HU228896B1 - Compositions containing prostaglandine derivatives and methods for reducing ocular hypertension - Google Patents

Description

Á találmány tárgy a általánosságban szemészeti technika, közelebbről a szem. vagy szöveteinek terápiás kezelése megnövekedett mtraoeularis (szem-) nyomás, például glauooma kapcsán megnövekedett szemnyomás csökkentésére. Prosztaglandinok mint gyógyszerek használata a szakmában ismeretes.

Példáid az 5,105,869 és az 5,221,763 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerint 13,l4~dihidm~15~keto~PGF~ek (P betöjelü prosztnglandmok) basználhatók vérnyomás növelésére anélkül, hogy jelentős átmeneti vémyomáscsőkkenést okoznának, ami sok PöF~né! előfordul.

Pmsztaglandm hatóanyagoknak bizonyos szemészeti célokra való felhasználása is ismert a szakmában, Λ „prosztaghmdffi hatóanyagok” kifejezés a leírásban prosztaglandinokat, metáboíitjaikat, származékaikat, sóikat, prodrogjaikat és ezek keverékeit jelenti. Például az 5,001,153, az 5,151,444, az 5,166,178 és az 5,212,200 szántó amerikai egyesült államok-bell szabadalmi le» írások szerint a szemnyomás csökkentésére alkalmazott 13,14-dihldm-lS-keto-prosztaglaodm metabolitok nem Idéznek elő átmeneti oktdáris hlpotenziós v áiaszt, mint a prosztagíandinok általában. Ezek a leírások egy collyriumot (szemvíz) ismertetnek, amely hígítószerként vizet, izotonízáló (az ozmózisnyomás beállítására szolgáló) szerként benzalkónium-kloridot (BAK) vagy nátriumkloridot, borát- vagy foszfát^puffemket, stabilizátorkéat BDTA~t (etilén-díamln-tetraecetsav) és valamilyen poliszorbát felületaktív anyagot tartalmazAz 5,208,256 számú amerikai egyesült államok-bell szabadalmi leim egy okuiáris hipotenzió kezelésére szolgáló módszert ismertet, amely abból áll, hogy egy 13,Í4-dIbidro-15-keto-2Ö-(kis szénatomszámú alkilEprosztaglandint _Λ ··>

5· vagy egy sóját vagy észterét polí(oxi-etlén)-szorbkánnak valamely telítetlen, nagy szénatomszámú alifás savval képzett monoészterével kombinálva okúlárisan beadják, ilyen savak előnyösen a mirisztoleinsav, palraitoleinsav, gadoleinsav és linolsav. A poii(öxi-etlén)~20-szorbitán-mönooleát Plysorbate 80 néven is ismert, és a kereskedelemben többek, között SOELATE, CRILLET, TWEEN 80, MÓNIT AN és 0LOTHÖRB neveken kapható.

Ami a szemészeti felületaktív anyagokat illeti, CREMOPHOR-t használtak már felületaktív anyagként szemcseppekhen (lásd a 073.16060 számú japán szabadalmi leírást). A CREMOPHOR etoxilezett, hidrogénezett ricinusolaj, keményített poli(oxi-etlén)-ricin«solajnak is nevezik. De az eddig még nem szerepelt a szakirodalomban, hogy szemészeti készítményben CREMÖPHOR-t prosztaglandinokkal együtt alkalmaztak volna.

A WÖ95/3Ö42Ö A számú szabadalmi írat olyan szemészeti készítményt ír lé, amely gyógyszerként egy prosztaglandint, szemészeti tartősitőszerként benzalkónium-klorídot, egy nem-ionos tonieitásbeállító szert, egy szemészeti hordozóanyagot és a gyógyszer szolnbíhzálására és a hatóanyag helyi szemészeti beadásával párosuló kellemetlen érzés és ímtácíó csökkentésére szolgáló E-vitamin tokoferol-polietilén-glikol-szukcinátot tartalmaz.

Az US-A-5,558,87ő számú szabadalmi irat egy hasonló helyi alkalmazású szemészeti készítményt ír le, amely gyógyszerként egy prosztaglandint, szemészeti tartós (lőszerként benzalkőmum-kloridot, egy nemionos tonieitásbeállító szert, egy szemészeti hordozóanyagot, E-vitamin tokoferol polietilén-glikol-szukeínátot és a benzaikőnium-klorid tartósító hatását növelő koffeint tartalmaz.

Az EP-A-0,458,587 számú szabadalmi irat egy szemészeti beadásra szolgáló készítményt ír le, amely alkalmas magas szemnyomás kezelésére, és amely tartalmazza egy prosztaglandinnak és egy szimpatomimetikus szernek szinergisztikus kombinációját és adott esetben más szokásos alkotórészeket, például hordozóanyagokat, ionos tonieitásbeállító szereket és szemészeti tartósítószereket.

χχχ.φ «·#♦·

Λ WO92/13S36 számú szabadalmi irat olyan szemészeti készítményeket ír le, amelyek egy prosztaglandin hatóanyagot, egy szemészeti tartósítószert, egy tonieitásbeállítö szert, egy szemészeti hordozóanyagot és, adott esetben alkalmas mennyiségű felületaktív anyagot, előnyösen egy poli('oxr -etilén)~szor~ bitán-zsírsav-észtert tartahnaznak.

A prosztaglandin hatóanyagok, különösen a 13,14~dihÍdro~lS-keto~ -prosztaglandin metabolítok előnyösen használhatók szemnyomás esőkben résére, de felmerült az igény az ilyen gyógyszerek hatásosságának növelésére» Továbbá az is szükséges, hogy növeljük a felületaktív anyagokat tartalmazó szemészeti proszmgkodin-készítmények tartósításának hatékonyságát, eközben megtartva a gyógyszer hatásosságát és azt a tulajdonságát, hogy a szem jól törje a készítményt (okulárra tolerancia)» Kívánatos továbbá a szemészeti prosztaglandín-készítmények efearthaióaágának javítása és az előállításukkal kapcsoia tos nehézségek csökkentése» Tehát szükség van egy olyan prosztaglandintartalmú szemészeti készítményre, amely a lehető legegyszerűbben gyártható, és hatásossága, tartósításának hatékonysága, okulárís toleranciája és eltarthatósága egyensúlyban áll egymással

A találmány egyik célja a 13,14-dihidro~lS-keto-2Ö-etil-.FGF20-izopropih észter tartalmú szemészeti készítmények hatásosságának javítása.

A találmány egy másik célja a 13,14~ditódm-15~keto-2Ö-etÍÍ-PGp2«»izo~ propii-észter tartalmú szemészeti készítmények tartósítási hatékonyságának, javítása.

A találmány egy másik célja a 13,14-dihídro-l 5~keto~2Ö-etil~PGF2&~Í£ö~ pröpil-észter tartalmú szemészeti készítmények megengedett tárolási ideje nőve· lésének megvalósítása»

A találmány további célja a 13,1.4~dihidro4S~ketö~2ö~etíI~PGF₃a4zopro~ pil-észter tartalmú szemészeti készítmények előállításának egyszerűsítése.

.. 4 A találmány még további célja olyan Í3,Í4-dihidro~15”keto~20~etil· -FGFsa-ízopropihésztcr tartalmú szemészeti készítmény előállítása, amelyben a hatásosság, a tartósítási hatékonyság, az okulár! s tolerancia és az eltarthatóság a kívánt egyensúlyban áll egymással,

A fenti és további célok és előnyök elérhetők a találmány szerinti proszía giandintartalmú szemészeti készítmények különböző megvalósításaival, és a fel használásukra és előállításukra szolgáló módszerek, alkalmazásával.

Ezért a találmány egy olyan készítményre vonatkozik, amely tartalmaz:

(a) egy prosztaglandin hatóanyagot, amely 13,14-dihidro-15-ketö-2ö-etil-FOF^a-izopropü-észter, ennek sói vagy ezek keverékei;

(b) egy szemészeti, tartósítószert;

(c) egy nemionos tonicitásbeállító szert — amely elegendő koncentrációban van jelen ahhoz, hogy (!) a készítmény tonicitását beállítsa és (!!) a tartósítószer hatékonyságát növelje— (d) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot, és továbbá tartalmaz (),1.5,0 tömeg% egy, a polÍ(oxi-eti.lén)-szorbitán-zsírsavészterek, a poli(oxietilén)~a3kil~éterek vagy ezek keverékei közül választott nemionos felületaktív anyagot.

A találmány különböző megvalósításai sokfele módon javítják a proszta glandín-készífményeket, amelyek többek között a szemnyomás csökkentésére használhatók. A készítmények különösen alkalmasak glaucoma kapcsán megnövekedett szemnyomás kezelésére, ezért az alkalmazott koncentrációkban és a felhasználás körülményei között előnyösen minden komponensük, szemészetileg elfogadható. Az, hogy egy komponens „szemészetileg elfogadható” a leírásban azt jelenti, hogy az anyag a tervezett koncentrációban és a tervezett alkalmazási idő alatt nem okoz érzékelhető szemkárosodást vagy kellemetlen érzést a szemben.

