HU202053B

HU202053B - Stabilized isothiazolon compositions

Info

Publication number: HU202053B
Application number: HU885697A
Authority: HU
Inventors: Robert John Mattox
Original assignee: Rohm & Haas
Priority date: 1987-11-06
Filing date: 1988-11-03
Publication date: 1991-02-28
Also published as: DK618388D0; NO884873L; HUT49784A; DE3877899T2; CA1301061C; DE3877899D1; FI89855B; NO174991C; KR890007638A; MY103633A; AU609204B2; ATE85053T1; NZ226846A; FI885110A; EP0315464B1; GR3006903T3; JPH0818932B2; BR8805762A; AU2471888A; NO884873D0

Description

A találmány tárgya stabil 3-izotiazoIon-készítmények. A találmány szerinti készítmények baktericid és fungicid hatásúak. A stabilizált izotiazolon-készítmények a 3 523 121. és a 3 761 488 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett (I) általános képletű izotiazolonokat tartalmazzák.

A képletben

- Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és

R¹ jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom.

Az Y helyettesítő jelentésére példaként hozzuk fel a következőket: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport.

Előnyös az

5-klór-2-metil-3-izotiazolon.

Az 1 318 306. számú japán szabadalmi bejelentésben olyan stabilizált izotiazolon készítményt írnak le, amely izotiazolont, 2-hidroxi-metil-2-nitro-l,3-propán-diolt és egy diói oldószert tartalmaz. Azonban a 2-hidroxi-metil-2-nitro-l,3-propándiol formaldehidet felszabadító anyag, amelyről ismeretes, hogy az izotiazolonokat stabilizálja (lásd a 4 165 318. és a 4 129 448. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban).

A 194 146. számú európai szabadalmi bejelentésben izotiazolonok stabilizálását írják le nemvizes, sómentes rendszerben néhány hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerben, amelyek közül kiemelkedik a dipropilén-glikol.

A fentiek szerint az izotiazolonoknak hőbomlással és tárolás során bekövetkező bomlással szembeni stabilizálását általában fémsókkal, formaldehiddel vagy formaldehidet felszabadító anyagokkal oldották meg.

Mind a formaldehid, mind a formaldehidet felszabadító anyagok és az izotiazolonok sókkal való stabilizálása bizonyos hátrányokkal bír. A formaldehid feltételezetten karcinogén hatású, ezért nem kívánatos a formaldehidek olyan alkalmazási módja, amelynek során emberi bőrrel vagy tüdővel érintkezhet.

A találmány célja a fentieknek megfelelően olyan stabil biocid izotiazolon készítmény előállítása, amelyben

1) a víz lényegében kiküszöbölhető,

2) a só formában való semlegesítés kiküszöbölhető, és

3) nitrát stabilizáló sók szükségessége lényegében kiküszöbölhető.

Ezt a célt a (Π) általános képletű ortoészterek alkalmazásával érjük el.

A (II) általános képletben jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy OR⁵ képletű helyettesített oxicsoport, amelyben R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkicsoport;

R², R³ és R⁴ azonosak, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy butilcsoport.

A találmány szempontjából előnyösek azok a (II) általános képletű ortoészterek, amelyekben X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport. Különösen előnyösen a trimetil- ortoformiát, a trietil-ortoformiát, a trietil-ortoacetát, a trimetil-ortovalerát és a trimetil-ortobenzoát.

A találmány körébe tartoznak azok a készítmények, amelyek 0,5-20 tömeg% mennyiségben tartalmaznak egy vagy több izotiazolont, és emellett legalább 0,1 tömeg%, előnyösen 1-25 tömeg%, még előnyösebben

1-10 tömeg% (Π) általános képletű ortoésztert tartalmaznak.

Az izotiazolon készítmény lehet ömlesztett formájú, vagy csomagolt vagy valamilyen módon kapszulázott, beleértve ebbe a szabályozottan felszabaduló formában való kiszerelést is. Az ortoésztemek az izotiazolonhoz viszonyított tömegaránya előnyösen 1:7 és 1,5:1 közötti.

Az ortoésztereken kívül más oldószerek is alkalmazhatók az izotiazolonok oldására, megfelelő bármely olyan szerves oldószer, amely az izotiazolonokat oldja, a készítmény felhasználásának céljával kompatibilis, nem destabilizálja az izotiazolont és nem reagál az ortoészterrel oly módon, hogy annak stabilizáló hatását csökkentené.

Alkalmazhatunk hidroxilos oldószereket, például poliolokat, így glikolokat vagy alkoholokat. Nagy hígítások esetén, és a stabilizálószemek az izotiazolonhoz való magas aránya esetén a glikolok sikeresen alkalmazhatók.

