DE19602855A1

DE19602855A1 - Neue 3-Methylimidazopyridine

Info

Publication number: DE19602855A1
Application number: DE19602855A
Authority: DE
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1996-01-26
Filing date: 1996-01-26
Publication date: 1997-07-31
Also published as: AU1445197A; IL125371A0; IL125371A; AU723266B2

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 3-Methylimidazopyridine, die in der pharmazeu tischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden sollen.

Bekannter technischer Hintergrund

In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 033 094 werden Imidazo[1,2-a]py ridine beschrieben, die in 8-Position einen Arylsubstituenten tragen, der bevorzugt ein Phenyl-, Thienyl-, Pyridyl- oder ein durch Chlor, Fluor, Me thyl, tert.-Butyl, Trifluormethyl, Methoxy oder Cyan substituierter Phenyl rest ist. Als besonders interessante Arylreste sind in der EP-A-0 033 094 die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl, p-Chlorphenyl und 2,4,6-Trimethyl phenyl genannt, wovon die Reste Phenyl, o- oder p-Fluorphenyl und 2,4,6- Trimethylphenyl besonders bevorzugt sind. - In den europäischen Patentan meldungen EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0 268 989 und EP-A-0 308 917 werden Imidazo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 3-Position einen ungesät tigten aliphatischen Rest, insbesondere einen (substituierten) Alkinylrest tragen. - In der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 266 890 werden Imida zo[1,2-a]pyridine beschrieben, die in 8-Position durch einen Alkenyl-, Al kyl- oder Cycloalkylalkylrest substituiert sind.

Beschreibung der Erfindung

Es wurde nun gefunden, daß die nachfolgend näher beschriebenen Verbindun gen, die sich von den Verbindungen des Standes der Technik insbesondere durch die Substitution in 3- oder in 8-Position unterscheiden, überraschen de und besonders vorteilhafte Eigenschaften besitzen.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I (siehe beigefügtes Formelblatt), worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -C_qH_2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -C_qH_2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin
R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl oder Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.

1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest.

1-4C-Alkoxy steht für ein Sauerstoffatom, an das einer der vorstehend ge nannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise genannt seien der Methoxy-, der Ethoxy-, der Propoxy- und der Butoxyrest.

Aryl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste, der durch Phenyl oder Naphthyl substituiert ist.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl seien bei spielsweise der 1,2,2-Trifluorethyl-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl-, der Perfluorethyl-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethyl-, der Trifluormethyl-, der Di fluormethyl- und der 2,2,2-Trifluorethylrest genannt.

Phenyl-1-4C-alkyl steht für einen der oben genannten, durch Phenyl substi tuierten 1-4C-Alkylreste. Beispielsweise seien der Phenethyl- und der Ben zylrest genannt.

Als beispielhafte, durch R16, R17 und R18 substituierte Phenylreste seien die Reste 2-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Benzoylphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlor phenyl, 2-Chlor-5-nitrophenyl, 4-Chlor-3-nitrophenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2-Fluor-5-nitrophenyl, 2,3-Dimethoxy phenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Methylphenyl, 4-Methyl phenyl, 4-Methyl-3-nitrophenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitro phenyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, 3,4-Dinitrophenyl, 3,5-Dinitro phenyl, 2,6-Dinitrophenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Ethoxy phenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Trifluormethylphenyl genannt.

2-4C-Alkyl steht für einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bei spielsweise seien der Ethyl-, der Propyl- und der Butylrest genannt.

1-4C-Alkoxycarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste enthält. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonyl steht für einen Rest, der neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetylrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für einen Rest, der neben dem Carbonyloxyrest einen der oben genannten 1-4C-Alkylreste enthält. Beispielsweise sei der Acetyloxyrest genannt.

Mono- und Di-1-4C-alkylamino enthalten neben dem Stickstoffatom einen bzw. zwei der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-al kylamino und hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.

Mono- und Di-1-4C-alkylaminocarbonyl enthalten neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten Mono- bzw. Di-1-4C-alkylaminoreste. Bei spielsweise genannt seien der N-Methyl-, der N,N-Dimethyl-, der N-Ethyl-, der N-Propyl-, der N,N-Diethyl- und der N-Isopropylcarbamoylrest.

Hydroxy-2-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 2-4C-Alkoxy reste, der durch eine Hydroxygruppe substituiert ist. Beispielsweise sei der 2-Hydroxyethoxyrest (-O-CH₂-CH₂-OH) genannt.

1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C- Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₃) und 2-(Ethoxy)ethoxy (-O-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₃).

4-6C-Alkylen steht für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die Reste Tetramethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), Pentamethylen (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-) und Hexamethylen [-CH₂-(CH₂)₄-CH₂-] genannt.

Als ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy seien bei spielsweise der 1,2,2-Trifluorethoxy-, der 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy-, der Perfluorethoxy-, der 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy-, der Trifluormethoxy-, der Difluormethoxy- und der 2,2,2-Trifluorethoxyrest genannt.

1-4C-Alkylcarbonylamino steht für eine Aminogruppe, die durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylcarbonylreste substituiert ist. Beispiels weise sei der Acetamidorest (H₃C-CO-NH-) genannt.

Die Gruppe -C_qH_2q+1 steht beispielsweise für den Isopropenylrest. Die Gruppe -C_qH_2q-2-Aryl steht vorzugsweise für den 2-Phenylvinylrest.