φφ.<Φ ΦΦΦΊ φ X φ Φ * * * (!<. ΦΦ ΦΦ' *♦*

I PÉLDÁK A TALÁLMÁNY MEGVALÓSÍTAK

A találmánynak többféle megvalósítása lehetséges, ezek közül néhányat a találmány jobb megértetése céljából az alábbiakban ismertetőnk, A. megvalósítások egyik csoportját szemészeti készítmények képezik, amelyek például glaucoma kapcsán megnövekedett szemnyomás csökkentésére használhatók. A szemészeti készítmények bizonyos mennyiségű -- a 13,14-dihldro-15-keto-20etiLPOF^n-lzopropiLészten sóik vagy ezek keverékei közöl választott ~ prosztaglandin hatóanyagot tartalmaznak, amely a megnövekedett szemnyomást hatásosan csökkenti.

A találmány egyik megvalósítása egy készítmény, amely csökkentett, mennyiségű erős tartósítószert tartalmaz, és ezáltal, kevésbé Irritálja a szemet Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy 13,14-dIhidro-l5-k.eto«2ö-etil-PGF2a-izopropil-észtert tartalmazó készítményekben bizonyos nemionos ozmotikus hatású anyagok az erős tartósítószerek hatását fokozzák; ez lehetővé teszi, hogy a készítményben, az erős tartósítószert kisebb koncentrációban alkalmazzuk. Ezen kívül még kelátképzö szereket is aikalmazöntunk hogy még jobban növeljük a tartósító hatást, és tovább csökkenthessük az erős tartósítószer koncentr á« dóját.

A készítmény tartósításához a JAnudcmunn.? ,4ertgfoa«?-t teljes mértékben ki kell irtani. Bár a öenzalkónínm-klöriö (BAK) csaknem az· összes /AcndomonnM elpusztítja, maradhat néhány olyan törzs, amely a BAK-dal szemben rezisztens. Egy idő után a BAK-reziszfens már elfogadhatatlan koncentrációm szaporodhat fel. Ezért a BAK~rezisztens Amndomonna eltávolítására előnyős egy tartósítóhatást fokozó anyagot alkalmazni.

A tartósítóhatást fokozó anyag vagy második tartósítószer előnyösen egy jól. tolerálható komponens, amely a BAR-étöl eltérő mechanizmus útján fejti ki hatását, A biológiai terhelés nagyobbik részét az erős tartósítószer (például BAK) kezeli. A második, jól tolerálható tartósítószer vagy hatásibkozo anyag

XX*A ΑΧ* biztosítja a szennyező mikrobák teljes .kiirtását, ugyanakkor minimálisra csökkenti a szem itrifáeióját egy olyan készítményhez viszonyítva, amelyben a BAK abnorálisan magas koncentrációban van. jelen. Ez úgy oldható meg, hogy olyan jól tolerálható adalékot választunk, amelynek hatásmechanizmusa az erős tartósftőszerétől eltérő.

A tartósítóhatást fokozó anyagok egyik előnyös csoportja a kelátképző, például kaloiumtartalmazá. kelátképző szerek. Előnyős kalcíumtartalmü kólát képző szer például az etilén-diamin-tetmeetát (BDTAk Az EDTA-röl kimutatták., hogy elősegíti a BAK.»rezÍszfens .Ewdowonas kiirtását anélkül, hogy számottevően, megváltoztatná a szemészeti kompatibilitást vagy a prosztagi&o din hatásosságát Az EDTA további előnye, hogy egyidejűleg puiferként is hat

Tehát a találmány egyik előnyős megvalósításában a készítmény egy kel· átképző szert, például nátrium-edetátot (az EDTA nátriumsója) tartalmaz. Ezek a készítmények különösen előnyösek, mert a tartósításuk hatásosabb, mint az o« ke, amelyek csak egy erős tartósítószert tartalmaznak. Ez lehetővé teszi, hogy az erős tartósítószert kisebb koncentráe tóban alkalmazzuk ezáltal a szem. irritációja. csökken.

A találmány egv másik megvalósítása olyan 13,l4~dihidro-l 5~keto-2Ö-ohl-PGE^u-izopropil-eszteA tartalmazó készítmény, amelyben a felületaktív anyagok összes koncentrációja előnyösen csökkentett. A s zemészeti készítményekben általában kívánatos az adalékanyagok koncentrációjának. minimalizálása, hogy az alkalmazásuk következtében fellépő szemirritácio lehetőségét csőkkentsük. A 13,14“dihidro»15-ketO“2Ö-eti'í-PGF2a’'izopropil-észter szolubílizálásához azonban rendszerint szükséges valamilyen felületaktív anyag. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha egy felületaktív anyag helyett, két vagy több nemíonos felületaktív anyag kombinációját alkalmazzuk, akkor csökkenhet a felületaktív anyagok azon koncentrációja, amely a 13,l4-díhidro~15~keto-2Ő-etil· -ΡΟΕ^ο-ΙζορΓορϋ-ό^ζίοΓ adott szolubilizálási szintének eléréséhez szükséges.

Tehát a találmánynak ez a megvalósítása egy olyan készítmény, amely (1)

13, 14-dihidro-l S-katoSömfil-PGFsa-mopropiMsatmű (2) egy első nemionos felületaktív anyagot (például Folysorbate 80), (3) egy második nemionos (például valamilyen BR1I) felületaktív anyagot és (4) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot, tartalmaz. A találmány ezen megvalósításának, előnyei a csökkent szemimtáció és a kisebb alapanyag- (felületaktív anyag) szükséglet

Á találmány további megvalósítása a B,14-dilndro-15~ketö-2Ö-etíl~ «POFaa-izopropii-észter feloldásával kapcsolatos problémákra, vonatkozik, A hatóanyag szolobilizálására a készítményhez általában egy nemionos felületaktív anyagot, például Folysorbate SÖ-at adunk. Tehát ahhoz, hogy a 13,14-d.ihidn)-15-keto-20-etíl-FGF2a-izopropil-észter koncentráció a leírásban megadott előnyös szintet elérhesse, a felületaktív anyag koncentrációját is nőve Ini kell, hogy a prosztaglandin oldatban maradjon. Á Folysorbate 80 felületaktív anyag azonban dezaktiválja a szemészeti tartósítószerként általánosan használt benzalkőnium-kloridot. Tehát ha a felületaktív anyag mennyiségét növeljük, a tartósítás hatékonysága csökken. Összefoglalva; a terápiás hatás növelése - amit a hatóanyag koncentrációjának emelésével érünk el -· azt eredményezi, hogy növelni kell a Folysorbate 80 koncentrációját, és ennek következtében a tartósító hatás csökken. Ezért nehéz elérni, hogy a tartósítószer és a hatóanyag hatása egyidejűleg javuljon.

Azonban meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy nemienos tonicitás beállító szerek alkalmazása felületaktív anyagok jelenlétében javítja a tartósító hatást. Tehát hogy a tartósítószer fent említett dezaktiválődását minimálisra csökkentsük, az előnyös készítmény egy olyan készítmény, amelyben az említett tartósítószer (b) egy erős tartósítószer (például BAK), és az említett nemionos felületaktív anyag (e) növeli a 13,14-dibídro-ÍS-ketö-20-eü.l-FGF2a-izoptopil~ észter oldhatóságát, viszont csökkenti az efos tartósítószer (például Folysorbate 80) hatékonyságát; amely készítmény továbbá tartalmaz (g) egy tartósítóhatást

- 8 · fokozó anyagot, amely növeli az erős tartósítószer hatékonyságát (például mannát vagy EDTA). ily módon a hatóanyag, a felületaktív anyag, a nemionos tonicitásbe-álíító szer és a tartósítószer koncentrációjának optimalizálásával a találmány szerinti készítmények hatásossága és a bennük jelenlévő tartósítószer hatékonysága egyidejűleg növelhető, miközben a hatóanyag oldatban marad.

Ezzel szemben egyes jelenleg használatos prosztaglandin-készitmények sókat, például náírium-kloridot alkalmaznak arra, hogy az ozmózisnyomást a szemészetileg elfogadható szintre beállítsák (például körülbelül 0,8 -1,0 mg/ml nátrium-klorid-ekvivalens mennyiségben). Viszont az ionos tonicitásbeállító szerek csökkentik a prosztaglandin-jellegü hatóanyag oldhatóságát. Tehát a találmányban a nemionos tonicitásbeállító szerek (például mannit) alkalmazásának további előnye, hogy a hatóanyagként használt sók oldhatósága n övekszik.

