elicited in Adults by Haemophilus influenzáé Type b and Pneumococcus Type 6A Capsular Polysacharide Tetanus Toxoid Conjugates” című cikkéből (Infect. Immun. May 1986) ismert egy antigén, amely felhasználható emberben vakcinálási célokra, hogy megvédje az embert a b típusú Haemophilus influenzáé által okozott fertőzésektől. Ez az antigén a poliribozil-ribitol-foszfát (vagy PRP), melyet a baktérium kapszuláris poliszacharidja képez, és amelyet T-sejtekhez kötöttek egy hordozófehérjéhez, a tetanusz-anatoxinhoz való kapcsolással. Rhesus majomkölykökön végzett kísérletek azt mutatták, amint ebben a cikkben közlik, hogy egyazon állatnál korábbi és ugyanabban az időben nagyobb immunválaszt kaptak, ha az antigént alumínium-hidroxiddal kapcsolták össze. Egy másik cikkben azonban, melynek címe „Clinical and Immunologic responses to the capsular polysacharide of Haemophylus influenzáé type b alone or conjugated to tetanus toxoid in 18-23 month-old children” (The Journal of Pediatrics, May 1988), Bo A. Claesson és munkatársai kimutatták, hogy ez az antigén - alumínium-hidroxidhoz adszorbeálva - tárolás után kevésbé immunogén, mint az az antigén, melyet fiziológiás sóoldatban tartottak, ami a poliszacharid lebomlásának tulajdonítható.
Abból a célból, hogy a PRP-T stabilitásának ezt a problémáját megoldják, korábban a liofilizálást javasolták. Ez a megoldás, még ha lehetővé teszi is, hogy az antigén immunogén jellegét megtartsa az idő folyamán, néhány hátránnyal rendelkezik, különösen az előállítás hozamát tekintve; a liofilizálás és a kondicionálás szükséges egyedi műveletei komplikálják az előállítási eljárást, és megnövelik a költségeket. Ráadásul a beadás időpontjában a liofilizátumot ismét fel kell oldani, ami azt jelenti, hogy biztosítani kell a liofilizátumon kívül egy folyadékot ezen liofilizátum felvételéhez; ez a művelet egy további korlátozást jelent a felhasználónak, és - mint bármely manipuláció - a helytelen kivitelezés rizikóját is magában hordozza.
Emellett a folyékony oltóanyag-kompozíciók egy része egy alumíniumalapú adjuvánson adszorbeálva tartalmazza az antigént, és előnyös lehetne, hogy ezekhez adjuk hozzá a PRP-T által formált antigént immunogenitási veszteség nélkül. Valóban, a technika állásában már javasoltak egy olyan oldatot, mely egy speciális kétkamrás injekciós tűben található (az első kamra tartalmazza a PRP-T-t liofilizált formában és a második kamra az egyéb antigéneket vizes szuszpenzióban), melynek tartalma csak a beadáskor keveredik össze, e készítmény azonban nem volt megfelelő sem a termelési költségeket tekintve, sem a felhasználó által kivitelezendő műveleteket tekintve.
Ezért továbbra is fennáll az igény, hogy olyan oltóanyag-kompozíciót állítsunk elő, amely tartalmazza a rendkívül jó immunogén tulajdonságokkal rendelkező PRP-T antigént, melyek megőrződnek a tárolás folyamán, és melynek gyártási körülményei lehetővé teszik a legalacsonyabb költséggel történő előállítást.
Ezen céloknak az elérésére a találmány egy olyan oltóanyag-kompozícióra vonatkozik, amely legalább egy olyan antigént tartalmaz, amely a b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegű poliribozil-ribitol-foszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva, valamint tartalmaz egy alumíniumalapú adjuvánst, melyre az jellemző, hogy az alumíniumalapú adjuváns zérustöltéspontja kisebb mint megközelítőleg 7,2.
Meglepő módon azt találtuk, hogy ilyen körülmények között a PRP-T hosszú időn keresztül megtartja folyékony közegben kiváló immunogén jellegét.
A találmány egyik előnyös kiviteli módja szerint az alumíniumalapú adjuváns alumínium-hidroxidokat tartalmaz, amelyekhez anionokat adtunk.
így lehető válik, hogy egy kimondottan vakcinákhoz előnyös adjuvánst alkalmazzunk, miközben a PRP-Tben folyékony közegben megmarad a nagyon jó immunogenitás.
A találmány egy másik kiviteli alakja szerint az anionokat a foszfátok vagy citrátok közül választjuk ki.
Ezáltal a kapott kompozíció az összes biztonsági garanciákkal rendelkezik, melyek egy oltóanyag beadásához szükségesek.
A találmány egyik különösen előnyös kiviteli módja szerint az oltóanyag-kompozíció mindezek mellett egy vagy több vakcinavalenciát (antigénkomponens) tartalmaz, melyeket a következőkből választunk ki: diftéria, tetanusz, szamárköhögés, hepatitis B és poliomyelitis.