Als beispielhafte Reste -S(O)_n-R19 seien der Methylthio-, Ethylthio-, Pro pylthio-, Butylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Propylsulfinyl-, Butylsulfinyl-, Methylsulfonyl-, Ethylsulfonyl-, Propylsulfonyl- und der Butylsulfonylrest genannt.

Beispielhafte durch R11 substituierte 2-4C-Alkylreste sind 2-(Methoxy) ethyl, 2-(Ethoxy)ethyl, 2-(Propoxy)ethyl, 2-(Butoxy)ethyl, 3-(Methoxy) propyl, 3-(Ethoxy)propyl, 3-(Propoxy)propyl, 3-(Butoxy)propyl, 2-(Ace tyloxy)ethyl, 2-(Ethylcarbonyloxy)ethyl, 2-(Propylcarbonyloxy)ethyl, 3-(Acetyloxy)propyl, 3-(Ethylcarbonyloxy)propyl, 3-(Propylcarbonyl oxy)propyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl, 2-(3-Hydroxypropoxy)ethyl, 3-(2-Hydroxyethoxy)propyl, 2-[2-(Methoxy) ethoxy)]ethyl, 2-[2-(Ethoxy)ethoxy]ethyl und 4-Hydroxybutyl.

Beispielhafte durch R12 substituierte 1-4C-Alkylreste sind (Methoxy carbonyl)methyl, (Ethoxycarbonyl)methyl, (Propoxycarbonyl)methyl, 2-(Me thoxycarbonyl)ethyl, 2-(Ethoxycarbonyl)ethyl, 2-(Propoxycarbonyl)ethyl, 3-(Methoxycarbonyl)propyl, 2-Oxopropyl, 2-Oxobutyl, 2-Oxopentyl, 3-Oxo butyl, 3-Oxopentyl, 3-Oxohexyl, 4-Oxopentyl, 4-Oxohexyl, 4-Oxoheptyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, (N-Methyl carbamoyl)methyl, (N-Ethylcarbamoyl)methyl, (N-Propylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Methylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Ethylcarbamoyl)ethyl, 2-(N-Propylcarba moyl)ethyl, 3-(N-Methylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Ethylcarbamoyl)propyl, 3-(N-Propylcarbamoyl)propyl, (N,N-Dimethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Di methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N,N-Dimethylcarbamoyl)propyl, (N-Ethyl-N- methylcarbamoyl)methyl, 2-(N-Ethyl -N-methylcarbamoyl)ethyl, 3-(N-Ethyl- N-methylcarbamoyl)propyl, (N,N-Diethylcarbamoyl)methyl, 2-(N,N-Diethyl carbamoyl)ethyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-Thienylmethyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, 3-(2-Thienyl)propyl, 3-(3-Thienyl)propyl, (3-Hydroxy phenyl)methyl, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl, 3-(3-Hydroxyphenyl)propyl, 2-Pyridylmethyl, (4-Nitrophenyl)methyl, (2-Nitro-4,5-dimethoxyphenyl) methyl, 3-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 3-(2- Pyridyl)propyl und 2-(1-Pyridyl)ethyl.

Als beispielhafte durch R15 substituierte 2-4C-Alkylreste seien genannt 2-(Phthalimidyl)ethyl, 3-(Phthalimidyl)propyl, 2-(Methylthio)ethyl, 2- (Ethylthio)ethyl, 2-(Propylthio)ethyl, 3-(Methylthio)propyl, 3-(Ethyl thio)propyl, 2-(Methylsulfinyl)ethyl, 2-(Ethylsulfinyl)ethyl, 2-(Pro pylsulfinyl)ethyl, 2-(Methylsulfonyl)ethyl, 2-(Ethylsulfonyl)ethyl und 2-(Propylsulfonyl)ethyl.