Á találmány még további megvalósítása egy pufféról! 13,14-áihidro-l5-keto-20-eti 1 -FClEa-ízopropil-észter készítmény, amelynek előnyei: hatékonyabb lesz a gyártás, javul az eltarthatóság, és a készítmény kellemesebb lesz a •paciens számára, ismert, hogy a közvetlen becseppentésre szolgáló szemcseppék akkor kellemesek a paciens számára, ha pH-juk. közel semleges. A gyártás során a pff.-t nehéz beállítani, mert a fogyasztó számára készített fiolákban nagyon kiesi az oldat térfogata. Továbbá az, hogy a I3,l4-dihidro-1.5-keto~20-etilPGF₂íx-izopropi késztet idővel elbomlik, növeli a készítmény savasságát, a megnövekedett savasság pedig gyorsítja a 13₅14di'hidm-15-ketö“20-etíI-PGF₂aizopropil-észter bomlását. Ezért a találmánynak ez a megvalósítása olyan .13,14díhidro-15-keto-2ö~etil-PGF₂a-izopropil-észter készítmény, amelynek pufferoíása biztosítja, hogy az előállítástól számítva körülbelül egy éven át, el őnyösen 2 éven át a pEEja körülbelül 4,5 és körülbelül 8,0 között (előnyösen körülbelül 5 és 7,5 között, még előnyösebben körülbelül dós 7,5 között) maradjon. A szemészetileg elfogadható előnyös pufferek közé tartoznak például az 'EDTA, borátok, cifrátok, laktátok és foszfátok.

„ 9 .

Λ. találmány szerinti előnyös készítmények olyan készítmények, amelyek az alábbi komponenseket tarta.lmaz:záki (a) 0,06 - 0,24 íőmeg% izopropil-unoproszton;

(b) a CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polysortjaié 80 vagy ezek keverékei közül választott két nemionos felületaktív anyagból 0,3 - 2 tömeg%;

(c) 0,01 - 0,20 tömeg% benzalkónium-klörid;

(d) 0,01 - 0,1 tömeg% EDTA;

(e) 0,10 - 10,0 tömegbe martait;

(t) egy szemészetileg elfogadható pufierhöl 0,01 - 0,05 mól;

(g) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyag; és a készítmény p'H-ja körülbelül 4,5 és körülbelül 8,0 közötti értékre van beállítva;

valamint egy olyan készítmény, amelyben az (a) prosztaglandín hatóanyag ISJÖ-dihidro-lS-keto-SÖ-etií-FöFsa-izopropil-észter# és 0,001-0,30 tömcg%ban van jelen; és a (h) szemészeti tartósítószer 0,005-0,2 tömeg% koncentrációban van jelen.

II A KÉSZÍTMÉNYEK KOMPONENSEI

A) HATÓANYAGOK

A találmány szerinti készítményben használt hatóanyagok, amelyeket a leírásban „prosztaglandín hatóanyagoknak” vagy egyszerűen „hatóanyagoknak” nevezünk, ISéM-dih.íd.ro-lS-keto^Ö-etil-PCIF.ax-izopropíl-észter és ezek keverékei közül választhatók Tehát a hatóanyag fogalma nem korlátozódik egy speciális -- például szabad sav vagy só - formára. A prosztaglandín hatóanyag hatá sa abban áll, hogy okuláris környezetben alkalmazva egy olyan paciensnél, akinek a szenmyomását csökkenteni kell, a szemnyomást (intraocu-laris nyomás, lO'P) csökkenti.

A 4,599,353, az 5,296,504, az 5,422,368 és az 5,578,618 szántó amerikai egyesölt államok-beli szabadalmi leírások olyas prosztaglandinokat ismertetnek, amelyek a szemnyomús csökkentésére alkalmasnak bizonyultak,

A találmány szerinti prosztaglandínok lehetnek 13,l4-dihidro-15«keto~ 2Ö~eril~PGF2a~íz0pwpil~észter sók. Alkalmas i3,14-dihidro~l5~keto-2Ö-etil~ PöFjítózöpmpiltószter sók a szemészetileg elfogadható sók, például alkálifémigy nátrium- vagy káliumsők; alkáliíoldfém-, így kalcium- vagy magnéziumsók 'ammóniumsók; a metil-amin, dimetil-amin, ciklopesíil-amin, benzil-amin, piperidin, etanol-amin, dietanol-amin, metil-etanol-amin, tmmetamol [trisz(hídroxi-metil)-amino~metán], lizin sói és a tetralkü-ammóniumsók; vagy ezek keverékei.

Különösen előnyős prosztaglandin az alábbi képletű ízopropil-unoproszton, vagyis a 13,í4-dihidro-15~keto-2Ö~etil-PGF2a-izopro-pil-észter, amely például az 5,212,200 számó amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, állítható elő.

V

A l3,14-dihidra~15~keu>2Ö~eril~PGF2a4zopröpü»észter előnyős koneent. rációja az a mennyiség, amely a meg-nővekedett nyomású szemben a szemnyomást OOP) számottevő mértékben csökkenti, különösen glancoméban szenvedő beteg esetén. Nyilvánvaló, begy a kívánt koncentráció számos tényezőtől fttgg; ilyen például a 13_s1.4-dibidro-15-keto-20-etü-PGP2n-izopropil-észter hatásossága más komponensek jelenlétében, az alkalmazott gyógyszer térfogata és az alkalmazás időtartama.

.. π ..

Megállapítottuk, hogy ha a hatóanyagok koncentrációja körülbelül 0,001 és körülbelül 0,30 tőmeg% közé esik, az hatásosabb a szemnyomás csökkentésében, mint az ennél nagyobb vagy kisebb koncentrációk. .Ezen belül előnyös a körülbelül 0,06 és körülbelül 0,24 tömeg% közötti, még előnyösebb a körül belül 0,10 és körülbelül 0,20 tömeg% közötti koncentráció. De az előnyös kon centrádó bármely alkalmazásnál egy sor tényezőtől függ, példán! az egyéb komponensek .koncentrációitól és kémiai minőségétől valamint a szállítási mó dszertől és körülményektől. Egészen meglepő, hogy ha hatóanyag koncent rációját a fent megadott előnyös tartomány fölé emeljük, akkor a előfordulhat, hogy a szemnyomás csökkenése kisebb mértékű lesz, mint az előnyös tartományba eső koncentrádők esetén.

B) FELÜLETAKTÍV ANYAGOK

A leírásban a „felületaktív anyag” olyan szert jelent, amely megnöveli egy anyag, példán! hatóanyag vagy drog oldhatóságát egy oldószerben. A „nemionos felületaktív anyag” olyan anyagot jelent, amelyben nincsenek könynyen ionizálható csoportok.

Az 5,208,256 számú amerikai egyesült államok-bdi szabadalmi leírás szerint prosztaglandintartalmó szemészeti készítményekben, felületaktív anyagként Polysorbate 8()-at alkalmaznak. A Folysorbate 80 növeli az izopropil-unoproszton oldhatóságát, így az izopropil-unoproszton nagyobb koncentrációban alkalmazható oldat alakjában.

Kiderült azonban, hogy a Folysorbate 80 koncentrációjának növelésével növelhető ugyan az oldat prosztaglandín-koncenttációja, de ugyanakkor a tartósítás hatékonysága csökken. Viszont az ismert prosztaglandintartalmó. szemészeti készítményekkel szemben az az igény merült tél, hogy egyrészt: növeljük a hatásosságukat (például a prosztaglandin-koncentráció növelésével), másrészt a tartósításuk hatékonysága is növekedjék. Tehát nagyobb mennyiségű Polysor haté 80 alkalmazásának az a hátránya, hogy a tartósítás hatékonysága csökken,

- η < Ψ X X Φ XX φ X Φ Φ X XX X φ X s X X «ΦΦ >

X Φ X Φ X

ΧΧ ΦΧΦΦΦ X φφ ΧΦ ΦΦ XXX φ kisebb mennyiségűnek pedi^ az, hogy az oldatban a prosztaglandin. -koncentráció, és ezáltal a gyógyszer hatásossága csökken,

A találmány egyik megvalósítása ezeket a problémákat két vagy több nemionos felületaktív anyag kombinációjával oldja meg. Azt tapasztaltuk, hogy felületaktív anyagok bizonyos kombinációi növelik a 13,14-dihídro-15~keto»2ö~ etíl-PGEsa-izopropil-észter hatóanyag oldhatóságát anélkül, hogy a tartósítás hatékonyságát olyan mértékben csökkentenék, mint az azonos koncentrációjú Polysorhate 8(1 egymagában.

Előnyösek az olyan nemionos felületaktív anyagok, amelyeket a szem. jobban tör, mint a Polysorhate Sö-at egymagában és/vagy a tartósítási hatékonyságot nem csökkentik, vagy kevésbé csökkentik, mint az azonos koncentrációjú Polysorhate SÖ egymagában.

Az első és második nemionos felületaktív anyag például a poli(oxi -etüén)-szotbitán»észterek ··· mint például. Polysorhate 20,60 és 80 -·, a poii<oxi-etilén)-alkil-éterek - például a „Brij* -ek (igy például BRIT 97 vagy .B.E1J 98 az ICl Surfactants cégtől, Wilmington, Delaware), a „Cremophor”-ok (például Cremophor RH vagy Cremophor EL), a Volpo (például VOLPO 1.Ö és VÖLPO 20 a Csoda, .Inc, cégól, Parsippany, New jersey) ™ és ezek ekvivalensei közöl választható. Előnyösek közölök a poii(öxi~etiién)-20«oleát (például Polysorhate 80), a. polioxil-IÖ-oIeil-étenek (például BMIJ 97) és a polioxil-20-oleil-éterek (például BRU 98).

