HU200770B

HU200770B - Process for producing new benzimidazoline-2-oxo-1-carboxylic acid derivatives with 5-ht receptor antagonist action, as well as pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU200770B
Application number: HU884970A
Authority: HU
Inventors: Marco Turconi; Arturo Donetti; Rosamaria Micheletti; Annamaria Uberti; Massimo Nicola; Antonio Giachetti; Ernesto Montagna
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1987-09-23
Filing date: 1988-09-22
Publication date: 1990-08-28
Also published as: LV11035A; SK278812B6; FI89920C; PL151434B1; EP0309423A2; DE3850203T2; EP0309423B1; SU1676451A3; FI89920B; CZ630788A3; JPH01106882A; NO884202D0; KR890005105A; YU46925B; HUT48250A; NO169286C; KR960003604B1; NO169286B; IT8721997A0; HK142195A

Description

A találmány 5-HT receptor antagonista hatású új be nzi mi dazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállítható új 5-HT receptor antagonista hatású gyógyászatilag hatásos benzimidazolin-2-oxo-1-karbonsav-származékok hányás elleni és gyomor-előinozgást segítő hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A szerotoninról (5-HT) tudott, hogy nagy szerepet játszik a központi idegrendszernél (CNS) és a perifériás idegrendszernél (PNS). 5-HT receptor antagonistaként ható vegyületek hatásosan alkalmazhatók féloldali fejfájás, szaggató fejfájás és trigeminus neuralgia megelőzésében és kezelésében. Ezeket a hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények ugyancsak használhatók bizonyos CNS-rendellenességek, igy a szorongásos betegség és az elmebaj kezelésére. Mivel az 5-HT antagonistáknak kedvező szerepük van a gyomorés bélrendszer mozgásában, ezek a vegyületek szintén alkalmazhatók a késleltetett gyomorkiürítés, gyomorzavarok, hasfelpuffadás, nyelócsó-visszafolyás, emésztéses fekély, székrekedés és ingerlékeny béltünetek kezelésénél. Legújabban felismerték azt is, hogy számos 5-HT antagonista különösen jól használható kemoterápia által okozott émelygés és hányinger kezelésére (J. R. Fozard: Trends in Pharmacological Sciences 8 44, 1987 és a benne felsorolt hivatkozások).

Munkánk során olyan új, az eddigiektől szerkezetileg különböző vegyületosztályba tartozó vegyületeket szintetizáltunk, amelyek fajlagos 5-HT receptor antagonista blokkoló hatást mutatnak és jól használhatók kemoterápiás- és sugárkezelés okozta émelygés és hányinger és/vagy gyomorbántalmak kezelésére. Ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek értékesek tengeri betegség, ritmuszavar, féloldali fejfájás, szaggató fejfájás, trigeminus neuralgia, szorongás és elmebaj kezelésére. Ezenkívül a gyomor- és bélmozgás rendellenességeinek, igy az emésztési zavar, hasfelpuffadás, nyelőcsővisszafolyás, gyomorfekély és ipokinézia kezelésére.

A találmány szerinti eljárással előállítható új benzimidazolin-2-oxo-l-karbonsav-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben

R hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkinilcsoport,

Rí és Rz azonos vagy eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-ainino-csoport,

Y oxigénatom vagy -N-Rs- általános képletú csoport, amelyben Rj hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy kettő 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,

A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1, r értéke 0, 1, 2 vagy 3, Rl hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Rs hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,

3-5 szénatomos cikloalkil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy -C=NRi

Re általános képletű csoport, amelyben R6 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport és Rz hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Gyógyszerészeti használatra az (I) általános képletű vegyületeket szabad vagy tautomer formákban vagy fiziológiailag összeférhető savaddiciós sók alakjában alkalmazhatjuk. Az itt használt .savaddiciós sók megjelölés szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sókra vonatkozik. Fiziológiailag elfogadható sók előállítására alkalmas savak például a maleinsav, citromsav, borkósav, fumársav, metán-szulfonsav, hidrogénklorid, hidrogénbromid, hidrogénjodid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, benzoesav, aszkorbinsav és hasonló savak. Fiziológiailag elfogadható sók az (I) általános képletű vegyületek kvaterner ammóniumsói is, amelyeket ügy kapunk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket Rs-Q általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyben Rs jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenil-(1-6 szénatomos alkll)-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport és Q valamely lehasitható csoport, így halogénatom, p-toluol-szulfonát, mezilát. Előnyős Rs csoportok a metil-, etil-, η-propil-, izopropil- és ciklopropil-metil-csoportok. A fiziológiailag elfogadható sók magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületek belső sóit is, így az N-oxidokat. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható sóik létezhetnek fiziológiailag elfogadható szoivátok, így hidrátok alakjában is. A képletből látható, hogy az (I) általános képletű amidino-származékok tautomerjei is léteznek abban az esetben, ha Rs jelentése -C=N-R7 áli

Re talános képletű csoport, amelyben R6 és R7 jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik.

Az (I) általános képletű vegyületek számos tagja tartalmaz kiral- vagy prokiral-központokat és igy különböző sztereoizomer formákban létezhetnek, ide számítva a (+) és

HU 200770 Β (-) típusú enantiomereket és ezek elegyeit is. A találmány szerinti eljárás körébe tartozik mind az egyes izomerek, mind ezek elegyeinek az előállítása is.

Abban az esetben, ha az előállításnál optikai izomerek elegyeit kapjuk, akkor ezeket az egyes izomerekre szétválaszthatjuk hagyományos rezolválő eljárásokkal, amelyek az izomerek különböző fizikai-kémiai tulajdonságain alapulnak. Ilyen módszerek például valamely alkalmas optikailag aktiv savval alkotott savaddíciós sónak a frakcionált kristályosítása vagy a kromatográfiás szétválasztás megfelelő oidószereleggyel.

Az (I) általános képletben megadott A szubsztituens (a) csoportjának a jelentése 3-as helyzetben kapcsolódó 8-azabiciklo[3.2.1]~ oktán vagy 3-as helyzetben kötődő 9-azabiciklo[3.3.1]nonán vagy 2-es helyzetbe kötődő

7-azabiciklo[2.2.1]heptán, 4-es helyzetbe kapcsolódó piperidin; a (b) csoport jelentése 3-as vagy 4-es helyzetbe kötődő 1-azabiclklo[2.2.2] oktán; a (c) csoport 4-es helyzetbe kapcsolódó l-azabiciklo[3.3.1]nonán és a (d) csoport 5-ös helyzetbe kötődő 2-azabiciklo[2.2.2] oktán.

A halogénatom megjelölés fluor-, klór-, bróm- vagy jődatomra vonatkozik. Az (I) általános képletü vegyületekben az (A) csoport azabiciklo-részei endo- vagy exo-helyettesitettek lehetnek.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek tiszta endo- vagy exo-részeket tartalmaznak, a megfelelő elővegyületekből (prekurzorokból) kiindulva állíthatjuk elő vagy a nem sztereospecifikusan szintetizált endo- vagy exoizomerek elegyednek a szétválasztása, például hagyományos kromatográfiás szétválasztása, útján kapjuk.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí, Rz, Y és A jelentése az előzőekben megadott, egy (III) általános képletű reakcióképes karbonil-származékkal reagáltatunk, amelyben X és X¹ egymással megegyező vagy egymástól különböző lehasítható csoport, igy halogénatom halogénezett alkoxicsoport, alkoxicsoport vagy heterociklusos csoport. Előnyös csoportok a klóratom, a tríklór-metoxi-, metoxi-, etoxi- vagy imidazolilcsoport.

