HU220066B

HU220066B - Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU220066B
Application number: HU9600890A
Authority: HU
Inventors: Gerhard Grundler; Stefan Postius; Georg Reiner; Richard Riedel; Jörg Sennbilfinger; Wolfgang-Alexander Simon
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh.
Priority date: 1993-10-11
Filing date: 1994-10-08
Publication date: 2001-10-28
Also published as: FI961564A0; CN1042633C; NZ275419A; NO961414D0; JPH09503515A; PL176424B1; NO961414L; CZ290325B6; CZ105596A3; SK45096A3; JP3526305B2; NO305864B1; CA2173876A1; UA48122C2; HK1011681A1; EP0723544A1; ES2157992T3; DE59409735D1; WO1995010518A1; EE03262B1

Abstract

A találmány (I) általános képletű új vegyületekre (mely képletben R1jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése 1–4 szénatomosalkilcsoport; R3 jelentése 1–4 szénatomos alkoxi-(2–4 szénatomosalkoxi)-csoport; R4 jelentése 1–4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-metil-csoport, és A jelentése –O– (oxigénatom) vagy –NH–) és sóikra,valamint ezek előállítására vonatkozik. A fenti vegyületekgasztrointesztinális betegségek (például gyomorsav-kiválasztásirendellenességek) kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászatikészítmények előállítására alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezika fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is. ŕ

Description

A találmány a gyógyszeriparban gyógyászati készítmények hatóanyagaként felhasználható új (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik.

Az EP-A 0 033 094 számú európai közrebocsátási iratban a 8-helyzetben arilhelyettesítőt hordozó imidazo[l,2-a]piridinek kerültek ismertetésre. A 8-helyzetű arilhelyettesítő előnyösen fenil-, tienil- vagy piridilcsoport, vagy klór-, fluor-, metil-, tercier butil-, trifluor-metil-, metoxi- vagy ciánhelyettesítőt hordozó fenilcsoport lehet. Az EP-A 0 033 094 számú európai közrebocsátási irat kitanítása szerint különösen érdekes arilcsoport a fenil-, o- vagy ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenilés 2,4,6-trimetil-fenil-csoport, míg a fenil-, o- vagy pfluor-fenil- és 2,4,6-trimetil-fenil-csoportot különösen előnyösnek minősítik. Az EP-A 0 204 285, EP-A 0 228 006, EP-A 0 268 989 és EP-A 0 308 917 számú európai közrebocsátási iratban a 3-helyzetben telítetlen alifás csoportot - különösen (helyettesített)-alkinil-csoportot - tartalmazó imidazo[l,2-a]piridinek kerültek ismertetésre. Az EP-A 0 266 890 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett imidazo[l,2-a]piridinek a 8-helyzetben alkenil-, alkil- vagy cikloalkil-alkilhelyettesítót hordoznak.

Azt találtuk, hogy a technika állásából ismert vegyületektől különösen a 3- vagy 8-helyzetű helyettesítőkben különböző találmányunk szerinti új vegyületek meglepő és különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek.

Találmányunk tárgya (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport;

R⁴ jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-metilcsoport, és

A jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH-) és sóik.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoportok értendők (például butil-, izobutil-, szekunder butil-, tercier butil-, propil-, izopropil-, etil- vagy - előnyösen metilcsoport).

Az „1 -4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó 1-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. Előnyös a metoxicsoport. A „2-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés a fentiekben meghatározott, oxigénatomon keresztül kapcsolódó, 2-4 szénatomos alkilcsoportokra vonatkozik. Az „1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkoxij-csoport” kifejezésen 2-4 szénatomos alkoxicsoporthoz kapcsolódó 1-4 szénatomos alkoxicsoportok értendők. E csoportok előnyös képviselője a 2-metoxi-etoxi-csoport.

Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen savaddíciós sók lehetnek. Elsősorban a gyógyszergyártásban használatos, gyógyászatilag alkalmas sók jöhetnek tekintetbe. A találmány szerinti vegyületek előállításánál esetenként keletkező gyógyászatilag nem alkalmas sókat önmagukban ismert módszerekkel gyógyászatilag alkalmas sókká alakítjuk. A találmányunk szerinti sók vízoldható vagy vízoldhatatlan savaddíciós sók lehetnek. A sóképzéshez például sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, salétromsav, kénsav, ecetsav, citromsav, D-glükonsav, benzoesav, 2-(4-hidroxi-benzoil)benzoesav, vajsav, szulfoszalicilsav, maleinsav, laurinsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, oxálsav, borkősav, embonsav, sztearinsav, toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy 3-hidroxi-2-naftoesav alkalmazható. A savat ekvimoláris vagy attól eltérő tömegarányban alkalmazhatjuk attól függően, hogy egy- vagy több-bázisú savról van-e szó és milyen sót kívánunk előállítani.

A találmányunk szerinti vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok:

8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-oxi}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-metanol;

8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzilamino}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-metanol és

8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzilamino} -2,3-dimetil-imidazo[ 1,2-a]piridin és e vegyületek sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyekben R⁴ jelentése hidroximetil-csoport, A jelentése -O- (oxigénatom) és R¹, R²és R³ jelentése a fent megadott.

Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására. Az eljárást az jellemzi, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R⁴ és A jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R² és R³ jelentése a fent megadott és X jelentése megfelelő reakcióképes kilépőcsoport) vagy sójával reagáltatunk; vagy

b) R⁴ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R¹, R², R³ és A jelentése a fent megadott) és kívánt esetben valamely, az a) vagy b) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy kívánt esetben egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.

Az a) eljárás során a (II) és (III) általános képletű vegyület reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Az X helyén levő reakcióképes kilépőcsoport például halogénatom (előnyösen klór- vagy brómatom) vagy metánszulfonil-oxi-csoport lehet. A reakciót előnyösen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. E célra szervetlen bázisokat (például szervetlen hidroxidokat, mint például nátrium-hidroxidot; vagy szervetlen karbonátokat, például kálium-karbonátot) vagy nitrogéntartalmú szerves bázisokat (például trietilamint, piridint, kollidint vagy 4-dimetil-amino-piridint) alkalmazhatunk. A reakciót katalizátor (például alkálifém-jodidok vagy tetrabutil-ammónium-bromid) hozzáadásával gyorsíthatjuk.

A b) eljárás szerint a (IV) általános képletű vegyületek redukcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A redukciót inért oldószerben (például kis

HU 220 066 Β szénatomszámú alifás alkoholok) megfelelő hidridekkel (például nátrium-borohidrid), adott esetben víz hozzáadása közben hajthatjuk végre.

A találmányunk szerinti eljárásnál alkalmazandó egyes reakciókörülmények megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.

A találmány szerinti vegyületek izolálását és tisztítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk például oly módon, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megfelelő oldószerből átkristályosítjuk, vagy szokásos tisztítási módszereket (például megfelelő hordozóanyagon végzett oszlopkromatografálás) alkalmazunk.

A savaddíciós sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázist a kívánt savat tartalmazó megfelelő oldószerben oldjuk, vagy a bázis szerves oldószerrel képezett oldatához a kívánt savat hozzáadjuk. Oldószerként például klórozott szénhidrogének (például metilén-klorid vagy kloroform), kis szénatomszámü alifás alkoholok (például etanol vagy izopropanol), ketonok (például aceton) vagy éterek (például tetrahidrofürán vagy diizopropil-éter) alkalmazhatók.

A sókat szűréssel, átcsapással, az addíciós sót nem oldó oldószerrel végzett kicsapással vagy az oldószer elpárologtatósával nyerhetjük ki. A kapott sókból lúgosítással (például vizes ammónium-hidroxid-oldattal) az (I) általános képletű bázist felszabadíthatjuk, amelyet ismét savaddíciós sóvá alakíthatunk. A gyógyászati szempontból nem alkalmas savaddíciós sókat ezzel a módszerrel gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókká alakíthatjuk.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok többek között az EP-A 0 290 003 és EP-A 0 299 470 számú európai közrebocsátási iratból ismertek. A (III) általános képletű kiindulási anyagok újak. Ezek a vegyületek az irodalomból ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő úgy, hogy az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekben a hidroxilcsoportot megfelelő reakcióképes kilépőcsoporttá alakítjuk, így például eljárhatunk oly módon, hogy az X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet halogénezőszerrel (például tionil-klorid, tionil-bromid, foszfor-tribromid vagy oxalil-klorid) vagy metánszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk, kívánt esetben bázis jelenlétében. A fenti módszerekkel X helyén halogénatomot, illetve metánszulfonil-oxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket állítunk elő.