Als beispielhafte Reste -SO₂-R6 seien genannt, Naphthyl-1-, 5-(Dimethyl amino)naphthyl-1-, Naphthyl-2-, Phenyl-1-, 2,5-Dichlorphenyl-1-, 2-Nitro phenyl-1-, 3,5-Dichlor-2-hydroxyphenyl-1-, 3-Nitrophenyl-1-, 4-Brom phenyl-1-, 4-Fluorphenyl-1-, 4-Chlorphenyl-1-, 4-Chlor-3-nitrophenyl-1-, 4-Acetamidophenyl-1-, 4-Nitrophenyl-1-, 4-Methoxyphenyl-1-, 4-Carboxy phenyl-1-, 4-Methylphenyl-1-, 2-(Methoxycarbonyl)phenyl-1-, 3-Trifluor methylphenyl-1, 2,5 Dimethoxyphenyl-1-, 2-Methylphenyl-1, 2,5 Dimethyl phenyl-1-, 4-(Dimethylamino)-3-nitrophenyl-1-, 3 Carboxyphenyl-1-, 5-Carb oxy-2-methoxyphenyl-1-, 5-Carboxy-2-chlor-3-nitrophenyl-1-, 3,4-Dichlor phenyl-1-, 3-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 4-Ethylphenyl-1-, 4-Propylphenyl-1-, 4-Isopropylphenyl-1-, 2-Fluorphenyl-1-, 3-Fluorphenyl-1-, 4-Trifluor methoxyphenyl-1-, 4-Trifluormethylphenyl-1-, 2,4-Difluorphenyl-1-, 5-(Diethylamino)naphthyl-1-, 2-Chlorphenyl-1-, 2-Methyl-5-nitrophenyl-1-, 2-Trifluormethylphenyl-1-, 3-Chlorphenyl-1-, 3,5-Dichlorphenyl-1-, 3-Methylphenyl-1-, 2-Chlor-6-methylphenyl-1-, 5-Brom-2-methoxyphenyl-1-, 3,4-Dimethoxyphenyl-1-, 2,3-Dichlorphenyl-1-, 2-Bromphenyl-1-, 3-Chlor- 2-methylphenyl-1-, 2-Chlor-5-trifluormethylphenyl-1-, 2,6-Dichlorphenyl-1-, 3-Bromphenyl-1-, 2-Trifluormethoxyphenyl-1-, 4-Cyanphenyl-1-, 2-Cyan phenyl-1-, 4-Butoxyphenyl-1-, 4-Acetamido-3-chlorphenyl-1-, 2,4-Dichlor phenyl-1-, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl-1-, 2-Chlor-4-fluorphenyl-1-, 5-Fluor-2-methylphenyl-1-, 5-Chlor-2-methoxyphenyl-1-, 3-Carboxy-4-hydroxy phenyl-1-, 2-Methoxy-5-methylphenyl-1-, 2,5-Dibromphenyl-1-, Biphenyl-4-, 2,6-Difluorphenyl-1-, 2-Methyl-5-(methylsulfonyl)phenyl-1-, 3,5-Dicarb oxyphenyl-1-, 3-Nitro-4-methylphenyl-1-, 2-Nitro-4-methoxyphenyl-1-, 3,4-Difluorphenyl-1-, 4-Butylphenyl-1-, 2-Chlor-4-cyanophenyl-1-, 2,3-Di methylphenyl-1-, 4-Brom-2-trifluormethoxyphenyl-1-, 3-Cyanophenyl-1-, 3-Chlor-4-methylphenyl-1-, 4-Brom-2-ethylphenyl-1-, 4-(Methylsulfonyl) phenyl-1-, 2-(Methylsulfonyl)phenyl-1-, Isopropyl-, Methyl-, Benzyl-, Propyl-, Ethyl-, 2,2,2-Trifluorethyl-, Butyl, Methylsulfonylmethyl-, (2-Nitrophenyl)methyl-, 2-(Naphthyl-1-)ethyl-, 2-Phenylvinyl-, (Thiolan dioxid)-3-yl- und (4-Hydroxythiolandioxid)-3-yl-sulfonyl.

Beispielhafte Reste COO-R8 sind der Propenyl-2-oxycarbonyl-, (4-Nitro phenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, (4-Methyl phenyl)oxycarbonyl-, (4-Bromphenyl-1-)oxycarbonyl-, (4-Fluorphenyl-1-) oxycarbonyl-, (4-Methoxyphenyl-1-)oxycarbonyl, (2-Nitrophenyl-1-)oxy carbonyl-, (4-Methoxycarbonylphenyl-1-)oxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, (4,5-Dimethoxy-2-nitrophenyl-1-)methoxycarbonyl-, 2-Methoxyethoxycarbonyl-, 2-(Methylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylthio)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl sulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfinyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Methyl sulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Ethylsulfonyl)ethoxycarbonyl-, 2-(Phthali midyl)ethoxycarbonyl- und der 1-Methylpropoxycarbonylrest.

Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I - je nach Substitution - alle Säureadditionssalze oder insbesondere alle Salze mit Basen in Be tracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säu ren und Basen. Als solche eignen sich einerseits wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salz säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxyben zoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurin säure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Embon säure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy- 2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung - je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird - im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengen verhältnis eingesetzt werden.

Andererseits kommen vor allem auch Salze mit Basen in Betracht. Als Bei spiele für Salze mit Basen seien Alkali- (Lithium-, Natrium-, Kalium-) oder Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Titan-, Ammonium-, Meglumin- oder Guani diniumsalze erwähnt, wobei auch hier bei der Salzherstellung die Basen im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt wer den.

Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Ver fahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekann te Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder S(O)_n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin
R0 1-4C-Alkyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7 oder COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei
Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy oder Benzoyl bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ver bindungen der Formel R3-X, worin R3 die oben genannte Bedeutung besitzt und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
b) Verbindungen der Formel III (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R0, R1 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV (siehe beigefügtes Formelblatt), worin R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid-Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether-Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,

und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c) oder d) er haltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünsch tenfalls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Ver bindungen I frei setzt.

Die Einführung des Restes R3 in die Verbindungen II nach Verfahrensvariante a) erfolgt auf eine dem Fachmann an sich vertraute Weise, beispielsweise so wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Beispielhafte erfindungs gemäße Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, sind entsprechende Sulfonsäurechloride, Chlorameisensäureester oder Säurechloride.

Welche Reaktionsbedingungen für die Durchführung des Verfahrens im einzel nen erforderlich sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens ge läufig.

Die Umsetzung der Verbindungen III mit den Verbindungen IV nach Ver fahrensvariante b) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann an sich ver traute Weise, beispielsweise unter analoger Anwendung solcher Verfahren, wie sie in den europäischen Patentanmeldungen EP-A-0 268 989 oder EP-A-0 308 917 beschrieben sind.