A reakciót hagyományosan protonmentes oldószerekben vitelezzük ki, így benzolban, toluolban, etil-acetátban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban, széntetrakloridban vagy dimetilformamidban, 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 5 °C-on, vagy a választott oldószer forráspontján. Bizonyos esetekben előnyös valamely savmegkötő szer, Így trietil-amin használata.

A fenti eljárásnál kiindulási anyagokként használt (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) ⁴ általános képletű vegyületet, amelyben Rí, Rz, Y és A jelentése a fentiekkel egyezik, redukálunk hidrogénnel vagy hidrogént leadó anyaggal, Így animónium-formáttal, ciklohexénnel, ciklohexadiénnel vagy hidrazinnal. A redukálást elónyösen hidrogénnel végezzük megfelelő katalizátor, előnyösen 5% vagy 10% Pd/C vagy Raney-nikkel jelenlétében, alkalmas oldószerben, igy metanolban, etanolban, toluolban, vízben vagy ezek elegyében. A redukciót hagyományos módon is végezhetjük vassal savas közegben vagy FeCh jelenlétében, cinkkel ecetsavban vagy hidrogénkloridban, SnClz-vel hidrogénkloridban vagy más redukáló szerekkel, így titán-trikloriddal, ferro-szulfáttal, hidrogén-szulfiddal vagy sójával, így nátrium-hidroszulfittal.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet, amelyben Rí és R2 jelentése az előzőekben megadott, egy (VI) általános képletű reakcióképes közbenső vegyülettel, amelyben, X, Y és A jelentése a megadottakkal egyezik, reagáltatunk. A reakciót valamely protonmentes oldószerben, igy tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban, toluolban, klór-benzolban vagy oldószerek nélkül vitelezzük ki, és adott esetben valamely savmegkötó szert, elónyösen piridint, használunk. A reakcióhőmérséklet 20 °C-tól 100 °C-ig terjed, előnyösen 20 °C és 80 °C között van.

Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rí és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése az előzőekben megadott, hagyományosan úgy állíthatjuk eló, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben M fématom, igy nátrium-, kálium- vagy lítiumatom, előnyösen nátrium, egy (VI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót előnyösen poláros, protonmentes oldószerben, Így dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban vitelezzük ki 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, elónyösen szobahőmérsékleten.

A (VII) általános képletű vegyületet in situ gerjesztjük a megfelelő hidrogénvegyületekből nátrium, kálium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium, litium-diizopropil-amid, elónyösen nátrium-hidrid segítségével.

Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rí és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése az előzőekben megadott, úgy is előállíthatunk, hogy valamely (VIII) általános képletű reakcióképes vegyületet, amelyben R és X jelentése az előzőekben megadott, egy (IX) általános képletű vegyülettel, amelyben Z hidrogénatom vagy fématom, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumatom, Y és A jelentése pedig a fentiekkel egyezik, reagáltatunk.

A reakciót protonmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, kloroformban, acetonítrílben, o-diklór-benzolban és adott eset-45

HU 200770 Β ben valamely savmegkötő szer, így piridin vagy trietil-amin, elsősorban piridin, jelenlétében 0 °C-tól 200 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen 20 °C és 160 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket kivánt esetben más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk oly módon, hogy

i) a kapott, R=hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az R csoportot 1-4 szénatomos alkilcsoporttá alakítjuk és/vagy ii) a kapott, Ri=aminocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rl csoportot 1-4 szénatomos alkanoil-NH-csoporttá alakítjuk és/vagy iii) a kapott, Rs=hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot 3-5 szénatomos cikloalkil- 1-4 szénatomos alkilcsoporttá vagy olyan -CRe= =NR7 csoporttá alakítjuk, ahol Re és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Re aminocsoport és R7 hidrogénatom és/vagy iv) a kapott, Rs=fenil- 1-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot hidrogénatommá alakítjuk és/vagy

v) a kapott, Ri=nitrocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rí csoportot aminocsoporttá alakítjuk és/vagy vi) a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddiciós sóvá vagy kvaterner ammónium-származékká alakítjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeket adott esetben szervetlen vagy szerves savakkal alakíthatjuk a megfelelő, fiziológiailag elfogadható savaddiciós sókká hagyományos módszerekkel, igy például a vegyületeket alkalmas oldószerben, megfelelő savval reagáltatjuk. Különösen előnyös sav például a hidrogénklorid, hidrogénbroinid, kénsav, ecetsav, citromsav vagy a borkősav.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül különösen előnyös 5-HT receptor blokkoló hatóanyagok azok, amelyek (I) általános képletében:

A endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport.

A egy l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom vagy CHs csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport.

A endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport.

A endo-l-azabiciklo[3.3.1]non-4-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3 csoport és Y oxigénatom vagy NH csoport.

Ahogy már említettük az (I) általános képletű üj vegyületek, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek annak köszönhetően, hogy képesek antagonizálni a fiziológiai 5-HT hatásokat melegvérűekben. Ennélfogva az új vegyületek eredményesen alkalmazhatók olyan rendellenességek megelőzésére és kezelésére, amelyekben 5-HT receptorok közrejátszanak, így a kemoterápia vagy a sugárzás okozta émelygés és hányinger és gyomorürítés kezelésére. A következő tesztek azt mutatják be, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetve ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyös és jellemző tulajdonságokkal rendelkeznek ilyen téren.

Farmakológia

Bezold-Jarisch reflex érzéstelenített patkányoknál

250-275 g tömegű patkányokat érzéstelenítettünk 1,25 g/kg i.p. beadott uretánnal. A vérnyomást a bal combi artériában mértük nyomásátvivő (Statham) segítségével és a szívsebességet feljegyeztük oly módon, hogy a vérnyomás-szignált egy cardiotachométerbe tápláltuk be.

A Bezold-Jarisch-effektust 20 jug/kg 5-HT gyors befecskendezésével idéztük elő.

Megnövelt mennyiségű antagonista dózist adagoltunk be 5 perccel az 5-HT beadása előtt annak érdekében, hogy megállapítsuk annak a hatását a szívlassulás kezdeti megszüntetésére és az ezzel kapcsolatos vérnyomáscsökkenésre, amely a bolygóidegi stimuláció-reflexből származott.

Más vizsgálatoknál a jobb bolygóideget platinaelektródok segítségével stimuláltuk 10 V, 10 Hz, 2 msec jellemzőknél alacsony szivfrekvencia előidézése érdekében (Grass 248 stimulátor). Az EDso értékeket százalékos gátlásként kifejezett adatok lineáris regreszsziós analízise útján számítottuk. A találmány szerinti eljárással előállított két vegyület hatását az alábbiakban adjuk meg:

Alacsony szívfrekvencia Alacsony vérnyomás (EDso, Mg/kg'¹, i.v.) (EDso, ug/kg-¹, i.v.)