így lehetővé vált, hogy egy olyan folyékony, stabil oltóanyag-kompozíciót nyerjünk, amelyben minden egyes antigén megtartja immunogenitását, ami lehetővé teszi a felhasználó számára - többletmanipuláció nélkül - a vakcinálást egyidejűleg több betegség ellen; ezzel csökkenthetjük a költségeket, kezdve a termékektől egészen az elvégzendő vizitek számát illetően.
A találmány továbbá oltóanyag-kompozíció előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik, amely oltóanyag legalább egy olyan antigént tartalmaz, amely a b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegű poliribozil-ribitolfoszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva, az eljárás abban áll, hogy egy adjuvánst adunk az oltóanyagkompozícióhoz alumínium-hidroxidok szuszpenziójának formájában, melynek zérustöltéspontja kisebb mint megközelítőleg 7,2.
A jobb megértése céljából az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmányt.
A b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidja által képzett antigén egy lineáris, ribózból, ribitolból és foszforsavból álló polimer, mely (I) képletű monomer szerkezettel rendelkezik.
HU 223 941 Β1
Nagyszámú ilyen típusú monomer (több mint 100) alkot egy poliszacharidot, melynek molekulatömege 500 000-1 000 000 (dalton) tartományba esik.
Abból a célból, hogy kisgyerekekben a T-sejtek immunválaszát indukáljuk, ezt az antigént egy hordozófehérjéhez, a tetanusz-anatoxinhoz konjugáljuk.
Ilyen antigének lehetnek például azok, melyeket Schneerson és munkatársai „Quantitative and Qualitative analysis of serum antibodies elicited in adults by Haemophilus influenzáé type b and Pneumococcus type 6A capsular polysacharidetetanus toxoid conjugates” című cikkében leírt eljárással kapunk [Infect. Immun. 52,519(1986)].
Az antigén megfelelő tulajdonságai: a poliszacharidot alkotó monomerek igen nagy száma, a hordozófehérje természete, a poliszacharid és a hordozófehérje közötti kapcsolódás milyensége előnyös adottságokat, különösen kiváló immunogenitást biztosít.
Ahhoz, hogy ezek a kvalitások folyékony közegben a tárolás során megmaradjanak, azt találtuk, hogy felhasználhatunk olyan alumíniumkomplexeket, melyek zérustöltéspontja kisebb mint megközelítőleg 7,2. Valóban, meglepő módon azt találtuk, hogy amikor a PRP-T-t ilyen alumíniumkomplexekkel kapcsoltuk össze, kiváló immunogenitási tulajdonsága megmarad a tárolás folyamán folyékony közegben, bármilyen is az immobilizáció foka az alumíniumkomplexeken.
Az alumíniumkomplexek zérustöltésének pontja azonos a fehérjék izoelektromos pontjával; az a pH, amelyen az alumíniumkomplex felületén a töltés zérus. Ténylegesen, ez a zérustöltéspont megközelíthető a zéta-potenciál mérésével, amelyet különböző technikák szerint kivitelezhetünk, az alapeljárás az elektroforézis. A méréseket egy készülék segítségével, mint például DELSA 440 (gyártó: Coulter Electronics, Hialeah, FI, USA), kivitelezhetjük.
A mérési módszerek és készülékek különfélék lehetnek, és a kapott eredmények hasonlóképpen változóak. A találmány céljaira alkalmasak azok az alumíniumkomplexek, melyek zérustöltéspontja kisebb mint körülbelül 7,2, ez a 7,2-es érték csak egy megközelítő érték.
A találmány céljaira alkalmasak azok az alumíniumkomplexek, melyeknek természetükből adódóan zérustöltéspontjuk kisebb mint 7,2, vagy pedig azok, melyeket átalakíthatunk azzal a céllal, hogy leszállítsuk a zérustöltéspontjukat.
Az alumíniumkomplexek között, melyek zérustöltéspontja természetük szerint alacsonyabb mint 7,2, megemlíthetjük azokat az alumínium-foszfátokat, melyek szokásosan ismertek a vakcinaadjuvánsok területén, sőt ha kémiai szempontból nézzük, vannak sóik, melyek az alumínium-foszfátoktól eltérőek. Ezek közé tartozik például az ADJUFOS® alumínium-foszfát (gyártja SUPERFOS BIOSECTOR a/s).
Alumíniumkomplexekhez hasonló terméket nyertünk, amikor nátrium-karbonátot PBS-pufferben káliumés alumínium-szulfáttal reagáltattunk.
Ilyen komplexekkel, ahol a PRP-T akár teljesen, akár részlegesen kötődik az alumíniumkomplexekhez, megőrizhető az immunogenitás az idő folyamán.
Alternatív megoldásként a találmány szerint az is lehetséges, hogy olyan alumíniumkomplexeket alkalmazzunk, melyek zérustöltéspontja természetük szerint magasabb mint 7,2, és amelyek módosíthatók ennek a töltéspontnak a csökkentésével.
Előnyös alumíniumkomplexek azok, melyek a vakcinaadjuvánsok területén mint alumíníum-hidroxidok ismertek, sőt, ha kémiai szempontból vizsgáljuk őket, nem kizárólag alumínium-hidroxidból képződnek. Ezek közé tartozik előnyösen az ALHYDROGEL® alumíniumhidroxid (gyártja a SUPERFOS BIOSECTOR a/s), az a termék, melyet adjuvánsként alkalmaznak a D. T. Coq™ márkanevű vakcinában (PASTEUR MERIEUX S & V), még előnyösebb a Recombivax® (Merck) vakcinában adjuvánsként használt termék.