Eine geeignete Abgangsgruppe X in Verbindungen der Formel IV, ist bei spielsweise ein Halogenatom (bevorzugt Chlor oder Brom) oder eine Methan sulfonyloxygruppe. Die Umsetzung erfolgt vorteilhafterweise in Gegenwart einer Base (z. B. eines anorganischen Hydroxids, wie Natriumhydroxid, oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat, oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triethylamin, Pyridin, Kollidin oder 4-Dimethylaminopy ridin), wobei durch Zusatz von Katalysatoren, wie Alkalÿodid oder Tetrabu tylammoniumbromid, die Reaktionsführung begünstigt werden kann.

Die Oxidation der Sulfide zu den Sulfoxiden bzw. Sulfonen analog Ver fahrensvariante c) erfolgt unter den Bedingungen, wie sie dem Fachmann für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen geläufig sind [siehe hierzu z. B. J. Drabowicz und M. Mikolajczyk, Organic preparations and procedures int. 14 (1-2), 45-89 (1982) oder E. Block in S. Patai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E. Part 1, S. 539-608, John Wiley and Sons (Interscience Publication), 1980]. Als Oxidationsmittel kom men alle für die Oxidation von Sulfiden zu Sulfoxiden und Sulfonen üblicherweise verwendeten Reagenzien in Frage, insbesondere Peroxysäuren, wie z. B. Peroxyessigsäure, Trifluorperoxyessigsäure, 3,5-Dinitroperoxy benzoesäure, Peroxymaleinsäure, Magnesiummonoperoxiphthalat oder bevorzugt m-Chlorperoxybenzoesäure.

Die Reaktionstemperatur liegt (je nach Reaktivität des Oxidationsmittels und Verdünnungsgrad) zwischen -70°C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, bevorzugt jedoch zwischen -30° und +20°C. Als vorteilhaft hat sich auch die Oxidation mit Halogenen bzw. mit Hypohalogeniten (z. B. mit wäßriger Natriumhypochloritlösung) erwiesen, die zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0° und 50°C durchgeführt wird. Die Reaktion wird beispielsweise in inerten Lösungsmitteln, z. B. aromatischen oder chlo rierten Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Chlo roform, vorzugsweise in Estern oder Ethern, wie Essigsäureethylester, Es sigsäureisopropylester oder Dioxan, oder in Alkoholen, vorzugsweise Isopro panol, durchgeführt.

Die erfindungsgemäßen Sulfoxide sind optisch aktive Verbindungen. Je nach Art der Substituenten können noch weitere Chiralitätszentren im Molekül sein. Die Erfindung umfaßt daher sowohl die Enantiomeren und Diastereomeren als auch ihre Mischungen und Racemate. Die Enantiomeren können in an sich bekannter Weise (beispielsweise durch Herstellung und Trennung entspre chender diastereoisomerer Verbindungen) separiert werden (siehe z. B. WO92/08716).

Die Etherspaltung bei Verbindungen der Formel I nach Variante d) erfolgt ebenfalls auf eine dem Fachmann bekannte Weise.

Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum ab destilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispiels weise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.

Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem ge eigneten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, in einem chlorierten Kohlenwasser stoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niederen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Keton, wie Aceton, oder einem Ether, wie THF oder Diisopropylether, das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird.

Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlö sungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmit tels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßri ger Ammoniaklösung, in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Säureadditionssalze in pharmakolo gisch verträgliche Säureadditionssalze umwandeln.

Die Verbindungen der Formel R3-X, worin X eine geeignete Abgangsgruppe, be vorzugt Chlor bedeutet, sind entweder bekannt, oder können auf bekannte Weise hergestellt werden. Beispielsweise können benötigte Chlorameisen säureester aus den entsprechenden Alkoholen durch Umsetzung mit Phosgen erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen III sind aus der europäischen Patentanmeldung EP-A-0 299 470 bekannt oder können auf analoge Weise hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen IV können auf analoge Weise wie in der euro päischen Patentanmeldung EP-A-0 308 917 beschrieben hergestellt werden. Alternativ kann die Herstellung auch ausgehend von Verbindungen der Formel IV, worin R3 die Bedeutung Wasserstoff hat, erfolgen. Dazu werden diese Verbindungen zuerst in das entsprechende Isocyanat übergeführt und durch anschließende Reaktion mit einem entsprechenden Amin, Oxim oder Alkohol zur gewünschten Verbindung der Formel IV umgesetzt.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Insbesondere dienen die Beispiele auch da zu, die Umsetzungen gemäß den Verfahrensvarianten a), b), c) und d), sowie die Herstellung ausgewählter Ausgangsverbindungen exemplarisch zu be schreiben. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I sowie weitere Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwen dung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung RT steht für Raumtemperatur, h steht für Stunde(n), min für Minute(n), Schmp. für Schmelzpunkt, Zers. für Zersetzung und Sdp. für Siedepunkt.

Beispiele Ausgangsverbindungen A1. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(N-phthalimido-2-ethy-l) ester

Eine Suspension von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1 g) und N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (1,07 g) in Petrolether (Sdp. 100-140°C) (100 ml) wird 8 h am Rückfluß erhitzt und anschließend noch 16 h bei RT nachge rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit wenig Dichlormethan und Diethylether nachgewaschen. Man erhält 1,06 g (52%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 176-178°C.