A (IV) általános képletű vegyületek újak és szintén találmányunk tárgyát képezik. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat az (I) általános képletű vegyületek készítésével analóg módon állítjuk elő, azzal a változtatással, hogy az R⁴ helyén formilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel hozzuk reakcióba az a) eljárással analóg módon.

Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

Példák

Végtermékek és közbenső termékek

1. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-oxi} -2-metil-imidazo[l ,2-a]piridin-3-karbaldehid

2,0 g (11,35 millimól) 8-hidroxi-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehid, 1,2 g vízmentes nátriumkarbonát, 0,17 g (1,14 millimól) nátrium-jodid és 3,3 g (12,8 millimól) [2-(klór-metil)-3-metil-fenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észter 30 ml acetonnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, szárítjuk és toluol/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 86,5%. Olvadáspont: 119-120 °C.

2. példa

8- {2- [(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metilbenzil-oxi} -2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-metanol

3.7 g (9,3 millimól) 8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-karbonilamino]-6-metil-benzil-oxi}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehid és 40 ml metanol szuszpenzióját szobahőmérsékleten 362 mg (9,3 millimól) 97%-os nátrium-bór-hidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet 75 percen át keveijük, majd jeges vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk és forgóbepárlón bepároljuk. A visszamaradó olajat 5 ml izopropil-alkohol, 5 ml toluol és diizopropil-éter segítségével kristályosítjuk. 2,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 72,7%, olvadáspont: 121-123 °C.

3. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-amino} -2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-karbaldehid

2,0 g (11,41 millimól) 8-amino-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehid, 1,21 g (11,41 millimól) vízmentes nátrium-karbonát, 0,17g(l,14 millimól) nátrium-jodid és 3,5 g (13,6 millimól) [2-(klór-metil)-3metil-fenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észter 30 ml acetonnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük és forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot 100 ml vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítjuk. 3,31 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 73%. Olvadáspont: 153-155 °C.

4. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metilbenzil-amino} -2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-metanol

2.8 g (7,06 millimól) 8-{2-[(2-metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-amino}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbaldehidet nátrium-bór-hidriddel a

2. példában ismertetett eljárással analóg módon redukálunk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük és a pH-t káliumhidrogén-foszfát-oldattal 9-re állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal többször extraháljuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol és diizopropil-éter

HU 220 066 Β elegyéből átkristályosítjuk. 2,28 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 81%, olvadáspont: 138-140 °C.

5. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-amino}-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin-izopropilalkohol (1:1)

3,0 g (18,6 millimól) 8-amino-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin, 4,9 g (46,2 millimól) vízmentes nátriumkarbonát, 0,28 g (1,86 millimól) nátrium-jodid és 5,8 g (22,5 millimól) [2-(klór-metil)-3-metil-fenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észter 30 ml acetonnal képezett elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet szüljük, vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal elegyítjük, a pH-t híg sósavval 6ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 40 ml acetonban felvesszük és 1,2 g (10,3 millimól) fümársav 80 ml acetonnal képezett oldatával elegyítjük. Kristályosodás nem lép fel. Az oldatot ismét bepároljuk, a maradékot toluollal és izopropil-alkohollal elegyítjük és 0 °C-on diizopropil-étert adunk hozzá; 4,9 g fumarát válik ki. A kapott sót 50 ml etil-acetáttal és 10 ml vízzel elegyítjük, a pH-t nátrium-hidroxiddal 9-re állítjuk be, és a szabad bázist etil-acetáttal extraháljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot toluol és izopropil-alkohol elegyében oldjuk és a terméket petroléterrel (forráspont: 40 °C) 0 °C-on kicsapjuk. 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 26,7%, olvadáspont: 85-86 °C.

6. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metil-benzil-oxi} -2-metil-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-metanol

178 mg (1,0 millimól) 8-hidroxi-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-metanol, 117 mg (1,1 millimól) vízmentes nátrium-karbonát, 15 mg (0,1 millimól) nátriumjodid és 283 mg (1,1 millimól) [2-(klór-metil)-3-metilfenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észter 5 ml acetonnal képezett elegyét 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A kromatografálást 9:1 arányú etil-acetát/izopropil-alkohol eleggyel végezzük el. 247 mg cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 62%.

7. példa

8-{2-[(2-Metoxi-etoxi)-karbonil-amino]-6-metilbenzil-oxi}-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin

2,0 g (12,4 millimól) 8-hidroxi-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridint, 3,6 g (13,9 millimól) [2-(klór-metil)-3metil-fenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észtert, 0,18 g nátrium-jodidot és 1,3 g nátrium-karbonátot 30 ml acetonban, az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 22,5%, olvadáspont: 107-108 °C.

Kiindulási anyagok

Aa) példa [2-(Hidroxi-metil)-3-metil-fenil]-karbamidsav-(2metoxi-etil)-észter g (0,24 mól) 2-amino-6-metil-benzil-alkohol és 19,4 ml (0,24 mól) piridin 600 ml izopropil-alkohollal képezett oldatához 10 °C-on keverés és hűtés közben 33,2 g (0,24 mól) klór-hangyasav-(2-metoxi-etil)-észtert csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C-on keveijük, majd vízzel és izopropil-acetáttal elegyítjük és izopropil-acetáttal többször extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és 50 °C-on forgóbepárlón bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. Vákuumban történő bepárlás után olaj alakjában 36 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 68%.

Ab) példa [2-(Klór-metil)-3-metil-fenil]-karbamidsav-(2-metoxi-etil)-észter

18,0 g (0,075 mól) az Aa) példa szerint előállított vegyület és 80 ml toluol oldatához keverés és hűtés közben 9,4 g (0,079 mól) tionil-kloridot csepegtetünk 17-20 °C-on, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet jégfürdőn lehűtjük, eldörzsöljük és 11,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, kitermelés 57,7%, olvadáspont: 100-102 °C. Az anyalúg bepárlása és toluol/petroléter (forráspont: 40 °C) elegyből történő kristályosítás után 4,8 g (kitermelés 24,7%) második generációt kapunk, azonos olvadásponttal.

B) példa

8-Hidroxi-2-metil-imidazo[ 1,2-a]pindin-3-karboxaldehid

4,77 g (0,02 mól) 8-benzil-oxi-2-metil-imidazo[l,2-a]piridint 20 ml dimetil-formamidból és 2,3 ml foszfor-oxi-kloridból elkészített Vilsmeier-elegyben 2,5 órán át 60 °C-on keverünk, majd a reakcióelegyet a szokásos módon jeges vízzel és kálium-hidrogén-karbonáttal feldolgozzuk. A kapott 8-benzil-oxi-2-metilimidazo[l,2-a]piridm-3-karboxaldehid 105-106 °C-on olvad (diizopropil-éterből). A kapott terméket debenzilezéssel [Kaminski és társai módszerével - J. Med. Chem. 28, 876 (1985) - analóg módon] a cím szerinti vegyületté alakítjuk, olvadáspont: 251-252 °C.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik az ipari alkalmazhatóságot biztosító értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek a vegyületek különösen kifejezett gyomorsavkiválasztás-gátló hatást mutatnak és melegvérűeken kitűnő gyomor- és bélvédő hatást mutatnak. A találmányunk szerinti vegyületek vizes közegben jól oldódnak, hatásszelektivitásuk magasfokú, a hatás időtartama viszonylag hosszú, enterális hatékonyságuk jó, jelentősebb mellékhatásoktól mentesek és hatásszélességük nagy.

A „gyomor- és bélvédő hatás” kifejezés a gyomorbél rendszer betegségeinek megelőzésére és kezelésére szolgáló hatásokra vonatkozik. A gyomor és bélrendszer betegségei különösen gasztrointesztinális gyulladásos betegségek és sérülések (például Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, gastritis, hiperaciditás vagy gyógyszerekkel összefüggő gyomoringerlékenység) lehetnek, amelyet például mikroorganizmusok (például Helico4

HU 220 066 Β bacter pylori), baktériumtoxinok, gyógyszerek (például bizonyos gyulladásgátló és reumaellenes szerek), vegyi anyagok (például etanol), gyomorsav vagy stresszhelyzetek idézhetnek elő. A találmányunk szerinti vegyületek a Helicobacter pylori csírával szemben is hatásosak.