A találmány szerint ezeknek az alumíniumkomplexeknek a módosítása abból áll, hogy anionokat adunk hozzájuk. A hozzáadott anionok különböző természetűek lehetnek, azzal a feltétellel, hogy mindegyiküknek rendelkezni kell a biztonsági garanciákkal, melyek a vakcinálási célokra való alkalmazásnál szükségesek. Megállapítottuk, hogy a citrátionoknak vagy a foszfátionoknak a hozzáadása különösen jól megfelel a találmány céljainak. A foszfátionokat célszerűen egy olyan oldattal adhatjuk hozzá, amely kálium-dihidrogén-foszfátot, dinátriumhidrogén-foszfátot és nátrium-kloridot tartalmaz.
Hasonlóképpen lehetséges az is, hogy a különböző anionok kombinációját alkalmazzuk, például a foszfátionok és a karbonátionok kombinációját.
Továbbá úgy is eljárhatunk, hogy mielőtt az anionokat hozzáadjuk az alumíniumkomplexek szuszpenziójához, hozzáadjuk a PRP-T-hez, vagy a PRP-T-hez hozzáadandó anionokat előzőleg érintkezésbe hozzuk az alumíniumkomplexekkel. Az is előnyös lehet, hogy a PRPT-t a kiválasztott anionokat tartalmazó oldatban szuszpendáljuk, mielőtt azokat az adjuvánssal érintkeztetjük.
A hozzáadandó anionok mennyiségét úgy kalkuláljuk, hogy az az alkalmazott alumíniumkomplexek zérustöltéspontját megközelítőleg 7,2-nél kisebb értékre csökkentse. Ez a mennyiség tehát változik a felhasznált alumíniumkomplexek természetének, valamint azon anionok mennyiségének függvényeként, melyek az alkalmazott pufferanyagok által lehetőség szerint hozzájárulnak a töltéshez. Ennek meghatározása a területen járatos szakember számára ismert.
Az így kapott oltóanyag-kompozíció folyékony állapotban stabil, azaz azt mondhatjuk, hogy ebben a PRP-T megtartja jó immunogén tulajdonságát.
Továbbmenően azt is megállapítottuk, hogy az anionok hozzáadásának következtében a PRP-T immobilizációja az alumíniumkomplexeken csökken, ami hozzájárulhat sértetlenségének és ezáltal immunogenitásának fenntartásához.
Bár az nem előnyös a találmány értelmében, de hasonlóképpen lehetséges, hogy az anionokat olyan alumíniumkomplexekhez adjuk hozzá, melyek zérustöltéspontja természetükből eredően kisebb mint megközelítőleg 7,2. Ebben az esetben megállapítottuk, hogy a zérustöltéspont csökkenthető, és hogy a PRP-T immobilizációja az alumíniumkomplexeken hasonlóképpen csökken.
HU 223 941 Β1
Az immobilizáció kifejezésen a kapcsolódás bármely formáját értjük, amely a PRP-T-t hozzáférhetetlenné teszi az adagolásra, amikor centrifugálás után a felülúszót összegyűjtjük.
A találmány szerinti oltóanyag-kompozíció tartalmazza a PRP-T által képzett vakcinaantigént, de tartalmazhat más vakcinaantigéneket is, és különösen azokat, melyek védelmet váltanak ki a diftéria, tetanusz, szamárköhögés (celluláris vagy acelluláris) poliomyelitis, hepatitis A, hepatitis B stb. ellen. Tulajdonképpen bármely vakcinaantigén, amely kompatibilis a PRP-Tvel és az alumíniumkomplexekkel, alkalmazható a találmány szerinti oltóanyag-kompozícióban. Ezáltal olyan folyékony oltóanyag-kombinációkat nyerhetünk, amelyek lehetővé teszik, hogy egyetlen beadással vakcinázzunk több betegséggel szemben. A találmány szerinti oltóanyag-kompozíciókat különösen kisgyermekeknek történő beadáshoz adaptáltuk.
Emellett megfigyeltük, hogy egy ilyen folyékony oltóanyag-kompozíció használata az emlékeztető oltás során 12 hónapos csecsemőknél, akik 2, 4 és 6 hónapos korukban kaptak injekciót, megnöveli az antiPRP-T antitestek termelődését, különösen megemelkedett módon összehasonlítva azokkal, akiknél az emlékeztető oltást ugyanilyen körülmények között PASTEUR MERIEUX Sérums et Vaccins által védjegyzett TETRAct-HIB™ vakcinával végeztük.
1. példa
Oltóanyag-kompozíciót állítottunk elő az alábbi komponensekből kiindulva:
Tisztított tetanusz-anatoxin (PTA) 1 vakcinálóegység
Tisztított diftéria-anatoxin (PDA) 1 vakcinálóegység
Pertussissejtelegy 15 OU (opacimetrikus egység)
Mertiolát 43,75 pg
Alumínium-hidroxid (Al-ban kifejezve), ahogy az jelen van a D. T. Coq™-ben 0,3 mg
Foszfátok 30 pmol mmol-os tris-puffer, amely 8,5% szacharózt tartalmaz 0,125 ml
Injekcióhoz alkalmas víz (qsp) 0,5 ml
A foszfátionokat oldat formájában adtuk hozzá, amely kálium-dihidrogén-foszfátot, dinátrium-hidrogénfoszfátot és nátrium-kloridot tartalmazott.
2. példa