A felületaktív anyagok különösen előnyős kotnbinác iója az, amelyet egy polt(oxi-eúlén)-szorbitán-és^r (még előnyösebben Polysorhate 80) és egy poli(0zi-cíiléu>alkil-éter .(még előnyösebben SRB 97 vagy BRIJ 98) képez.

Tehát két felületaktív anyag együttes alkalmazása azzal a váratlan színétgedkus hatással jár, hogy a felületaktív anyagoknak aprosztaglanáin hatóanyag kívánt oldhatóságának eléréséhez szükséges összes koncentrációja kisebb, mint egyetlen felületaktív anyag alkalmazása esetén, Ezen kívül a felületaktív anya- η · * * .««««»»«« φ χ * * φ ·>

φ φ φ Φ φ >

Λ Φ Φ Φ *

X X Φ * Φ X * * χ Φ * * Φ Φ Φ * X Φ gok bizonyos kombinációi növelik a tartósítószer hatékonyságát. Ha például a

Polysorbate 80-at valamilyen BRÜ felületaktív anyaggal kombinálva alkalmazzuk, akkor a BAK tartósítószer hatékonyabb lesz, mint a Polysorbate 80 egymagában való alkalmazása esetén. Ráadásul a felületaktív anyagoknak ez a kombinációja javítja az emulzió stab ilitását a készítményben.

A felületaktív anyagokból alkalmazott összes mennyiség nagyreszt az adott felületaktív anyag(ok) szolubilizáló-képességétől és a felületaktív anyaggal szolubilizálandó adott prosztaglandin hatóanyag koncentrációjától és kémiai jellegétől függ. A felületaktív anyagok összes koncentrációja általában körül belül (ki - 5 tömegbe, előnyösen 03 ~ 2,0 tömeg%, még előnyösebben 0,5 -1,5 tömeg%.

C) TARTÓSÍTÓSZEREK ÉS TARTÓSÍTÓHATÁST FOKOZÓ ANYAGOK.

A „tartósítószer' a leírásban olyan adalékanyagot jelent, amely a mikrobák szaporodását gátolja, és és elpusztítja a szemészeti készítményt szennyező mikroorganizmusokat, amelyek a környezetből véletlenszerűen jutnak bele, A tartósítószert sokfele ismert szer közül választhatjuk, ide tartoznak a hídrofób vagy töltés nélküli tartósítószerek:, az anionos és a kationos tartósítószerek. A „tartósítóhatást fokozó anyag” a leírásban olyan adalékanyagot jelent, amely a tartósítószer hatékonyságát vagy egy tartósított készítmény eltarthatóságát növeli, de szemészeti készítmények tartósítására önmagában általában nem alkalmazzák.

1.) Erős tartósítószerek

A kationos tartósítószerek közé tartozik például a polimixin-B-szu.1 fát, kvaterner ammóniumvegyületek, polí(kvatemer ammónium)«vegyületek, p-hidroxí-benzoesav-észerek, bizonyos fenolok és szubsztituált alkoholok, benzalkóníum-klorid, benzoxonium-klorid, cetil-pirídinúmi-klorid, benzetóni-um-klorid, cetíl-trímetíl-ammónium.-b.romid, chlorhexidin, poli(hexamet.ílén-biguanid) és μ

» tt « Φ * Φ Φ * * * * * * χ * * * φ * * * φ φ φ φ φ * ' » X ♦'♦«'*·* # yΦ #» ΦΦ Φ *» Φ ezek keverékei. Poli(kvatemer ammónium)-vegyületek például a BUSÁN 77,

ONAMER M, MIRAPOL A15, ÍONENES A, POLYQUATERNIUM 11,

POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL és a FOLYQUÁT D-17-1742.

Az anionos tartósítószerek közé tartozik például az l-oktánszulfonsav mononátrinmsőja, a szulfonált 9-oktadecénsav, a eiprofloxaem, a dodecil-difenil-oxid-diszulfonsav, a dodecil-benzolszulfonsav ammőnium», kálium- és nátriumsója, zsírsavak és faggyóolajok nátriumsóí, nafialinszulfonsav, szül fonál! olajsav nátriumsói, szerves higanyvegyületek, például a thímerosal [nátrium»etil-.bígany(n)»tioszalicilát] és a thimerfonate-nátrium [nátrinm-p-etil»higany(n)-tío»fenil-szul.fonát3.

A hidrofób vagy nemionos tartósítószerek közé tartozik például a 2 J~diklór~l,4~naRokinon, a 3-metil~4-k!őr-fenoí (PREVENTOL CMK); a 8hidroxí-kiaolln és származékai; benzil-alkohol; bisz(hidroxí-fenil)-alkánok; biszfenolok; klór-butanol; ehlomxylenol; diklorofen [2,2’-metilén-bisz(4~klór-fenol)] (PANACIDE); a para-bróm-iénol és para-klőr-ienol orto-alkil-származékai; oxikmolte; az orto»brőm»fenol és orto-klór-fenol para-alkil-származékai; pentaklór-fenil-lanrát (MYSTOX LPL); fenolos származékok, például 2-fenil-fenol, 2-benzil-4~klór~fenö.1, 2-cík1openiil-4-klór-fenol, 4-terc-am.il-íenol, 4-tere-butil-fenol, 4- és 6~klór~2-pentil-fenol; fenoxi-zsírsav-poliészter (PREVENTOL '02); fenoxi-etaaol és fenil-etíl-alkohoL

Á találmány egyik megvalósításában, a tartósítószer olyan mennyiségben vau jelen az oldatban, amennyi elegendő a mikrobák elpusztításához, amelyek a fiolába a használat során véletlenszerűen bejuthatnak. A kívánt koncentráció egy sor tényezőtől függ, például a tartósítószer erősségétől, a fiola alkalmazás á~ nak körülményeitől, és attól, hogy a fiolát és az oldatot mennyi időn át használják. Az erős tartósítószer általában körülbelül 0,00005 - 0,2 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,005 - 0,2 tömeg%, még előnyösebben körülbelül Ö.Ö1 » 0,015 tömegei koncentrációban van jelen.

* 15 (,'ΦΛΧ Χ»4Ψ 4 «XX Χ4 4« 4 4 4 X 4 4 » . X 4 X 4

4 4 44 44 4 »« «χ «44 4

2.) Tartós itőhatást fokozó anyagok

A készítményben előnyösen egv olyan szemészeúleg elfogadható szert is alkalmazunk, amely a tartósítószer hatékonyságát növeli. A találmány szerinti készítményben a tartósítóhatást fokozó anyagként használhatunk például kelátképző szereket - mint például etilén-diamin-ieiraacetát (ED TA).....ezek származékait, sóit és keveréket.

A tartósítóhatást fokozó anyag alkalmazásának. célja, hogy kiiktassa azt a mikrobiológiai terhelést, amely az erős tartósítószerrel esetleg nem kezelhető, így például a BAK. csaknem az összes /Auuífomouus-t elpusztítja, de visszamaradhat egy vagy több rezisztens törzs, amely egy idő után elszaporodhat. Ezért a BAK-rezisztens Thvudomonns kiirtására előnyös egy tartósítóhatást fokozó anyagot, például EDTA-t alkalmazni. Ismereteink szerint az EDTA úgy pusztítja el a EseudömonmM:, .hogy a kalciumionokat kelátkomplexbe viszi. Tehát a gyenge tartósítószerek egy előnyös csoportját képezik a kelátképző szerek, különösen azok, amelyek kalcium-kelátokat képeznek.

Különösen előnyös az EDTA alkalmazása, részben azért, meri meggátolja a BAK-rezisztens Erendömözm szaporodását De a tartósítóhatást fokozó funkció mellett az EDTA más előnyös tulajdonságokat is mutat: a készítmény puffé rolására is használható a kívánt pH elérésére. Továbbá stabilizáló hatást is kifejthet a prosztaglandin hatóanyagra, ezáltal gátolja annak lebomlását, és megnöveli a tárolási élettartamot,

A tartósítóhatást fokozó anyag előnyős koncentrációja egy sor tényezőtől függ, amilyen például az erős tartósítószer hatásossága a választott koncentrációban és a tartósítóhatást fokozó anyag hatásossága, A tartósítóhatást fokozó anyagot olyan koncentrációban kell alkalmazni, amely elegendő ahhoz, hogy a paciensre káros mennyiségű /riaodomouns-t dezaktiválja, ugyanakkor a szemnek nem. okoz számottevő kellemetlenséget.

' 16 ~ «β»** * * * *· * S S ί * $ X*·» < φ * * >

' χχφ*χ*$* >χ «X ».* ««» *

Kelátképzö szer, például EDTA alkalmazása esetén előnyös a körülbelül 0,01 és körülbelül 0,1 tömeg% közötti, még előnyösebb a körülbelül 0,03 és k örülbelül 0,07 tömeg% közötti koncentráció.