Előnyös oldószerek a védett poliolok, amelyekben a szabad hidroxilcsoport helyén éter vagy észtercsoport áll. Különösen előnyösek a 2,5,8,11-tetraoxadekán, ismert nevén trietilénglikol-dimetil-éter, és a 4,7-dioxaundekanol-l-acetát, ismert nevén dietilénglikol-butil-éter-acetát.

Az alkalmazott ortoészter mennyisége a felhasználási kürülményéktől, és az elegyben alkalmazott izotiazolon koncentrációtól függően változó. A koncentráltabb oldatokban hatásos mennyiségű ortoészter az izotiazoIonra számítva 1:4 és 1:2 közötti tömegarányú. Nyilvánvaló, hogy nagyobb mennyiség alkalmazható, de ez többletköltséget okoz. Alacsony izotiazolon koncentrációknál, például 1-2 tömeg% izotiazolon oldószerben való jelenléte esetén a stabilizálószemek az izotiazolonhoz viszonyított tömegaránya 1:7 és 2:1 közötti.

A találmány szerint az olyan izotiazolonok stabilizálása is lehetővé válik, amelyeknél a korábban szükséges stabilizáló sók lényegében redukálódtak és elbomlottak. Felhasználható, megfelelő stabilizáló sókat írnak le a 3 870 795 és a 4 067 878 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezek közá a stabilizáló sók közé tartoznak:

1) az olyan fém-nitrátok, amelyekben a fém bárium, kadmium, kalcium, króm, kobalt, réz, vas, ólom, lítium, magnézium, mangán, higany, nikkel, nátrium, ezüst, stroncium, ón, cink és ehhez hasonlók; és

2) réz²⁺-sók, ahol az anion halogenid, szulfát, nitrát, nítrit, acetát, klorát, perklorát, hidrogén-szulfát, hidrogén- karbonát, oxalát, maleát, karbonát, foszfát vagy ezekhez hasonlók.

Ezek az új organikusan stabilizált biocidok jellemzően felhasználhatók minden olyan helyen, amely baktérium, gomba vagy alga fertőzésnek van kitéve. Ilyen jellegzetes helyek például a vízrendszerek, például a hűtővizek, a mosofai mosóvizek, az olajrendszerek, például a fúróolaj vagy az olajmezők, ahol a mikroorganizmusok elpusztítása vagy szaporodásuk szabályozása szükséges.

A találmány szerinti stabilizált biocid készítmények előnyösebbek a technika állásához tartozó, sóval sta-21

HU 202053 Β bilizált izotiazolon készítményeknél, és választási lehetőséget nyújtanak biocidok alkalmazására olyan esetben, ahol a sók jelenléte problémát okoz. Például bizonyos emulziók sók adagolásakor koagulálnak. A találmány szerinti készítmények alkalmazásakor ez a probléma elkerülhető, ezért alkalmazhatók emulziók esetén, például fényképészeti emulzióknál, bevonatképző emulzióknál (például festékekben), szilárd védő- vagy díszítőfilmek képzésére; áramkör-kapcsolási sémák, fa, fémek, műanyagok, rostok, membránok, szőnyegek hátulsó része, kerámiák és hasonló felületek bevonásánál, védelménél, ragasztóanyagokban, tömítésekben és érzékeny emulziókban.

Számos ismert, sóval stabilizált biocid rendszerben fennáll a lehetősége annak, hogy a rendszerben lévő más sókkal való kölcsönhatás, bizonyos sóképzö szerves anyagokkal való kölcsönhatás, szerves sókká való alakulás vagy egyszerűen a rendszer inkompatibilitása folytán szilárd anyag képződik. A találmány szerinti stabilizált biocid készítmények előnyösek ezekkel a rendszerekkel szemben. A találmány szerinti készítmények hasznosak az olyan tüzelési rendszerekben, mint a Diesel-olajjal, benzinnel, kerozinnal vagy bizonyos alkoholokkal működő tüzelőrendszerek, mivel kiküszöbölik az alkatrészeken való só lerakódást lehetőségét. A sók jelenlétének kiküszöbölése célszerű még azért is, mert ezáltal korrózió létrejöttét lehetővé tevő környezeti körülmények kerülhetők el. Például többek között a kloridsók számos fémre korrozív hatásúak, és ezért lehetőleg elkerülendő a jelenlétük. Különösen igaz ez a vízkezelő rendszerekre, ahol az alacsony kation- és anion-szintek fontosak. Azok, akik a szakmának azokat a különféle területeit ismerik, ahol a biológiai szaporodás szabályozandó, könnyen felismerik azokat az alkalmazási területeket, ahol a sók jelentős csökkentése vagy kiküszöbölése kívánatos. Számos esetben válik szükségessé, hogy a stabilizáló sók és a rendszer vagy készítmény más komponensei között létrejövő kölcsönhatásokat megszüntessük, amely kölcsönhatások egyébként az ilyen rendszerek hatékonyságát vagy értékét csökkentenék.