Az 1. példa szerint előállított oltóanyag-kompozíció immunogenitását kisgyerekeken teszteltük, összehasonlítva egy korábbi típusú vakcina immunogenitásával, melynek védjegyzett neve TETRAct-HIB™, és amely ugyanazokkal a vakcinavalenciákkal (antigénkomponensek) rendelkezett, azonban a liofilizált PRP-T valenciát közvetlenül az injekciózás előtt rekonstituáltuk a diftéria- és tetanusz-anatoxint, valamint a pertussissejtes keveréket tartalmazó oltóanyag-kompozícióval.
Ezt a tesztet 262 csecsemőn végeztük, akik közül 130 az 1. példa szerinti oltóanyagot, 132 pedig a kereskedelmi forgalomban lévő TETRAct-HIB™-t kapta. A vakcinák beadása a 2., 6. és 12. hónapban intramuszkulárisan történt.
Immunizálás előtt az anti-PRP antitest GMT-titere 0,2 pg/ml volt mindkét csoportban; a második injekció után 1,9 és 1,4 pg, míg a harmadik injekció után 5,9, illetve 5,8 pg-ot mértünk a találmány szerinti, illetve a technika állása szerinti vakcinára.
A második injekció után a csecsemők 98%-a (a találmány szerinti oltóanyaggal immunizálva) és 93%-a (a technika állása szerinti oltóanyaggal beoltva) 0,15 pg/ml-nél magasabb anti-PRP antitesttiterrel rendelkezett; ez a szint a harmadik injekció után azon csecsemők 100%-ában mérhető volt, akik a találmány szerinti oltóanyagot kapták, és azoknak a csecsemőknek 99%ában, akik a technika állása szerinti oltóanyagot kapták.
A harmadik injekció után az egyes oltóanyagkomponensek ellen irányuló antitestek átlagos mennyiségét az alábbi 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
Technika állása szerinti oltóanyag Találmány szerinti oltóanyag
Diftéria (Ul/ml) 1,35 1,56
Tetanusz (Ul/ml) 5,1 4,9
Pertussis agglutin. titer GMT 597 601
PRP (pg/ml) 5,8 5,9
A 12. hónapban beadott emlékeztető injekció (booster) után a 2. táblázatban megadott antitestmennyiségeket mértük.
2. táblázat
Technika állása szerinti oltóanyag -1 Találmány szerinti oltóanyag
Diftéria (Ul/ml) 3,2 4,5
Tetanusz (Ul/ml) 12,0 11,5
Pertussis agglutin. titer GMT 2447 2560
PRP (pg/ml) 19,4 32,6
Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított oltóanyag-kombináció stabil; valójában azt az emlékeztető injekciót, melyet a 12 hónapos gyerekeknek adtunk be, 18 hónappal korábban állítottuk elő; mindemellett az eredmények azt mutatják, hogy a kombináció egyes antigénjeinek immunogenitása megmarad. Ráadásul - meglepő módon - azt találtuk, hogy a találmány szerinti oltóanyag-kompozíció emlékeztető injekciójának hatása nyilvánvalóan nagyobb, mint annak a boosternek a hatása, amelyet a technika állása szerinti, ugyanazokat a vakcinavalenciákat tartalmazó oltóanyaggal kaptunk.
3. példa
Az 1. példában leírt oltóanyag-kompozíció dózisait +4 °C-on tartottuk 18-24 hónapig, és ezután alkalmaztuk klinikai vizsgálatokban 104 gyereknél.
Az egyes oltóanyag-valenciákra kapott titereket a 3. táblázatban foglaltuk össze.
HU 223 941 Β1
3. táblázat
Vakcinálás előtt Vakcinálás után
Diftéria GMT 0,013 0,736
Tetanusz GMT 0,181 3,831
PRP GMT (pg/ml) 0,22 6,40
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti oltóanyag-kompozíció +4 °C-on történő hosszú ideig tartó tárolás után is megtartja immunogén tulajdonságát mind a PRP-T-t, mind a többi vakcinaantigént tekintve.
4. példa
Oltóanyag-kompozíciókat állítottunk elő, melyek mindegyike a PRP-T-t 20 pg PRP/ml koncentrációban tartalmazta különböző típusú és különböző zérustöltésponttal (point of zero charge=PZC) rendelkező alumíniumkomplexek jelenlétében. Az alumíniumkomplexek mennyiségét úgy választottuk meg, hogy az alumínium koncentrációja a kompozícióban 0,6 g/l legyen.
1. kompozíció: olyan alumíniumkomplexet készítettünk alumínium-hidroxiddal, mint amilyent a D. T. Coq™ vakcinában használnak (gyártó: PMsv). PZC=11,3
2. kompozíció: olyan alumíniumkomplexet készítettünk alumínium-hidroxiddal, mint amilyent a Recombivax® vakcinában használnak (gyártó: Merck). PZC=7,4
3. kompozíció: aluminiumkomplexet készítettünk alumínium-foszfáttal, melyet nátrium-klorid és trinátrium-foszfát összekeverésével kaptunk. PZC=6,2
4. kompozíció: alumíniumkomplexet állítottunk elő Alumnak nevezett termékből, melyet PBS-pufferben nátrium-karbonát és kálium-, valamint alumíniumszulfát reakciójával nyertünk. PZC=5,4
Az oltóanyag-kompozíciókat az alumíniumkomplexeket és PRP-T-t tartalmazó szuszpenziók egyszerű összekeverésével nyertük.
5. példa
Az így kapott különböző oltóanyag-kompozíciók immunogenitását egereken teszteltük.
Az immunogén stabilitásának értékelése céljából a kapott kompozíciókat öregedést gyorsító körülmények közé helyeztük, azaz 2 héten keresztül 37 °C-on tartottuk.