A találmányunk szerinti vegyületek a technika állásából ismert vegyületek hatását a fekélyellenes és kiválasztásgátló tulajdonságok vizsgálatára szolgáló különböző modellekben jelentősen felülmúlják. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik e tulajdonságaik révén a humán és állatgyógyászatban eredményesen alkalmazhatók, különösen a gyomor és/vagy belek megbetegedéseinek kezelésére és/vagy megelőzésére vagy osteoporosis kezelésére.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló felhasználásra.

Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása a fenti betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazza.

A találmányunk szerinti gyógyszereket a gyógyszeripar önmagukban ismert eljárásaival állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot önmagában vagy - előnyösen - megfelelő gyógyászati segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal együtt például tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, tapaszok (például TTS), emulziók, szuszpenziók vagy oldatok alakjában alkalmazhatjuk. A készítmények hatóanyag-tartalma előnyösen 0,1-95 tömeg%. A hordozóanyagok és segédanyagok megfelelő megválasztásával kívánt gyógyszerformát (például késleltetett hatóanyag-leadású vagy gyomorsaválló gyógyszerforma) alakíthatunk ki.

A segéd- és hordozóanyagok megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik. Az oldószerek, gélképzők, kúpalapanyagok, tablettázási segédanyagok és más hordozók mellett például tablettabevonó anyagokat, antioxidánsokat, diszpergáló- és emulgeálószereket, habzásgátlókat, ízjavító adalékokat, konzerválószereket, oldásközvetítőket, színezőanyagokat, különösen behatolást elősegítő anyagokat és komplexképzőket (például ciklodextrineket) alkalmazhatunk.

A hatóanyagokat orálisan, parenterálisan vagy perkutáns úton adagolhatjuk.

A hatóanyag napi dózisa a humán gyógyászatban orális adagolás esetén körülbelül 0,01 mg/kg testtömeg és körülbelül 20 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen körülbelül 0,05-5 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen körülbelül 0,1-1,5 mg/kg testtömeg. A fenti hatóanyag-mennyiséget adott esetben több - előnyösen 1 -4 - részletben adhatjuk be, a kívánt hatás elérése céljából. Parenterális adagolás esetén hasonló, illetve - különösen a hatóanyag intravénás beadásakor - általában alacsonyabb dózisok alkalmazhatók. Az optimális dózis és az adagolás módjának megválasztása a szakember kötelező tudásához tartozik.

A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóján kívül adott esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak. Az adott esetben jelen levő további hatóanyagok közül az alábbiakat említjük meg: antacidok (például alumínium-hidroxid, magnézium-aluminát), nyugtatok (például benzodiazepinek, mint például diazepam), spazmolitikumok (például bietamiverin, camyloftn), antikolinerg hatóanyag (például oxyphencyclimin, phencarbamid), helyi érzéstelenítők (például tetracain, procain), adott esetben enzimek, vitaminok vagy aminosavak.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmányunk szerinti vegyületek különösen az alábbi hatóanyagokkal képezett kombinációs készítményekben fejtenek ki kedvező hatást: a gyomorsav-kiválasztást gátló farmakonok, például H₂-blokkolók (például cimetidin, ranitidin), H+/K+ATPáz-gátló anyagok (például omeprazol, pantoprazol), úgynevezett perifériás antikolinerg szerek (például pirenzepin, telenzepin), továbbá gasztrinantagonisták, a főhatás additív vagy additívnál erősebb növelése és/vagy a mellékhatások kiküszöbölése vagy csökkentése céljából. Jelentősek továbbá az antibakteriális hatású anyagokkal (például cefalosporinok, tetraciklinek, nalidixsav, penicillinek vagy bizmutsók) képezett kombinációk, Helicobacter pylori kezelése esetén.

Farmakológia

A találmányunk szerinti vegyületek kitűnő gyomorvédő és gyomorsavkiválasztás-gátló hatását állatkísérletekkel igazoljuk. A tesztvegyületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.