Az is ismeretes, hogy a találmány szerint alkalmazott izotiazolon-stabilizálószerek más alkalmazási területtel is bírnak. Például az ortoformiátokrók ismert, hogy -OH, -NH2, -SH és más mukleofil csoportokat tartalmazó molekulák megkötésére alkalmas reagensek. Egy ortoformiáttal stabilizált biocid készítmény különösen olyan helyzetben előnyös, amelyben az előnyös eredmény elérésére a készítménynek a biocid/biosztatikus aktivitás és a nukleofil csoportok megkötése kettős funkcióját kell betöltenie.

Minthogy az izotiazolon biócidek igen aktívak, a stabilizáló hatás eléréséhez szükséges alacsony szint ugyancsak ideálissá teszi ezeket számos ismert biocidhez viszonyítva, minthogy az alacsony alkalmazási szint folytán nem várható, hogy a védelmet kívánó rendszer más komponenseivel vagy azokkal a rendszerekkel, amelyekkel a védett rendszereket alkalmazzuk, kölcsönhatásba lépnek.

A lehetséges általános lakalmazási területek közé tartoznak a fertőtlenítőszerek, a higiéniai készítmények, a tisztítószerek, a dezodorálószerek, a folyékony és por formájú szappanok, a bőreltávolító anyagok, az olaj- és zsiradék-eltávolító anyagok, az élelmiszer feldolgozásban alkalmazhott vegyszerek, a tejiparban alkalmazott vegyszerek, az élelmiszer tartósítószerek, az állattáp tartósítószerek, a fa tartósítóanyagok, festékek, lazurfestékek, mázak, gombaölőszerek, kórházi és gyógyászati antiszeptikumok, fémfeldolgozó folyadékok, hűtővizek, levegőmosó berendezések, kőolajtermelés, papírkezelés, papírmalmi nyálkák pusztítása, kőolaj termékek, ragasztóanyagok, textíliák, színezék szuszpenziók, látexek, bőrök és bőrkezelés, kőolaj tüzelés, mosodai higiénés szerek, mezőgazdasági készítmények, tinták, bányászat, nem szövött textíliák, kőolaj-tárolás, gumi, cukorgyártás, dohány, uszodák, kozmetikumok, piperecikkek, gyógyszerek, háztartási mosószerek, Diesel tüzelőolaj adalékok, viaszok és fényezőanyagok, és minden olyan alkalmazási terület, ahol víz és szerves anyagok olyan körülmények között kerülnek érintkezésbe, amely a nemkívánt mikroorganizmusok szaporodásának kedvez.

Műanyag cikkek stabilizálására való alkalmazásnál kívánatos, hogy az izotiazolonokban sók ne legyenek jelen, mivel ezek hozzájárulhatnak a műanyag optikai jellemzőinek romlásához és/vagy vízfelvételének, nedvességszintjének növekedéséhez.

Ugyancsak fontos bizonyos kozmetikai készítményeknél az alacsony víz- és sótartalom. A nitrátsók kiküszöbölése révén elkerülhető a készítményben jelenlévő aminokkal való nitrózamin-képződés lehetősége. A többvegyértékű kationoknak a biocidból való eltávolítása révén kiküszöbölhzető az az ismert eshetőség, hogy sók vagy komplexek kicsapódása által fizikai inkompatibilitási problémák jelentkezzenek bizonyos kozmetikai készítményekben.

Szakember számára ismert, hogy a biocidok hatékonysága gyakran fokozható egy vagy több további biocid alkalmazásával. Számos szinergikus biocidkombináció ismeretes. A találmány szerinti stabilizált izotiazolon-készítmények is előnyösen kombinálhatók más ismert biocidokkal.

Az izotiazolonokat fertőtlenítőszerként alkalmazzák olajmezők vizének kezelésére, vízhűtő rendszerekben mikrobiocidekként, vizes diszperziókban vagy szerves polimerekben tartósítószerekként, vizes facellulózban nyálkaképőződés gátlására, kozmetikumokban tartósítószerként, megmunkálóolajok, sugárhajtómű tüzelőanyag és fűtőolajok tartósítószereként. Az izotiazolonok oldatait szilárd anyagokon, például textilen, bőrön vagy fán is alkalmazzák tartósítóanyagokként vagy műanyagokhoz használják fel.

