HU221013B1 - Imidazo[1,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás előállításukra és intermedierek - Google Patents

Description

A leírás terjedelme 42 oldal (ezen belül 13 lap ábra)

HU 221 013 Bl

Hét¹· Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben alkilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, valamint pirrolilcsoport vagy pirazolilcsoport, amelyek adott esetben formilcsoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport, amely alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -il-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂-, -s-ch₂-ch₂-ch₂-, -CH=CH-CH=CH- vagy -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport,

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy alkilkarbonil-csoport.

A találmány kiterjed a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a vegyületek és a gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány szerinti vegyületek allergiaellenes hatásúak.

A találmány új imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy 20 furo-)[3,3-d]azepin-származékokra, ezeket tartalmazó készítményekre és ezek előállítására vonatkozik.

A 339 978 számú európai közrebocsátási irat (benzo- vagy pirido)ciklohepta heterociklusos származékokat ismertet, amelyek PAF antagonistaként, 25 hisztamingátló- és/vagy gyulladásgátlószerként alkalmazhatók.

A J. Med. Chem. 26, 974-980 (1983) l-metil-4piperidinilidén-9-szubsztituált pirrolo[2,l-b][3]benzazepin-származékokat ismertet, amelyek neuroleptikus 30 hatással rendelkeznek.

A találmány szerinti vegyületek szerkezetükben eltérnek a technika állásából ismert vegyületektől, mivel a központi 7-tagú gyűrű egy kondenzált imidazolgyűrű nitrogénjét tartalmazza. Az új vegyületek értékes aller- 35 giaellenes hatással rendelkeznek.

A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy furo-)[3,3djazepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomerformái, a 40 képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal 45 szubsztituált etenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, 50

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal,

1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxi- 55 karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, 60 fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy fenilkarbonil-csoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és fenil-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1 -4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxi-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹-Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, valamint pirrolilcsoport vagy pirazolilcsoport, amelyek adott esetben formilcsoporttal, hidroxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³ jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-1Hbenzimidazol-1 -il-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH- vagy

-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport,

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

HU 221 013 BI

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport.

A fenti értelmezésben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, 1-metil-etil-csoport, butilcsoport, 1-metilpropil-csoport, 2-metil-propil-csoport és 1,1-dimetiletil-csoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet valamely fent említett 1-4 szénatomos alkilcsoport, valamint ezek 5 vagy 6 szénatomot tartalmazó magasabb homológ tagjai, ez utóbbiakra példaként említhető a pentilcsoport és hexilcsoport. A 3-6 szénatomos alkenilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú és kettős kötést tartalmazó szénhidrogéncsoport, amely 3-6 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a 2-propenilcsoport, 2-butenilcsoport, 3-butenilcsoport, 2-metil-2-propenil-csoport, 2-pentenilcsoport, 3-pentenilcsoport,

3.3- dimetil-2-propenil-csoport és hexenilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkándiilcsoport kétértékű, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport, amely 1-4 szénatomot tartalmaz, példaként említhető a metiléncsoport, 1,1-etándiilcsoport, 1,2-etándiilcsoport, 1,3propándiilcsoport és 1,4-butándiilcsoport.

A farmakológiailag alkalmazható addíciós só lehet bármely, nem toxikus, terápiásán hatékony addíciós só. A bázikus (I) általános képletű vegyületek a megfelelő terápiásán hatékony, nem toxikus, savaddíciós sókká alakíthatók, amelyhez a szabad bázis formájában lévő vegyületet megfelelő mennyiségű savval reagáltatjuk a szokásos módon. Savként alkalmazhatók szervetlen savak, így hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid, valamint kénsav, salétromsav és foszforsav, továbbá szerves savak, így ecetsav, propánsav, hidroxi-ecetsav, 2-hidroxi-propánsav, 2-oxopropánsav, etándisav, propándisav, butándisav, (Z)-2buténdisav, (E)-2-buténdisav, 2-hidroxi-butándisav,

2.3- dihidroxi-butándisav, 2-hidroxi-l,2,3-propán-trikarbonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, 4-metil-benzolszulfonsav, ciklohexán-szulfámsav, 2-hidroxi-benzoesav és 4-amino-2-hidroxibenzoesav.

A savas (I) általános képletű vegyületek hasonló módon a megfelelő, terápiásán hatékony, nem toxikus bázisaddíciós sóvá alakíthatók. A bázisaddíciós sókra példaként említhető a nátriumsó, káliumsó vagy kalciumsó, valamint a farmakológiailag alkalmazható aminokkal képzett sók. Az ilyen aminokra példaként említhető az ammónia, alkil-amin, benzatin, N-metil-Dglúkamin, hidrabamin, valamint aminosavak, például arginin és lizin. A „farmakológiailag alkalmazható addíciós só” kifejezés kiterjed az (I) általános képletű vegyületek szolvátjaira, így a hidrátokra és alkoholátokra is.

A „sztereokémiái izomerformák” kifejezés a lehetséges különböző izomerekre, valamint konformációs formákra vonatkozik. Ellenkező értelmű megjelölés hiányában a vegyület kémiai képlete az összes lehetséges sztereokémiái és konformációs izomerforma elegyét jelenti, amely elegy tartalmazza az alap molekulaszerkezet összes diasztereomerjét, enantiomerjét és/vagy konformerjét. Az (I) általános képletű vegyületek összes sztereokémiái izomerformái akár tiszta formában, akár keverék formájában az oltalmi körhöz tartoznak.

A találmány szerinti vegyületek néhány képviselője különböző tautomer formában fordulhat elő, és ezért az összes lehetséges tautomer forma az oltalmi körhöz tartozik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szaggatott vonalak jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

R¹ jelentése hidrogénatom,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal vagy fenil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

L jelentése (a-l), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport,

Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹ > Hét² és Hét³ jelentése furanilcsoport, tienilcsoport, pirrolilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint tiadiazolilcsoport, piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

Hét³jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-l-il-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-,

-S-CH₂-CH₂-, -s-ch₂-ch₂-ch₂-CH=CH-CH=CH- vagy -CH2-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport,

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

R⁵ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

L jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szén3

HU 221 013 Bl atomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituálva lehet.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹· R² és R³ jelentése hidrogénatom.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NCH₃- képletű csoport.

Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a triciklikus rész központi gyűrűjében az adott esetben előforduló kémiai kötéstől mentesek és a triciklikus rész és a piridinilcsoport között kettős kötést tartalmaznak.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, vagy hidroxi-karbonil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, propenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxl-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos ciano-fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos metoxi-fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos amino-karbonil-fenil-alkil-csoport, 1 -4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

Hét¹-Hét² és Hét³ jelentése tienilcsoport, furanilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, hidroxi-pirimidinil-csoport vagy piridinilcsoport, és

Hét³jelentése továbbá 2-oxo-3-oxazolidinilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-5-oxo-lH-tetrazolilcsoport vagy (b-2) általános képletű csoport.

Külön kiemeljük azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxikarbonil-csoport,

R² jelentése hidrogénatom,

R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, propenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, 1-4 szénatomos metil-aminokarbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos ciano-fenil-alkil-csoport, vagy (a1) ^vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom vagy -NH- képletű csoport,

Hét¹ jelentése metilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport,

Hét³ jelentése 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, etilcsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolilcsoport, piridinilcsoport, tienilcsoport, furanilcsoport, vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

A-Z jelentése -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₂-,

- S-(CH₂)₃- vagy -(CH₂)₄- képletű csoport.

Külön kiemeljük továbbá azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, propenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkilcsoport vagy alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-alkil-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületekre előnyös példaként megnevezhetők a következő vegyületek:

6.10- dihidro-7-metil-l 0-( 1 -metil-4-piperidinilidén)5H,7H-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin,

5,6-dihidro-10-(1 -metil-4-piperidinilidén)-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin és

6.10- dihidro-8-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinilidén)5H-furo[3,2-d]imidazo[l ,2-a]azepin, valamint ezek sztereoizomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal előállíthatok. Az (I) általános képlet és az előállítás során alkalmazott köztitermékek képletének egyszerűsítése érdekében az egyszeres vagy kettős kötéssel kapcsolódó imidazo[l,2a](pirrolo-, tieno- vagy furo-)[3,2-d]azepin-részt a továbbiakban T szimbólummal jelöljük.

Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (III) általános képletű keton ciklizálásával.

A ciklizálás megvalósítása során előnyösen úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő savval kezelve reakcióképes köztitermékké alakítjuk, amely (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Savként alkalmazhatók például erős savak, előnyösen szupersavas rendszerek, így metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav/bór-trifluorid elegye, hidrogén-fluorid/bór-trifluorid elegye, valamint Lewis-savak, így alumínium-klorid, trimetil-szilil-jodid vagy foszforilklorid. Természetesen ezzel a reakcióval csak az olyan (I) általános képletű vegyületek állíthatók elő, ahol az L csoport az adott reakciókörülmények között stabil. Szupersavas rendszerek alkalmazása esetén az eljárást előnyösen az említett sav feleslegében valósítjuk meg, míg szilárd Lewis-sav, például alumínium-klorid alkalmazása esetén a kiindulási anyagot és a reagenst előnyösen további só, így nátrium-klorid jelenlétében egyesítjük. A ciklodehidratáló reakció megvalósítható például trimetil-szilil-jodid alkalmazásával a reakció szempontjából inért oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így triklór-metánban. Külön hangsúlyozzuk azt a tényt, hogy ez utóbbi reakció megvalósítható olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületeken is, ahol L jelentése 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil4

HU 221 013 Bl csoport, amely esetben a ciklodehidratálás mellett a karbamátcsoport lehasadása is megtörténik, és így L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A továbbiakban a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, a terméket izoláljuk, és kívánt esetben tisztítjuk.

Alternatív módon, azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a piperidinilcsoport és az imidazo[l,2-a](pirrolo-, tieno- vagy furo-)[3,2-d]azepinrész között adott esetben előforduló kettős kötés jelen van, továbbiakban (I-a) általános képletű vegyületek, előállíthatók egy (V) általános képletű alkoholszármazék dehidratálásával.

A dehidratálást a szokásos dehidratálószerek alkalmazásával az ismert módon végezzük. Dehidratálószerként alkalmazhatók például savak, így kénsav, foszforsav, sósav, metánszulfonsav, karbonsavak, így ecetsav, trifluor-ecetsav és ezek elegyei; anhidridek, például ecetsavanhidrid, foszfor-pentoxid, és hasonlók, valamint más reagensek, például cink-klorid, tionil-klorid, bór-trifluorid-éterát, foszforil-klorid-piridin, káliumbiszulfát, kálium-hidroxid vagy foszforil-klorid. Bizonyos esetekben a dehidratálást a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, például diklórmetán. Bizonyos esetekben a dehidratálási reakcióhoz melegíteni kell a reakcióelegyet, amelynek során előnyösen reflux hőmérsékletet alkalmazunk. A fenti eljárással ismét csak azok az (I-a) általános képletű vegyületek állíthatók elő, amelyek L helyén a reakciókörülmények között stabil csoportot tartalmaznak. Hangsúlyozzuk azt a tényt, hogy ezzel a reakcióval a szaggatott vonal helyén adott esetben előforduló kémiai kötéstől mentes (V) általános képletű vegyületekből kiindulva olyan (I) általános képletű vegyületek is előállíthatók, amelyek a triciklikus részben kettős kötést és a triciklikus rész és a piperidin között egyszeres kötést tartalmaznak.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-b) általános képletű vegyületek, L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké, a továbbiakban (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók számos eljárással. Az első módszer szerint az (I-b) általános képletű vegyületeket 1-4 szénatomos alkil-klórformiáttal dezalkilezzük és dekarbonilezzük, majd a kapott (VlI-a) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk.

Az 1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal végzett reagáltatáshoz az (I-b) általános képletű kiindulási anyagot megfelelő oldószerben melegítjük és kevertetjük, és bázisjelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így metil-benzol, dimetilbenzol vagy klór-benzol; éter, így 1,2-dimetoxi-etán. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -hidroxid, valamint szerves bázis, így Ν,Ν,Ν-trietil-amin, vagy N(l-metil-etil)-2-propán-amin.

A (VlI-a) általános képletű vegyületek hidrolízisét savas vagy bázikus közegben végezzük a szokásos módon. Savas közegként alkalmazható például koncentrált sav, így hidrogén-bromid, hidrogén-klorid vagy kénsav, lúgos közegként alkalmazható például alkálifémvagy alkálifoldfém-hidroxid vizes, alkoholos vagy víz/alkoholos oldata. Alkanolként alkalmazható például metanol, etanol vagy 2-propanol. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet előnyösen melegítjük, például refluxáljuk.