26. vegyület 0,3 0,4

27. vegyület 0,35 0,51

28. vegyület 1,0 1,5

31. vegyület 0,49 1,97

Tengerimalac cslpőbél hosszanti bélizom-érfonat

450-550 g tömegű Dunkin Hartley tengerimalacokat nyakkicsavarással leöltünk. Distalis csípőbél 2 cm-es szegmensét, amelyet körülbelül 10 cm távolságban vettünk a calciumtól 0,5 g húzófeszültség alatt 10 ml olyan szerv-fürdőben szuszpendáltuk, amely

HU 200770 Β

Tyrode-oldatot (137 NaCl; 2,68 KC1; 1,82 CaClr, 5,9 NaHCCb, 1 MgClz; 0,42 NalIzPOo; 5,6 glukóz niM-ban számítva) tartalmazott és amelyet 95% 02 és 5% CO2 tartalmú gázzal kezeltünk 37 °C-on és így oxigénnel telítettünk. A reakciót izotóniás nyomásátvivő segítségével polarográfon (Basile) mértük.

Az elektromos mező stimulálását (EFS) bipoláris platinaelektródokkal, 0,5 msec pulzusokkal 0,1 Hz frekvenciánál a legnagyobb feszültség mellett végeztük. Abban az esetben, ha az összehúzódások stabilizálódtak, kumulatív koncentráció-reakciógörbét szerkesztettünk a vizsgálat alatt lévő vegyületekre, miközben a koncentrációkat 5 perces időközökben növeltük. A vegyületeknek EFS-re gyakorolt összehúzó hatását a vegyület hozzáadása elótt mért legnagyobb koncentráció százalékos értékeként határoztuk meg.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek megerősítették a tengerimalac csípőbélben az elektromos stimulációval előidézett koncentrációkat 10¹⁰-10'⁸ koncentrációtartományban, mimellett nem fejtettek ki hatást az izomtónusra.

A találmány kiterjed azoknak a gyógyszerkészítményeknek az előállítására is, amelyek hatóanyagként az (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sója határos mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy kötőanyagokkal együtt.. Gyógyszerészeti beadásra az (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat hagyományos gyógyszerészeti készítmények formájában alkalmazzuk, amelyek szilárdak vagy folyékonyak lehetnek. A gyógyszerkészítmények például orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas alakban készíthetők el. Megfelelő formák ilyen célra például a kapszulák, tabletták, bevont tabletták, ampullák, kúpok és az orális pilulák.

A hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott kötőanyagokba vagy vivóanyagokba ágyazhatjuk be. Ilyen anyagok például a talkum, arabgumi, laktóz, zselatin, magnézium-sztearát, kukoricakeményltő, vizes vagy nem-vizes vivőanyagok, polivinil-pirrolidon, mannit, a zsírsavak félszintetikus gliceridjei, a szorbit, propilén-glikol, citromsav és a nátrium-citrát.

A gyógyszerkészítményeket előnyösen egységadagokként formáljuk, mindegyik egységadag a hatóanyag egy adagját foglalja magában. Az egységadagok hagyományosan 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg (I) általános képletnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának megfelelő mennyiségét tartalmazzák. A napi adag 50-200 g/testtömeg kg.

A találmány szerinti eljárást a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban és a példák6 bán a százalékok tömegszázalékokat jelentenek.

1. példa

Endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol-hidrokloridot 400 ml acetonitrilben szuszpendálunk és 62,2 g triklór-metil-kloroformát 40 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk a szuszpenzióhoz 0 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat és így átlátszó oldatot kapunk.

Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot dietil-éterrel trituráljuk. Ily módon 56,8 g fehér színű szilárd anyagot kapunk. Op. 134— -136 °C (bomlik).

Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:

l-azabiciklo[ 2.2.2 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 130-132 °C, endo-8-etil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hídroklorid, Op. 145-147 °C, l,2,3-trimetil-piperidin-4-il-klórformát-hidroklorid, Op. 141-143 °C, endo-8-f enil-metil-8-azabicik lo[ 3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 152-153 °C, exo-8-me til-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 137-140 °C, endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 Jnon-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 117-120 °C, exo-9-me til-9-azabici klo[ 3.3.1 ]non-3-il-klórformát-hidroklorid, Op. 152-153 °C.

2. példa

2,3-dihidro-2-o.'ío-lH-benziniidazol-l-karbonil-klorid g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-ont 200 ml desztillált tetrahidrofuránban szuszpendálunk és 13,5 ml triklór-metil-klórformétot adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük mindaddig, ameddig átlátszó oldatot nem kapunk. Ezután az elegyet lehűtjük, a szuszpendált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlet anyalúgot szárazra pároljuk. Ily módon 6,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 188-190 °C (bomlik).

3. példa

Endo-3~[ (2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-amino-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán

a) 2 g exo-9-metil-9-azabiciklo(3.3.1]nonan-3-olt feloldunk 40 ml metilén-kloridban, az oldatot 0 °C-ra hütjük és hozzáadunk

HU 200770 D

3,8 ml tionil-kloridot keverés közben. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és utána szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük, meglúgositjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és így 2 g nyers olajos terméket kapunk, amelyet gyors-kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítunk. Az eluálást metilén-kIorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 97:3:0,3 arányú elegyével végezzük és igy 0,8 g endo-3-klór-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonánt kapunk.

Op. 177-178 °C.

b) 0,5 g endo-3-klór-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonán és 0,62 g 2,4-dimetoxi-benzil-amin 50 ml abszolút etanollal készített oldatát visszafolyatás közben melegítjük 4 óra hosszat. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük, az oldószert lepároljuk és a nyers terméket gyors-kromatográfiás úton szilikagélen tisztítjuk. Az eluálást metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével végezzük és így 0,35 g olajat kapunk. Az anyagot ismert módon kezeljük és így 0,24 g cím szerinti vegyületet kapunk dihidroklorid alakjában.

Op. 173-175 °C.

4. példa

Endo-3-nietiI-amino-9-meLiI-9-azabiciklo[3.3.1 Jnonán ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot hozzáadunk 1,7 g 9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]nonan-3-on 30 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet zárt edényben 4 napig állni hagyjuk, utána hidrogénezzük szobahőmérsékleten és légköri nyomáson 0,2 g előzőleg redukált PtOz és 1,0 g ammónium-acetát jelenlétében. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist MgSOi felett szárítjuk és így maradékként 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga színű olaj alakjában, amelyet a következő reakcióhoz felhasználunk.

5. példa

N-(2-amíno-5-nitro- fenil )-endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il-karbamát

7,85 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot keverés közben, szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk 5 g 4-nitro-l,2-fenilén-diamin 70 ml piridinnel készített oldatához. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat, utána szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük és HCl-el niegsavanyitjuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk és nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és igy 4,8 g cim szerinti vegyületet kapunk.

Op. 75-77 °C.

6. példa

Exo-2-metil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-5-ol

A terméket R. F. Born által a J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk elő. Az irodalom szerint a termék .cisz'-vegyület.