A találmány szerinti készítmények különösen hasznos tartósítóanyagok a következő területeken:

1. Kozmetikumokban, mivel kiküszöbölik, vagy lényegesen csökkentik a nitrátok jelenlétét, amelyek bizonyos körülmények mellett a készítményben jelenlévő aminokkal, vagy amin- prekurzorokkal nitrózamin-képződéshez vezetnek.

2. Olajokban és tüzelőanyagokban, mivel kiküszöbölhető, vagy minimálisra csökkenthető a hozzáadott sók és nedvességtartalom jelenléte, ezzel megelőzve a potenciális korróziót, a lerakódások, vagy üledékek képződését.

3. Olyan emulzióknál és diszperzióknál, amelyek a diszpergáltságra érzékenyek, ezek a termékek széles körében fordulnak elő, például festékeknél, kozmetikumoknál, padlófényező szereknél és kötőanyagoknál.

4. Műanyagokban, mivel kiküszöbölik, vagy lényegesen csökkentik a sók kicsapódását, amelyek

HU 202053 Β közvetlenül vagy közvetve nedvességfelvételhez, opálosodáshoz, vagy a felület fizikai gyengüléséhez vezetnek.

Az „ortoészter” kifejezés a szerves kémiában jártas szakember számára ismert. Ezek a vegyületek été- 5 rekként is megnevezhetők. így a trietil-ortoacetát megnevezhető 1,1,1-trietoxi-etánként, trimetil-ortobenzoát pedig trisz(metoxi)-metil-benzolként.

A találmány szerint alkalmazott (II) általános képletű ortoészterek ismert vegyületek, vagy,szakember 10 számára ismert eljárásokkal előállíthatók. így például a szimmetrikus ortoészterek (R⁴-R²-R³) előállíthatók egy 1,1,1-trihalogén-vegyületnek a megfelelően helyettesített nátrium-oxiddal való reagáltatásával, amely rekció a következő egyenlet szerint játszódik le: 15

X-CCb+3(R²-ONa) =—===> X-C(OR²)3+3 NaCl dietil-éter (la)

Az ortokarbonát-észterek a következő eljárással állíthatók elő:

CBr₄+4(NaOR²) C(OR²)₄+4 NaBr (lb)

Vegyes ortoészterek, (R²^R³ előállíthatók a megfelelő sav iminoéter-hidrogén-kloridjából a következő reakció szerint: 30

NH.HC1

X-CN+R²OH+HC1 -> X-C(0R²) i +2(R³OH)

X-C(OR²)(OR³)₂)+NH₄C1 35 (lc)

A benzoesav-származékok és ezzel rokon aromás savak hasonló reakciók szerint állíthatók elő, vagy 40 ortokarbonátnak szabályozott körülmények mellett Grignard reagenssel való reagáltatásával a következő reakció szerint:

0MgBr+C(OR²)₄ —-=> 0C(OR²)3 45 (ld)

A találmány szerinti készítmények közül különösen előnyösek azok, amelyek 50

a) 14 tömeg% izotiazolon-származékot, vagy

b) 1,5 tömeg% izotiazolon-származékot tartalmaznak, mindkét fenti esetben izotiazolonszármazékként az alábbi vegyületek közül egyet vagy többet alkalmazunk: 55

5-klór-2-metil-3-izotiazolon, vagy

2-metil-3-izotiazolon.

A következő példákban, amelyekben a találmányt közelebbről kívánjuk bemutatni, a rész és a % megjelölésen mindenütt tömegrészt, illetve tömeg%-ot 60 értünk, ha más megjelölés nem szerepel.

A találmány szerinti készítmények stabilitásának ismert készítméyekével való összahasonlítására a következő vizsgálati körülményeket alkalmazzuk: stabilizálóanyagot, oldószert és izotiazolo-származékot 65 üvegcsőbe töltünk, a csövet olyan szilárd fémblokkba fúrt lyuk-tartóhelyekbe helyezzük, amely fémblokk hőmérséklete szabályozható, és a csövek tartalmát adott időtartamon át a szabályozott hőmérséklet regisztrálásával melegítjük. A visszamaradó izotiazolon-kiindulási anyag százalékos mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg. Az alkalmazott hőmérsékletek: 40 ’C, 55 ’C és 70 ’C. Az eredményeket akkor tekintjük a stabilitás megfelelő megőrzéséra utalónak, ha vizsgált izotiazolon- származékban, illetve izotiazolon-származékok elegyében a vizsgált időtartam alatt nem következik be veszteség.