Az immunogenitás vizsgálatát 22-24 g-os egereken végeztük, amelyeknek szubkután 0,5 ml-es dózisokat adtunk be, melyek egyenként 2,5 pg PRP-t tartalmaztak. A beadás a nulladik és a 14. napon történt. Az egerekből a 14. és 21. napon vért vettünk, és az antitestszinteket radioimmunológiai módszerrel meghatároztuk. Az egyes vakcinakompozíciókkal kezelt egerek száma 8 volt.
A kapott eredményt akkor tekintettük kielégítőnek, ha:
- legalább az egerek 75%-ában a 21. napon a titer >0,5;
-szignifikáns különbség volt a 14. és 21. napon kapott eredmények között.
Akkor tekintettük a kapott oltóanyag-kompozíciót stabilnak, ha a gyorsított öregedés után kapott eredmények kielégítőek.
A vizsgált kompozíciókra kapott eredményeket a 4. táblázatban foglaltuk össze.
4. táblázat
PZC Immuno, teszt
1. kompozíció 11,3 Nem kielégítő
2. kompozíció 7,4 Nem kielégítő
3. kompozíció 6,2 Kielégítő
4. kompozíció 5,4 Kielégítő
A táblázatból látható, hogy amikor az alumíniumkomplexek zérustöltéspontja (PZC) a savas tartományban van, az oltóanyag-kompozíció stabil.
6. példa
Az alumíniumkomplexeken immobilizált PRP-T százalékos mennyiségét a 4. példa szerinti minden egyes kompozíciónál kiértékeltük.
Ehhez az egyes kompozíciókat centrifugáltuk; a felülúszót összegyűjtöttük, amelyben a nem immobilizált PRP-T mennyiségét ELISA-val vagy RIA-val mértük.
A PRP-T kezdeti koncentrációja és a felülúszóban meghatározott mennyiség közötti különbség adja az immobilizált PRP-T százalékot.
A kapott eredményeket az alábbiakban adjuk meg:
1. kompozíció: 100%
2. kompozíció: 100%
3. kompozíció: 100%
4. kompozíció: 70%
7. példa
Az 1. kompozíciót foszfátionok hozzáadásával módosítottuk úgy, hogy 50 mmol/l koncentrációt kapjunk. Elvégeztük az immunogenitási tesztet egerekben az oldat gyorsított öregítése után, amely kielégítő eredményhez vezetett.
Az alumíniumkomplexeken immobilizált PRP-T százalékos mennyiségének meghatározása azt mutatta, hogy ilyen körülmények között a PRP-T-nek csak 20%-a immobilizálódott.
8. példa
Az 1. kompozíciót egyidejűleg citrátionok hozzáadásával módosítottuk úgy, hogy 200 mmol/l koncentrációt kapjunk.
Elvégeztük az immunogenitási tesztet egerekben az oldat gyorsított öregítése után, amely kielégítő eredményhez vezetett.
Az alumíniumkomplexeken immobilizált PRP-T százalékos mennyiségének meghatározása azt mutatta, hogy ilyen körülmények között a PRP-T egyáltalán nem immobilizálódott.
9. példa
A 2. kompozíciót foszfátionok hozzáadásával módosítottuk úgy, hogy 20 mmol/l koncentrációt kapjunk.
Elvégeztük az immunogenitási tesztet egerekben az oldat gyorsított öregítése után, amely kielégítő eredményhez vezetett. Az alumíniumkomplexeken immobilizált PRP-T százalékos mennyiségének meghatározá5
HU 223 941 Β1 sa azt mutatta, hogy ilyen körülmények között a PRP-T egyáltalán nem immobilizálódott.
10. példa
A 3. kompozíciót különböző mennyiségű foszfátionok hozzáadásával módosítottuk, és meghatároztuk az alumíniumkomplexeken kötött PRP-T százalékos mennyiségét.
Ha a foszfátionokat olyan mennyiségben adtuk hozzá, hogy koncentrációjuk a kompozícióban 2 mmol/l legyen, az immobilizált PRP-T mennyisége lecsökkent 10%-ra.
Ha a hozzáadott foszfátionok mennyisége a kompozícióban 4 mmol/l koncentrációt eredményezett, a PRP-T egyáltalán nem immobilizálódott.
11. példa
A 4. kompozíciót foszfátionok hozzáadásával módosítottuk úgy, hogy 60 mmol/l koncentrációt kapjunk.
Pertussis-anatoxin 25 pg
Pertussis F-HA 25 pg
Hbs fehérje (amint az jelen van a
GenHevac B PASTEUR®
vakcinában) 20 pg
Polioantigén l-es típusú 40 U
ll-es típusú 8U
lll-as típusú 32 U
Foszfátok 20 pmol
Karbonátok 5 pmol
50 mmol-os tris-puffer, amely
42,5% szacharózt tartalmaz 0,125 ml
Víz injekcióhoz (qsp) 0,5 ml
Az ily módon készített oldat stabilitásának kiértékelésére azt 2 héten át 37 °C-on tartottuk, és ezután elvégeztük a PRP-T immunogenitási tesztjét egerekben az 5. példában leírtak szerint.
A kapott eredmények kielégítőek.
A Hbs fehérjére is elvégeztük az immunogenitási
Az alumíniumkomplexeken immobilizált PRP-T 20 tesztet; ezt a vizsgálatot egereken végeztük, és ELISA-
százalékos mennyiségének meghatározása azt mutat- val meghatároztuk az anti-Hbs antitesttitert, majd az
ta, hogy ilyen körülmények között a PRP-T-nek 30%-a 50%-os hatékony dózist (effective dose), amely kisebb
immobilizálódott. Elvégeztük az immunogenitási tesz- lehet mint 0,970 pg Hbs fehérje, amennyiben a tesztet