7. példa

Endo-2-metil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-5-ol

A terméket R. F. Born által a J. Med. Chem. 16, 853-856 (1973) irodalmi helyen ismertetett módon állítjuk eló. Az irodalom szerint a termék .transz-vegyület.

8. példa

Endo-7-metil-7-azabiciklo[ 2.2.1 ]heptan-2-ol

A terméket J. R. Phister által a J. Pharm. Sci. 74, 208 (1985) irodalmi helyen megadott módon állitjuk elő.

9. példa

N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter

a) 5,0 g 2-nitro-anilin 75 ml száraz piridinnel készített oldatához keverés közben, szobahőmérsékleten adagonként hozzáadunk

8,7 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot. Mihelyt a kezdeti exoterm reakció lecsendesedik, a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és 4 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük. A terméket szűréssel elkülönítjük és így 6,5 tiszta N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-kar baminsav-ész tér-hidrokloridot kapunk.

Op. > 250 °C.

IR (cm-¹) nujol: 1720, 1605, 1590, 1520.

Megfelelő klórformát-hidrokloridokból és megfelelő 2-nitro-anilÍn-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:

N-(4-metoxi-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbamínsav-észter-hidroklorid,

Op. 248-250 °C,

-711

HU 200770 Β

N-(4-meLil-2-nitro-fenil)-(endo-8-nielil-8-azab iciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il )-karbaminsav-észter-hidroklorid,

Op. > 250 °C,

N-(2-nitro-fenil)-(l-azabÍcikIo[2.2.2]okt- 3-il )-kar bam in sav-ész le r- hidroklorid,

Op. > 250 °C,

N-(2-nitro-fenil)-(exo-8-meLil-8-azabiciklo( 3.2.1]okt-3-il)-karbamÍnsav-észte i— hidroklorid,

Op. 68-69 °C,

N-(2-nítro-feniI)-(l-mefiI-piperidin-4-il)-karbaminsav-észter,

Op. 87-89 °C,

N-(2-nitro-feniI)-(l,2,6-trimetil-piperidin-4-il)-karbaniinsav-észter,

Op. 130-132 °C,

N-(2-nitro-fenil)-(endo-8-etil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]-karbaminsav-észter-hidroklorid,

Op. > 260 °C,

N-(4-klór-2-nitro- fenii)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter, Op. 120-122 °C,

N-(5-fIuor-2-nitro- fe nil)—(endo-8-met.il-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt—3—il)—karbaminsav-észter-hidroklorid,

Op. 257-258 °C,

N-(4,5-dimetil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]ok t-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 138-139 °C,

N-(4-fluor-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid,

Op. 255-256 °C,

N-(6-metil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid,

Op. > 260 °C,

N-(4-trifluor-metil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-karbaininsav-észter,

Op. 114-115 °C,

N-(5-nietoxi-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il )-karbaniinsav-észter,

Op. 123-124 °C,

N-(5-acetil-2-nitro-fenil)-(endo-8-metil-8-azab iciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)~ karbaminsav-eszte r,

Op. 106-108 °C,

N-(2-nitro- fenil )-(endo-8-fenil- metil-8-azabicik lo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-kar baniinsav-észter-hidroklorid,

Op. 205-207' °C,

b) 6,5 g N-(2-nítro-feniI)-(endo-8-metil-8~azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter-hidroklorid 200 ml 70%-os vizes etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten és légköri nyomáson hidrogénezzük 0,3 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. Λζ elméleti hidrogénfelvétel után a reakcióelegyet szűrjük és szárazra pároljuk. Λ maradékot megsavanyitott vízben felvesszük és a vizes fázist dietil-éterrel mossuk. A vizes fázist ez8 után meglúgosítjuk és eLil-acetáltal extraháljuk. A szerves kivonatokat MgSOi felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diizopropil-éterböl kikristályositjuk és így

4,1 g tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 155-157 °C.

IR (cm'¹) nujol: 3120, 3260, 1680, 1605, 1590, 1540.

Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket is megfelelő katalizátor és kiindulási anyagok használata esetén a fenti általános módszerekkel:

N-(4-metoxi-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azab iciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-kar baniinsav-észter,

Op. 118-120 °C,

N-(4-metil-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azab iciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il J-karbaminsa v-észter,

Op. 147-149 °C,

N-(2-amino-fenil)-(l-azabíciklo[2.2.2]okt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 165-167 °C,

N-(2-amirio-fenil)-(exo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]-karbaminsav-észter,

Op. 156-158 °C,

N-( 2-amino-fenil)-(l-metil-piperidin-4-il)-kar bam in sav-ész tér,

Op. 153-155 °C,

N-(2-amino-fenil)-( 1,2,6-trimetil-piperidin-4-il)-karbaminsav-észter,

Op. 190-192 °C,

N-(2-amino-fenil)-(endo-8-etil-8-azabiciklo[3.2.1 ] ok t-3-il)-kaphatni nsav-ész tér,

Op. 136-138 °C,

N-(2-amino-4-klór-feníl)-(endo-8-metil-8-azabiciklof 3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter, Op. 130-133 °C,

N-(2-amino-5-fluor-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2. l]okt-3-il)-karbamínsav-észter,

Op. 180-181 °C,

N-(2-amino-4,5-dimetil-fenil)- (endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 142-143 °C,

N- (2-amino-4-fluor- fenil )-(endo- 8-metil-8-azabiciklo[3.2.1jokt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 171-172 °C,

N-(2-amino-6-metil- fenil)-(endo-8-metil- 8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-kar baminsav-észter,

Op. 118-120 °C,

N-(2-amino-4-trifluor-metil-fenil)-(endo-8-azabicíklo[3.2. l]okt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 141-142 °C,

N- (2-amino- 5- metoxi-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 144-145 °C,

N-(5-acetil-2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]ok t—3—il)—karbaminsav-észter,

Op. 118-121 °C,

-813

HU 200770 Β

N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-észter,

Op. 153-155 °C,

2,3-d i hid ro-2-oxo-JH-benzimidazol-1-karbonsav-( l-azabiciklo[ 2.2.2 Jók t-3-ii)-ész tér-hidroklorid o

10. példa

2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)~ -észter 10 (1) vegyület

4,14 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.11okt-3-il)-karbaminsav-észter 15 és 2,5 ml trietil-amin 65 ml száraz metilén-kloriddal készített oldatát lassú ütemben cseppenként hozzáadjuk 1,99 ml triklór-metil-klór-formát 20 ml ugyanazon oldószerrel készített oldatához keverés közben 5 °C-on. 20 A hozzáadás befejezése után (körülbelül 60 perc) a hőmérsékletet 25 °C-ra engedjük emelkedni és közben a keverést 60 percig folytatjuk. Ezután savas vizet adunk az elegyhez és a szerves fázist eltávolítjuk, a 25 vizes fázist meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert lepároljuk és így a nyers terméket kapjuk, amelyet acetonitrilből átkristályosítunk. A kapott termék mennyisége 2,2 g. 30

Op. 191-192 °C.

MS (C.I.): 302 m/e [M + H?

IR (cm¹) nujol: 1760, 1720.

Analízis C16H19N3O3 képletre:

talált: C 63,10; II 6,42; N 13,76%; 35 számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%.

A hidvokloridsót is előállítjuk.