Egy másik adalékanyag, amelynél meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy növeli a prosztaglandintartalmó készítmények tartósításának hatékonyságát, a manóit, A mannitot ismert módon alkalmazzák: tonicitásbeállító szerként, amely javítja a szemészeti kompatibilitást, például azáltal, hogy közel izotóniás állapotot hoz létre. Azt viszont váratlanul tapasztaltuk, hogy prosztaglandín hatóanyagot tartalmazó készítményekben a mann.it fokozza a tartósítószer hatását.

Úgy gondoljuk, hogy ugyanilyen hatást más nemionos tonicitásbeállítő szerek, például más egyszerű cukrok is kifejthetnek.

Tehát egy vagy több tartósítóhatást fokozó anyag alkalmazása legalább kétféle előnnyel járhat. Először: csökkenthető az erős tartósítószerből a kívánt tartósüóhatás eléréséhez szükséges mennyiség, amely egyes pacienseknél már irrítációs problémát okozhat. Másodszor: a tartósítóhatást fokozó anyagot megválaszthatjuk ágy, hogy a készítmény tartósításának javításán kívül más célokat is szolgáljon,

3.) Gyenge tartósítószerek

Á készítményhez a taroló edényben egy másik, gyengébb tartósítószert ís hozzáadhatunk. A gyengébb tartósítószernek az alkalmazott koncentrációban nem szabad olyan erősnek lennie, hogy a célszövetet, amellyel az oldat érintkezésbe lép, irritálja. Á találmány szerinti készítményben gyengébb tartósítószerként használhatók többek között peroxidok, például hidrogén-peroxid; peroxídképző vegyöletek, például egy alkáli -perborát vagy nátríum-pefborát, bórsav és nátrium-borát keveréke; karbamid-hidrogén-peroxid; nátrium-peroxo-kafbonát; aátrium-peroxo-diszulfát; nátrium~peroxo4oszfát; vagy po.1i(ví.nil-pitrolidon)-“hidrogén-peroxid.

- π φ Φ Φ Φ Φ φ φ φ φ * « φ φ * * * φφ φφ φφ φ*φ

Ha valamilyen peroxidot vagy peroxidképző vegyöletet alkalmazunk# a peroxid-koncentrációrsak körülbelül ö,l tÖmeg% alatt, előnyösen körülbelül 0,004 és 0,05 tömeg% között# még előnyösebben körülbelül. 0,001 és 0,02 tőmeg% között kell lennie.

D) PUFFEREK ÉS pH

Egy puffer alkalmazása a készítményben legalább kétféle előnnyel jár.

Egyrészt segít a készítmény pH-jáí megtartani azon a szinten, amely a közvetlenül a szembe történő becseppentéshez szemészetileg elfogadható. Másrészt.: ha a puffért a gyártási eljárás kezdett szakaszán visszük be, akkor egyszerűbbé válik a pH szabályozása a gyártás folyamán.

Sokféle szemészeti fog elfogadható puffért alkalmazhatunk. Ilyenek például a borát puíferek - például bórsav és nátrium-borát keveréke -# a foszfát pufíérek, cihátok, laktátok, továbbá ezek ekvivalensei és keverékei.

Mint már említettük, az EDTA, amely előnyös gyenge tartósítószer, puffér-funkciót is elláthat. Tehát az EDTA legalább kétféle célra előnyösen alkalmazható: egyrészt a pH fenntartására# másrészt tartősítóhatást fokozó anyagként. Ezen kívül az EDTA a hatóanyag stabilizátoraként is szolgálhat# vagyis gátolja a hatóanyag lebomlását (például a fémionokkal# amelyek: a bomlást katalizálhatják, belátót képez, vagy antioxidánsként hat),

E) TONICíTÁSBEÁLLÍTŐ SZEREK

A találmány szerinti készítmények a I3#l4-dihidn>~15-keto-2ö-etil-FöF₂o~izopropií-észter oldékonyságának maximalizálása céljából tartalmaznak nemionos tonicitásbeállító szereket is. Nemionos tonicitásbeállító szerként alkalmazható például a manhit# szerbit, glicerin, polietílén-glikolok (EEG), polípropilénglikolok (EEG), szerbit és ezek keverékei. Előnyösen alkalmazható nemionos tonicitásbeállító szer a mannit.

Bizonyos nemionos tonicitásbeállító szerek --- amellet, hogy váratlan módon fokozzák a tartósítás hatékonyságát további funkciókat is elláthatnak a

- SS '

X < X * $ ·> # £ X * Φ * * * *·<. $* XX χ«« * prosztaglandin hatóanyagot tartalmazó szemészeti készítményekben. Például meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a maorit növeli az egyik előnyösen al halmozható hatóanyag, az izopropil-unoproszton oldhatóságát.

Tehát egy megfelelő nemíonos tonieitásbeállitó szét' alkalmazásával elér» ható, hogy (1) erős tartósítószerekből, amelyek szemhrMciót okozhatnak, kev esebbet kell alkalmazni, (2) csökken az eldékonyságnövelő anyagok koncentrációja és/vagy csökken az adott oldat-koncentráció létrehozásához szükséges Itatóanyag-mennyiség, és (3) a tonieitás a szemészetileg elfogadható szintre áll be.

A tonicitásbeállítő szert általában olyan koncentrációban alkalmazzuk, hogy a paciens maximális komfortérzete érdekében a készítmény gyakorlatilag izotőniás legyen. Az izotőniás oldat koncentrációja egyenértékű körülbelül 0,9 mg/ml nátriumddoriddal ionmentesített vízben. A gyakorlatilag izotőniás^ kifejezés a leírásban, olyan készítményre vonatkozik, amelynek nátriom-klorid-ekvivalense körülbelül 0,8 - 1,0 mg/ml.

Ahhoz, hogy gyakorlatilag izotőniás oldatot kapjunk, a készítményhez körülbelül 0,1 7 tömeg% nemionos tonicitásbeállítő szert kell adni. A készítmény előnyösen körülbelül I - 7 tömeg%, még előnyösebben körülbelül 3-5 tömeg% nemionos tomcitásbeállító szert tartalmaz.

F) SZEMÉSZETÍLEÖ ELFCX3ADHATÓ HORDOZÓANYAGOK

A találmányhoz előnyösen alkalmazható oldószer a víz, például desztillált víz vagy fiziológiás sóoldat alakjában. A találmány azonban nem korlátozódik egy meghatározott oldó- vagy hígítőszerre, csak az a feltétel, hogy az oldószer az alkalmazási körülmények között szemészehleg kompatíbilis legyen. Nemvizes szuszpenzió készítésére alkalmas egyéb oldószerek például az ehető óla jók, folyékony paraffinok, ásványolaj, propilénglikol, p-oktil-dodekanol és keverékeik.

«χ'ψ* *«'**> £·*·*·$

X « !»««'«« * 8 *« >·> ·** *<t* *

G) EGYÉB SZEMÉSZETILLG ELFOGADHATÓ HATÓANYAGOK

Bár a fentiekben leirt készítmények további hatóanyagok nélkül is alkalmasak magas szemnyomás kezelésére, további hatóanyagok hozzáadása előnyös lehet, és a találmány oltalmi körébe tartózik, így például a találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak hagyományos kolinerg szemnyomáscsökkentő szereket, mint például pilocarpin vagy carbachol; kohészíemz-gáílökai, mint például demeearinm, D,F.F. vagy eehofhíophat; puplliaszükítö szereket mint pé 1dául physostigmímszalieiláf vagy pÜoeaqíintóidroktórid; és gytóladásgáilökat, mint például, díelofcnae, penicillin, sxultónamid, ehloramphenieol, kortizon vagy ohlorphenímmin.

Ezeket a hatóanyagokat esak a találmány különböző megvalósításainak magyarázatára soroltok fel, tehát a találmány szerinti készítményhez adható hatóanyagok: listája nem teljes, és a találmány oltalmi körét nem korlátozza.

Π1 A KÉSZÍTMÉNYEK ALKALMAZÁSÁNAK MÓDSZEREI

A találmány szerimi készítményeket sokféle módon vihetjük be a szemszövetekbe vagy a szemfolyadékba. Így például a szemészeti készítmény oldatát vagy szuszpenzióját közvetlenül becseppenfbetíuk a szembe cseppek, spray vagy pára alakjában. Egy másik módszer szerint egy, a szemészeti készítményt tartalmazó tárolörésszel (például polimer hálóval) ellátott hatóanyagleadö eszközt juttatunk be a szemüregbe (például a szemhéj alá), és azt hosszabb időn át ott hagyjuk. A készítményeket alkalmazhatjuk transzdermálísan is, beleértve az elektrotranszportot, előnyösen a szem körüli börfelűleteken. Ugyancsak has ználható beadási módok: a szubkután vagy intraokuláris injekció vagy az orális beadás.

Jelenleg azonban az előnyös módszer az, hogy a szemészed készítményt cseppenként adjuk be a szemfolyadékba. A cseppek száma és a napi becseppentések száma többek között a készítmény hatásosságától, a paciens török épességétől és a betegség relatív állapotától függően változhat.