I. 5-Klór-2-metil-izotiazolin-3-on és 2-metil-izotiazolin-3-on elegye stabilitásának vizsgálata

3:1 tömegarányú 5-klór-2-metil-izotiazolin-3-on/2-metil-izotiazolin-3-on elegy (hatóanyagtartalma 86%) 16,2% triglim 76,8% a kiválasztott stabilizálószer 7%

A hatóanyag maradékát mérjük 4 hetes 40 ’C hőmérsékleten való tárolás, illetve 1 és 2 hetes 70 ’C hőmérsékleten való tárolás után. A hatóanyag mennyiség meghatározására nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárást alkalmazunk. A megmaradó hatóanyag mennyiségnek előnyösen 85% feletti értékűnek kell lennie. Más stabilizálóanyagok, amelyek a tesztben kevéssé hatásosak, alkalmasak lehetnek rövidebb időtartamú, kevéssé szélsőséges körülmények között való stabilizálásra. Az összehasonlításhoz 15% magnézium-nitráttal stabilizált 3:1 tömegarányú 5-klór-2-metil-izotiazolin-3-on/2-metil-izotiazolin- 3on elegyet alkalmazunk. Eredményeinket a Π. táblázatban mutatjuk be.

II. táblázat

A példa száma

Stabilizálószer Megmaradó hatóanyag (%) hét 2 hét 4 hét után után után 70 ’C 70 ’C 40 ’C

1. nincs F

2. MG(NO3)2, 15% P

3. Trimetil-ortoformiát (TOF) P

4. Trietil-ortoformiát (TEOF) P

5. Trietil-ortoacetát (TOA) P

6. Trietil-ortovalerát (TOV) P

7. Tetrametil-ortokarbonát (TOC) P

8. Trimetil-ortobenzoát (TOB) P

F 32 P P P P P P P P P P P P P P (P jelentése: a hatóanyagnak legalább 85%-a megmarad,

F jelentése: a hatóanyagnak kevesebb, mint 10%-a marad meg, azaz az aktivitásveszteség teljes és elfogadhatatlan.)

II. A stabilizálószer aránya az izotiazolon-származékhoz

A ΙΠ. és IV. táblázatokban adatokat ismertetünk az 55 ’C hőmérsékleten mért stabilitásra vonatkozóan.

HU 202053 Β

14% vegyes izotiazolon-hatóanyag-tartalom mellett a stabilizálószer mennyisége 0 és 7% között változó, a készítmény további mennyiségét oldószer teszi ki.

Az alkalmazott rövidítések jelentése a következő:

BCA-4,7-dioxaundekanol-l-acetát; DPG-dipropi- 5 lénglikol; TEOF-trietil-ortoformiát; P és F jelentése a Π. táblázatnál megadott. (Egyes oldószerek stabilizálószerjelenléte nélkül is nyújtanak némi stabilitást, de ennek nagyságrendje nem kielégítő kereskedelmi készítmény esetén.)

ΠΙ. táblázat

A stabilizálószer aránya az izotiazolonhoz 14% hatóanyagtartalom mellett

A példa száma	Stabilizáló szer	%	Oldószer	Megmaradó hatóanyag% 55 ’C-on
2 hét	4 hét után	8 hét
9.	TEOF	7	BCA	P	P	P
10.	TEOF	5	BCA	P	P	P
11.	TEOF	3	BCA	P	P	50
12.	TEOF	1	BCA	50	15	F
13.	nincs		BCA	55	40	15
14.	TEOF	7	DPG	P	P	P
15,	TEOF	5	DPG	P	P	P
16.	TEOF	3	DPG	P	F	F
17.	TEOF	1	DPG	F	F	F
18.	nincs		DPG	F	F	F

IV. táblázat

A stabilizálószer aránya az izotiazolonhoz 1,5% hatóanyagtartalom mellett

A példa száma	Stabilizáló szer,	%	Oldószer	Megmaradó hatóanyag% 55 ’C-on
2 hét	4 hét után	8 hét
19.	TEOF	2	BCA	P	P	P
20.	TEOF	1	BCA	P	P	P
21.	TEOF	0,5	BCA	P	P	P
22.	TEOF	0,25	BCA	P	P	P
23.	nincs		BCA	P	P	80
24.	TEOF	2	DPG	P	P	P
25.	TEOF	1	DPG	30	F	-
26.	TEOF	0,5	DPG	F	F	-
27.	TEOF	0,25	DPG	F	F	-
28.	nincs		DPG	F	F	F

29. Példa

Tiszta izotiazolont [olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben R'-Cl, Y-CFb; R'-H, Y-CH3(3:1)] 5% vagy 20% trietil-ortoformiáttal stabilizálunk. A készítményeket 1 héten át 40 ’C és 55 ’C hőmérsékleten tároljuk, és a megmaradó hatóanyag mennyiségét a stabilizálószer nélküli tiszta izotiazolonhoz hasonlítjuk. A megmaradó hatóanyag mennyiséget az V. táblázatban tüntetjük fel.