Az (I-b) általános képletű vegyületek közvetlenül is (I-c) általános képletű vegyületekké alakíthatók, ha a kiindulási anyagot 1-4 szénatomos alfa-halogén-alkilklór-formiáttal megfelelő oldószerben kevertetjük és melegítjük. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklórmetán; aromás szénhidrogén, így metil-benzol vagy dimetil-benzol; éter, így 1,2-dimetoxi-etán; alkohol, így metanol, etanol vagy 2-propanol, adott esetben bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, hidrogén-karbonát vagy -hidroxid, illetve amin, például Ν,Ν,Ν-trietil-amin, vagy N-(l-metil-etil)-2-propánamin jelenlétében.

Az (I-c) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá az (I-d) általános képletű vegyületek katalitikus hidrogénezéssel végzett debenzilezésével, amit hidrogén és megfelelő katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben végzünk.

A reakció során katalizátorként alkalmazható például szénre felvitt platina vagy szénre felvitt palládium. A debenzilezési reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például alkohol, így metanol, etanol vagy 2-propanol; észter, így etil-acetát; vagy sav, így ecetsav.

Az L helyén hidrogénatomtól eltérő (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-e) általános képletű vegyületek, ahol L¹ jelentése hidrogénatom kivételével azonos L jelentésével, előállíthatók az (I-c) általános képletű vegyületek (VIII) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével.

A (VIII) általános képletben, és a további képletekben W jelentése megfelelő lehasadó csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom, vagy szulfoniloxi-csoport, például metán-szulfonil-oxi-csoport, vagy 4-metil-benzol-szulfonil-oxi-csoport.

Az N-alkilezést előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például aromás szénhidrogén, így benzol, metil-benzol vagy dimetil-benzol; alkanol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; keton, így 2-propanon vagy 4-metil-2pentanon; éter, így tetrahidrofúrán, 1,4-dioxán vagy dietil-éter; dipoláros, aprotikus oldószer, így N,Ndimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetilszulfoxid, nitrobenzol vagy l-metil-2-pirrolidinon; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2diklór-etán, valamint ezek elegyei. A reakció során keletkező sav megkötéséhez megfelelő bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát, -hidrogén-karbonát, -alkoxid, hidrid, -amid, -hidroxid vagy -oxid, így nátriumkarbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-terc-butoxid,

HU 221 013 Β1 nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-hidroxid, kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid vagy kalcium-oxid, valamint szerves bázis, például amin, így Ν,Ν,Ν-trietilamin, N-(l-metil-etil)-2-propán-amin, 4-etil-morfolin vagy piridin. Bizonyos esetekben további segédanyagként jodidsót, például alkálifém-jodidot használunk. Az átalakulás sebességét mérsékelten megemelt hőmérséklettel és kevertetéssel gyorsíthatjuk. Alternatív módon, az N-alkilezés megvalósítható a szokásos fázistranszfer katalízises reakciók körülményei között is.

Az L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-f) általános képletű vegyületek, ahol L’ jelentése L² csoportból származó alkilcsoport, előállíthatók az (I-c) általános képletű vegyületek (IX) általános képletű ketonnal vagy aldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével. A (IX) általános képletben L² jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport.

A reduktív N-alkilezés megvalósításához a reagensek a reakciókörülmények között inért oldószerben felvett elegyét a szokásos módon redukáljuk. Ennek során a reakcióelegyet előnyösen keveijük, és/vagy melegítjük az átalakulás gyorsítása érdekében. Oldószerként alkalmazható például víz, 1-6 szénatomos alkanol, így metanol, etanol vagy 2-propanol; észter, így etil-acetát vagy gamma-butirolakton; éter, így 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, dietil-éter vagy 2-metoxi-etanol; halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklórmetán; dipoláros, aprotikus oldószer, így Ν,Ν-dimetilformamid vagy dimetil-szulfoxid; karbonsav, így ecetsav vagy propánsav, valamint ezek elegyei. A reduktív N-alkilezés szokásos körülményei alatt azt értjük, hogy a reakciót nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-bórhidrid, hangyasav vagy ennek sója, például ammóniumformiát jelenlétében vagy hidrogénatmoszférában végezzük adott esetben megemelt hőmérsékleten és/vagy nyomáson megfelelő katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina jelenlétében. A reagensekben és a reakciótermékben előforduló további funkciós csoportok nemkívánatos továbbhidrogénezésének elkerülése érdekében a reakcióelegyhez megfelelő katalizátormérget, például tiofént vagy kinolin-ként adagolunk. Egyes esetekben további adalékanyagként alkálifémsót, például kálium-fluoridot vagy káliumacetátot használunk.

Az L helyén alkilrészében 2-4 szénatomos Het³alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-g) általános képletű vegyületek előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.

Az L helyén alkilrészében 2-6 szénatomos 2-hidroxi-alkil-csoportot vagy fenil-oxi-2-hidroxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-h) általános képletű vegyületek, előállíthatók, ha egy (I-c) általános képletű vegyületet (XI) általános képletű epoxiddal reagáltatunk, ahol lejelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos fenil-oxi-alkil-csoport.

Az (I-c) általános képletű vegyületek (X) vagy (XI) általános képletű vegyülettel történő reagáltatását kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük a reakció szempontjából inért oldószerben. Oldószerként alkalmazható például keton, így 2-propanon vagy 4metil-2-pentanon; éter, így tetrahidrofurán; alkohol, így metanol, etanol vagy 1-butanol; dipoláros, aprotikus oldószer, így Ν,Ν-dimetil-formamid.

A (VH-b) általános képletű vegyületek előállíthatók a (XXXVIII) általános képletű vegyületekből, ahol L jelentése alkilrészében 2-4 szénatomos P-NH-alkilcsoport, és P jelentése védőcsoport, például 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoport, a védőcsoport szokásos módon történő eltávolításával.

A (VH-b) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (VII-c) általános képletű vegyületek redukálásával. A redukciót kevertetés és kívánt esetben melegítés közben végezzük hidrogénatmoszférában, katalizátor, például szénre felvitt palládium vagy szénre felvitt platina, illetve Raney-nikkel jelenlétében megfelelő oldószerben, például metanolban vagy etanolban. A redukció megvalósítható továbbá fémhidridekkel, például lítium-alumínium-hidriddel éterben, így tetrahidrofuránban.

Az L helyén Het'-Y-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (I-k) általános képletű vegyület (XII) általános képletű reagenssel végzett alkilezésével.

Alternatív módon, az (I-j) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (VH-d) általános képletű vegyület (XIII) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával.

A fenti alkilezési reakciókat előnyösen a reakció szempontjából inért oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazható például metil-benzol, dimetilbenzol, 2-propanon, 4-metil-2-pentanon, 1,4-dioxán, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetilacetamid, metanol, etanol vagy 1-butanol. A reakció során felszabaduló sav megkötésére bázist használunk. Bázisként alkalmazható például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, valamint nátrium-hidrid, Ν,Ν,Ν-trietil-amin vagy N-(lmetil-etil)-2-propán-amin. Az átalakulás gyorsítása érdekében a reakcióelegyet melegítjük.

Az L helyén Het²-CO-NH-alkil- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (1-1) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-b) általános képletű vegyületet (XIV) általános képletű karbonsavval vagy ennek reakcióképes származékával N-acilezünk.

A (VH-b) általános képletű vegyületek és a (XIV) általános képletű vegyületek reakcióját általában a szokásos acilezési körülmények között végezzük. Ennek során például úgy járunk el, hogy a karbonsavat reakcióképes származékká, például anhidriddé vagy savhalogeniddé alakítjuk, és ezt reagáltatjuk a (VH-b) általános képletű vegyülettel. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VH-b) általános képletű vegyületet és a (XIV) általános képletű vegyületet amid képzésére alkalmas reagens, például Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid vagy 2klór-l-metil-piridinium-jodid jelenlétében reagáltatjuk.

HU 221 013 BI

A reakciókat előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazható például éter, így tetrahidrofurán, halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán, valamint dipoláros, aprotikus oldószer. További adalékanyagként alkalmazható bázis, például N,N,N-trietil-amin.

Az L helyén alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-m) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkilizocianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban.

A Hét¹ helyén imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoportot és Y helyén -NH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-n) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal dehidratálószer, így Ν,Ν-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban (VlI-e) általános képletű izocianáttá alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban

3,4-diamino-piridinnel reagáltatjuk, és a kapott tiokarbamidot megfelelő fémoxiddal, így higany(II)oxiddal kezelve ciklizáljuk. Bizonyos esetekben további adalékanyagként kis mennyiségű ként adagolunk a reakcióelegyhez.

A (VlI-e) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő izocianátok felhasználhatók az (I-m) általános képletű vegyületek előállításához is, amelyhez a vegyületet 1-4 szénatomos alkil-aminnal reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban.

A Hét¹ helyén l-metil-2-imidazolil-csoportot és Y helyén -NH- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-o) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet (XV) képletű vegyülettel reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, így alkoholban, például 2-propanolban, és a kapott (VH-g) általános képletű köztiterméket vizes savval, például vizes sósavval ciklizáljuk.

A Hét³ helyén 1-4 szénatomos 2-alkil-oxikarbonil-l-pirrolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-p) általános képletű vegyületek, elóállíthatók, ha egy (VH-b) általános képletű vegyületet (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen sav, például ecetsav jelenlétében valósítjuk meg. A kapott (I-p) általános képletű vegyület kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxi-karbonil-származékká hidrolizálható.

Az R^s helyén 1 -6 szénatomos alkilcsoportot vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-q) általános képletű vegyületek, ahol

R5-a jelentése azonos R⁵ fent megadott jelentésével, elóállíthatók, ha egy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, a továbbiakban (I-r) általános képletű vegyület, (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben W jelentése reakcióképes lehasadó csoport. A reakció előnyösen megvalósítható a reakció szempontjából inért oldószerben, és bázis jelenlétében, például az (I-e) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből vagy az (1-1) általános képletű vegyületeknek (VIIb) általános képletű vegyületekből történő előállításánál ismertetett módon.

Az R¹ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-s) általános képletű vegyületek, előállíthatok az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-t) általános képletű vegyületek halogénezésével. A halogénezést előnyösen N-halogénezett amiddal, például N-bróm-szukcinimiddel vagy halogénnel, például klórral vagy brómmal végezzük katalizátor, például vas jelenlétében, vagy hipohalogénes savval, például hipoklóros savval végezzük. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például dipoláros, aprotikus oldószer, például Ν,Ν-dimetilformamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid.

Az R¹ helyén formilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (1-u) általános képletű vegyületek, előállíthatok, ha egy (I-t) általános képletű vegyületet formilezünk. A formilezés megvalósítható például formilező reagens, így foszforil-klorid, vagy formamid, így Ν,Ν-dimetil-formamid segítségével (Vilsmeyer-Hack-reakció), cink-cianid és sósav segítségével (Gattermann-reakció) vagy triklór-metán és hidroxidion segítségével (Reimer-Tiemann-reakció).

Az R¹ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-v) általános képletű vegyületek, elóállíthatók, ha egy (I-u) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben redukálunk. Redukálószerként alkalmazhatók például fém-hidridek, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy nátrium-cianobór-hidrid. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például alkohol, így metanol, etanol vagy 2-propanol.

Az R* helyén hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-w) általános képletű vegyületek, előállíthatok az (I-u) általános képletű vegyületek oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például permanganát, krómsav, ezüst-oxid vagy ezüst-nitrát, adott esetben bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében.

Az R¹ helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi-karboniletenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, a továbbiakban (I-x) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha az (I-u) általános képletű vegyületet (XVIII) általános képletű reagenssel reagáltatjuk bázis, például piperidin vagy piridin jelenlétében. Az (I-x) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében R¹ helyén hidroxi-karbonil-etenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek funkciós csoportjai a szokásos módon más csoportokká átalakíthatok. így például az L helyén 1-4 szénatomos alkil-oxi7

HU 221 013 Bl karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sav vagy bázis jelenlétében L helyén hidroxikarbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrolizálhatók. Az L helyén 1-6 szénatomos ciano-fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savval, például ecetsavval vagy kénsawal reagáltatva L helyén 1-6 szénatomos aminokarbonil-fenil-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakíthatók.