Gyomorsavkiválasztás-gátló hatás vizsgálata perfundált patkánygyomron

A találmányunk szerinti vegyületeknek a perfúndált patkánygyomor pentagastrin által előidézett savkiválasztására kifejtett hatását meghatározzuk. Az in vivő teszt során a tesztvegyületeket intravénásán adagoljuk. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Példa sorszáma	Dózis (gmol/kg) iv.	Savkiválasztás maximális gátlása, 3,5 óra alatt, az előérték %-ában kifejezve
2.	1	97
4.	1	83
5.	1	80
7.	1	92

Narkotizált patkányok (CD-patkány, nőstény, 200-250 g, 1,5 g/kg im. uretán) hasát légcsőmetszés után középvonalú felső hasi vágással felnyitjuk és a nyelőcsőben egy PVC-katétert transzorálisan, továbbá egy másik katétert a pyloruson keresztül oly módon rögzítünk, hogy a tömlővégek a gyomor belsejébe még éppen hogy beleérjenek. A pylorusból kivezető katétert a jobb oldali gyomorfalban levő oldalnyíláson keresztül vezetjük ki.

HU 220 066 Β

Alapos átöblítés után (körülbelül 50-100 ml) a gyomron 37 °C-os meleg fiziológiás konyhasóoldatot folyamatosan átáramoltatunk (0,5 ml/perc, pH 6,8-6,9, Braun-Unita I). A 15 perces időközökben felfogott effluensekben (25 ml-es mérőhenger) a pH-értéket (pHméter 632, gázelektród EA 147, átmérő 5 mm, Metrohm), valamint a kiválasztott sósavat frissen elkészített 0,01 n nátrium-hidroxid-oldattal (Dosimat 655 Metrohm) pH 7 értékig végzett titrálással meghatározzuk.

A gyomorsav-kiválasztást a műtét befejezése után körülbelül 30 perccel (azaz 2 előfrakció meghatározása után) 1 pg/kg (=1,65 ml/óra) pentagastrin (V. fém., sin) iv. tartós infúziójával serkentjük. A tesztvegyületet 60 perccel a pentagastrin tartós infúzió megkezdése után 1 ml/kg folyadéktérfogatban iv. adagoljuk.

Az állatok testhőmérsékletét infravörös besugárzással és fűtőpámák segítségével (automatikus, rektális hőmérséklet-érzékelőn keresztül történő folyamatos szabályozás) 37,8-38 °C-on tartjuk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-(2-4 szénatomos alkoxi)-csoport;

R⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy hidroxi-metilcsoport, és

A jelentése -O- (oxigénatom) vagy -NH-) és sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és sóik, amelyekben R⁴ jelentése hidroxi-metil-csoport és A jelentése —O— (oxigénatom) és R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott.
3. Az 1. igénypont szerinti 8-{2-[(2-metoxi-etoxi)karbonil-amino]-6-metil-benzil-oxi}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-metanol és sói.
4. Az 1. igénypont szerinti 8-{2-[(2-metoxi-etoxi)karbonil-amino]-6-metil-benzil-amino}-2-metil-imidazo[l,2-a]piridin-3-metanol és sói.
5. Az 1. igénypont szerinti 8-{2-[(2-metoxi-etoxi)karbonil-amino]-6-metil-benzil-amino}-2,3-dimetil-imidazo[l,2-a]piridin és sói.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R⁴ és A jelentése a fent megadott) vagy sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel (mely képletben R² és R³ jelentése a fent megadott és X jelentése megfelelő reakcióképes kilépőcsoport) vagy sójával reagáltatunk; vagy

b) R⁴ helyén hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet redukálunk (mely képletben R¹, R², R³ és A jelentése a fent megadott) és kívánt esetben valamely, az a) vagy b) eljárás szerint kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk vagy kívánt esetben egy kapott sóból az (I) általános képletű vegyületet felszabadítjuk.
7. Gyógyászati készítmény, amely valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazza.
8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, gasztrointesztinális betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló felhasználásra.
9. Az 1. igénypont szerinti vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása, gasztrointesztinális betegségek kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.