A2. 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl imidazo[1,2-a]pyridin

Zu einer Lösung von 8-Amino-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine (4,8 g) und 2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylchlorid (9,2 g) in Aceton (250 ml) gibt man bei RT 5,5 g Natriumjodid und 8,0 g Natriumcarbonat und erhitzt anschließend für 6 h unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen der Lösung auf RT und Einengen wird der Rückstand in einem Gemisch aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser gelöst und die organische Phase wird abge trennt. Nach drei weiteren Extraktionen mit jeweils 100 ml Ethylacetat wer den die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingeengt. Die Titelverbindung kristallisiert als schwach gelber Feststoff. Nach chromatografischer Reinigung an Kieselgel (Fließmit tel: Toluol/Dioxan = 20 : 1) und Umkristallisation aus Diisopropylether er hält man 7,1 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 149-152°C.

A3. 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin Methode A

Eine Lösung von 8-(6-Methyl-2-nitrobenzylamino)-2,3-dimethylimidazo[1,2-a] pyridin (61 g) in Methanol (5,5 l) wird in Gegenwart von 15 g Palladium auf Aktivkohle (5%) als Katalysator bei RT und unter Atmosphärendruck für 1,5 h hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Einengen wird der Rückstand in siedendem Ethylacetat gelöst (2,7 l). Nach dem Abkühlen auf RT werden 51 g (82%) der Titelverbindung vom Schmp. 206-208°C isoliert.

Methode B

6,7 g 8-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3-dimethylimi dazo[1,2-a]pyridin werden bei 25-30°C portionsweise zu einer Mischung aus Trifluoressigsäure (30 ml) und Anisol (3 ml) zugefügt. Nach 30-minütigem Rühren bei RT wird die Lösung in 100 ml Eiswasser gegossen und anschließend mit 75 ml 6 N Natronlauge versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und an Kieselgel chromatografisch gereinigt (Lösungsmittel: Toluol/Dioxan = 8 : 1). Nach dem Umkristallisieren aus Ethylacetat erhält man 3,1 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 206-208°C.

B1. (2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-) ester

Ausgehend von Methoxycarbonylmethyl-chloroformat (11,7 g), 2-Amino-6-me thyl-benzylalkohol (10,5 g) und Pyridin (6,2 ml) in Dichlormethan (230 ml) erhält man nach der in Beispiel C1 angegebenen Arbeitsweise, nach Chroma tographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester/Petrolether 50/70 = 1 : 1) und Kristallisation aus Diisopropylether 6,8 g (20%) der Titelverbindung, Schmp. 70-74°C.

B2. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylme thyl)ester

(2-Hydroxymethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure(methoxycarbonylmethyl-)ester (6,8 g) wird in Dichlormethan (60 ml) vorgelegt und tropfenweise mit Thio nylchlorid (3,4 ml) versetzt. Danach wird noch 1h bei RT gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand 2mal mit Dichlorme than (je 50 ml) versetzt und am Rotationsverdampfer jeweils wieder einge engt. Man erhält 7 g (96%) der Titelverbindung vom Schmp. 114-116°C.

C1. 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol

2-Amino-6-methyl-benzylalkohol (10,0 g) wird in abs. Toluol (200 ml) bei 50°C gelöst. Bei dieser Temperatur tropft man 45 ml ca. 3,5 M etherische Salzsäure während 0,5 h zu. Die entstandene Suspension wird 2 h bei RT nachgerührt. Dann werden 5,3 ml Thionylchlorid bei dieser Temperatur zuge tropft (Gasentwicklung). Die Suspension wird noch 16 h gerührt und an schließend am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 40°C) eingeengt. Der Rück stand wird 3mal in jeweils 200 ml Toluol aufgenommen und immer wieder ein geengt. Der kristalline Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Toluol sus pendiert und im Ölbad auf 50°C erwärmt. Dann wird Trichlormethylchlorofor mat (11,3 ml) zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird 5 h am Rückfluß erhitzt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Anschließend wird das Toluol im Vakuum abgezogen und Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 6,55 g (49%) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit Kp 0,25 mbar 92-93°C.

C2. O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylaminocarbonyl)-acetonoxim

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Aceto noxim (0,85 g) in n-Hexan (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt, dabei fällt ein Niederschlag aus. Nach Filtration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethyl ether erhält man 2,4 g (86%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 76-78°C.

C3. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxy-ethoxy)eth-yl ester

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und Di ethylenglykol-monomethylether (1,32 g) in n-Hexan (50 ml) wird 5 h am Rück fluß erhitzt. Nach Abkühlen auf RT erhält man eine Suspension. Durch Fil tration und Nachwaschen mit n-Hexan und Diethylether isoliert man 1,3 g (39%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 78-83°C.

C4. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-thienylmethyl)ester

2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und Thiophenmethanol (1,57 g) werden vereint und bei RT gerührt. Bei einsetzender Kristallisa tion gibt man Petrolether 50/70 (20 ml) zu und rührt die Suspension 16 h bei RT. Nach Filtration und Nachwaschen mit Diethylether erhält man 2,57 g (63%) der Titelverbindung als Feststoff vom Schmp. 111-114°C.