A kiindulási anyagként alkalmazott (VII-a)-(VIIg) általános képletű vegyületek új vegyületek. Az oltalmi kör ezért kiteljed az új (VII) általános képletű vegyületekre, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sóira és sztereokémiái izomerformáira, a képletben a szaggatott vonal jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

X, R¹· R² és R³ jelentése az (I) általános képlet értelmezésénél megadott,

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, (4-amino-3-piridinil)-amino-tiokarbonil-aminocsoporttal, (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NHképletű csoporttal vagy metil-szulfonil-oxicsoporttal szubsztituálva van.

Előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében

Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal vagy aminocsoporttal szubsztituálva van, valamint ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói és sztereokémiái izomerformái.

A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállítását az alábbiakban ismertetjük:

Azok a (III) általános képletű ketonszármazékok, ahol a szaggatott vonal jelentése nem adott esetben előforduló kémiai kötés, előállíthatok egy (XIX) általános képletű vegyület (XXI) általános képletű reagenssel végzett N-alkilezésével, ahol W jelentése valamely fenti, reakcióképes lehasadó csoport.

Az N-alkilezést előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végezzük.

A (III) általános képletű vegyületek előállíthatok, ha egy (XIX) általános képletű vegyületet egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az (I-g) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között.

Emellett, azok a (III) általános képletű ketonszármazékok, ahol a szaggatott vonal helyén az adott esetben előforduló kémiai kötés hiányzik, előállíthatok a (XIX) általános képletű vegyületek reduktív Nalkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek az (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

A (XIX) általános képletű vegyületek előállíthatok például, ha egy (XXII) általános képletű észterszármazékot (XXIII) általános képletű védett imidazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például metil-lítium, butil-lítium vagy nátrium-amid, illetve dialkil-lítium-amid, például diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, hexánban, metil-benzolban vagy ezek elegyében.

A (XXIII) általános képletben P jelentése védőcsoport, például 1-4 szénatomos dialkoxi-metilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-metil-csoport, benzolszulfonilcsoport, trimetil-szilil-etoxi-metilcsoport, Ν,Ν-dialkil-amino-metil-csoport, amelyek savas hidrolízissel eltávolíthatók. A (XXII) általános képletű vegyület és a (XXIII) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen alacsony hőmérsékleten végezzük. Ennek során például a (XXIII) általános képletű vegyületet mintegy -80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz. Ezután adjuk a reakcióelegyhez a (XXII) általános képletű észterszármazékot, és lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A kapott terméket nagyon enyhe savas hidrolízissel (XIX) általános képletű kiindulási vegyületté alakítjuk, és a szokásos módon izoláljuk.

Az L helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok az L helyén hidrogénatomot tartalmazó ketonszármazék formaldehiddel végzett reduktív N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-f) általános képletű vegyületeknek (I-c) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

Az L helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű ketonszármazékok előállíthatok egy (Ill-a) általános képletű karbamátszármazék savas vagy lúgos közegben végzett hidrolízisével, amit előnyösen az (Ιο) általános képletű vegyületeknek az (I-b) általános képletű vegyületekből történő előállításának ismertetésénél megadott körülmények között végzünk.

A (Ill-a) általános képletű vegyületek előállíthatok egy (XXIV) általános képletű savhalogenid és egy (XXV) általános képletű imidazolszármazék reakciójával. A reakciót előnyösen a reagensek bázis, például amin, így Ν,Ν,Ν-trietil-amin vagy N-metilmorfolin megfelelő oldószerben, például piridinben, acetonitrilben vagy ezek elegyében végzett kevertetésével és melegítésével végezzük.

A (III-c) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (XXVI) általános képletű észterszármazékot (XXV) általános képletű imidazolszármazékkal reagáltatunk erős bázis, például metillítium, butil-lítium, nátrium-amid, dialkil-lítium-amid, így diizopropil-lítium-amid vagy ezek keveréke jelenlétében megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, hexánban, metilbenzolban vagy ezek elegyében. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre. Ennek során például a (XXV) általános képletű vegyületet mintegy

HU 221 013 Bl

-80 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk az erős bázishoz, ezután adjuk hozzá az észterszármazékot, és a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XXVII) általános képletű Grignard-reagens és egy (XXVIII) általános képletű ketonszármazék reakciójával inért oldószerben, például tetrahidrofuránban.

A (XXVIII) általános képletű triciklikus ketonszármazékok előállíthatók egy (XXIX) általános képletű vegyület megfelelő oxidálószerrel a reakció szempontjából inért oldószerben végzett oxidálásával. Oxidálószerként alkalmazható például mangán-dioxid, szelén-dioxid, cérium-ammónium-nitrát, és hasonló reagensek. Oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy triklór-metán.

Azok a (XXIX) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal nem jelent adott esetben előforduló kötést, előállíthatók a szaggatott vonal helyén kémiai kötést tartalmazó (XXIX) általános képletű vegyületek ismert módon történő hidrogénezésével, például hidrogénező katalizátor jelenlétében.

A (XXIX-a) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XXX) általános képletű vegyület és egy (XXXI) általános képletű vegyület reakciójával, majd a kapott (XXXII) általános képletű vegyület savas közegben végzett ciklizálásával. A (XXXI) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy a két R csoport együtt 2-6 szénatomos alkándiilcsoportot, például 1,2-etándiilcsoportot, 1,3-propándiilcsoportot vagy 2,2-dimetil-1,3-propándiilcsoportot képez.

A (XXXII) általános képletű vegyület előállításához a reagensek inért oldószerben, például alkoholban, így metanolban vagy etanolban felvett oldatát kevertetjük, és melegítjük. A (XXIX-a) általános képletű vegyület előállítását a (XXXII) általános képletű kiindulási vegyület karbonsavban, így ecetsavban vagy propánsavban felvett oldatának kevertetésével és melegítésével végezzük. A (XXXII) általános képletű vegyület karbonsavban felvett oldata adott esetben ásványi savat, például sósavat is tartalmazhat.

A (XXIX) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá egy (XXXIII) általános képletű vegyület ciklizálásával is.

A ciklizálást előnyösen Lewis-sav, például alumínium-klorid jelenlétében végezzük. Bizonyos esetekben további adalékanyagként megfelelő mennyiségű nátrium-kloridot adagolunk a reakcióelegyhez.

Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá a (III) általános képletű vegyületek sav jelenlétében, inért oldószerben végzett ciklizálásával. Savként alkalmazható például Lewis-sav, például ón(IV)klorid. A reakció szempontjából inért oldószerként alkalmazható például halogénezett szénhidrogén, így diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán.

A (VII-c) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (I-c) általános képletű vegyület (XXXV) általános képletű vegyülettel végzett N-alkilezésével, amit előnyösen az (I-e) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett módon végzünk.

A (VlI-d) általános képletű vegyületek előállíthatók az Y helyén oxigénatomot tartalmazó (I-k) általános képletű vegyületek halogénezésével. Halogénező reagensként alkalmazható például tionil-klorid, foszfor-triklorid vagy foszforil-klorid, illetve szulfonilezésével, amikor is szulfonilező reagensként alkalmazható például metánszulfonil-klorid vagy 4-metil-benzol-szulfonil-klorid.

A (XV) képletű vegyület előállítható, ha 2,2-dimetoxi-etil-amint izotiocianáttal reagáltatunk a reakció szempontjából inért oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban. A kapott (XXXVII) általános képletű vegyületet a reakció szempontjából inért oldószerben, például ketonban, így 2-propanonban metilezzük.

A kiindulási anyagként alkalmazott (XXIX) általános képletű vegyületek új vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható savaddiciós sói és sztereokémiái izomerformái értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek elsősorban antiallergiás hatást mutatnak, ami a különböző indikációs tesztek során kapott vizsgálati eredményekkel egyértelműen alátámasztható.

A hisztamingátló hatás kimutatható például a Protection of Rats ffom Compound 48/80 - Induced Lethality’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164-176 (1978)) és Histamine - Induced Lethality in Guinea Pigs’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981)) vizsgálatokkal, és a széles spektrumú antiallergiás hatékonyság kimutatható a Passive Cutaneous Anaphylaxis in Rats’ test (Drug Dev. Rés. 5, 137-145 (1985)) és Ascaris Allergy in Dogs’ test (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 251, 39-51 (1981); Drug Dev. Rés. 8, 95-102 (1986)) vizsgálatokkal.

Az antiallergiás hatékonyság kimutatására elsőnek említett vizsgálatot bizonyos vegyületeknél a 48/80 vegyület helyett Ascaris allergens alkalmazásával végezzük.

Az új vegyületek széles spektrumú antiallergiás hatást mutatnak, amit a fent idézett vizsgálatok során kapott eredmények egyértelműen igazolnak.

Az új vegyületek egy további előnye, hogy kiváló orális hatékonysággal rendelkeznek, vagyis orális adagolás esetén gyakorlatilag ugyanolyan hatékonyak, mint szubkután adagolás esetén.

Az új vegyületek további előnye, hogy a terápiás dózisban szedatív hatással nem rendelkeznek, és így mentesek a többi hisztamingátló és antiallergiás vegyület nemkívánatos mellékhatásaitól. A szedatív hatás hiánya kimutatható például a patkányok ébrenléti és alvási ciklusának vizsgálatával [Psychopharmacology, 97, 436-442 (1989)].

Az új vegyületek további előnye, hogy hatásukat gyorsan kifejtik, és hosszú időn keresztül fenntartják.

Antiallergiás hatásuk alapján az (I) általános képletű vegyületek és ezek savaddiciós sói előnyösen alkalmazhatók különböző allergiás betegségek, például allergiás nátha, allergiás kötőhártya-gyulladás, krónikus csalánkiütés vagy allergiás asztma kezelésére.

Az antiallergiás szerként történő alkalmazáshoz az új vegyületeket különböző gyógyszerkészítményekké

HU 221 013 Bl alakítjuk. A találmány szerinti antiallergiás készítmény előállításához az adott vegyület hatékony mennyiségét - bázis vagy savaddíciós só formájában - hatóanyagként farmakológiai hordozóanyaggal és adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keverjük. Hordozóanyagként az előállítani kívánt készítménytől függően bármely szokásos hordozóanyag felhasználható. A gyógyszerkészítményt előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, amely adagolható például orálisan, rektálisan vagy perkután, illetve parenterális injekció formájában. Az orálisan adagolható készítmény előállításához például hordozóanyagként alkalmazható víz, glikol, olaj, alkohol, és a készítményt orálisan adagolható folyékony készítménnyé, így szuszpenzióvá, sziruppá, elixírré vagy oldattá alakítjuk. Szilárd készítményhez hordozóanyagként alkalmazható például keményítő, cukor vagy kaolin, adalék anyagként alkalmazható például kenőanyag, kötőanyag, szétesést elősegítő szer, és a készítmény kiszerelhető például por, pirula, kapszula és tabletta formájában. Könnyű adagolhatóságuk következtében előnyösek a tabletta vagy kapszula formájú készítmények, amelyek előállításához a fent említett szilárd hordozóanyagokat használjuk. Parenterális készítményhez a hordozóanyag előnyösen legalább részben steril víz, amely adalék anyagként tartalmazhat például oldásközvetítőt. Injektálható készítmény előállításához hordozóanyagként alkalmazható például sóoldat, glükózoldat vagy ezek elegye. Injektálható szuszpenzió előállításához valamely fent említett folyékony hordozóanyagot alkalmazunk adalék anyagként szuszpendálószer jelenlétében. Perkután adagolásra alkalmas készítmény előállításához a hordozóanyag mellett adalék anyagként a behatolást elősegítő szert és/vagy nedvesítőszert alkalmazunk kívánt esetben kis mennyiségű további adalék anyag, előnyösen a bőrt nem károsító adalék anyag mellett. Ezek az adalék anyagok elősegítik a bőrön keresztül történő adagolást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények alkalmazhatók például transzdermálisan, valamint kenőcs formájában. Mivel az új hatóanyagok savaddíciós sói általában jobb vízoldékonysággal rendelkeznek, mint a megfelelő bázisok, vizes készítmény előállításához előnyösen ezeket használjuk.

A készítményeket a könnyű alkalmazás és egységes adagolás érdekében előnyösen dózisegység formájában szereljük ki. Ezek a dózisegységek fizikailag elkülönülő adagolási formák, amelyek egységes dózist, vagyis a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen dózisegységekre példaként említhetők a tabletták, bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pirulák, porkészítmények, injektálható oldatok vagy szuszpenziók, valamint kanalas készítmények.