Op. 260-261 °C (ClbCN)

Hasonló módon állítjuk elő a következő 40 vegyületeket is:

5-metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1- karbonsav- (endo-8-metil-8-azahiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter (2) vegyület

Op. 177-178 °C.

MS (C.I.): 332 m/e [M + H?

Analízis C17H21N3O4 képletre: 50 talált: C 61,45; H 6,35; N 12,72%;

számított: C 61,62; H 6,39; N 12,68%.

5-metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l- karbonsav-(endo-8-metil-8-azabicilílo[3.2.1]- 55 okt-3-H/-észter (4) vegyület

Op. 260 °C

MS (C. I.): 288 m/e [Μ + H]·

IR (cm^-1): 1760, 1720 széles

Analízis C15H17N3O3.IICI képletre:

talált: C 55,17; H 5,62; N 12,75%;

számított: C 55,64; H 5,60; N 12,98%.

2,3-d ihidro-2-oxo-lH-benzimidazoi-l-kar bonsav-(exo-8-metiI-8-azabiciklo[ 3. 2.1 ]okt-3-il)~ -észter (5) vegyület

Hidroklorid: Op. 255-256 °C

Analízis C15H19N3O3.HCI képletre:

talált: C 56,53; H 6,01; N 12,21%;

számított: C 56,83; H 5,97; N 12,44%.

2,3-dihidro-2-oxo- lH-benzimidazol-l-kar bonsav- (l-metil-piperidin-4-il/-észter (6) vegyület

Hidroklorid: Op. 219-220 °C Analízis C14H17N3O3.HCI képletre: talált: C 56,55; H 5,73;

számított: C 53,93; H 5,82;

N 12,15%; N 13,47%.

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsa v-( l,2,6-tri,ιletii-piperidin-4-il)-észter ^^) vegyület

Hidroklorid: Op. 250-252 °C

Analízis C16H21N3O3.HCI képletre:

talált: C 56,45; H 6,61; N 12,05%;

számított: C 56,55; H 6,53; N 12,37%.

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzhnidazol-l-karbonsav-(endo-8-etil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)~ -észter (8) vegyület

Hidroklorid: Op. 268-270 °C Analízis C17HZ1N3O3.HCI képletre: talált: C 57,65; H 6,37;

számított: C 58,03; H 6,30;

N 11,72%; N 11,94%.

5-kIór-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazoI-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Ιοί: t-3-il/-ész tér (9) vegyület (3) vegyület

Op. 187-189 °C

MS (C. I): 316 m/e [M + H]‘

Analízis C17H21N3O3 képletre:

talált: C 64,23; H 6,73; N 13,39%;

számított: C 64,74; H 6,71; N 13,33%.

Hidroklorid: Op. 236-238 °C Analízis C16H18CIN3O3.HCI képletre:

talált: C 50,93; H 5,21; N 11,03%;

számított: C 51,62; H 5,14; N 11,29%.

6-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lff-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 J55 okt-3-il)-észter

-915

HU 200770 Β (10) vegyület (16) vegyület

Hidroklorid: Op. 261-263 °C Analízis C16H18FN3O3.HCI képletre: talált: C 53,65; H 5,45;

számított: C 54,00; H 5,38;

11,69%;

11,81%.

Hidroklorid: Op. > 260 °C Analízis C17H21N3O4.HCI képletre: talált: C 54,97;

számított: C 55,51;

H 6,09; N 11,21%; H 6,03; N 11,42%.

5,6-dfnjetff-2,3-ch'b2dro-2-o.\-o-7//-benzinifdazo/-1 -karbonsa r-fen do-8-metil-8-azabiciklo[3.2. 1 ]okt-3-iI)-észter (11) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C

Analízis 0ΐ8Ηζ3Ν3θ3·Η01 képletre:

talált: C 58,51; H 6,65; N 11,27%;

számított: C 59,09; H 6,61; N 11,49%.

5-fIuor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benziniidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-ÍI)-észter (12) vegyület

Hidroklorid: Op. 257-258 °C Analízis C16H18FN3O3.HCI képletre: talált: C 53,89;

számított: C 54,00;

2,3-dihid Γθ-2-oxo-lH- benzint idazol-l-kar bonsav- (en do-8-fenll-metíl-8-aza bicik lo[ 3.2.1 ]ok t-3-il)-észter (17) vegyület

Op. 212-214 °C

Analízis C22H23N3Ű3 képletre:

talált: C 69,30; H 6,12; N 11,03%;

számított: C 70,00; H 6,14; N 11,13%.

6- nitro-2-oxo- lH-benzimidazol- l-karbonsa v-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)~

-észter (18) vegyület

H 5,41; N 11,71%; H 5,38; N 11,81%.

Hidroklorid: Op. > 260 °C

Analízis C1GH18N4O5.HCI képletre:

talált: C 49,10; 11 4,98; N 14,46%;

számított: C 50,20; H 5,00; N 14,64%.

6- acetil-l,2,3-dihidro-2-oxo-lH-benziniidazol-1-karbonsav-(endo-8-metil~8-azabicikIo[3.2,1 ]okt-3-il)-észter (13) vegyület

Hidroklorid: Op. > 260 °C

Analízis C18H21N3O4.HCI képletre:

talált: C 56,69; H 5,85; N 11,03%;

számított: C 56,91; II 5,84; N 11,06%.

7- n]el.il-2-3-dihidvo-2-oxo- IH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]ok t-3-il)-észter (14) vegyület

Hidroklorid: Op. 250-251 °C

Analízis C17HZ1N3O3.HCI Laláit: C 57,58;

számított: C 58,03;

képletre:

II 6,36; N 11,73%; H 6,30; N 11,94%.

5-trifluor-metit-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter (15) vegyület

Hidroklorid: Op. 222-224 °C

Analízis CnII1.8F3N3O3.HCl Laláit: C 49,87;

számított: C 50,31;

képletre:

H 4,75; N 10,23%; H 4,72; N 10,36%.

6-metoxi-2,3-dihidro-2-oxo-lIí-benzirnidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]~ okt-3-il)-észter

11. példa (1) vegyület

0,9 g 2,3-dihidro-lH-benzimidazol-2-on 15 ml száraz dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 0,4 g 80%-os nátriumbórhidridet szobahőmérsékleten keverés közben. A keverést addig folytatjuk, ameddig a hidrogénfejlödés meg nem szűnik. Ezután a reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük és adagonként hozzáadunk 1,38 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il-klórformát-hidrokloridot 5 °C-on. A hőmérsékletet 30 perc alatt 25 °C-ra engedjük felemelkedni és a keverést további 60 percig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot savas vizben felvesszük és a vizes fázist etil-acetáttal mossuk. A fázist, meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluálást CH2Cl(MeOH) 32%-os NH4OH 90:10:1 arányú elegyével végezzük szilikagélen. Ily módon 0,3 g terméket kapunk.

Op. 190-191 °C.

MS (C. I.): 302 m/e [M + H?