V. táblázat

•	Stabilizálószer	%	Megmaradó hatóanyag % 40 ’C-on 55 ’C-on 1 hétig való tárolás után
	nincs	-	98,4	49,7
	TEOF	5	100,0	99,7
	TEOF	20	100,0	99,7

HU 202053 Β

30. példa

Készítmény hajmosó samponhoz

1,5% N-metil-5-klór-izotiazolin-3-ont és N-metilizotiazolin-3-ont, valamint 2,0% trietil-ortoformiát stabilizálószert 96,5% dipropilén-glikol mellett tartalmazó készítményt alkalmazunk hajmosó sampon tartósítására.

31. példa

A következő VI. táblázatban trimetil-ortoformiát stabilizálószerrel stabilizált 14% 5-klór-2-metil-izotiazolin-3- on hatóanyagból és ezt 100%-ra kiegészítő, a táblázatban felsorolt oldószerből álló készítményekből 2 hetes 70 ’C hőmérsékleten való tárolás után megmaradó hatóanyag mennyiséget tüntetjük fel a kiindulási hatóanyag-mennyiség tömegszázalékában.

VI. táblázat

Tetraglime	100	ismét 0,022 mm lyukméretű szitán engedjük át. A
Dipropilén-glikol	94	20	szitán fennmaradó gélt vagy csapadákot ionmentes
Propilén-glikol-metil-éter-acetát	100		vízzel mossuk a maradék koagulálatlan polimer emul-
Dietilén-glikol-butil-éter-acetát	99		zió eltávolítására. A szitán maradó anyagot össze-
Triacetin-(glikol-triacetát)	97		gyűjtjük és éjszakán át 50 ’C hőmérsékleten szárítjuk.
Etilén-glikol-diacetát	97		Ezt követően 150 ’C hőmérsékleten 1 órán át tartó
DPG+5% víz	0	25	melegítéssel távolitjuk el a maradék vizet, majd a

visszamaradó anyagot mérjük.

32. példa

Ebben a példában a polimer emzulziókban só által kiváltott sokk kiküszöbölésére vonakozó előnyt mutatjuk be. A só okozta sokk polimer emulzióban a 5 stabilizálószerként kétvegyértékű fémionokat (például Mg⁺⁺, Cu⁺⁺) izotiazolon tartósítószer adagolásakor képződő csapadékként vagy zselatinos tömegként észlelhető.

A polimer emulziót először 325 mesh méretű 10 szitán engedjük át, hogy a gyártás során esetleg képződött gélt eltávolítsuk. Ezután a teljes polimer emulzióra vonatkozóan 30 ppm izotiazolon hatóanyagot adagolunk az emzulzióhoz. Fél literes edényben lévő 250 g emulzió-mintát alkalmazunk. A mintát a 15 megfeleő mennyiségű izotiazolon hozzápipettázását követően enyhén összekeverjük. A mintát kétszer felfordítjuk, hogy összekeveredjen, majd szobahőmérsékleten 60 percig állni hagyjuk. Ezután a mintát

VH. táblázat

Gél képződés egyes polimer emulziókban

	Izotiazolon hatóanyag %	Stabilizálószer	A kapott gél tömege mg/kg emulzió
1. emulzió	1,5	magnézium-nitrát réz-nitrát	2800, 2620
	1,5	TEOF	16
2. emulzió	1,5	magnézium-nitrát réz-nitrát	2520, 2424
	1,5	TEOF	51

Az olyan kis mennyiségű gélképződés, amely az emulziónak stabilizált izotiazolonnal való tartósításakor keletkezik (< mg/kg emulzió) nem káros az emulziónak különféle alkalmazási területeken, például festékeknél, tömítőanyagoknál és hasonló anyagoknál való felhasználásakor. Ha tartósítószerként sóval stabilizált izotiazolonokat alkalmazunk, a képződött gél mennyisége (2400 mg/kg emulzió) akkora, hogy a gél jól látható. Az ilyen gélmennyiség már kifogásolható.