A találmány szerinti megoldás felhasználható allergiás betegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére, amelynek során a kezelendő állatnak antiallergiás mennyiségben (I) általános képletű vegyületet vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazó készítményt adagolunk.

A hatékony antiallergiás mennyiség általában

0,001-20 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-5 mg/kg testtömeg.

A találmány szerinti megoldást közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.

A. A kiindulási anyagok előállítása

1. példa

a) 17,8 g [2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil]-metánszulfonát-észter, 11,7 g lH-imidazol, 14 g kálium-karbonát és 410 ml tetrahidrofurán elegyét 3 napon keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 arányú elegyével eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metil-benzollal háromszor bepároljuk. A terméket szűrve és szárítva 9,3 g (61,7%) 1 - [ 2-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-etil]-1 H-imidazolt kapunk (1. intermedier).

b) 5,5 g l-metil-N-(l-metil-etil)-etán-amin és 100 ml tetrahidrofurán elegyét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszférában kevertetés közben 15,0 g

2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánban felvett n-butillítium-oldatot csepegtetünk hozzá. 15 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten 8,76 g/1 intermediert csepegtetünk hozzá, és 1 óra elteltével 9,4 g etil-l-metil-4-piperidinkarboxilátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5-80:20 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 9 g (60,0%) (l-metil-4-piperidinil)[ 1 -[2-( 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-etil]-1 H-imidazol-2-il]metanont kapunk (2. intermedier).

2. példa

a) 49 g l-metil-lH-pirrol-2-etanol, 47,6 g N,N-dietiletán-amin és 500 ml diklór-metán elegyéhez jeges hűtés és kevertetés közben, részletekben 34 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel hígítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítva, szűrve és bepárolva 85,5 g (100%) 1metil-lH-pirrol-2-etanol-metánszulfonát-észtert kapunk (3. intermedier).

b) 1,3 ml 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid-diszperzió és 150 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyéhez nitrogénatmoszférában kevertetés közben részletekben 1,65 g 4-metil-lH-imidazolt adunk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyhez kevés Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett 5,1 g 3. intermediert csepegtetünk. A reak10

HU 221 013 Bl cióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízre öntjük, és a terméket diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, majd a maradékot etanolban (E)-2butén-dioát 1:1 sóvá alakítjuk. A sót etanolból kétszer átkristályosítva 2 g (32,7%) 4-metil-l-[2-(l-metil-lHpirrol-2-il)-etil]-lH-imidazol-(E)-2-butén-dioát 1:1 sót kapunk, olvadáspont 137,3 °C (4. intermedier).

c) 17,2 g l-metil-N-(l-metil-etil)-etán-amin és 300 ml tetrahidrofurán elegyét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszférában kevertetés közben részletekben 42,2 g 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánban felvett N-butil-lítium-oldattal elegyítjük. 15 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 23,5 g 4. intermedier 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten 23,3 g etil-1metil-4-piperidin-karboxilát 100 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát adjuk hozzá. 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 97:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva

32,2 g (82,6%) [4-metil-l-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4-piperidinil)-metanont kapunk, olvadáspont 80,6 °C (5. intermedier).

d) 26 ml 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid-diszperzió és 100 ml N,N-dimetilfonnamid elegyéhez nitrogénatmoszférában kevertetés közben, részletekben 31 g 4-metil-lH-imidazolt adunk, majd 1 óra elteltével 99,6 g 3. intermedier 100 ml N,Ndimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 4 órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízre öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát 1:1 sóvá alakítjuk. A sót etanolból kétszer átkristályosítjuk, és vízben felvesszük. Kálium-karbonáttal lúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, aktív szénnel kezeljük, ismét szüljük, és bepároljuk. így 29,6 g (41,2%) 4-metil-l-[2-(l-metil1 H-pirrol-2-il)-etil]- lH-imidazolt kapunk.

Az etanolos átkristályosítás egyesített anyalúgját bepároljuk, és a maradékot a fent leírt módon kezeljük. Ezután szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 97:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban etán-dioát 1:1 sóvá alakítjuk. A sót vízben felvesszük, és a fent leírt módon kezeljük. így 16,4 g (22,8%) 5metil-1 -[2-( 1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-etil]-1 H-imidazolt kapunk (6. intermedier).

e) 12 g l-metil-N-(l-metil-etil)-etán-amin és 350 ml tetrahidrofurán elegyét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszférában kevertetés közben részletekben 29,2 g 2,5 mol/1 koncentrációjú hexános N-butillítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékleten 16,4 g 6. intermedier kevés tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 16,4 g etil-l-metil-4-piperidin-karboxilát kevés tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, ezután vízzel hígítjuk, és bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 97:3-95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 18 g (65,8%) [5-metil-l[2-( 1 -metil-1H-pirrol-2-il)-etil] -1 H-imidazol-2-il]-( 1 metil-4-piperidinil)-metanont kapunk (7. intermedier).

3. példa

9,3 g 1. intermedier, 19 g Ν,Ν-dietil-etán-amin és 150 ml acetonitril jeges fürdőn lehűtött elegyéhez kevertetés közben 34,8 g etil-4-klór-karbonil-l-piperidin-karboxilátot csepegtetünk, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 4 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd 16 ml 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. További fél órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, végül bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, a terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A terméket szűrve és szárítva 25 g (100%) etil-4-[[l-[2-(l-metil-l-lH-pirrol-2-il)etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidin-karboxilátot kapunk (8. intermedier).

4. példa

a) 13 g 2-tiofén-etanol és 15,3 g Ν,Ν-dietil-etán-amin 90 ml diklór-metánban felvett elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 8,6 ml metánszulfonilkloridot csepegtetünk hozzá. Az elegyet fél órán keresztül kevertetjük, majd jeges vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben felvesszük, és bepároljuk. így 20 g (95,7%) 2tiofén-etanol-metánszulfonát-észtert kapunk (9. intermedier).

Hasonló módon állítható elő az lH-pirrol-2-etanol-metánszulfonát-észter (10. intermedier) és az

5-metil-2-furán-etanol-metánszulfonát-észter (11. intermedier).

b) 132 g (1 -metil-etil)-2-propán-amin 3540 ml tetrahidrofuránban felvett elegyét -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és nitrogénatmoszférában kevertetés közben, részletekben 340 g 2,5 mol/1 koncentrációjú, hexánban felvett N-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 15 percen keresztül -40 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd -70 °C hőmérsékletre hűtjük, és 170 g 1(l,l-dietoxi-metil)-lH-imidazolt csepegtetünk hozzá. Ezután 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kever11

HU 221 013 Bl tétjük, majd 283 g l,l-dimetil-etil-4-(etil-oxikarbonil)-l-piperidin-karboxilátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül -70 °C hőmérsékleten, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel elbontjuk, 10 °C alatti hőmérsékleten sósavval pH=4-5 értékre állítjuk, és 15 percen keresztül 10 °C hőmérsékleten kevertetjük. Kálium-karbonáttal kezeljük, majd bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃CN 85:15 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva 182 g (65%) l,l-dimetil-etil-4-[(lH-imidazol-2-il)-karbonil]-lpiperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont 148,3 °C (12. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a (1 H-imidazol-2-il)-( 1 -metil-4-piperidinil)-metanon, olvadáspont 143,6 °C (13. intermedier).

c) 4,3 g 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid-diszperzió és 200 ml Ν,Ν-dimetilformamid elegyéhez nitrogénatmoszférában kevertetés közben 19,5 g 12. intermediert adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 60 °C hőmérsékletre melegítjük, és 14,4 g 9. intermedier Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd vízzel elbontjuk, és a terméket 4-metil-2-pentanonnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva 15,7 g (57,5%) l,l-dimetil-etil-4-[[l-[2-(2tienil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-karbonil]-l-piperidinkarboxilátot kapunk (14. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(1 -metil-4-piperidinil)-[ 1 -[2-( 1H -pirrol-2-il)-etil] -1Himidazol-2-il]-metanon (15. intermedier);

[l-[2-(2-furanil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(l-metil-4piperidinil)-metanon (16. intermedier) és [l-[2-(5-metií-2-furanil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-(lmetil-4-piperidinil)-metanon (17. intermedier).

d) 8,5 g 14. intermedier, 25 ml 2-propanol/HCl és 150 ml metanol elegyét 15 percen keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után a csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 7 g (89%) (4-piperidinil)-[l-[2-(2tienil)-etil]-lH-imidazol-2-il]-metanon-dihidrokloridot kapunk, olvadáspont 236,4 °C (18. intermedier).

e) 18,1 g 18. intermedier, 5 g paraformaldehid, 15 g kálium-acetát, 2 ml tiofén és 150 ml metanol elegyét 3 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot víz, diklór-metán és ammónium-hidroxid elegyében felvesszük. 15 percen keresztül kevertetjük, majd a vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 15,1 g (100%) (l-metil-4piperidinil)-[ 1 - [2-(2-tienil) - etil] -1 H-imidazol-2-il]-metanont kapunk (19. intermedier).

5. példa

a) 50 ml etanolt jeges fürdőn sósavgázfelesleggel telítünk. Ezután 23,3 g 3-tiofén-acetonitrilt adunk hozzá, és 1 órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd 40 °C hőmérsékleten diizopropil-éterrel bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel elkeveijük, és a csapadékot szüljük, és szobahőmérsékleten szárítjuk. így 28,8 g (73,6%) O-etil-3-tiofén-etán-imidát-hidrokloridot kapunk (20. intermedier).

b) 28,8 g 20. intermedier 150 ml 1,2-dimetoxi-etánban felvett oldatához 15 °C hőmérsékleten, részletekben

14,7 g 2,2-dimetoxi-etán-amint adagolunk. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk. így

37,1 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-3-tiofén-etánimidamid-monohidrokloridot kapunk (21. intermedier).

c) 37,1 g 21. intermedier 150 ml ecetsavban felvett elegyét nitrogénatmoszférában kevertetjük. Ezután részletekben 27 g metánszulfonsavat adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az elegyet jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, és a csapadékot szűrjük, a vizes fázist diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A csapadékot és a maradékot egyesítve 13,8 g (60%) 4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amint kapunk (22. intermedier).

d) 12,35 g 22. intermedier és 15,9 g 2,2-dimetoxietán-amin 100 ml metanolban felvett elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepárolva 18,9 g (100%) N-(2,2-dimetoxietil)-4H-tieno[2,3-d]azepin-5-amint kapunk (23. intermedier).

e) 18,9 g 23. intermedier 260 ml ecetsavban és 35 ml sósavban felvett elegyét 16 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. Nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk, majd a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. így 4,6 g (13%) 10H-imidazo[l,2a]tieno[3,2-d]azepint kapunk (24. intermedier).

f) 4,6 g 24. intermedier és 23 g mangán-dioxid 250 ml triklór-metánban felvett elegyét 48 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Az elegyet diatómaföldön, forrón szüljük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva, szűrve és szárítva 2,55 g (51,6%) 10H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ont kapunk, olvadáspont 267,0 °C (25. intermedier).

g) Néhány kristályjód, 1,5 g magnéziumforgács és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez nitrogénatmoszférában

1,2 ml bróm-etánt adagolunk. Az elegyet felforraljuk, és 8 g 4-klór-l-metil-piperidin 30 ml tetrahidrofüránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. 1 órán keresztül visszafolyatás mellett forraljuk, majd részletekben 30 ml tetrahidrofüránt és 10,1 g 25. intermediert adunk hozzá,

HU 221 013 Bl végül 30 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a terméket triklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot szárítva 9,9 g (65,5%) (±)-10-(l-metil-4-piperidinil)-10H-imidazo[l,2a]tieno[3,2-d]azepin-10-olt kapunk (26. intermedier).