IR (cnr¹) nujol: 1760, 1720

Analízis C1GH19N3O3 képletre:

Laláit: C 63,19; II 6,44; N 13,68%;

számított: C 63,77; 11 6,36; N 13,95%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

2,3-dihid νο-2-οχο-Ι H-benzimidazol- 1-kavbonsav-(endo-9-metiI-9-azabiciklo[ 3.3.1 ]non-3-il)~ -észter

-1017

HU 200770 Β (19) vegyület

Citrát: (fagyasztva szárított): Op. 96-100 °C MS (C. I.): 316 πι/e [Μ + II]*

Analízis CnlkiNjOs.CsHsOi képletre: talált: C 51,36; II 5,91; N 7,74%;

számított: C 54,43; H 5,76; N 8,28%.

2,3-dihidro-2-oxo-lH-bcnziniidazol-l-karbonsav- (exo-9-metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 ]non-3-il)~ -észter (20) vegyület

Citrát: Op. 77-80 °C

MS (C. I.): 316 m/e (Μ + H]*

Analízis C17H21N3O3.C6H8O7 képletre: talált: C 51,09; H 5,86; N 7,97%;

számított: C 54,43; H 5,76; N 8,28%,

Hasonló módon állítjuk eló a következő vegyületeket is:

2,3-d i hid ro-2-oxo-lH- benzi midazol-1- kar bon5 sav-(l-azabiciklo[2.2.2jokt—l-ilj-észter

12. példa (1) vegyület

1,0 g N-(2-amino-fenil)-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-karbaminsav-ész- ³³tér és 1,18 g karbonil-diimidazol benzollal készített oldatát 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után savas vizet adunk az elegyhez és a szerves fázist eltávolítjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk és me- 30 tilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot alaposan átmossuk telített NaCl-oldattal, utána MgS04 felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék nyers terméket acetonitrilből kikristályosltjuk és így 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk. ³⁵

Op. 191-192 °C

Analízis C16H19N3O3 képletre:

talált: C 63,66; H 6,38; N 13,89%;

számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%.

13, példa (21) vegyület

Hidroklorid: Op. 254-256 °C

Analízis C15H1.7N3O3.HCl képletre:

talált: C 54,96; H 5,71; N 12,75%;

számított: C 55,64; H 5,60; N 12,98%.

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-7-metil-7-azabiciklo[2.2.1 ]hept-2-il)-észter (22) vegyület

Bázis, Op. 175-178 °C

Analízis C15H17N3O3 képletre:

talált: C 62,56; H 5,96; N 14,69%;

számított: C 62,71; H 5,96; N 14,63%.

2.3- dihidro-2-oxo-lfí-benzimidazoI-l-karbonsa v- (exo-2-metil-2-aza biciklof 2.2.2 ]ok t-5-il)-észter (23) vegyület

Hidroklorid: Op. 208-211 °C

Analízis C16H19N3O3.HCI képletre:

talált: C 56,88; H 6,12; N 12,25%;

számított: C 56,89; H 5,97; N 12,43%.

2.3- dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-kar bonsa v- (en do-2-metil-2-azabicikIo[ 2.2.2 ]okt-5-il)~ -észter (24) vegyület

Citrát: Op. 73-75 °C

Analízis C1GH19N3O3.C6H8O7 képletre: talált: C 52,96; H 5,64; N 8,39%;

számított: C 53,55; li 5,52; N 8,52%.

(1) vegyület

2,15 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonil-kloridot alaposan összekeverünk 1,55 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ol vegyülettel és a keveréket megolvasztjuk, majd 10 percig állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A maradékot vizes savban 50 felvesszük és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist erősen meglúgosítjuk és ismét extraháljuk. Az utóbbi kivonatokat szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így nyers cim szerinti

14. példa vegyületet kapunk, amelyet acetonitrilből ki55 kristályosítunk. A keletkező termék mennyisége 0,4 g.

Op. 190-192 °C

Analízis C16H19N3O3 képletre:

talált: C 63,45; II 6,41; N 13,81%;

számított: C 63,77; H 6,36; N 13,95%. ⁶⁰

3-nietil-2,3-dihidro-2-oxo-lí{-benzÍmidazol-l-karbonsav—(endo-8-metil~8-azabiciklo[ 3.2.1 /okt-3~il)-észter (25) vegyület

0,04 g 80%-os nátrium-hidridet adagonként hozzáadunk 0,4 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 10 ml száraz DMF-el készített oldatához. A hidrogénfejlódés megszűnése után az elegyhez hozzáadunk 0,082 ml metil-jodidot és a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilénkloridban felvesszük és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist MgSOi felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást pedig metilén-klorid/metanol/32%-os NH4OH 90:10:1 arányú elegyével végezzük

-1119

HU 200770 Β szilikagélen. Az olajos bázist hidrokloridsóvá alakítjuk, ily módon 0,21 g termékhez jutunk.

Op. > 250 °C

MS (C. I.): 316 m/e [Μ + II]·

Analízis C17H21N3O3.HCI képletre:

talált: C 57,91; H 6,34; N 11,91%;

számított: C 58,04; H 6,30; N 11,94%.

Hasonlóképpen eljárva állítjuk eló az alábbi vegyületeket:

N-(endo-8-metil-8-azabicikIo[ 3.2.1]okt-3-il)~ -2,3-dih idro-3-e til-2-οχο-lH-benzimidazol-1-karboxamid (45) vegyület

Hidroklorid op. 242-244 °C

Analízis C18H24N4O2.HCI képletre:

talált: C 58,35; II 7,06; N 15,01%;

számított: C 59,25; II 6,91; N 15,36%.

N-(endo-8-metiI-8-azabicikIo[ 3.2.1 Jokt-3-ίΙ)-2,3-dihidro-3-propil-2-oxo-l!l-benzimidazol- 1-karboxamid (46) vegyület (50) vegyület

Hidroklorid op.: 214-215 °C

Analízis C22II32N4O2.HCI képletre:

talált: C 62,64; H 8,00; N 13,23%;

számított: C 62,77; H 7,90; N 13,31%.

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)~ -2,3-dihidro-3-etil-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (51) vegyület

Hidroklorid op. 259-260 °C

Analízis C19H26N4O2.HCI képletre:

talált: C 60,26; H 7,20; N 14,78%;

számított: C 60,23; H 7,18; N 14,79%.

3-etil-2,3~dihidro-2-oxo-líl-benzimidazol-l-karbonsav(endo-9-metii-9-azabiciklo[3.3.1 Jnon-3-il)-észter (52) vegyület

Hidroklorid op.: 239-240 °C Analízis C19H25N3O3.HCI képletre: talált: C 59,99; H 6,97;

számított: C 60,07; H 6,90;

N 11,04%; N 11,06%.

Hidroklorid op.: 116-119 °C Analízis C19H26N4O2.HCI képletre: talált: C 59,54;

számított: C 60,23;

H 7,23; N 14,44%; H 7,18; N 14,79%.

3-Metil-2,3-dihidro-2-oxo-lU-benzimidazol-l -karbonsav(endo-9-metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 ]non-3-il)-észter

N- (en do-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]ok t-3-il)-2,3-dihidro-3-[ l-( metil)-et,il]-2-oxo-líI-benzimidazol-1-karboxamid (47) vegyület (53) vegyület

Hidroklorid op.: 229-230 °C Analízis C18H23N3O3.HCI képletre: talált: C 58,33; H 6,68;

számított: C 59,09; H 6,61;

N 11,03%; N 11,49%.