tet egerekben az oldat gyorsított öregítése után, amely is kielégítőnek tekintettük.
kielégítő eredményhez vezetett. 25 A fentiek szerint előállított és a tesztelés előtt 2 hé-
tig 37 °C-on tartott oldatra kapott eredmények kielégí-
12. példa tőek voltak.
Oltóanyag-kompozíciót állítottunk elő az alábbi
összetevőkből kiindulva: 14. példa
Alumínium-hidroxid 30 Oltóanyag-kompozíciót állítottunk elő az alábbi
(Al-ban kifejezve) 0,25 mg összetevőkből kiindulva:
PRP-T (PRP tömegében kifejezve) 10 pg Alumínium-hidroxid (Al-ban kifejezve)
PDA 1 vakcinálóegység 0, 3 mg
PTA 1 vakcinálóegység PRP-T (PRP tömegében kifejezve) 10 pg
Foszfátok 15 pmol 35 PDA 1 vakcinálóegység
Polioantigén l-es típusú 40 U PTA 1 vakcinálóegység
ll-es típusú 8U Pertussis-anatoxin 10 pg
lll-as típusú 32 U Pertussis F-HA 5pg
Pertussis-anatoxin 25 pg Fimbria 5pg
Pertussis F-HA 25 pg 40 Pertactin 3pg
50 mmol-os tris-puffer, amely Hbs fehérje (amint az jelen van a
42,5% szacharózt tartalmaz 0,125 ml GenHevac B PASTEUR®
Víz injekcióhoz (qsp) 0,5 ml vakcinában) 20 pg
A PRP-T-hez viszonyított immunogenitási tesztet Polioantigén l-es típusú 40 U
egerekben végeztük az ily módon készített oldattal, va- 45 ll-es típusú 8U
lamint egy 1 hónapig 37 °C-on tartott oldattal, egy 2 hó- lll-as típusú 32 U
napig 25 °C-on tartott oldattal és egy 6 hónapig 4 °C-on Foszfátok 20 pmol
tartott oldattal. Minden esetben kielégítő eredményeket Karbonátok 10 pmol
kaptunk, ami azt mutatja, hogy a PRP-T ilyen körűimé- Magnézium-klorid 5 pmol
nyék között stabil. 50 50 mmol-os tris-puffer, amely
42,5% szacharózt tartalmaz 0,125 ml
13. példa Víz injekcióhoz (qsp) 0,5 ml
Oltóanyag-kompozíciót állítottunk elő az alábbi összetevőkből kiindulva:
Alumínium-hidroxid (Al-ban kifejezve)
0, 3 mg
PRP-T (PRP tömegében kifejezve) 10 pg
PDA 1 vakcinálóegység
PTA 1 vakcinálóegység
A PRP-T-re vonatkoztatott immunogenitási tesztet az 5. példában leírtak szerint kiviteleztük, a Hbs fehér55 jére vonatkoztatott tesztet a 13. példában leírtak szerint végeztük, mindegyik kielégítő eredményekhez vezetett, jelezve ezáltal a találmány szerinti oltóanyagkompozíció stabilitását.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Oltóanyag-kompozíció, amely legalább egy olyan antigént tartalmaz, amely a b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegű poliribozil-ribitol-foszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva, valamint tartalmaz egy alumíniumalapú adjuvánst, azzal jellemezve, hogy az alumíniumalapú adjuváns zérustöltéspontja kisebb mint 7,2.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti oltóanyag-kompozíció, azzal jellemezve, hogy az alumíniumalapú adjuváns hozzáadott anionokat tartalmazó alumíniumhidroxidokat tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti oltóanyag-kompozíció, azzal jellemezve, hogy az anionokként foszfátokat vagy cifrátokat tartalmaz.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-kompozíció, azzal jellemezve, hogy az alumíniumalapú adjuváns alumínium-foszfátot tartalmaz.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-kompozíció, azzal jellemezve, hogy az alumíniumalapú adjuváns kálium- és alumínium-szulfátot tartalmaz.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti oltóanyag-kompozíció, azzal jellemezve, hogy ezenkívül tartalmaz egy vagy több vakcinaantigént (valenciát) a következők közül: diftéria, tetanusz, szamárköhögés, hepatitis B és poliomyelitis.
  7. 7. Eljárás oltóanyag-kompozíció előállítására, amely legalább egy olyan antigént tartalmaz, amely a b típusú Haemophilus influenzáé kapszuláris poliszacharidját képező nagy molekulatömegü poliribozil-ribitol-foszfát, tetanusz-anatoxinhoz kapcsolva, azzal jellemezve, hogy egy adjuvánst adunk az oltóanyag-kompozícióhoz olyan alumíniumkomplexek szuszpenziója formájában, melyeknek zérustöltéspontja kisebb mint 7,2.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alumíniumkomplexekhez anionokat adunk, melyeket a foszfátok és citrátok közül választunk ki.
HU9901432A 1995-05-24 1996-05-24 Poliribozil-ribitol-foszfátot tartalmazó oltóanyag-kompozíció és eljárás az előállítására HU223941B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9506417A FR2734484B1 (fr) 1995-05-24 1995-05-24 Composition vaccinale liquide et procede de fabrication
PCT/FR1996/000791 WO1996037222A1 (fr) 1995-05-24 1996-05-24 Composition vaccinale comprenant du polyribosylribitol phosphate et son procede de fabrication