C5. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)este-r

Eine Lösung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2,5 g) und 2-Hy droxymethylpyridin (1,5 g) in Dichlormethan (25 ml) wird 16 h bei RT ge rührt. Durch Aufkonzentration am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) und anschließender Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme than/Methanol 13 : 1) erhält man eine Lösung der Titelverbindung, welche am Rotationsverdampfer (Badtemperatur 22°C) aufkonzentriert wird, (nicht Kristallisieren, sonst Zersetzung). Das erhaltene Rohprodukt der Titel verbindung wird sofort weiter umgesetzt.

C6. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-(3-hydroxybenzyl)-ester-

Eine Mischung von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (2 g) und 3-Hydroxybenzylalkohol (1,6 g) wird 1 h im Ölbad auf 75°C erwärmt und anschließend durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlorme than/Methanol 19 : 1) gereinigt. Man erhält 1 g (30%) der Titelverbindung als Rohprodukt in Form eines amorphen Feststoffs.

C7. (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(2-N-phthalimidoethyl)- ester

Eine Suspension von 2-Chlormethyl-1-isocyanato-3-methylbenzol (1,0 g) und 2-Hydroxyethyl-N-phthalimid (1,07 g) in Petrolether 100/140 (100 ml) wird 8 h am Rückfluß erhitzt. Danach wird noch 16 h bei RT nachgerührt. Der Nie derschlag wird abfiltriert, mit wenig Dichlormethan und mit Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 1,06 g (52%) der Titelverbin dung werden als hellbeiger Feststoff isoliert. Schmp. 176-178°C.

Endprodukte 1. Ethansulfonsäure-[2-(2,3-dimethyl-imidazo[1,2-alpyridin-8yl-amino methyl)-3-methyl-phenyl]-amid

Eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a]pyridin (1,86 g), Pyridin (1,1 ml) und Ethansulfonsäure-chlorid (1,18 ml) in Dichlormethan (40 ml) wird 48 h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionmischung mit Dichlormethan (60 ml) verdünnt, auf Wasser (100 ml) gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogen carbonat-Lösung (60 ml) und mit Wasser (60 ml) gewaschen, über Natriumsul fat getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton und anschließende Filtration erhält man 0,8 g (32%) der Titelver bindung vom Schmp. 240-242°C.

2. n-Propansulfonsäure-[2-(2,3-dimethyl-imidazo[1,2-alpyridin-8ylamino methyl)-3-methyl-phenyl]-amid

Eine Lösung von 8-(2-Amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo [1,2-a]pyridin (2,5 g), Pyridin (1,4 ml) und n-Propansulfonsäurechlorid (2 ml) in Dichlormethan (50 ml) wird 5 Tage bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionsmischung mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, auf Wasser gegeben und extrahiert. Die organische Phase wird mit Natriumhydrogencarbonat- Lösung (50 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton und anschließende Filtration erhält man 1,8 g (52%) der Titelverbindung vom Schmp. 245-248°C.

3. 8-{2-[(2-Methoxyethoxy-2-ethoxy)carbonylamino]-6-methyl benzylamino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,48 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-methoxyethoxy)ethy-lester (0,9 g), Natriumcarbonat (0,8 g) und Natriumjodid (0,15 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Danach wird der Niederschlag abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Ex trakte werden mit Wasser (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch zweimalige Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel A: Dichlormethan/Methanol 13 : 1, Fließmittel B: Essigester) gereinigt. Die Hauptfraktion wird mit etherischer Salzsäure versetzt und eingeengt. Man erhält 0.7 g (50%) der Titelverbindung als amorphen Feststoff, der bei 70-80°C sintert.

4. 8-{2-[O-(Carbamoyl)acetonoxim]-6-methyl-benzylamino}-2,3-dimethyl imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,63 g), O-(2-Chlormethyl-3-methyl-phenylcarbonyl)acetonoxim (1 g), Natriumcarbonat (1,04 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT ge rührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natrium hydrogencarbonat-Lösung (50 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristal lisation aus Diethylether erhält man 0,92 g (62%) der Titelverbindung vom Schmp. 138°C.

5. 8-{2-[(2-Pyridinyl-methoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}- 2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,58 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(2-pyridinylmethyl)est-er (1.04 g), Natriumcarbonat (0,95 g) und Natriumjodid (0,2 g) in Aceton (25 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organische Extrakte werden mit Wasser (70 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essigester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man 0,4 g (27%) der Titelverbindung vom Schmp. 163-165°C.

6. 8-{2-[(2-Thienyl-methoxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2,3- dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,68 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-2-(2-thienyl-methyl)est-er (1,25 g), Natriumcarbonat (1,12 g) und Natriumjodid (0,16 g) in Aceton (40 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Dichlor methan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Essig ester) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether erhält man 0,61 g (34%) der Titelverbindung vom Schmp. 146-147°C.

7. 8-{2-[(3-Hydroxybenzyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyloxy}-2,3-di methyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,63 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)carbamidsäure-3-hydroxybenzylester (1,2 g), Natriumcarbonat (1 g) und Natriumjodid (0,14 g) in Aceton (20 ml) wird 16 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung (40 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel : Dichlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Ein engen der Hauptfraktion und Kristallisation aus Aceton erhält man 0,4 g (22 %) der Titelverbindung vom Schmp. 190-193°C.