Hidroklorid op.: 117-120 °C

Analízis C19H26N4O2.HCI képletre:

talált: C 58,97; H 7,34; N 14,23%; 40 számított: C 60,23; H 7,18; N 14,79%.

3-[ l-(MeLil)propil]-2,3-diliidro-2-oxo-lH-benzimid iazol- l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-észter (48) vegyület

Hidroklorid op. 90 °C (fagyasztva szárítva) Analízis C20H27N3O3.HCI képletre: talált: C 60,03; H 7,03; N 10,41%; ⁵⁰ számított: C 60,98; H 7,16; N 10,67%.

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-3-il)-2,3-dihidro-3-[ 2-(metil)propil]-2-oxo-lII-benzimidazol- l-karboxamid (49) vegyület

Hidroklorid op.: 169-170 C

Analízis C20ÍI28N4O2.HCI képletre:

talált: C 60,83; H 7,37; N 14,36%;

számított: C 61,14; H 7,44; N 14,26%.

3-butil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l -karbonsav(endo-9-metil-9-azabiciklo[ 3.3.1 ]non-3-il)-észter (54) vegyület

Hidroklorid op.: 167-168 °C

Analízis Cz1.H29N3O3.HCl képletre:

talált: C 61,26; H 7,52; N 9,93%;

számított: C 61,83; H 7,41; N 10,30%.

N-(endo-8-metiI-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidro-3-(2-propin-l-il)-2-oxo-lII-ben.

imidazol-1-karboxamid (56) vegyület

Hidroklorid op.: 256-257 °C

Analízis CiglIzzNiOz.HCl képletre:

talált: C 60,86; H 6,36; N 14,97%;

számított: C 60,88; H 6,18; N 14,95%.

N-(endo-8~mclil-8-azabi<;iklo-[3.2.1]okt-3-iI) -2,3-dihidro-3-[ 3-( metil )-but-2-en-l-HJ-2-oxo- 111-benzimidazol- /-karboxamid

N- (en do-8-niel.il-8-azabiciklo[3.2.1 ]ok t-3-il)-2,3-di Ilid ro-3-he.xil-2-oxo- III-benzint idazol-1-karboxamid 65

-1221

HU 200770 Β (57) vegyület.

Hidroklorid op.: 196-198 °C

Analízis CziIhsN 1O2.IICI képletre:

talált: C 61,53; H 7,32;

számított: C 62,29; H 7,22;

N 13,81%; N 13,84%.

3-[ l-(metil)-etil]-2,3-dihidro-2-oxo-lll-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okL-3-il)-észtev (59) vegyület

Hidroklorid op.: 179-180 °C

Analízis C19H25N3O3.HCI képletre:

talált: C 59,30; H 6,95; N 10,94%;

számított: C 60,07; H 6,90; N 11,06%.

3-etil-2,3-dihidro-2-oxo-ll{-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter (60) vegyület

Hidroklorid op.: 250 °C (bomlás)

Analízis C18H23N3O3.HCI képletre:

talált: C 58,25; II 6,53; N 11,14%;

számított: C 59,09; H 6,61; N 11,48%.

15. példa (25) vegyület

1,5 g 3-metil-2,3-dihidro-lH-benziniidazol-2-on és 2,43 ml triklór-metil-klórformát 150 ml száraz o-diklór-benzollal készített szuszpenzióját éjszakán át keverjük 80 °C-on. Utána az elegyet 10 °C-ra hűtjük és a keletkező reakcióképes közbenső terméket szűréssel elkülönítjük. Ezt a vegyületet hozzáadjuk 1,41 g endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.l]oktan-3-ol vegyületnek 20 ml piridínnel készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük 80 °C-on, majd az oldószert lepároljuk. A feldolgozás után 0,7 g tiszta cím szerinti terméket kapunk hidrokloridsó alakjában.

Op. > 250 °C.

MS (C. I.): 316 m/e [M + H]‘

Analízis C17H21N3O3.HCI képletre:

do-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A hozzáadást cseppenként szobahőmérsékleten végezzük. A hozzáadás befejezése után a jelenlévő szilárd anyagot elkülönítjük és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot hígított HCl-ben felvesszük, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, telített nátrium-karbonát-oldattal tneglúgosítjuk és ismét extraháljuk. Az utolsó szerves rétegeket szárazra pároljuk és igy 0,7 g nyers terméket kapunk, amelyet acetonitrilből kikristályosítunk. Ily módon 0,17 g tiszta cím szerinti termékhez jutunk.

0. 205-207 °C.

MS (C. I.): 301 m/e [Μ + H]’

IR (cm-¹): 1730, 1690

Analízis C1GH20N4O2 képletre:

talált: C 62,82; H 6,75; N 18,01%;

számított: C 63,98; H 6,71; N 18,65%.

Hasonló módon állítjuk eló a következő vegyületeket is:

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-iI)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-karboxamid (27) vegyület

Hidroklorid: Op. 269-270 °C.

MS (C. I.): 315 m/e [M + H]‘

Analízis C17H22N4O2.HCI képletre:

talált: C 58,40; H 6,62; N 15,91%;

számított: C 58,19; 11 6,61; N 15,97%.

N-(l-azabiciklo[2.2.2 ]okt-3-il)-2,3-dihidro-2—oxo—IH- benzimidazol- 1-karb oxa mid (28) vegyület

Op. 196-198 °C.

MS (C. I.): 287 m/e [M + H]’

Analízis C15H18N4OZ képletre:

Laláit: C 62,34; H 6,32; N 19,34%;

számított: C 62,92; H 6,34; N 19,57%.

N-(endo-l-azabiciklo[ 3.3.1 ]non-4-il)-2,3-dihidro-2-oxo-111-benzimidazol- 1-karboxamid (29) vegyület talált:

számított:

C 57,85; C 58,04;

H 6,36; H 6,30;

N 11,83%; N 11,94%.

16. példa

Op. 245-248 °C.

MS (C. I.): 301 m/e [M + H]‘

Analízis Οΐ6ΗζοΝ4θ2 képletre:

talált: C 64,18; H 6,80; N 18,58%;

számított: C 63,98; H 6,71; N 18,65%.

N-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH- benzimidazol- 1-karboxa mid (26) vegyület

N-(l-metil-piperidin-4-iI)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazoI-l-karboxamid

1,5 g 2,3-dihidro-3-oxo-lH-benzimidazol-1-karbonil-kloridot feloldunk 40 ml tetrahidrofuránban és az oldathoz hozzáadjuk en- 65

-1323

HU 200770 Β (30) vegyűlet

Op. 194-197 °C.

MS (C. I.): 275 m/e [Μ + H?

Analízis C14II1SN4O2 képletre:

talált: C 61,18; H 6,80; N 20,34%;

számított: C 61,30; H 6,61; N 20,42%.

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-3-nietiI-2,3-dihidro-2-oxo-líi-benzitmdazol-l-karboxamid (31) vegyűlet

Op. 175-176 °C.

MS (C. I.): 329 m/e [M + H?

Analízis CielkiN-iOí képletre:

talált: C 65,39; H 7,32; N 16,92%;

számított: C 65,83; H 7,36; N 17,06%.