· 20 Tehát a találmány egyik megvalósítása egy eljárás szemnyomás csökkentésére, amely abból áll, hogy a szemfolyadékba vagy szemszövetekbe beadunk egy szemészeti készítményt, amely egy 13,14-dihídro-15~ketö-20-etii-PGF₂a~ -izopropil-észter sói vagy ezek keverékei közöl választott hatóanyagot, egy szemészeti tartósítószert, egy nemionos tonicitásbeállító szert és egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A nemionos tonicitás-beállító szer előnyösen olyan koncentrációban van jelen, amely egyrészt a készítmény tonicitásának beállításához, másrészt a tartósítószer hatékonyságának növeléséhez elegendő. Olyan paciensnek beadva, akinek a szemnyomását csökkenteni kell, a készítmény a szemnyomást hatásosan csökkenti.

A találmány egy másik megvalósítása eljárás szemayomás csökkentésére, amely abból áll, hogy a szemfolyadékba vagy szemszövetekbe beadunk egy szemészeti készítményt, amely 13,14-dihidro-15-keto~20-etil-PGF2«~izopropí 1észtert, egy első nemionos felületaktív anyagot, egy második nemionos felületaktív anyagot és egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A felületaktív anyagok együttes koncentrációja kisebb, mint az a koncentráció, amely bármelyik nemionos felületaktív anyagból szükséges lenne a prosztaglandin hatóanyag szolubilizálásához, ha egymagában alkalmaznánk.

A találmány egy további megvalósítása eljárás szemnyomás csökkentésére, amely abból áll, hogy a szemfolyadékba vagy szemszövetekbe beadunk egy szemészeti készítményt, amely 13,14-dihidro- 1 S-keto^ö-etil-PGFjaizopropil-észtert; egy erős tartósítószert.; egy - a hatóanyag oldhatóságát növelő, viszont az erős tartósítószer hatékonyságát csökkentő - nemionos felületaktív anyagot; egy, az erős tartósítószer hatékonyságát növelő tartósítóhatás -fokozó anyagot és egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem korlátozzák.

X Φ * * * * s $ * * ·> * ·*

0,12 % ízopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő a következő eljárással Körülbelül 0,517 g Polysorbate 80~at és körülbelül 0,221 g Brij-97-et körülbelül 70 g desztillált vízben feloldva felületaktív oldatot készítettünk. Ezt hozáadínk körülbelül 0,132 g izopropil-unopxosztonhoz (Ueao Fine Chemicals# Osaka# Japan)# és egy éjszakán át kevertük. Ezután az izopmpil-unoproszton-oldathoz hozáadtunk körülbelül 1,034 g körülbelül 1,06 tömeg %-osbenzalkőnium-klorid-oldatot# (BAK) körülbelül 1.1,0 g 0,01 M foszfát-puffért és körülbelül 0,011 g etilén-diamin-tetmaeefátot (EDTA), és feloldódásig kevertük. Az így kapott oldathoz annyi desztillált vizet adtunk, hogy tömege elérje a kívánt végső tömeg (110 g) 90 % -át. Ezután az oldathoz körülbelül 5,153 g manmtot adtunk, és feloldódásig kevertük. Végül az oldatot desztillált vízzel a kívánt 11Ö g-os tömegre egészítettük ki.

Az tgy kapott oldat összetétele:

0,12 tömegbe izopropil-unoproszton,

0,47 tömegbe Polysorbate 80,

Ö,2ő tömegbe Brij 97,

0,011 tömegbe BAK és

4,7 tömeg% mamát.

Átlátszóan tiszta oldatot kaptunk, tehát a felületaktív anyagok, amelyeknek összes koncentrációja 0,ó7 tömegbe# az ízopropil-unoprosztont tökéletesen szölofeillzáltáL

A t - Ö-val jelzett időpontban a készítményből 30 μίΑ cseppentettünk egy nyál szemébe, és ettől kezdve t ™ 0, 30, ÓÖ, 120, ISO, 240,300 és 3őÖ pere múlva pneumatomettiásaö mértük a szemnyomást (IOP), A vizsgált minták átlagértékeként kapott IOP értékeket a t - O-rtál mért nyomás- százalékában kifejezve az k táblázaton adjuk meg, **·»* *000 0000 ς. * * * X 0 * 0 0 0 * X 0 0 X 0 0 *♦ 0* χχ «Η

3» Példa

Egy izopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk aló lényegében az 1. példában leirt módon, azzal az eltéréssel, hogy a készítmeny 0,1.8 tomeg% izopropil-unoprosztont, 8,70 tömeg% Polysorbate 8O-at és 0,30 tőmeg% Bnj 97-et tartalmaz. Továbbá itt pufere nem volt szükség, a p'H-1 nátrimn-hiároxiddal állítottak be. Az izopropil-unoproszton éppúgy tökéletesen szolnbilizálódott, mim az 1. példában.

A készítmény IOP-csö.kkentő hatását lényegében az 1. példában leírt m ó~ dón vizsgáltuk. A szemnyomás-értékeket a t ~ Ö-nál. mért nyomás százalékában kifejezve az í. táblázaton adjuk meg.

3. Példa

Egy izopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő lényegében az L példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a készítmény 8,24 tömeg% izoprepil-unoprosztont, 8,85 tomeg% Polysorbate 88-at és 0,42 tomeg% Brij 97-et tartalmaz. Az izopropil-tmoproszton tökéletesen szóinbilizálödött, éppúgy, mint az 1. példában.

A készítmény lOP-esökkentő hatását lényegében az 1. példában leírt módon vizsgáltuk. A. szemnyomás-értékeket a t ~ 0-nál mért nyomás százalékában kifejezve az 1. táblázaton adjuk meg.

Az 1-3. példában kapott, eredmények art mutatják, hogy a 0,18 tőmeg% izopropil-unoprosztont tartalmazó készítmény hatásosabb, mint a 0,12 és a 8,24 tomegH-ot tartalmazó készítmény. Tehát az izopropil-unoproszton koncentrációja előnyösen körülbelül 0,12 és körülbelül 0,24 tÖmeg% közé esik, még előnyösebben 0,18 tömeg%.

*♦** ΧΦΦΧ ΦΧΦ ♦ Φ ♦ * χ * φ Φ φ Φ ♦'# Χφ ίχ * ΦΦ Φ X* * *

I» TÁBLÁZAT

ÍOP a kezdeti I.OF százalékában

A becseppentés után eltelt idő	1. Példa 0,12 % izopropíl-unoproszton	2. Példa 0,18 % izopmpil-unoproszton	0,24 % izopropil-unoproszton
0	100	100	100
30	105	no	II!
60	99	99	no
120	88	67	82
180	93	56	80
240	108	67	84
300	109	79	83
360	no	86	92

Egy ízöpröpllmnoprosztost tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő lényegében az L példában leírt módon, esak a komponensek relatív koncentrációját változtatva. Az Így kapott készítmény összetétele:

0,12 tömeg% izopropil-nnoproszton,

0,47 tömeg% Polysorbate 80,

0,20 tömeg% Brij 97,

0,010 tömegéé BAK,

0,01 tömeg% EDTA és

4,4 tömegéé manóit

Tehát a felületaktív anyagok együttes koncentrációja 0,67 tőmeg%. Az ízopropil-unoptoszton tökéletesen szolubilizálódoít, éppúgy, mint. az 1. példában. Az összehasonlító eredmények a XI. táblázaton láthatók.

· 24

5.

♦ ΚΦΦΦ Φφφφ ο Φ * φ » φ φ φ* ΦΦ

Φ Φ Φ

ΦΦΦ Φ

Aa

Egy izopropií-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő lényegében a 2. példában leírt módon, csak a komponensek, relatív koneent rációját változtattuk, és a Brij 97-et Volpo 10-zel helyettesítettük. Az így kapott készítmény összetétele:

0, .12 tomeg% izopropil-unoproszton,

0,47 tóm.eg% Polysorbate 80,

0,20 tömeg% Volpo 10,

0,013 tömeg% BAK.,

0,05 tömeg% EDTA és

4,3 tömeg% mannit.

Tehát a felületaktív anyagok együttes koncentrációja 0,67 tömeg%. Az izopropil-unoproszton tökéletesen szolubilizálódott, éppúgy, mint az 1. példában. Az összehasonlító eredmények a Π. táblázaton láthatók .

m re

0,12 % izopropií-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő az alábbi eljárással Körülbelül 6 g nátrium -klorídot és körülbelül 0,2 g benzalkónium-kloridot körülbelül 1 liter desztillált vízben oldottunk, és a benzalkónium-klorid-oldatba bekevertünk körülbelül 0,12 g izopropil-unoprosztont és körülbelül 1 g Polysorbate 80-at.

Az így kapott készítmény összetétele;

0,l 2 tömeg% izopropil-unoproszton,

LO lümeg% Polysorbate 80,

0,020 tőmeg% BAK és

0,6 tömeg% nátrium-klorid.