33. példa

A következő vizsgálatban az ortoformiáttal stabilizált izotiazolonoknak a nitráttal stabilizált izotiazolonokhoz hasonlított mikróba pusztító sebességét vizsgáljuk. A nitrát vagy az ortoészter stabilizálószer alkalmazása esetén azonos baktericid aktivitást észlelünk.

A) Baktérium pusztító sebesség vizsgálatának leírása

A baktericid aktivitást szerves anyagtól mentes vízben mérjük. A vizsgálatban a sejt életképességének csökkenését mérjük az idő függvényében bektériumsejtek vizes szuszpenziójának adott koncentrációjú, vizes közegben lévő vizsgálandó vegyülettel való érintkezésbe hozása mellett. A vizsgálatot úgy végezzük, hogy a sejtszuszpenziókból a megfelelő időközökben alikvot mintát veszünk, és az 1 ml szuszpenzióban lévő életképes sejteket lemez- számlálásos vagy legvalószínűbb szám [Most Probable Number (MPN)] eljárással hatásozzuk meg. Ezeket a vizsgálatoka elvégezzük vizsgálandó vegyületet nem tartalmazó sejtszuszpenzi50 ókon is. A vizsgálandó anyagot tartalmazó, és a kontroll mintában lévő életképes sejtek számának összehasonlításával határozzuk meg az elpusztult sejtek számát.

Oltóanyagot a baktériumnak 24 órás ferdeagaron való tenyésztésével készítünk, a sejteket az agaihoz foszfátpufferbe gyűjtjük. A vizsgálat 0 időpontjában 1 térfogat baktérium- oltóanyagot adunk 100 térfogat vizsgálati oldathoz, amely a vizsgálandó vegyületet a végső koncentrációban tartalmazza.

Megfelelő időközökben, így 2, 4 és/vagy 24 óra elteltével alikvot mintákat veszünk a vizsgálati és a kontroll mintákból is, és meghatározzuk az élő sejtek számát, amelyet legvalószínűbb szám (MPN) per ml értékként adunk meg.

Az eredményeket a MPN/ml értéknek a vizes kontrolihoz hasonlított tizes alapú logaritmus szerinti

HU 202053 Β csökkenése alapján számítjuk. A számítást úgy végezzük, hogy a vizsgálandó vegyülettel nyert MPN/ml tizes alapú logaritmusából levonjuk a vizes kontroll alapján kapott MPN/ml tizes alapú logaritmusát. Egy lóg csökkenés 90%-os pusztulásnak, 2 lóg csökkenés 99%-os pusztulásnak, 3 lóg csökkenés 99,9%-os pusztulásnak, stb. felel meg.

VHI. táblázat

A pusztítási sebesség vizsgálatának eredményei Hatóanyag: (I) általános képletű vegyület 3 rész (R’-Cl, Y”CH₃)+1 rész (R’-H, Y-CH₃)

A minta száma	Ható- anyag %	Stabilizálószer	Stabili- zálószer %	Oldószer	PS szintetikus kemény vízben PS Mg9 tápban
30 perc	4 óra	30 perc 5,00 lóg	4 óra csökkenés
1.	14	TEOF	9	BCA	0/8	>5,00	250 ppm	32 ppm
2.	14	TEOF	9	BCA	0/8	>5,00	250 ppm	32 ppm
3.	14	magnézium-nitrát	15	víz	0/8	>5,00	250 ppm	32 ppm
4.	1,5	TEOF	2	DPG	1/8	>5,00	250 ppm	32 ppm
5.	1,5	magnézium-nitrát réznitrát	1,6 0,15	víz	0/8	>5,00	250 ppm	32 ppm

34. példa

Meghatároztuk a nitráttal stabilizált és az ortoformiáttal stabilizált izotiazolon minimális gátló koncentráció értékét (MIC), az értékeket azonosnak találtuk.

A minimális gátló koncentráció vizsgálata

A minimális gátló koncentráció (MIC) vizsgálatot a tartósítási alkalmazásra szolgáló vizsgálandó vegyület antimikróbás hatásának értékelésére végezzük. A MIC értéket a következő módon nyerjük. 1% hatóanyagot tartalmazó térfogatú törzsoldatot komplett folyékony tápközegben oszlatunk el úgy, hogy 250 ppm vizsgálandó vegyület kiindulási koncentrációt érjünk el.