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901432A2 HUP9901432A2 (hu) 1999-08-30
HUP9901432A3 HUP9901432A3 (en) 2000-03-28
HU223941B1 true HU223941B1 (hu) 2005-03-29

Family

ID=9479510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901432A HU223941B1 (hu) 1995-05-24 1996-05-24 Poliribozil-ribitol-foszfátot tartalmazó oltóanyag-kompozíció és eljárás az előállítására

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6333036B1 (hu)
EP (1) EP0828511B1 (hu)
JP (1) JPH11505824A (hu)
KR (1) KR100404312B1 (hu)
CN (1) CN1152715C (hu)
AT (1) ATE207365T1 (hu)
BR (1) BR9608810C8 (hu)
CA (1) CA2218764C (hu)
CZ (1) CZ289810B6 (hu)
DE (2) DE122011100030I1 (hu)
DK (1) DK0828511T3 (hu)
EA (1) EA000411B1 (hu)
ES (1) ES2162067T3 (hu)
FR (1) FR2734484B1 (hu)
GR (1) GR3037011T3 (hu)
HK (1) HK1017251A1 (hu)
HU (1) HU223941B1 (hu)
LU (1) LU91924I2 (hu)
NL (1) NL300231I2 (hu)
NO (2) NO319579B1 (hu)
NZ (1) NZ309829A (hu)
PL (1) PL185846B1 (hu)
PT (1) PT828511E (hu)
SK (1) SK282500B6 (hu)
TR (1) TR199701424T1 (hu)
WO (1) WO1996037222A1 (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020054884A1 (en) 1995-06-23 2002-05-09 Smithkline Beecham Biologicals, Sa Vaccine composition comprising a polysaccharide conjugate antigen adsorbed onto aluminium phosphate
US6974581B1 (en) * 1998-12-15 2005-12-13 Aventis Pasteur Limited Multi-component vaccine comprising at least two antigens from haemophilus influenzae to protect against disease
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
FR2828406B1 (fr) * 2001-08-08 2005-06-24 Aventis Pasteur Composition vaccinale bivalente havi
ES2775098T3 (es) 2002-10-11 2020-07-23 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacunas de polipéptidos para protección amplia contra linajes meningocócicos hipervirulentos
CN101926988B (zh) 2003-01-30 2014-06-04 诺华疫苗和诊断有限公司 抗多种脑膜炎球菌血清组的可注射性疫苗
GB0313916D0 (en) 2003-06-16 2003-07-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
AU2004277758A1 (en) 2003-10-02 2005-04-14 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Liquid vaccines for multiple meningococcal serogroups
DK1689721T3 (da) * 2003-11-26 2010-09-20 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivater som GSK-3-ihibitorer
GB0405787D0 (en) 2004-03-15 2004-04-21 Chiron Srl Low dose vaccines
GB0500787D0 (en) 2005-01-14 2005-02-23 Chiron Srl Integration of meningococcal conjugate vaccination
JP5718545B2 (ja) 2004-04-30 2015-05-13 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル 髄膜炎菌結合体ワクチン接種
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
CN101801343A (zh) * 2007-07-26 2010-08-11 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 抗原佐剂组合物及其方法
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
PE20100366A1 (es) 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas composiciones de vacuna con tos ferina acelular asi como el metodo para su elaboracion
PE20100365A1 (es) * 2008-10-24 2010-05-21 Panacea Biotec Ltd Novedosas vacunas de combinacion con tos ferina de celulas enteras y metodo para su elaboracion
US7814991B2 (en) * 2009-01-28 2010-10-19 Gas Technology Institute Process and apparatus for subterranean drilling
EP2411048B1 (en) 2009-03-24 2020-05-06 GlaxoSmithKline Biologicals SA Adjuvanting meningococcal factor h binding protein
SG183806A1 (en) * 2010-03-29 2012-10-30 Novartis Ag Composition comprising the amyloid beta 1-6 peptide coupled to a virus-like particle and an adjuvant
RU2705163C2 (ru) 2011-01-05 2019-11-05 Бхарат Байотек Интернэшнл Лимитед Комбинированная семивалентная вакцина
CN105007936B (zh) 2013-03-08 2018-10-02 扬森疫苗与预防公司 无细胞百日咳疫苗
WO2022224966A1 (ja) 2021-04-20 2022-10-27 Kmバイオロジクス株式会社 6種混合液状ワクチン組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1209036A (en) * 1982-08-20 1986-08-05 Joseph S.C. Kuo Combined haemophilus influenzae and diphtheria, pertussis, tetanus vaccine
IT1187753B (it) * 1985-07-05 1987-12-23 Sclavo Spa Coniugati glicoproteici ad attivita' immunogenica trivalente
EP0320942A3 (en) * 1987-12-18 1989-10-04 American Cyanamid Company Novel polysaccharides novel macromolecular conjugates of the polysaccharides
GB9202219D0 (en) * 1992-02-03 1992-03-18 Connaught Lab A synthetic heamophilus influenzae conjugate vaccine
DK0835663T3 (da) * 1992-05-23 2010-02-01 Glaxosmithkline Biolog Sa Kombinerede vacciner omfattende Hepatitis B overfladeantigen og andre antigener