8. 8-{2-[(Hydroxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid A) 8-{2-[(Methoxycarbonyl-methoxycarbonylamino]-6-methyl-benzyl amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Suspension von 8-Amino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (2,05 g), (2-Chlormethyl-3-methyl-phenyl)-carbamidsäure-(methoxycarbonyl-methy-l)ester (3,45 g), Natriumcarbonat (3,42 g) und Natriumjodid (0,59 g) in Aceton (60 ml) wird 20 h bei RT gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton nachgewaschen und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rück stand wird in Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Dichlor methan (3 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser 100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Fließmittel : Di chlormethan/Methanol 13 : 1) gereinigt. Nach Einengen der Hauptfraktion erhält man 1 g eines schaumigen Produkts. Dieses Rohprodukt ist ein ca. 1 : 1 Substanzgemisch aus 3-[2-(2,3-Dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylami no-methyl)-3-methylphenyl]-oxazolidin-2,4-dione und der Titelverbindung A, (Fließmittel zur Qualitätsüberprüfung : Dichlormethan/Methanol/Ammoniak = 13 : 1 : 0,5). Dieses Rohprodukt wurde direkt weiter umgesetzt.

B) 8-{(2-[(Hydroxycarbonylmethyloxy)carbonylamino]-6-methyl-benzyl amino}-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin-Hydrochlorid

Das ca. 50%ige Rohprodukt aus A) (0,9 g) wird in Ethanol (10 ml) gelöst, mit einer Lösung aus Kaliumhydroxyd (0,15 g) in Ethanol (10 ml) versetzt und 21h bei RT gerührt. Danach wird die Reaktionslösung eingeengt. Der Rückstand wird in 1 N Salzsäure (25 ml) aufgenommen und mit Dichlormethan (7 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden ein geengt und an Kieselgel chromatographiert (Fließmittel : Dichlormethan/ Methanol 13 : 1 als Gradient bis 1 : 1). Die Fraktion mit Rf=0,05-0,1 (Fließ mittel: Dichlormethan/Methanol = 13 : 1) wird eingeengt und im Hochvakuum bei 60°C 16 h getrocknet. Man erhält 0,2 g (21%) der Titelverbindung vom Schmp. 114°C (sintert).

9. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Eine 20%ige Lösung von Phosgen in Toluol (2,8 ml) wird mit wasserfreiem Dichlormethan (15 ml) verdünnt und auf 0°C gekühlt. Dann wird eine Lösung von 2-Methylsulfanylethanol (0,46 ml) und N-Methylmorpholin (0,59 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) zugetropft. Die Mischung wird noch 15 min bei 0°C gehalten, anschließend auf RT erwärmt und weitere 30 Min ge rührt. Anschließend wird zu der Lösung eine Suspension von 8-(2-Amino-6- methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]-pyridin (1,0 g) und Tri ethylamin (0,49 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) zugetropft und noch 1 h bei RT gerührt. Danach wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (70 ml) zugegeben und noch 30 min gerührt. Die organische Phase wird ab getrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (400 mg) in Aceton (30 ml) aufgenommen und auf 4°C abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und noch aus wenig heißem Aceton ausgerührt. Nach Trocknung im Hochvakuum werden 0,65 g (47%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat isoliert. Schmp. 174-176°C.

10. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfinylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin hemifumarat

Eine Lösung von 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (1,0 g) in wasserfreiem Dichlormethan (25 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor peroxibenzoesäure (800 mg) versetzt und dann noch 15 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (25 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (50 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung des Sulfons wird der Rückstand an Kieselgel (Fließmittel : Essigester/Methanol/Ammoniak = 19 : 1 : 0,1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,15 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird in einer heißen Lösung von Fumarsäure (150 mg) in Aceton (20 ml) aufgenommen und anschließend auf 4°C abgekühlt. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 0,54 g (46%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 137-138°C.

11. 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfonylethoxy)carbonylamino]-6-methyl-ben zylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin

Eine Lösung von 2,3-Dimethyl-8-{2-[(2-methylsulfanylethoxy)-carbonyl amino]-6-methyl-benzylamino}-imidazo[1,2-a]pyridin (500 mg) in wasserfreiem Dichlormethan (10 ml) wird auf 0°C gekühlt und portionsweise mit m-Chlor peroxibenzoesäure (0,87 g) versetzt und dann noch 45 min bei 0°C gerührt. Anschließend wird wässerige Natriumbicarbonatlösung (15 ml) zugegeben, noch 10 min gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (25 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Zur Abtrennung von Nebenprodukten wird der Rückstand an Kiesel gel (Fließmittel : Essigester/Methanol = 10 : 1) chromatographiert. Die Fraktionen mit Rf = 0,3 werden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wird aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Nach Filtration und Trocknung im Hochvakuum isoliert man 250 mg (22%) der Titelverbindung als hellbeiges Kristallisat. Schmp. 161-162°C.

Gewerbliche Anwendbarkeit

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakolo gische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen ins besondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeich nete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivi tät, eine vergleichsweise lange Wirkungsdauer, eine gute enterale Wirksam keit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.

Unter "Magen- und Darmschutz" wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) ver standen, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z. B. Helicobacter pylo ri), Bakterientoxine, Medikamente (z. B. bestimmte Antiphlogistika und Anti rheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen hier bei auch eine Eigenwirkung gegen den Keim Helicobacter pylori.

In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Vete rinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Ver bindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorste hend genannten Krankheiten.

Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindun gen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophy laxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.

Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin dungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krank heiten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder meh rere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.

Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen phar makologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pfla stern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresi stente Form) erzielt werden kann.

Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulie rungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläu fig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten hilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidan tien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Per meationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet wer den.

Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Kör pergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzel gaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intrave nösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Do sierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann auf grund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeuti schen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestand teile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminium hydroxyd, Magnesiumaluminat; Tranquilizer, wie Benzodiazepine, beispiels weise Diazepam; Spasmolytika, wie z. B. Bietamiverin, Camylofin, Anticholi nergica, wie z. B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z. B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Amino säuren enthalten.

Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H₂-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H⁺/K⁺-ATPase- Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten pe ripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin- Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu ver ringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substan zen (wie z. B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Nalidixinsäure, Penicillinen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori.

Pharmakologie

Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tier experimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufge führten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen ent sprechen.

Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen

In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindun gen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säurese kretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt.

Tabelle A

Methodik

Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. Ure than) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauch schnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein wei terer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.

Nach gründlicher Spülung (ca. 50-100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8-6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ⌀ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.

Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 µg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. Pentagastrin (V. fem. sin.) ca. 30 min nach Operations ende (d. h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substan zen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.

Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heiz kissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8-38°C gehalten.

Claims

1. Verbindungen der Formel I, worin
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet,
R5 Wasserstoff, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy oder Halogen bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkyl, durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl oder den Rest -C_qH_2q-2-Aryl bedeutet, oder einen unsubstituierten oder durch Hydroxy substituierten Cyclus darstellt, der ausgewählt ist aus der Gruppe Thiolan, Thiolanoxid oder Thiolandioxid,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl, oder durch R16, R17 und R18 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C- Alkyl, -N=C(R13)R14, durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl, den Rest -C_qH_2q+1 oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy, Hydroxy-2-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, 1-4C-Alkylcarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16, R17 und R18 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl und
R14 1-4C-Alkyl, Phenyl oder Phenyl-1-4C-alkyl bedeuten, oder worin R13 und R14 gemeinsam eine 4-6C-Alkylengruppe darstellen,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl der Naphthyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Trifluormethyl, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Cyano, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, Phenyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C- alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R17 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkoxy, Nitro, Carboxy, 1-4C-Alkyl oder Hydroxy und
R18 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
q die Zahlen 2 oder 3 bedeutet,
und ihre Salze sowie die N-Oxide der Pyridine und deren Salze.

2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 1-4C-Alkyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Halogen bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7, COO-R8 oder CON(R9)R10 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A O (Sauerstoff) oder NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl, Aryl, durch R16 substituiertes Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 im Arylteil substituiertes Aryl-1-4C-alkyl oder durch -S(O)_n-R19 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 Aryl, Aryl-1-4C-alkyl, durch R16 substituiertes Aryl oder durch R16 im Arylrest substituiertes Aryl-1-4C-alkyl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R9 Wasserstoff bedeutet,
R10 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl oder durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkylcarbonyloxy, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Mono-1-4C-alkylaminocarbonyl, Di-1-4C-alkylaminocarbonyl, Thienyl, Pyridyl, Aryl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Wasserstoff, Halogen, Nitro, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Hydroxy, Carboxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, Benzoyl, Mono- und Di-1-4C-alkylamino, Amino, 1-4C-Alkylcarbonylamino oder S(O)_n-R19 bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0, 1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, in denen
R0 1-4C-Alkyl bedeutet,
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 SO₂-R6, CO-R7 oder COO-R8 bedeutet,
R4 Wasserstoff bedeutet,
R5 Wasserstoff bedeutet,
A NH bedeutet,
R6 1-4C-Alkyl bedeutet,
R7 durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R8 durch R11 substituiertes 2-4C-Alkyl, durch R12 substituiertes 1-4C-Alkyl, -N=C(R13)R14 oder durch R15 substituiertes 2-4C-Alkyl bedeutet,
R11 1-4C-Alkoxy oder 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy bedeutet,
R12 1-4C-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Thienyl, Pyridyl oder durch R16 substituiertes Aryl bedeutet,
R13 1-4C-Alkyl und
R14 1-4C-Alkyl bedeuten,
R15 Phthalimidyl oder -S(O)_n-R19 bedeutet, wobei Aryl Phenyl bedeutet und
R16 Hydroxy oder Benzoyl bedeutet,
R19 1-4C-Alkyl bedeutet,
n die Zahlen 0,1 oder 2 bedeutet,
und ihre Salze.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) Verbindungen der Formel II, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeu tungen haben, mit Verbindungen der Formel R3-X, worin R3 die nach An spruch 1 angegebenen Bedeutungen hat und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
b) Verbindungen der Formel III, in denen R0, R1 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV, worin R2, R3, R4 und R5 die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und X eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, umsetzt, oder daß man
c) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach An spruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Sulfid- Gruppe (-S-) enthält, oxidiert, oder daß man
d) Verbindungen der Formel I, worin R0, R1, R2, R4, R5 und A die nach Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Rest R3 eine Ether- Gruppe (-O-) enthält, an der Ether-Gruppe zum entsprechenden terminalen Hydroxid (-OH) spaltet,

und daß man gewünschtenfalls anschließend die nach a), b), c) oder d) er haltenen Verbindungen I in ihre Salze überführt, oder daß man gewünschten falls anschließend aus erhaltenen Salzen der Verbindungen I die Verbin dungen I freisetzt.

5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharma zeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Salze zur Anwendung bei der Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.

7. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhü tung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.