Tehát a felületaktív anyagok együttes koncentrációja 1,0 tömegük Az izopropil-unoproszton szolubilizálódott, vagyis az oldat tisztának látszott. Az összehasonlító eredmények a II. táblázaton láthatók.

0,1.2 % izopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő lényegében a 6. példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a Polysorbate 80-ból alkalmazott mennyiséget csökkentettük.

Az igy kapott készítmény összetétele:

0,12 tömegül izopropil-unoproszton,

0,85 tömegtó Polysorbate 80,

0,020 tömeg% BAK és

0,6 tömegül nátrium-klorid.

Tehát a felületaktív anyagok egyöttes koncentrációja 0,85 tömegül, Az izopropil-unoproszton szolubilizálódott, vagyis az oldat tisztának látszott. Az összehasonlító eredmények a II. táblázaton láthatók.

0,12 % izopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő lényegében a ?. példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a. Polysorbate 80 mennyiségét, csökkentettük.

Az így kapott készítmény összetétele:

0,12 tömeg% izopropil-unoproszton,

0,80 tömegül Polysorbate 80,

0,020 tömegül BAK és

0,6 tömegül nátrium-klorid..

Tehát a felületaktív anyagok együttes koncentrációja 0,80 tomeg%. Az izopropil-unoproszton nem szolubilizálódott tökéletesen, az oldat zavaros lett. Az összehasonlító eredményeket a Π. táblázat tartalmazza.

II. TÁBLÁZAT

	1. Példa	4.. Példa	5. Példa	6, Példa	7. Példa	8. Példa
ízopropíl-uno- pfoszíon %	(112	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Polysorbate 80 %	0,47	0,47	0,47	1,0	0,85	0,80
Brij 97 %	0,20	0,20			-	-
Volpo 10 %	-		0,20	...	-	··
Összes felületaktív anyag %	0,67	0,67	0,67	1,0	0,85	0,80
Oldódás	teljes	teljes	teljes	teljes	teljes	nem teljes, zavaros készít- mény

A táblázaton az L és a 4-8. példa azt mutatja, hogy a Polysorbate 80-nak a Brij 97-tel vagy Volpo lö-zel képzett kombinációja jobban szolubilizálja az izöpropii-unoprosztont, mint a Polysorbate 80 egymagában. A 8. példában a csak Polysorbate 80~hó! álló felületaktív anyag 0,80 tomeg% koncentrációban nem szolubilizálta kellőképpen a hatóanyagot, míg a kombinációkban a felület aktív anyagok összesen 0,67 tömeg%«os koncentrációja teljes szoíubilizálást eredményezett. Tehát egy prosztaglandin hatóanyagot tartalmazó készítményben a felületaktív anyag kisebb koncentrációja is elegendő, ha egy helyett két vagy több felületaktív anyagot alkalmazunk.

9, Példa

Körülbelül 100 g, 0,12 % izopropil-unoprosztont tartalmazó szemészeti készítményt állítottunk elő az alábbi eljárással Egy főzőpohárba bemértünk körülbelül 0,12 g izopropíl-nnoprosztont és körülbelül 1,0 g Polysorbate 8Ö~at, majd hozáadtnnk körülbelül 90 g desztillált vizet, és a keveréket feloldódásig kevertük. Az így kapott oldathoz körülbelül 1,2 g körülbelül I %-os BAKoldatot és körülbelül 0,05 g EDTÁT adtunk. Körülbelül 3,3 g mannit hozáadása után az oldatot kitisztul ás lg kevertük.

Az így kapott készítmény összetétele:

0,1.2 tömeg% izopropit-unoproszíon,

1,0 tömegűi Polysorbate 80>

0,012 tömegűi BAK,

0,05 tömegűi EDTA és

3,3 tömegűi mannit

A készítményen elvégeztük a szabványos USA Gyógyszerkönyv szerinti valamint az Európai Gyógyszerkönyv „A” és ,,B^SÍ kritériumai szerinti tartósításhatékonysági vizsgálatot. A készítmény mind a három vizsgálat követelményeinek megfelelt Az eredményeket a Hl táblázaton összegeztük.

Egy készítményt állítottunk elő lényegében a 9. példában leírt módon, az » zal az eltéréssel, hogy tonieitásfeeállíté szélként mamát helyett nátrium-kloridot használtunk.

Az Így kapott készítmény összetétele;

0,12 tömegűi izopropiHanoproszton,

1,0 tömeg% Polysorbate 80,

0,01.2 tömegűi BAK,

0,05 tömegűi EDTA és * ΧΦ φφφφ •Φφφ φ

0,6 tömegű nátrium-klorid.

A készítmény mem felelt meg Európai Gyógyszerkönyv szerinti tartósítás-hatékonysági vizsgálat ,,A^JS és kritériumainak, viszont az ÜSF vizsgálat követelményeinek, megfelelt. Az eredményeket a ΙΠ. táblázaton összegeztük.

II. Példa

Egy készítményt állítottunk elő lényegében a 9. példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy tonicitásbeállító szerként matmít helyett nátrium-kloridot használtunk, továbbá a BAK és az EDTA mennyiségét megnöveltük.

Az így kapott készítmény összetétele:

0,12 tömegű izopropil-unoproszton,

1,0 tömegéi Polysorbate 80,

0,013 tömegű BAK,

0,10 tömegéi EDTA és

0,6 tömegű nátrium-klorid.

Á készítmény mem felelt meg Európai Gyógyszerkönyv szerinti tartósítás-hatékonysági vizsgálat ,,.A^S> és kritériumainak, viszont az USP vizsgálat követelményeinek megfelelt.. Az eredményeket a III táblázaton összegeztük.

Egy készítményt állítottunk elő lényegében a 9. példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy az ott alkalmazott mennyiségekhez képest a B AK és az EDTA mennyiségét megnöveltük.

Az igy kapott készítmény összetétele:

0,12 tömegű izopropil-unoproszton,

1,0 tömegű Pdysorhate 80,

0,013 tömegű BAK,

0,10 tömegű EDTA és ♦«#* φφχ φ* Χφφφ

3,3 tomeg% mamiit.

A készítmény mind az Európai Gyógyszerkönyv szerinti vizsgálat „A” és ,,B^W kritériumainak, mind az USP vizsgálat követelményeinek megfelelt. Áz eredményeket a 111 táblázaton Összegeztük.

Egy készítményt állítottunk elő lényegében a 12. példában leirt módon, azzal az eltéréssel, hogy a mamutot nátrium-kloriddal helyettesítettük, és a BAK mennyiségét a 12. példához viszonyítva megnöveltük.

Az igy kapott készítmény összetétele:

0,12 tömeg% izopropil-unoproszton,

1,0 tömeg% Polysorbate 80,

0,0)4 tömeg% BAK,

0,10 tomeg% EDTA és

0,6 tőmeg% nátrium-klorid.

A készítmény ment feleit meg Európai Gyógyszerkönyv szerinti tartós! tás-hatékonysági vizsgálat _?JA^S> és JEP’ kritériumainak, viszont az USP vizsgálat követelményeinek megfelelt. Az eredményeket a Ili táblázaton összegeztük.

Egy készítményt állítottunk elő lényegében a 13. példában leírt módon, azzal az eltéréssel, hogy a BAK mennyiségét megnöveltük.

Az igy kapott kteítmény összetétele:

0,12 tömeg% uopropil-unoproszton,

1,0 tömeg% Polysorbate 80,

0,015 tömeg% BAK,

0,10 tömeg% EDTA és 0,6 tömeg% nátrium-klorid.

ίφ<.<ί φψχ·φ

A készítmény mem felelt meg Európai Gyógyszerkönyv szerinti tartósítás-hatékonysági vizsgálat A” és „IP⁵ kritériumainak (EPA illetve EPE), viszont az USA Gyógyszerkönyv szerinti (üSP) vizsgálat követelményeinek megfelelt Az eredményeket a Hl. táblázaton összegeztük.

Ol, TÁBLÁZAT

	9. Példa	,10. PSda	il. Példa	12. Példa	13. Példa	14. Példa
izopropíl-unoproszton %	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Folysorbate 80 %	író	író	.1,0	1,0	1,0	1,0
BAR.%	0,012	0,012	0,00	0,013	0,014	0,015
EDTA %	0,05	0,05	0,10	03 ö	0,10	0,10
mannit %	33	-	«	3,3	-	-
nátrium-kloríd %		0,0	Oró		0,0	Oró
EPA	megfelel	nem	nem	megfelel	nem	nem
EPB	megfelel	nem	nem	megfelel.	nem	nem
ÜSP	megfelel	megfelel	megfelel	megfelel	megfelel	megfelel

nem - nem felelt meg

A 9-14. példa és a ΪΠ. táblázat azt mutatja, hogy a nemionos tonicitásbeállító szerként használt mannit az ionos tomcitásbeál'Iító szerként használt nátrium-kloridhoz viszonyítva növeli a tartósítás hatékonyságát *Ψ«Λ *

X

Φ * ΦΦ *ΦΦ'Χ •χ

X

Φ Φ **

Φ Φ Φ

X φφ'φί

ΧνΧΦ

Φ

Claims (19)

1. Készítmény, amely tartalmaz (a) egy prosztaglandin hatóanyagot, amely 13,14-dihidro-15-keto-2Ö-etilPGFsrt-izopropil-észter, ennek: sói vagy ezek keverékei;

(h) egy szemészeti tartósítószert;

(e) egy nemionos tomcitasbeállttő szert - amely elegendő koncentrációban van jelen ahhoz, hogy (i) a készítmény tonieitását beállítsa és (ii) a tartósítószer hatékonyságát növelje (d) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot és (e) 0,1-5,0 tőmeg% egy, a poli(oxi-etilén)-szorbítán-zsírsavészterek, a poli(oxi-etilén}-alkil-érerek vagy ezek keverékei közül választott nemionos felületaktív anyagot.