6. példa

a) 34 g (lH-imidazol-2-il)-(4-piperidinil)-metanondihidrobromid, 20 g benzaldehid és 15 g kálium-acetát 500 ml metanolban felvett elegyéhez 1 ml 4 tömeg%os, metanolban felvett tiofénoldatot adunk, és az elegyet 3 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diklór-metán és vizes ammónium-kloridoldat között megosztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, sósavval megsavanyítjuk, és diizopropil-éterrel kétszer mossuk. Ezután a vizes fázist 50 tömeg%-os nátriumhidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben elkeverjük, szűrjük, és szárítjuk. így 22,3 g (83%) (lH-imidazol-2-il)-[l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metanont kapunk, olvadáspont 121,0 °C (27. intermedier).

b) 24 g 50 tömeg%-os nátrium-hidrid és 1300 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez nitrogénatmoszférában kevertetés közben, részletekben 130 g 27. intermediert adunk, majd 1,5 órán keresztül kevertetjük. Ezután 113 g 2-tiofén-etanol-metánszulfonát-észter 200 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet egy éjszakán keresztül 60 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd jéggel elbontjuk, és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, sósavval megsavanyítjuk, és diizopropil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítva, szűrve és bepárolva 190 g (100%) [l-(fenil-metil)-4piperidinil]-[l-[2-(2-tienil)-etil]-lH-imidazol-2-il]metanont kapunk (28. intermedier).

Hasonló módon állítható elő a [l-[2-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-etil]-lH-imidazol-2-il][l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-metanon (29. intermedier).

c) 40 g 28. intermedier 250 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatához nitrogénatmoszférában kevertetés közben 50 ml ón(IV)-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd jeges-etanolos fürdőn lehűtjük. Az elegyet ezután jéggel elbontjuk, majd 50 tömeg%-os nátrium-hidroxidoldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük. így 20,8 g (54,8%) (±)6,10-dihidro-10-[l(fenil-metil)-4-piperidinil]-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-olt kapunk, olvadáspont 189,0 °C (30. intermedier).

Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

(± )6,10-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinil)-5Himidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepin- ΙΟ-ol, olvadáspont 160,0 °C (31. intermedier);

(± )6,10-dihidro-8-metil-10-( 1 -metil-4-piperidinil)-5Hfüro[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin-10-ol, olvadáspont 206,4 °C (32. intermedier);

(± )6,10-dihidro-10-( 1 -metil-4-piperidinil)-5H-furo[3,2-d]imidazo[ 1,2-a]azepin-10-ol, olvadáspont

190.3 °C (33. intermedier).

7. példa

a) 4,2 g 2,2-dimetoxi-etán-amin, 3,6 g izotiocianátometán és 100 ml tetrahidrofúrán elegyét egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet bepárolva 7,1 g (99%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-metil-tio-karbamidot kapunk olajos maradék formájában (34. intermedier).

b) 7,1 g 34. intermedier, 8,5 g jód-metán és 100 ml 2-propanon elegyét egy éjszakán keresztül kevertetjük, A reakcióelegyet bepárolva 12,8 g (99%) metil-N(2,2-dimetoxi-etil)-N ’ -metil-karbamido-tioát-monohidrojodidot kapunk (35. intermedier).

8. példa

22.3 g metil-4’-metil-(l,r-bifenil)-2-karboxilátot

900 ml szén-tetrakloridban oldunk nitrogénatmoszférában. Ezután 17,8 g l-bróm-2,5-pirrolidin-diont és katalitikus mennyiségű dibenzil-peroxidot adunk hozzá. Az elegyet 2,5 órán keresztül nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és szüljük. A szűrletet bepárolva mintegy 30 g (100%) metil-4’(bróm-metil)-(l,l ’-bifenil)-2-karboxilátot kapunk nyers maradék formájában (36. intermedier).

B. A végtermék előállítása

9. példa g 2. intermedier és 40 ml metánszulfonsav elegyét órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, majd nátrium-hidroxiddal kezeljük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 CH₂C1₂CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel elkeverjük. A csapadékot szűrve és 4-metil-2-pentanonból átkristályosítva 0,81 (10,8%) 6,10-dihidro-7-metil-10-(l-metil-413

HU 221 013 Bl piperidinilidén)-5H,7H-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 186,8 °C (2. számú vegyület).

10. példa g 8. intermedier 200 ml triklór-metánban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetés közben 30 ml trimetil-szilil-jodidot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül refluxáljuk. Ezután 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 200 ml metanolt csepegtetünk hozzá. Az egészet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanonban felvesszük, majd aktív szénnel kezeljük. A csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetáttal felforraljuk, majd lehűtjük, és a terméket szűrjük (1. frakció), majd a szűrletet bepároljuk (2. frakció). Az egyesített frakciókat etanolban (E)-2-butén-dioátsóvá alakítjuk. így 6,7 g (31,9%) 6,10-dihidro-7-metil10-(4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2d]azepin-(E)-2-butén-dioát (1:2) sót kapunk, olvadáspont 206,0 °C (1. vegyület).

11. példa ml trifluor-metil-szulfonsavat adagolunk 2,5 g 19. intermedierhez jeges fürdőn hűtve nitrogénatmoszféra alatt. A reakcióelegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten, majd 18 órán keresztül 35 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután összetört jégre öntjük, nátrium-hidroxiddal kezeljük, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:0:5-93:0:7, majd CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:1 -90:10:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, majd a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát sóvá alakítjuk. A sót szűrve és etanolból átkristályosítva 0,63 g (19,1%) 5,6-dihidro-10-(l-metil-4-piperidinilidén)-10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-(E)-2-buténdioát 1:1 sót kapunk, olvadáspont 227,2 °C (6. vegyület).

12. példa g 2. intermedier és 100 ml 2,2,2-trifluor-ecetsav elegyét 15 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, és az extraktumot elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 96:0:4-90:10:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot CH₂C1₂/CH₃OH 98:2 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. így 0,4 g (7%) (±)-7,10-dihidro-7-metil-10-(lmetil-4-piperidinil)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 143,1 °C (18. vegyület).

13. példa g 30. intermedier és 450 ml diklór-metán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetés közben 11 g tionil-klorid 50 ml diklór-metánban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 50 ml 7n, metanolos ammóniaoldatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd 100 ml jeges vízzel hígítjuk. Intenzíven elkeveijük, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva, és a maradékot acetonitril/2,2’-oxi-biszpropán elegyből átkristályosítva 5,1 g (17,6%) 6,10-dihidro-10-[l-(fenilmetil)-4-piperidinilidén]-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2djazepint kapunk, olvadáspont 177,7 °C (77. vegyület).

14. példa

9,9 g 26. intermedier és 150 ml foszforil-klorid elegyéhez visszafolyatás közben óvatosan néhány csepp vizet adunk. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot elválasztjuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot acetonitrilből átkristályosítva 4,15 g (44%) 10-(l-metil-4-piperidinilidén)-l 0H-imidazo[ 1,2-a]tieno[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 136,4 °C (9. vegyület).

15. példa

12,1 g 31. intermedier és 100 ml foszforil-klorid elegyét 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot jeges vízre öntjük, majd nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 90:10:1 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban hidrokloridsóvá (1:2) alakítjuk. így 2,1 g (14%) (±)-10(1 -metil-4-piperidinil)-10H-imidazo [ 1,2-a]tieno[3,2d]azepin-dihidroklorid-monohidrátot kapunk, olvadáspont 240,9 °C (41. vegyület).

16. példa

a) 17 g 9. vegyület, 25,2 g etil-klór-formiát, 750 ml metil-benzol és 18 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin elegyét 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal kétszer extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékhoz ismét 25,2 g etil-klór-formiátot és 12 g Ν,Ν,Ν-trietil-amin

HU 221 013 Bl

500 ml metil-benzolban felvett oldatát adjuk, és 3 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal elkeverjük, szűrjük, és acetonitrilből átkristályosítjuk. így

11,7 g etil-4-(10H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10ilidén)-l-piperidin-karboxilátot kapunk, olvadáspont

193,5 °C (19. vegyület).

b) 11,7 g 19. vegyület, 19,0 g kálium-hidroxid és 170 ml 2-propanol elegyét 6 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és ecetsavval semlegesítjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben hidrokloridsóvá (1:1) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 2,5 g (24,0%) 10-(4-piperidinilidén)-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-monohidrokloridot kapunk (28. vegyület).

17. példa g bázis formájú 6. vegyület és 500 ml 1,2-diklóretán jeges fürdőn lehűtött elegyéhez hűtés közben 22 g 1-klór-etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 500 ml metanolban felvesszük, és 1 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5-92:8 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot metanolban ciklohexán-szulfánsav-sóvá 1:1 alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 14,63 g (42,2%) 6,10-dihidro-10-(4piperidinilidén)-5H-imidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepinciklohexil-szulfamát (1:1) sót kapunk, olvadáspont 250 °C alatt (bomlik), (17. vegyület).

18. példa

6,8 g 31. vegyület és 200 ml metanol elegyét légköri nyomáson és szobahőmérsékleten 2 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük. A csapadékot szűrve és szárítva 4,5 g (84,8%) (±)-5,6,7,10-tetrahidro-7-metil10-(4-piperidinil)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 121,6 °C (36. vegyület).

19. példa

2,75 g 6-(2-klór-etil)-7-metil-5H-tiazolo[3,2a]pirimidin-5-on, 3,1 g bázis formájú 1. vegyület, 1,6 g nátrium-karbonát és 100 ml 4-metil-2-pentanon elegyét 72 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűtés után vízzel hígítjuk, és elkeverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot szűrve és szárítva 1,70 g (32,7%) 6-[2-[4-(5,6-dihidro-7-metil-10(7H)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidinil]etil]-7-metil-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-5-ont kapunk, olvadáspont 201,4 °C (5. vegyület).

20. példa

1,2 g 2-etenil-piridin, 2,7 g bázis formájú 1. vegyület és 150 ml n-butanol elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk és a maradékot 2propanolban (E)-butén-dioát-sóvá (1:1) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 0,81 g (16%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[l-[2-(2-piridinil)-etil]-4-piperidinilidén]-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-hemihidrát(E)-2-butén-dioát (1:1) sót kapunk, olvadáspont 172,9 °C (53. vegyület).

21. példa

a) 2 g 36. vegyület, 1 g paraformaldehid, 150 ml metanol és 1 ml 4 tömeg%-os, metanolban felvett tiofénoldat elegyét 1 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátorjelenlétében légköri nyomáson és 50 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és vizes ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük. Az egészet 30 percen keresztül kevertetjük, majd a terméket háromszor diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 2,2’-oxi-biszpropánnal elkeverve 1,4 g (70%) (±)5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidinil)imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 163,9 °C (37. vegyület).

b) 4,0 g 1. vegyület, 15 ml 2-propanon és 30 ml ecetsav elegyét 2 órán keresztül nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten kevertetjük. 30 perc alatt 2,25 g nátriumtetrahidridoborátot adagolunk hozzá részletekben, majd egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel elbontjuk, és 15 tömeg%-os nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 96:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfíásan tisztítjuk A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 3,06 g (67%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[l-(l-metil-etil)-4-piperidinilidén]-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 178,3 °C (88. vegyület).

HU 221 013 Bl

22. példa

8,8 g bázis formájú 1. vegyület 200 ml metanolban felvett elegyébe 3 órán keresztül kevertetés közben oxiránt vezetünk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-butén-dioát-sóvá (1:1) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 6,43 g (45,9%) 4-(5,6,7,10-tetrahidro7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)l-piperidin-etanol-(E)-2-butén-dioát(l: l)-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 210,3 °C (64. vegyület).

23. példa

0,58 g 50 tömeg%-os, ásványi olajban felvett nátrium-hidrid-diszpeizió és 100 ml Ν,Ν-dimetil-acetamid elegyéhez szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában kevertetés közben részletekben 2,7 g 10. vegyületet adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 0,79 g acetil-klorid N,N-dimetilacetamidban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 97:3 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot acetonitrilből kristályosítva 0,37 g (12%) 7-acetil-5,6,7,10-tetrahidro-10(l-metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk, olvadáspont 198,0 °C (30. vegyület).

24. példa ml Ν,Ν-dimetil-formamidhoz hűtés közben 6,15 g foszforil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percen keresztül kevertetjük, majd részletekben hűtés közben 8,5 g 2. vegyületet adagolunk hozzá. A hőmérséklet eközben 30 °C értékig emelkedik, majd az adagolás befejezése után az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, jeges vízre öntjük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5 - CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 5,41 g (58%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil10-(l-metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-karbaldehidet kapunk, olvadáspont

203,2 °C (12. vegyület).

25. példa g 12. vegyület 100 ml metanolban felvett elegyéhez részletekben 3 g nátrium-tetrahidroborátot adagolunk. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen

CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 93:7-90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilben felforraljuk. A terméket szűrve és szárítva 1,27 g (42,8%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8metanolt kapunk, olvadáspont 213,8 °C (13. vegyület).