Also Published As

Publication number Publication date
EP0828511A1 (fr) 1998-03-18
NO2011019I1 (no) 2011-09-26
TR199701424T1 (xx) 1998-03-21
BR9608810A (pt) 1999-08-31
HK1017251A1 (en) 1999-11-19
HUP9901432A2 (hu) 1999-08-30
SK282500B6 (sk) 2002-10-08
NL300231I2 (nl) 2006-09-01
JPH11505824A (ja) 1999-05-25
NL300231I1 (nl) 2006-07-03
US6333036B1 (en) 2001-12-25
HUP9901432A3 (en) 2000-03-28
MX9709011A (es) 1998-03-31
KR100404312B1 (ko) 2004-02-11
NO319579B1 (no) 2005-08-29
CA2218764A1 (fr) 1996-11-28
GR3037011T3 (en) 2002-01-31
NO975366D0 (no) 1997-11-21
EA000411B1 (ru) 1999-06-24
AU6008696A (en) 1996-12-11
PL323457A1 (en) 1998-03-30
PT828511E (pt) 2002-02-28
NO975366L (no) 1997-11-21
AU708777B2 (en) 1999-08-12
CZ359797A3 (cs) 1999-06-16
EA199700419A1 (ru) 1998-06-25
LU91924I2 (fr) 2012-02-21
ATE207365T1 (de) 2001-11-15
NO2011019I2 (no) 2015-05-18
KR19990014919A (ko) 1999-02-25
CN1152715C (zh) 2004-06-09
EP0828511B1 (fr) 2001-10-24
SK152997A3 (en) 1998-07-08
WO1996037222A1 (fr) 1996-11-28
DE122011100030I1 (de) 2011-12-08
CZ289810B6 (cs) 2002-04-17
PL185846B1 (pl) 2003-08-29
BR9608810C8 (pt) 2014-07-08
NZ309829A (en) 1999-06-29
DE69620271T2 (de) 2002-07-18
FR2734484A1 (fr) 1996-11-29
CN1190898A (zh) 1998-08-19
DK0828511T3 (da) 2002-02-18
FR2734484B1 (fr) 1997-06-27
CA2218764C (fr) 2011-01-11
ES2162067T3 (es) 2001-12-16
DE69620271D1 (de) 2002-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223941B1 (hu) Poliribozil-ribitol-foszfátot tartalmazó oltóanyag-kompozíció és eljárás az előállítására
CA1272952A (en) Glycoproteinic conjugates having trivalent immunogenic activity
AU2014204425B2 (en) Formulation of meningitis vaccines
RU2420315C2 (ru) Комбинированные вакцины с антигеном коклюша цельных клеток
CA2142884A1 (en) Pertussis toxin used as a carrier protein with non-charged saccharides in conjugate vaccines
JP2010529103A5 (hu)
AU2419099A (en) Vaccine
EP2376112B1 (en) Mixing lyophilised meningococcal vaccines with d-t-pa vaccines
Bell et al. Effect of combination with an acellular pertussis, diphtheria, tetanus vaccine on antibody response to Hib vaccine (PRP-T)
JP2015509963A (ja) Tlr4アゴニストを含む混合ワクチン
KR100289224B1 (ko) 조합 소아과 백신 조성물
MXPA97009011A (en) Vaccination composition comprising polyribosil phosphate ribitol and its manufacture procedure
Yoo et al. Measurement of free polysaccharide in tetanus toxoid-conjugate vaccine using antibody/ammonium sulfate precipitation
SA96170157B1 (ar) تركيب لقاح composition vaccine يشتمل على مولد مضاد متعدد سكريد مقترن antigen conjugated polsaccharide يتم امتزازه على فوسفات الألومنيوم aluminum phosphate

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050203

HC9A Change of name, address

Owner name: SANOFI PASTEUR, FR

Free format text: FORMER OWNER(S): PASTEUR-MERIEUX SERUMS & VACCINS, FR

AA1S Information on application for a supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: (PEDIACEL SUSPENSION FOR INJECTION)-VACCINE COMPOSITION, WHICH CONTAINS B-TYPE HAEMOPHILUS INFLUENZAE CAPSULAR POLYSACCHARIDE, WHICH POLYSACCHARIDE BOUND TO TETANUS TOXOID, DIPHTERIA ANTIGENE, POLIOMYELITIS ANTIGENES, PERTUSSIS ANTIGENES AND ALUMINIUM PHOSPHATE; REG. NO/DATE: OGYI-T-21725/01-05 20110601; FIRST REG. NO: PL06745/0120 20021016

Spc suppl protection certif: S1100024

Filing date: 20111129

Expiry date: 20160524

Free format text: PRODUCT NAME: (PEDIACEL SUSPENSION FOR INJECTION)-VACCINE COMPOSITION, WHICH CONTAINS B-TYPE HAEMOPHILUS INFLUEN ; REG. NO/DATE: OGYI-T-21725/01-05 20110601; FIRST REG.: EU PL06745/0120 20021016

Spc suppl protection certif: S1100024

Filing date: 20111129

Expiry date: 20160524