2. Egy L igénypont szerinti készítmény, amely az ott megadott komponenseken kívül egy kelátképző szert is tartalmaz.

3. Egy 2, igénypont szerinti készítmény, amelyben a kelátképzö szer étilén-diamin-tetraeeetsav vagy annak egy sója,

4. Egy 2. igénypont szerinti készítmény, amely 0,1-10 tömeg% nemionos tonicitásbeállító szert és 0,01 - 0,10 tőmegH kelátképző szert tartalmaz.

5. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely 0,001 - 0,30 tomeg% hatóanyagot tartalmaz.

Ő. Egy Sx igénypont szerinti készítmény, amely 0,06 - 0,24 tömeg% hatóanyagot tartalmaz.

?. Egy Ő> igénypont szerinti készítmény, amely 0,10 - 0,20 tőmeg% hatóanyagot tartalmaz.

8. Egy 1, igénypont szerinti készítmény, amely nemionos felületaktív anyagként 03 és 2,0 tömeg% közötti koncentrációban jelenlévő Foly sorbate 8Ö~ at tartalmaz.

9. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely egy, a poíimixin-B-szulfát; a kvatemer ammóníumvegyfdetek; polí(kvafenter ammónium)-ve~ gySIetek; p-hidroxi-benzo^av-észter^:; bizonyos fenolok és sznbsztituált alkoholok; benzalkónium-klorid; benzoxónium-klorid; eetíl-píridiníum-klorid; benzetónium-klorid; cetil-trimetil-ammőnium-bromíd; chlorhexidin; poli(hexamerilén»bíguanid); az 1-oktánszulíonsav mononátriumsója; a szulfb» nált 9~ektadecénsav; eíprofioxaoin; dodeeil-difenil~oxid»diszulfonsav; a dodecil-benzolszulfonsav ammónmm», kálium- és nátriumsója; zsírsavak és íaggyúolajok nátriumsói; naftaíinszulfonsav; a szul&náít olajsav nátriumsói; a szerves biganyvegyületek, például tbimerosal vagy thimerfonate-nátrium.; a 2,3“ díklór-l,4-naftokineo; a3-meiil~4-klór»fenel; a 8-h.idroxi~kino.1in; benzil.~al.ko» hol; a bisz(hidroxi~fenll)-alkánok; biszfenolok; klór-butanol; efeloroxylenol; díklorofén p^^-metilén-bioC^-klór-fenol)]; apam-bróm-fenol és pam-klór-fenol orto-alkil-származékaí; oxikfnolm; az orto-bióm-fenol és orto-klór-feaol para-Mkü-szánnazékai; pentaklór-fenil-lanrát; fenolos származékok, például 2-fenil-fenol, 2-benzil-4-klór~fenol, 2~dklopearil-4-klár-fenöl, 4-terc-amilfenol, 4-terc-butil-fenol, 4- és ó-Wór-2-pentil-fenol; fenoxi-zsírsav-poliészter; fenoxi-etanol; fenil-etil-alkobol és ezek származékai vagy keverékei közöl választott szemészeti lég elfogadható tartósítószerből 0,()01 ~ 0,05 tőmeg%~ot tartalmaz.

lő. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely az ott megadott komponenseken kívül egy, a peroxidok, peroxídképző vegyöletek vagy ezek keverékei közöl választott gyenge tartósítószert is tartalmaz,

11, Egy 1, igénypont szerinti készítmény, amely az ott megadott komponenseken kívül egy, az etílén-diamin-fefraecetsav (EDTA), a borátok és fbszfá- ο ·· tok közül választott, szemészetileg elfogadható puffért is tartalmaz, amely elegendő mennyiségben van jelen ahhoz, hogy a készítmény pH-ja egy évig terjedő tárolást idő alatt 5,5 és 8,5 közötti értéken maradjon.

12. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely az ott megadott komponenseken kívül egy szemészetileg elfogadható, a mannit, szerbit, glicerin, polietílénglikolok (PEG), polipropilénglikolok. (PPG) vagy ezek. keverékei közül választott nemionos tonieitásheállftő szerből 0,1 -10 tomeg%-ot tartalmaz.

13. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz (a) egy szemnyomáscsökkentő szerként hatásos 13,14-dihidro-l5-keto~2Ö-eti1-PG.F2«-izopwpiI-észterből 0,001 - 0,30 tömeg%-ot, (b) «gy> 6 poii(oxi-etilén)-szorbitán-észtewk, a poli(oxi-etilén)-alkil-éterek vagy ezek keverékei közöl választott nemionos felületaktív anyagból 0,1 - 5,0 tömeg%-ot, (c) egy szemészetileg elfogadható tartósítószerből 0,005 - 0,2 tom.eg%-ot és (d) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot.

14. Egy 1. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz (a) egy szemnyomáscsőkkentö szerként hatásos 13,14-dihidro-15-keto-2ö~etil~PGF2a~izopmpil~észterből 0,06 - 0,24 tomeg%~ot, (b) egy, a poli(oxi-etilén)-szorbitán-é$zterek, a poii(öxi~etilén)-aíkíl-éterek vagy ezek keverékei közül választott nemionos felületaktív anyagból 0,1 - 5,0 tőmeg%-ot, (e) 0,01. - 0,015 tőmeg% benzalkónimn-kloridot, (d) 0,01 - 0,10 tömeg% EDTA-at vagy egy sóját, (e) egy szemészetileg elfogadható, a mannit, szóróit, glicerin, polietilénghkolok (PEG), polipropilénglikolok (PPG), szóróit vagy ezek keverékei közül választott nemíonos toníeitásbeáilitó szerból 3-5 tőmeg%~ot valamint (1) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot, és pH-ja körülbelül 4,5 és körülbelül 8,0 közé esik.

- 34 15. Az 1,. igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz (1) egy prosztaglandin hatóanyagot, (2) egy első nemionos felületaktív anyagot, (3) egy második, nemionos felületaktív anyagot és (4) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz, és a készítményben a felületaktív anyagok együttes koncentrációja kisebb, mint az a koncentráció, amely bármelyik felületaktív anyagból egymagában alkalmazva szükséges lenne a prosztaglandin hatóanyag szolubilizálásához.

lő. Egy 15. igénypont szerinti készítmény, amelyben az első nemionos felületaktív anyag egy pol.i(oxi-etilén)-szorbítán-észter, a második nemionos felületaktív anyag pedig egy poli(oxi-etilén)-alkil-éter.

17, Egy 16, igénypont szerinti készítmény, amelyben az első .nemionos felületaktív anyag valamilyen poliszofhát (szorbimakrogol), a második .nemionos felületaktív anyag pedig egy Brij készítmény.

'

18. Egy 17, igénypont szerinti készítmény, amely összesen körülbelül 0,3 - 2,0 tömeg% nemionos felületaktív anyagot tartalmaz,

19. Az .1, igénypont szerinti készítmény, amely tartalmaz (1) egy prosztaglandin hatóanyagot, (2) egy erős tartósítószert, (3) egy, a prosztaglandin hatóanyag oldhatóságát növelő, viszont az erős tartósítószer hatékonyságát csökkentő nemionos felületaktív anyagot, (4) egy tartósítóhatást fokozó anyagot - amely az erős tartósítószer hatékonyságát növeli - és (5) egy szemészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz,

20, Egy 19, igénypont szerinti készítmény, amely a mannít, az etilén-díamin-tetraecetsav vagy sói és ezek keveréket közöl választott tartősítóhatás-fokozó anyagot tartalmaz.

Φφ

21. Egy 20. igénypont szerinti készítmény# amely tartósítőhatás-íokozó anyagként mamutot tartalmaz.

22. Egy 20. igénypont szerinti, készítmény# amely tartósítőhatás-fokozó anyagként etilén-diamm-tetraec^tsavat. tartalmaz.

23. Egy 20. igénypont szerinti készítmény# amely tartősítóhatás-fokozé anyagként etilén-diamin-tefraecetsav és mannit keverékét tartalmazza.

24. A fenti igénypontok bármelyike szerinti készítmény alkalmazása egy magas szemnyomás kezelésére szolgáló szemészeti készítmény előállítására.