26. példa g 12. vegyület 100 ml vízben felvett oldatához kevertetés közben 6 g kálium-hidroxid 40 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Ezután 6 g ezüst-nitrát 40 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük hozzá, miközben 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az elegyet 24 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Ezután diatómaföldön szűrjük, és vízzel kétszer mossuk. A szűrletet diklór-metánnal háromszor mossuk, és a vizes fázist aktív szénnel elkeveijük. Az elegyet diatómaföldön szűrjük, és mintegy 60 ml térfogatra bepároljuk. Lichroprep RP-18 tölteten H₂O/CH₃CN 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril/víz elegyből átkristályosítjuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk, és aktív szénnel kezeljük. így 1,6 g (24%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil10-(l-metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-karbonsav-monohidrátot kapunk, olvadáspont 209,0 °C (87. vegyület).

27. példa

a) 1,55 g 12. vegyület, 1,32 g β-etoxi-p-oxo-propánsav, 0,1 ml piperidin és 30 ml piridin elegyét 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízre öntjük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. így 1,7 g (89,4%) etil-(E)-3-[5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-(l-metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin8-il]-2-propenoát-sót kapunk (43. vegyület).

b) 1,7 g 43. vegyület 20 ml tetrahidrofuránban felvett elegyéhez 0,56 g kálium-hidroxid 50 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd diklór-metánnal kétszer mossuk. Semlegesítés után Lichroprep RP-18 tölteten először H₂O, majd CH₃CN, végül CH₃OH oldószerrel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitril/4-metil-2-pentanon elegyből kristályosítjuk. A kristályokat szűrve és szárítva 0,4 g (21,1%) (E)-3-[5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10(l-metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-8-il]-2-propénsav-szeszkvihidrátot kapunk, olvadáspont 220,0 °C (44. vegyület).

28. példa

5,6 g 2. vegyület, 3,6 g l-bróm-2,5-pirrolidin-dion és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, és kálium-karbonáttal lúgo16

HU 221 013 Bl sí tjük. A terméket háromszor diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot acetonitril/diizopropil-éter 1:10 elegyből átkristályosítva 1,7 g (23,5%) 8-bróm-5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10(1 -metil-4-piperidinilidén)-imidazo[l ,2-a]pirrolo[3,2d]azepint kapunk, olvadáspont 179,2 °C (42. vegyület).

29. példa g 16. vegyület 400 ml ammóniával telített metanolban felvett elegyét 1 g Raney-nikkel jelenlétében légköri nyomáson és 20 °C hőmérsékleten hidrogénezzük. A számolt mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így 4 g (100%) 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidin-etán-ammt kapunk (26. vegyület).

30. példa g 2-klór-pirimidin, 3 g 26. vegyület, 0,8 g nátriumhidrogén-karbonát és 100 ml etanol elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Lehűlés után a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH 95:5-90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2-propanolban felforraljuk, majd (E)-2-butén-dioát-sóvá alakítjuk. A sót vízben oldjuk, 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk, és a terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Ezután 100 ml 3 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml 1,4-dioxánt adunk hozzá, és az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután metil-benzollal háromszor, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítva 1,4 g (35,9%) N-[2-[4-(5,6,7,10tetrahidro-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin10-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-2-pirimidin-amint kapunk, olvadáspont 202,0 °C (27. vegyület).

31. példa

a) 4,64 g etil-2,5-dietoxi-tetrahidro-2-furánkarboxilát, 4,1 g 26. vegyület és 100 ml ecetsav elegyét 2 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük, és kálium-karbonáttal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/C₂H₅OH 96:4-92:8 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk.

így 2,35 g (41%) etil-l-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7metil-imidazo [ 1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-1 piperidinil]-etil]-lH-pirrol-2-karboxilátot kapunk, olvadáspont 161,5 °C (80. vegyület).

b) 1,65 g 80. vegyület, 25,0 ml In nátrium-hidroxidoldat, 100 ml víz és 40 ml tetrahidrofurán elegyét egy hétvégén keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután diklór-metánnal mossuk, és 25 ml 1,0 n sósavoldattal kezeljük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítva 0,3 g (19,5%)

1- [2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo [3,2-d] azepin-10-ilidén)-1 -piperidinil] -etil]-1Hpirrol-2-karbonsavat kapunk (89. vegyület).

32. példa

1,1 g 3-furán-karbonsav, 2 g Ν,Ν-dietil-etán-amin és 150 ml diklór-metán elegyéhez kevertetés közben 2,6 g

2- klór-l-metil-piridinium-jodidot adunk. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd

3,1 g 26. vegyületet adunk hozzá, és 3 órán keresztül kevertetjük. Ezután vízzel mossuk, és a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2,2’oxi-biszpropánban szuszpendáljuk. A csapadékot szűrve és szárítva 1,82 g (44%) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7metil-imidazo[ 1,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-l 0-ilidén)-1 piperidinil]-etil]-3-furán-karboxamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 138,1 °C (50. vegyület).

33. példa

0,7 g metil-izocianát, 3,1 g 26. vegyület és 150 ml tetrahidrofurán elegyét egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk. A terméket szűrve és szárítva 0,84 g (22%) N-metil-N’-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metilimidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-lpiperidinil]-etil]-karbamid-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 126,2 °C (52. vegyület).

34. példa

a) 6,4 g metil-N-(2,2-dimetoxi-etil)-N’-metilkarbamido-tioát-monohidro-jodid, 6,2 g 26. vegyület és 150 ml 2-propanol elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepárolva 9,1 g (100%) N-(2,2-dimetoxi-etil)-N”-metilN’-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidiml]-etil]-guanidint kapunk (59. vegyület).

b) 9,1 g 59. vegyület 150 ml 10 tömeg%-os sósavban felvett elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután jégre öntjük, és nátrium-hidroxiddal lúgosítjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metil-benzol/l,4-dioxán/CH₃OH/NH₄OH

HU 221 013 Bl

45:25:25:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot etanolban (E)-2-butén-dioát-sóvá (1:2) alakítjuk. A sót szűrve és szárítva 1,18 g (9%) N-(l-metil-lH-imidazol2-il)-4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo[l ,2-a]pirrolo[3,2-d] azepin-10-ilidén)-1 -piperidin-etán-amin-(E)butén-dioát(l:2)-hemietanolátot kapunk, olvadáspont 222,4 °C (60. vegyület).

35. példa

a) 9,6 g szén-diszulfid, 3,3 g diciklohexilkarbodiimid és 100 ml tetrahidrofurán elegyéhez -10 °C hőmérsékleten kevertetés közben 5 g 26. vegyület tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. így 5,6 g (100%) 5,6,7,10tetrahidro-10-[l-(2-izotiocianáto-etil)-4-piperidinilidén]-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepint kapunk (83. vegyület).

b) 1,75 g 2,3-piridin-dion, 5,6 g 83. vegyület és 150 ml tetrahidrofurán elegyét egy éjszakán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepárolva 7,3 g (100%) N-(4-amino-3-piridinil)-N’-[2-[4(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2d]azepin-10-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-tiokarbamidot kapunk (84. vegyület).

c) 7,3 g 84. vegyület, 4,6 g higany(II)-oxid, néhány kristály kénpor, és 150 ml ammóniával telített metanol elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet diatómaföldön szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH(NH₃) 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot 2,2’oxi-biszpropánban szuszpendáljuk. A terméket szűrve és szárítva 1,47 g (21,4%) N-[2-[4-(5,6,7,10-tetrahidro-7metil-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin-10-ilidén)-l-piperidinil]-etil]-lH-imidazo[4,5-c]piridm-2-amin-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 175,2 °C (85. vegyület).

36. példa

2,2 g lH-l-metil-2-imidazotiol, 7,1 g 73. vegyület,

2,7 g kálium-karbonát és 200 ml 2-propanon elegyét 8 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot vízben felvesszük. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szüljük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NHJ 95:5 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket szűrve és szárítva 0,87 g (11%) 5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-10-[l[2-[(l-metil-lH-imidazol-2-il)-tio]-etil]-4-piperidinilidén]-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepmt kapunk, olvadáspont 199,5 °C (74. vegyület).

37. példa

3,7 g 68. vegyület 10 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához 0,6 g kálium-hidroxid 30 ml vízben felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a vizes fázist kétszer diklór-metánnal mossuk. A vizes fázist aktív szénnel kezeljük, diatómaföldön szűrjük, és 5n sósavval semlegesítjük. A csapadékot szűrve és szárítva 2 g (57%) 4-(5,6,7,10-tetrahidro-7-metil-imidazo [ 1,2-a]pirrolo [3,2-d] azepin-10-ilidén)-1 -piperidinpropánsav-hemihidrátot kapunk, olvadáspont 260 °C felett (69. vegyület).

38. példa

1,3 g 55. vegyület, 5 ml ecetsav, 5 ml kénsav és 5 ml víz elegyét 2 órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. Ezután jeges vízre öntjük, és ammóniumhidroxid-oldattal lúgosítjuk. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH₂C1₂/CH₃OH (néhány csepp NHJ 90:10 eleggyel eluálva oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A kívánt frakciót bepárolva és a maradékot acetonitrilből kristályosítva 0,33 g (24,6%) 4-[2-[4-(5,6-dihidro-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin-10-ilidén)-lpiperidinil]-etil]-benzamidot kapunk, olvadáspont 196,0 °C (57. vegyület).

A 9-38. példákban leírt módon állíthatók elő az 1-3. táblázatban felsorolt végtermékek és intermedierek. A táblázatokban az A oszlopban a vegyület sorszámát, a B oszlopban az előállításhoz használt példa számát adjuk meg. Fizikai adatként ellenkező értelmű megjelölés hiányában az olvadáspont szerepel °C-ban. Intermedierre vonatkozik a 4, 16, 19, 21, 26, 40, 59, 73, 83 és 84 számú vegyület.

1. táblázat (1-1) általános képletű vegyületek

	Rí	R2	R3	R5	L	(°C)
1	10	H	H	H	-ch3	H	(E)-butén-dioát (1:2)/206,0
2	9	H	H	H	-ch3	-ch3	186,8
4	16a	H	H	H	-ch3	-co-o-c2h5	232,0
5	19	H	H	H	-ch3	cöc O	201,4

HU 221 013 Bl

1. táblázat (folytatás)

	R1	R2	R3	R5	L	(°C)
7	9	H	H	-CHj	-CHj	-CHj	189,1
1 8	9	H	-CHj	H	-CHj	-CHj	279,8
10	9	H	H	H	H	-CHj	221,6
11	17	H	H	-CHj	-CH,	H	(1:3)
12	24	-CHO	H	H	-CHj	-CHj	203,2
13	25	-CH2OH	H	H	-CHj	-CHj	213,8
14	24	-CHO	-CHj	H	-CHj	-CHj	244,3
1 15	25	-CHjOH	-CHj	H	-CHj	-CHj	258,4
1 16	19	H	H	H	-CHj	-ch2-cn	181,0
22	19	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-(4-HjCO-C6H4)-	(2:5), H2O/165,4
26	29	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-NH2
27	30	H	H	H	-CHj	c	202,0
29	19	H	H	H	-CHj	o	(E)-butén-dioát (1:2), H2O/216,5
30	23	H	H	H	-co-c Hj	-CHj	198,0
n	9	H	H	H	CHj	-ch2-c6h5	211,3
32	19	H	H	H	-CHj	«χ. o	(E)-butén-dioát (2:3)/254,8
33	19	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-O-C2H5	167,9
34	19	H	H	H	-CHj	o Jí N=N	208,2
38	19	H	H	H	-CHj	o	(E)-butén-dioát (1:1), H2O/222,1
42	28	Br	H	H	-CHj	CHj	179,2
43	27a	-CH=CH- -COOC2H5	H	H	-CHj	-CHj	(E)
44	27b	-CH=CH-COOH	H	H	CHj	-CHj	(E)/3/2H20/220,0
50	32	H	H	H	-CHj	'—J—c —NH -(CHjfr-	1/2 H2O/138,1
52	33	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-NH-CO-NH-CHj	1/2 H2O/126,2
53	20	H	H	H	-CHj		(E)-2-butén-dioát (1:1), 1/2H2O/172,9
56	30	H	H	H	-CHj	.s	(E)-2-butén-dioát (1:1), 1/2 H20/204,0