A vizsgálat kezdetén a higitási sor minden edénye, kivéve az elsőt, azonos térfogatú vizsgálandó vegyület mentes folyékony tápközeget tartalmaz. Az első edény kétszeres térfogatú, a vizsgálandó anyagot a 250 ppm kiindulási koncentrációban tartalmazó folyékony tápközeget tartalmaz. Az első edényben lévő folyékony tápközeg felét áttöltjük a második edénybe. A második edényben lévő anyagot elegyítjük, és tárfogatának felét a harmadik edénybe visszük át. Acilust 8-12 alkalommal megismételjük a higitási sor tagjainak kívánt számától függően. így a vizsgálandó vegyületet tartalmazó folyékony tápközeg kétszeres higitási sorát állítjuk elő. Minden edényben lévő anyagot beoltunk a megfeleő teszt organizmus sejtszuszpenziőjával. A baktériumokat húslevesben, a gombákat ferde agaron szaporítjuk a vizsgálandó fajnak megfelelő hőmérsékleten és megfelelő időtartamon át. A szaporodási időszak végén a húslevest a sejtek eloszlatására megkeverjük. Gombák esetén a spórákat úgy mossuk le, hogy az agar felületére vizet pipettázunk, és a spórákat steril kaccsal távolítjuk el. A sejt/spóra szuszpenziókat az inkubációs idő és hőmérséklet, valamint a hígítószer térfogatának szabályozásával standarizáljuk. Amikor az egyes edények tartalmát már beoltottuk, azokat megfelelő hőmérsékleten inkubáljuk, és vizsgáljuk, hogy észlelhető-e bennük növekedés. A minimális gátló koncentráció (MIC) a vizsgált vegyületnek azt a legalacsonyabb koncentrációját jelenti, amely a vizsgált organizmus szaporodását teljesen gátolja.

IX. táblázat

Minimális gátló koncentráció (ppm hatóanyag)

Hatóanyag: (I) általános képleltű vegyületek: 3 rész (R‘=C1, Y-CH₃)+1 rész (R^l=H, Y=CH₃)

A minta száma	Ható- Stabilizálószer	Stabilizálószer %	Oldószer	Psfl	Psae	Mikroorganizmusok
anyag	%	Saur	Ecol	Calb	Anig	Apui
1.	14	TEOF	9	BCA	2	8/4	16	4	1	2	1
2.	14	TEOF	9	BCA	2	4	16	8	2/1	2	1
3.	14	magnézium-nitrát	15	VÍZ	2	4	16	8	2	2	1
4.	1,5	TEOF	2	DPG	2	8	16	4	2	2	2
5.	1,5	magnézium-nitrát réz-nitrát	1,6 0,15	víz	2	4	16	4	2	2	2/1

Psfl-Pseudomonas fluorescens

Psal-Pseudomonas aeruginosa

Saur-Staphylococcus aureus

Ecol-Escherichia coli

Calb-Candida albicans

Anig-Aspergillus niger

Apul-Aureobasidium pullulans

Claims

1. Stabilizált izotiazolonkészítmények, azzal jellemezve, hogy 0,5-20 tömeg% (I) általános képletű hatóanyagot - a képletben

- Y jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és R’ jelentése hidrogénatom, vagy halogénatom és legalább 0,1 tömeg% (II) általános képletű ortoésztert - a képletben X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy -OR⁵általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R², R³ és R⁴ azonos, jelentésük 1-4 szénatomos alkilcsoport - és adott esetben az izotiazolont oldó szerves oldószert tartalmaznak, és az ortoészter: izotiazolon tömegarány oldószer alkalmazása esetén (1:7) és (2:1) közötti.

2. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 1-20 tömeg% izotiazolont, 1-25 tömeg% ortoésztert és 25-98 tömeg% oldószert tartalmaznak.

3. A 2. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 1-20 tömeg% izotiazolont, 1-10 tömegbe ortoésztert és 30-98 tömeg% oldószert tartalmaznak.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy az ortoészter stabilizátor (Π) általános képletében X jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, a többi helyettesítő az 1. igénypontban megadott.

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az ortoészter egy vagy több trimetil- ortoformiátot, trietil-ortoformiátot, trietil-ortoacetátot, trimetil-ortovalerátot vagy trimetil-ortobenzoátot tartalmaz.

6. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 1,5 tömeg% (I) általános képletű izotiazolont, az (I) általános képletű izotiazolonhoz viszonyított (1:7) és (1:2) közötti tömegarányban (II) általános képletű ortoésztert és ezeket 100%-ra kiegészítő mennyiségű oldószert tartalmaznak.

7. Az 1. igénypont szerinti készítmények, azzal jellemezve, hogy 14 tömeg% (I) általános képletű izotiazolont, az (I) általános képletű izotiazolonhoz viszonyított (1:4) és (1:2) közötti tömegarányban (II) általános képletű ortoésztert és ezeket 100%-ra kiegészítő mennyiségű oldószert tartalmaznak.