HU 221 013 Bl

1. táblázat (folytatás)

	R1	R2	R3	R5	L	(°C)
58	19	H	H	H	-ch3	re—	213,6
59	34a	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-NH-C(=N-CH3)- NH-CH2-CH-(OCH3)2
60	34b	H	H	H	-ch3	Cll,	(E)-butén-dioát (1:2), 1/2/222,4
61	9	H	H	H	-ch3	-ch2-ch3	(E)-butén-dioát (1:1)/200,9
62	22	H	H	H	-CHj	OH <7 'W-a-dh-CH-CHi—	106,0
63	19	H	H	H	-ch3		(E)-butén-dioát (1:1), 1/2H2O/195,5
64	22	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-OH	(E)-butén-dioát (1:1), l/2H2O/210,3
65	19	H	H	H	-ch3	-CHj-	(E)/201,5
66	19	H	H	H	-ch3	O u (CHj),- ö	(E)-butén-dioát (2:3)/222,3
67	21a	H	H	H	-ch3	θ-CHa-	172,8
68	19	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-CO-0-C2H5	(E)-butén-dioát (1:1), 1/2H2O/164,9
69	37	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-COOH	1/2 H20/>260,0
70	19	H	H	H	-ch3	F—^~~^-O-(CH2h—	(E)-butén-dioát (2:3)/186,8
71	19	H	H	H	-ch3	-CH2-CO-O-C2H5	151,8
72	37	H	H	H	-ch3	-ch2-cooh	H2O/266,8
73	30	H	H	H	-ch3	-(CH2)2-O-SO2-CH3,
74	36	H	H	H	-ch3	CH, 1	199,5
75	19	H	H	H	-ch3	C-O-CHj o	161,4
76	30	H	H	H	-ch3	Z—N Η '^-Ο-ίΟΗ*— \=N	208,2

HU 221 013 Bl

1. táblázat (folytatás)

	R1	R2	R3	R5	L	(°C)
78	30	H	H	H	-CHj	CH3-NH-(CHjJj— N-N	219,7
79	30	H	H	H	-CHj	NH-ídhh- o	(E)-butén-dioát (1:2), 1/2 H20,2propanolát (1:1)/150,0
80	31a	H	H	H	CHj	(CHih C-O-Cjllj O	161,5
81	30	H	H	H	-CHj	(CH2)2-O-CH2-CO-O-C2H5
82	37	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-O-CH2-COOH	2 H2O/166,8
83	35a	H	H	H	-CHj	-(CH2)2-NCS,
84	35b	H	H	H	-CHj	a 5 ILxJzL-NH-C—NH—(CJfeh - NHj
85	35c	H	H	H	-CHj	H /fi ,>-NH—(CHih-	1/2 H2O/175,2
86	37	H	H	H	-CHj	C-OH II O	H2O/199,2
87	26	-COOH	H	H	-CHj	-CHj	H20/209,0
88	21b	H	H	H	-CHj	-CH-(CH3)2	178,3
89	31	H	H	H	-CHj	N— (CHjh— Sxxw	1/2 H2O/172,0
90	36	H	H	H	-CHj	O η Γ Vi—<öWí— BA-o-c—k-/	150,7
91	31b	H	H	H	-CHj	N—(CH^j— HOOC—<-/ w	>260

HU 221 013 Bl

2. táblázat (1-2) általános képletű vegyületek

	L	(°C)
6	11	-ch3	(E)-butén-dioát (1:1)/227,2
17	17	H	(1: l)/<250,0
21	16a	-CO-O-C2H5	185,5
I 40	19	-CO-CHj	(E)-butén-dioát (2:3), H2O/136,6
23	19	—(CH 2)2 ——OCH j	(2:5), 1/2 H2O/(2:1)/200,8
24	19	O ö OXN—<CH2h-	(1:2), H2O(2:3)/200,2
25	19	«χ:, o	HC1(1:3), H2O(2:3), (2:1 )/270,6
46	19	σχ_ o	(E)-2-butén-dioát (2:3)/223,1
47	19	F—^~^-C-(Ofah-	(E)-2-butén-dioát (1:1), 2-propanolát (2:1)/196,0
1 48	19	-ch2-ch=ch2	(E)-2-butén-dioát (2:3), H2O (1:1) 159,3
49	19	<^^--ch=ch-ch2-	(1:2), H2O(2:1)/154,9
54	22	-(CH2)2-OH	179,2
55	19	-ÍCHí>2—CN	(1:2),2-propanolát (2:1), H2O(2:1)/145,0
57	38	__ J? —(CHjh—<λ C-NH2	196,0
77	13	Ο-™’-	177,7
92	37	-ch2-cooh	H2O (3:2)/214,9
93	19	-ch2-co-o-c2h5
I 94	37	(CH2)2-COOH	H2O (1:1)/230,6
1 95	19	-(CH2)2-CO-O-C2H5

HU 221 013 Bl

3. táblázat (1-3) általános képletű vegyületek (s=egyes kötés; d=kettős kötés)

		X	R1	C5rrC6	)^C,o	L	(°C)
9	14	S	H	d	d	-ch3	136,4
18	12	n-ch3	H	d	s	-ch3	143,1
1 19	16a	s	H	d	d	-CO-O-C2Hj	193,5
20	13	0	H	s	d	-ch3	(E)-2-butén-dioát (1:2), H2O (1:1)/156,4
28	16b	s	H	d	d	H	HC1(1:1)
35	19	s	H	d	d		(2:5), H2O (1:1)/172,7
36	18	N-CHj	H	s	s	H	H2O (2:1)/121,6
37	21	N-CH3	H	s	s	-ch3	163,9
39	19	s	H	d	d	o	(1:2), H2O (2:1)/259,0
41	15	s	H	d	s	-CH3	HC1(1:2), H2O (1:1)/240,9
45	19	N-CH3	H	s	s	O	(E)-2-butén-dioát (2:3)/241,8
51	13	O	-ch3	s	d	-ch3	(E)-2-butén-dioát (1:1)/225,4

C. Készítmény-előállítási példák

A következő példákban meleg vérű állatoknak szisztemikusan vagy topikusan adagolható dózisegységek szokásos farmakológiai összetételét mutatjuk be. A példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy ezek farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sóját vagy sztereokémiái izomer formáját alkalmazzuk.

39. példa

Orálisan adagolható csepp

500 g hatóanyagot oldunk 0,5 1 2-hidroxipropánsavban és 1,5 1 polietilénglikolban 60-80 °C hőmérsékleten. Oldódás után 30-40 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 35 1 polietilénglikollal hígítjuk, és alaposan összekeverjük. Ezután 1750 g nátrium-szaccharin

2,5 1 desztillált vízben felvett oldatát adjuk hozzá, és kevertetés közben 2,51 kakaó ízanyagoldatát adjuk hozzá, és polietilénglikollal 50 1 térfogatra töltjük. így 10 mg/ml hatóanyag-tartalmú, orálisan adagolható oldatot kapunk. Az oldatot megfelelő tartóedénybe töltjük.

40. példa

Orálisan adagolható oldat g metil-4-hidroxi-benzoátot és 1 g propil-4-hidroxi-benzoátot 4 1 forró desztillált vízben oldunk. 3 1 kapott oldatban először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-disavat, majd 20 g hatóanyagot oldunk. Ez utóbbi oldatot a korábbi oldat fennmaradó részével hígítjuk, majd 1211,2,3-propántriolt és 3 170 tömeg%-os szorbitololdatot adunk hozzá. 40 g nátrium-szaccharint 0,5 1 vízben oldunk, és 2 ml málnaeszenciát és 2 ml egreseszenciát adunk hozzá. A kapott oldatot a korábbi oldattal elegyítjük, és vízzel 20 1 térfogatra töltjük. így egy teáskanálnyi térfogatban (5 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmazó oldatot kapunk, amit megfelelő tartóedénybe töltünk.

41. példa

Kapszula g hatóanyag, 6 g nátrium-lauril-szulfát, 56 g keményítő, 56 g laktóz, 0,8 g kolloid szilícium-dioxid és 1,2 g magnézium-sztearát elegyét homogenizáljuk. A kapott keveréket 1000 db megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.

42. példa

Filmbevonatú tabletta

A tablettamag előállítása

100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő keverékét homogenizáljuk, és 5 g nátrium-dodecilszulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon K-90) mintegy 200 ml vízben felvett oldatával elegyítjük.

HU 221 013 Β1

A nedves porkeveréket szitáljuk, szárítjuk, és ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezett növényi olajat (Sterotex) adunk hozzá. Az egész keveréket homogenizáljuk, majd tablettává préseljük. így 10 000 db tablettát kapunk, amely egyenként 10 mg hatóanyagot tartalmaz.

A bevonat elkészítése g metil-cellulóz (Methocel 60 HG) 75 ml denaturált etanolban felvett oldatához 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánban felvett oldatát 10 adjuk. Ehhez adagolunk 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g polietilénglikolt megolvasztunk, és 75 ml diklór-metánban feloldunk. A kapott oldatot a korábbi elegyhez adjuk, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolidon)-t 15 és 30 ml koncentrált színezékszuszpenziót (Opaspray K-1-2109), és az egészet homogenizáljuk. A tablettamagot a kapott eleggyel megfelelő berendezésben bevonjuk.

43. példa

Injektálható oldat

1,8 g metil-4-hidroxi-benzoátot és 0,2 g propil-4hidroxi-benzoátot mintegy 0,5 1 injekciós célra alkalmas vízben oldunk forrás közben. Ezután mintegy 50 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés közben 4 g laktonsavat, 0,05 g propilénglikolt és 4 g hatóanyagot adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, és injekciós célra alkalmas vízzel 1 1 térfogatra töltjük.

A kapott oldat 4 mg/ml hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot sterilre szűrjük (U.S.P. XVII, 811) és steril tartó5 edénybe töltjük.

44. példa

Szuppozitórium g hatóanyagot oldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butánsav 25 ml polietilénglikol 400-ban felvett oldatában. 12 g felületaktív anyagot (Span) és trigliceridet (Witepsol 555) ad 300 g mennyiségben összeolvasztunk, és ezt elkeverjük az előbbi oldattal. A kapott keveréket 37-38 °C hőmérsékleten mintába öntjük. így 100 db szuppozitóriumot kapunk, amely egyenként 30 mg hatóanyagot tartalmaz.

D. Hatástani példák 20 45. példa

Patkányok 48/80 vegyület letális hatásával szembeni védelmét az Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 234, 164-176 (1978) szerint vizsgáljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket szubkután adagoljuk, és a legkisebb 25 hatékony dózist (LAD érték) mg/kg értékekben fejezzük ki. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselőinek LAD értékét az alábbi táblázatban adjuk meg:

Vegyület száma	LAD (mg/kg)	Vegyület száma	LAD (mg/kg)	Vegyület száma	LAD (mg/kg)
1	0,04	32	0,04	62	0,63
2	0,02	33	0,16	63	0,04
5	0,63	35	0,16	65	0,63
6	0,01	36	0,63	66	0,16
7	0,04	37	0,63	67	0,04
1 9	0,04	38	0,63	68	0,04
10	0,63	39	0,16	69	0,02
11	0,16	41	0,16	70	0,16
12	0,16	42	0,63	71	0,63
13	2,5	45	0,63	72	0,16
14	0,16	46	0,04	74	0,04
15	0,16	47	0,16	75	0,63
18	0,04	49	0,16	77	0,04
20	0,01	50	0,16	79	0,04
22	0,16	52	0,04	82	0,04
1 23	0,16	53	0,04	85	0,04
24	0,04	54	0,04	86	0,63
25	0,16	55	0,04	87	0,16
27	0,16	56	0,16	88	2,5
28	0,63	57	0,16	89	0,04
29	0,04	58	0,16	90	0,16
30	0,16	60	0,04	91	0,16
31	0,16	61	0,04

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű imidazo[l,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, formilcsoport vagy hidroxikarbonil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxikarbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy fenil-karbonilcsoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és fenil-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxicsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxikarbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

   L jelentése (a-l), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

   Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport,

   Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, valamint pirrolilcsoport vagy pirazolilcsoport, amelyek adott esetben formilcsoporttal, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridin-2-il-csoport, és

   Hét³jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   A-Z jelentése -S-CH=CH-,

   -S-CH₂-CH₂~, -S-CH₂-CH₂-CH₂-, -CH=CH-CH=CH- vagy

   -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport,

   X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   L jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxikarbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, propenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkilamino-karbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos cianofenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos metoxi-fenil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos amino-karbonil-fenilalkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonilalkil-csoport, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkiloxi-karbonil-alkil-csoport vagy (a-l), (a-2) vagy (a3) általános képletű csoport, ahol

   Hét¹· Hét² és Hét³ jelentése tienilcsoport, furanilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint pirimidinilcsoport, hidroxi-pirimidinil-csoport vagy piridinilcsoport, és

   Hét³ jelentése továbbá 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 4,5dihidro-5-oxo-lH-tetrazolil-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport.
4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében

   R¹ jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy hidroxikarbonil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, propenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxialkil-csoport, 1-4 szénatomos metil-aminokarbonil-amino-alkil-csoport, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-csoport, alkilrészeiben 1 -4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-csoport, 1-4 szénatomos ciano-fenil-alkil-csoport, vagy (a1) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol Y jelentése kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   HU 221 013 Bl

   Hét¹ jelentése metilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport,

   Hét³ jelentése 2-oxo-3-oxazolidinil-csoport, etilcsoporttal szubsztituált 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolilcsoport, piridinilcsoport, tienilcsoport, furanilcsoport, vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   A-Z jelentése -S-CH=CH-, -S-(CH₂)₂-, -S-(CH₂)₃- vagy -(CH₂)₄- képletű csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szűkebb körét képező következő vegyületek:
6. 6.10- dihidro-7-metil-10-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H,7H-imidazo[l,2-a]pirrolo[3,2-d]azepin, 5,6-dihidro-10-(l -metil-4-piperidinilidén)-10Himidazo[l,2-a]tieno[3,2-d]azepin és

   6.10- dihidro-8-metil-10-(1 -metil-4-piperidinilidén)5H-furo[3,2-d]imidazo[l,2-a]azepin, valamint ezek sztereoizomer formái és farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói.

   6. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben 1 -5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag és adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag mellett.
7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként történő alkalmazásra.
8. 8. (VII) általános képletű vegyületek, ezek savaddíciós sói és sztereokémiái izomer formái, a képletben a szaggatott vonalak jelentése adott esetben előforduló kémiai kötés,

   X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Q jelentése 1-6 szénatomos alkil-oxi-karbonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely cianocsoporttal, aminocsoporttal, izotiocianátocsoporttal, (4-amino-3-piridinil)-amino-tio-karbonil-amino-csoporttal, (CH₃O)₂CH-CH₂-NH-C(=NCH₃)-NHképletű csoporttal, vagy metil-szulfonil-oxicsoporttal szubsztituálva van.
9. 9. Eljárás (I) általános képletű imidazo[l,2-a](pirrolo, tieno vagy füro)[3,2-d]azepin-származékok, ezek farmakológiailag alkalmazható addíciós sói és sztereokémiái izomer formái előállítására, a képletben a szaggatott vonalak jelentése egymástól függetlenül adott esetben előforduló kémiai kötés,

   R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoport, formilcsoport vagy hidroxi-karbonil-csoport,

   R² jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R³ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, hidroxikarbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal, alkilrészeiben 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-karbonil-alkil-oxi-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-karbonil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, fenil-oxi-csoporttal vagy fenil-karbonilcsoporttal monoszubsztituálva, vagy hidroxilcsoporttal és fenil-oxi-csoporttal diszubsztituálva lehet, ahol a fenilcsoport adott esetben halogénatommal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxicsoporttal, amino-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-fenil-csoporttal vagy hidroxikarbonil-fenil-csoporttal szubsztituálva lehet, vagy 3-6 szénatomos alkenilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy

   L jelentése (a-1), (a-2) vagy (a-3) általános képletű csoport, ahol

   Alk jelentése 1-4 szénatomos alkándiilcsoport,

   Y jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NH- képletű csoport,

   Hét¹, Hét² és Hét³ jelentése egymástól függetlenül furanilcsoport, tienilcsoport, oxazolilcsoport, tiazolilcsoport vagy imidazolilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal monoszubsztituálva lehet, valamint pirrolilcsoport vagy pirazolilcsoport, amelyek adott esetben formilcsoporttal, hidroxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxikarbonil-csoporttal szubsztituálva lehetnek, valamint tiadiazolilcsoport, piridinilcsoport, pirimidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint imidazo[4,5-c]piridm-2-il-csoport, és

   Hét³jelentése továbbá 4,5-dihidro-5-oxo-lHtetrazolil-csoport, amely 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva van, 2-oxo-3oxazolidinil-csoport, 2,3-dihidro-2-oxo-lHbenzimidazol-l-il-csoport vagy (b-2) általános képletű csoport, ahol

   A-Z jelentése -S-CH=CH-,

   -S-CH₂-CH₂-, -s-ch₂-ch₂-ch₂-CH=CH-CH=CH- vagy -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- képletű csoport,

   X jelentése oxigénatom, kénatom vagy -NR⁵- általános képletű csoport, ahol

   R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilcsoport,

   HU 221 013 BI azzal jellemezve, hogy

   a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a piperidinilcsoport és a triciklusos rész között egyes kötés található, egy (III) általános képletű ketont sav jelenlétében ciklizálunk, a képletekben R¹, R², R³, L és X jelentése a fenti,

   b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a piperidinilcsoport és a triciklusos rész között kettős kötés található, egy (V) általános képletű alkoholt dehidratálunk, a képletekben R¹, R², R³, L és X jelentése a fenti,

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállításához, amelyekben a triciklikus részben kettős kötés található, és a triciklikus részt és a piperidincsoportot egyes kötés köti össze, egy olyan (V) általános képletű vegyületet dehidratálunk, amelyben a triciklikus rész központi gyűrűje az adott esetben előforduló kötéstől mentes, a képletben R¹, R², R³, L és X jelentése a fenti,

   d) L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-b) általános képletű vegyületet, a képletben

   T jelentése (T) általános képletű imidazo[l,2-a](pirrolo, tieno vagy furo)[3,2-d]azepin-csoport, ahol R¹, R², R³ és X jelentése a fenti,

   1-4 szénatomos alkil-klór-formiáttal reagáltatunk bázis jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben, és a kapott (VH-a) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében (I-c) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   e) L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-b) általános képletű vegyületet 1 -4 szénatomos alfa-halogén-alkilklór-formiáttal reagáltatva a reakció szempontjából inért oldószerben közvetlenül (I-c) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben T jelentése a fenti,

   f) L helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-d) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és katalizátor jelenlétében a reakció szempontjából inért oldószerben debenzilezéssel (I-c) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben T jelentése a fenti,

   g) L helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel, a képletben

   L¹ jelentése hidrogénatom kivételével valamely L jelentésében megadott csoport,

   W jelentése reakcióképes lehasadó csoport, a reakció vonatkozásában inért oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében N-alkilezéssel (I-e) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben L¹ és T jelentése a fenti,

   h) L helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel, a képletben

   L² jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport, a reakció szempontjából inért oldószerben, bázis jelenlétében reduktív N-alkilezéssel (I-f) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben L’ jelentése L² csoportból származó alkilcsoport, T jelentése a fenti,

   i) L helyén fent definiált (a-3) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel a reakció szempontjából inért oldószerben (I-g) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben Hét³ és T jelentése a fenti,

   j) L helyén R⁶-CH(OH)-CH₂- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1-4 szénatomos fenil-oxi-alkil-csoport, egy (I-c) általános képletű vegyületet egy (XI) általános képletű epoxiddal, a képletben R⁶ jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben (I-h) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R⁶ és T jelentése a fenti,

   k) L helyén fent definiált (a-1) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-k) általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, ahol a képletben Alk, Y és T jelentése a fenti, egy (XII) általános képletű vegyülettel, a képletben Hét¹ és W jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben Alk, Y, Hét¹ és T jelentése a fenti,

   l) L helyén fent definiált (a-1) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-d) általános képletű vegyületet, a képletben Alk, T és W jelentése a fenti, egy (XIII) általános képletű vegyülettel, a képletben Y és Hét¹ jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben bázis jelenlétében (I-j) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben Alk, Y, Hét¹ és T jelentése a fenti,

   m) L helyén fent definiált (a-2) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű karbonsavval a reakció szempontjából inért oldószerben N-acilezéssel (1-1) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben Hét² és T jelentése a fenti,

   n) L helyén alkil-NH-C(=D)-NH-alkil- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol D jelentése oxigénatom, egy (VlI-b) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-izocianáttal a reakció szempontjából inért oldószerben (I-m) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben T és D jelentése a fenti,

   o) L helyén imidazo[4,5-c]piridin-2-il-NH-alkilképletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VlI-b) általános képletű vegyületet szén-diszulfiddal dehidratálószer jelenlétében (VlI-e) általános képletű vegyületté alakítunk, ezt a reakció szempontjából inért oldószerben 3,4-diaminopiridinnel reagáltatjuk, és a kapott (VH-f) általános képletű vegyületet fémoxiddal (I-n) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   HU 221 013 Bl

   p) L helyén alkil-NH-C(=D)-NH-alkil- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol D jelentése oxigénatom, egy (VH-e) általános képletű vegyületet 1-4 szénatomos alkil-aminnal a reakció szempontjából inért oldószerben (I-m) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben T és D jelentése a fenti,

   q) L helyén l-metil-imidazol-2-il-NH-alkil- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XV) képletű reagenssel a reakció szempontjából inért oldószerben (VH-g) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt savas-vizes oldatban (I-o) általános képletű vegyületté ciklizáljuk, a képletekben T jelentése a fenti,

   r) L helyén 2-alkil-oxi-karbonil-l-pirrolil-alkil- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (VH-b) általános képletű vegyületet egy (XVI) képletű vegyülettel sav jelenlétében (I-p) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletekben T jelentése a fenti,

   s) X helyén olyan -NR⁵- általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához, ahol R⁵ jelentése hidrogénatom kivételével a fenti, egy (I-r) általános képletű vegyületet, a képletben R¹, R², R³ és L jelentése a fenti, egy (XVII) általános képletű reagenssel, ahol

   R^5ajelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

   1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport,

   W jelentése reakcióképes lehasadó csoport, a reakció szempontjából inért oldószerben (I-q) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R¹, R², R³, L és R^{5 a} jelentése a fenti,

   t) R¹ helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-t) általános képletű vegyületet, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, halogénezőszerrel reagáltatva (I-s) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, haló jelentése halogénatom,

   u) R¹ helyén formilcsoportot vagy hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-t) általános képletű vegyületet, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben formilezéssel (I-u) általános képletű vegyületté alakítunk, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, és ezt kívánt esetben a reakció szempontjából inért oldószerben redukálva (I-v) általános képletű alkohollá alakítjuk, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti,

   v) R¹ helyén hidroxi-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-u) általános képletű vegyületet, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, a reakció szempontjából inért oldószerben (I-w) általános képletű vegyületté oxidálunk, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti,

   w) R¹ helyén hidroxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal szubsztituált etenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállításához egy (I-u) általános képletű vegyületet, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, egy (XVIII) képletű reagenssel reagáltatva bázis jelenlétében (I-x) általános képletű vegyületté alakítunk, és ezt kívánt esetben sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxikarbonil-származékká hidrolizáljuk, a képletben R², R³, L és X jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet az alábbi reakciók valamelyikével átalakítjuk:

   - az (I-p) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxi-karbonilszármazékká hidrolizáljuk,

   -L helyén 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet sav vagy bázis jelenlétében a megfelelő hidroxi-karbonil-származékká hidrolizálunk,

   - L helyén ciano-fenil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet megfelelő sav és megfelelő oldószer jelenlétében L helyén amino-karbonil-fenil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületté alakítunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval vagy bázissal kezelve terápiásán hatékony, nem toxikus addíciós sóvá alakítjuk, vagy a sót lúggal vagy savval kezelve szabad bázissá vagy savvá alakítjuk, és/vagy sztereokémiái izomerformákat állítunk elő, az egyes eljárásokban említett és a megfelelő képletekben hivatkozott alkil- és alkenilcsoportok szénatomszám-tartománya a tárgyi kör megfelelő szubsztituensei szénatomszám-tartományának felel meg.
10. 10. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy 9. igénypont szerint előállított vegyület terápiásán hatékony mennyiségét farmakológiai hordozóanyaggal és adott esetben egyéb farmakológiai segédanyaggal keverjük.