W-(endo-8-mel.iI-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (32) vegyűlet

Hidroklorid: Op. 269-270 °C.

MS (C. I.): 315 m/e [Μ + H?

Analízis C17H22N4O2.HCI képletre:

talált: C 58,14; H 6,94; N 16,01%;

számított: C 58,19; H 6,61; N 15,97%.

N-metil-N-(endo-9-metil-9-azabiciklo(3.3.1]non-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-l:arboxamid (33) vegyűlet

O_P. 198-200 °C.

MS (C. I.): 329 m/e [M + H?

Analízis C18H24N4O2 képletre:

talált: C 65,72; H 7,53; N 16,85%;

számított: C 65,83; Ii 7,37; N 17,06%.

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-N-[(2,4-dimetoxi-fenil)-meLil]-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-kar boxamid (34) vegyűlet

Op. 100-104 °C.

MS (C. I.): 465 m/e [M + H?

Analízis C26H32N4O4 képletre:

talált: C 66,31; H 6,89; N 12,31%;

számított: C 67,20; H 6,95; N 12,07%.

iV-( endo-8-fenil-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]ok t-3- il)-2,3-dihid ro-2-oxo-lH- benzimidazol- 1-karboxamid (35) vegyűlet

Op. 221-224 °C.

Analízis C2ZH24N4O2 képletre:

talált: C 70,02; H 6,41; N 14,69%;

számított: C 70,19; .H 6,43; N 14,88%.

17. példa

N-(endo-9-metíl-9-azal)Íciklo(3.3.1 ]non-3-iI)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benziin!dazol-l -karboxantid (27) vegyűlet

1,0 g N-(endo-9-inetil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-N-[(2,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2-3-dihidro-2-oxo-lIl-benziniidazol-l-kar boxamid és 0,6 g anizol 10 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 12 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradék olajat gyors-kromatog rafiával szilikagélen tisztítjuk és az eluálást metilén-klorid/metanol/32%-os ammónium-hidroxid 80:20:2 arányú elegyével végezzük. Ily módon 0,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Op. 180-182 °C.

Analízis CnHzzNiOz képletre:

talált: C 64,83; H 7,02; N 17,75%;

számított: C 64,95; II 7,05; N 17,82%.

Hasonló módon járunk el és a megfelelő prekurzorból kiindulva állitjuk elő a következő vegyületet is:

N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1 ]non-3-il)-3-met.il-2,3-dihidro-2-oxo-Ili-benzimidazol-1-karboxamid (31) vegyűlet

Op. 175-176 °C

Analízis C18H24N4O2 képletre:

talált: C 65,12; H 7,38; N 16,94%;

számított: C 65,83; H 7,36; N 17,06%.

18. példa

6-acetil-amino-2,3-dihidro-2-oxo-111- benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-S-ill-észtev (36) vegyűlet

a) 2,37 g nátrium-hidrofoszfitot keverés közben adagonként hozzáadunk 2,85 g 6-nitro-2,3-dihidro-2-oxo-lll-benzimidazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észtcr-hidroklorid és 0,28 g 10%-os Pd/C katalizátor 80 ml vízzel készített szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet a forráshőmérsékleten melegítjük 30 percig, utána lehűtjük és szűrjük. A szűrletet telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgositjuk és metilén-kloriddal extrahéljuk. A szerves kivonatot MgSÜ4 felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk, így 0,88 g nyers terméket kapunk. A nyers termékhez alkoholos hidrogénkloridot adunk és igy 0,6 g 6-amino-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimi-1425

HU 200770 Β dazol-l-karbonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo -[3.2. l]okt-3-il)-észter-di hidrokloridot kapunk kristályosítás után.

Op. > 260 °C.

b) 1,2 ml piridint és 0,14 ml ecetsavanhidridet adunk 0,48 g 6-amino-2,3-dihidro-2-oxo-IH-benzimidazol-1-kar bonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A keletkező elegyet szobahőmérsékleten keverjük 30 percig, utána szárazra pároljuk és a maradékot vízben felvesszük. Az oldatot meglúgosltjuk és az anyalúgból lassan kikristályosodik a cim szerinti vegyület. A hidroklori- 15 dót ezután hagyományos módon állítjuk eló.

A kapott mennyiség 0,3 g.

Op. > 260 °C.

MS (C. I.): 356 m/e [Μ + H]·

Analízis C18H22N4O4.HCI képletre: 20 talált: C 54,02; H 5,88; N 13,51%;

számított: C 54,75; H 5,62; N 14,19%.

kikristályositjuk. Ily méket. kapunk.

Op. > 260 °C.

MS (C. I.): 288 111/e [M Analízis C15H1.7N3O3.HCt talált: C 55,15;

számított: C 55,64;

21. példa módon 1,1 g + H]' kívánt tér képletre:

H 5,61; N 12,70%; H 5,60; N 12,98%.

N-(endo-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-H)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazoI-l-karboxamid (39) vegyület

1,0 g N-(endo-8-fenil-metil-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo- lH-benzimidazol-l-karboxamid 50 ml 1:1 arányú viz/etanol-eleggyel készített szuszpenzióját hidrogénezzük szobahőmérsékleten és 10 atmoszféra nyomáson 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében. A szokásos feldolgozás után 0,6 g cim szerinti vegyületet kapunk.

79. példa 25

2,3-dihid ro-2-οχσ-ΙΗ-benzimidazol-1-karbonsa v-(endo-8-mebil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il)~ -észter-metilb romid (37) vegyület

Hidroklorid: Op. > 250 Analízis CisHiefríOz.IICl talált: C 55,64;

számított: C 55,81;

°C.

képiéire:

H 5,96; N 17,21%: H 5,93; N 17,36%

22. példa

0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol- 1-kar bonsav-(endo-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.l]okt-3-il)-észter 60 ml acetonnal készített 35 oldatát 40 perc alatt hozzáadjuk 20 ml aceton és metil-bromid (20 ml 2 mólos dietil-éteres oldat) elegyéhez, amelyet 5 °C-ra hűtünk. A keletkező elegyet éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A nyers termék szilárd 40 anyag alakjában kiválik, amelyet szűréssel elkülönítünk, majd etanolból kikristályosítunk. Ily módon 0,2 g tiszta termékhez jutunk.

Op. > 260 °C. 45

Analízis CnH22BrN3O3.HCl képletre: talált: C 51,02; H 5,65; N 10,33%;

számított: C 51,48; H 5,60; N 10,60%.

20. példa

2,3-dihidro-2-oxo-lIl-benzimidazol-l-kar bonsav-(endo-8-azabiciklo[3.2. 1 ]okt-3-il)-észber (38) vegyület

1,3 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benziinidazol-1-karbonil-klorid és 1,0 g endo-8-azabicikIo[3.2.11oktan-3-ol-hidroklorid 5 ml o-diklór- go -benzollal készített szuszpenzióját 180 °C-on melegítjük keverés közben 1 óra hosszat.

A reakcióelegyet ezután lehűlni hagyjuk és az oldószert szűréssel elkülönítjük. A kapott terméket kevés etanollal mossuk és etanolból 65

2,3-dihid ro-2-oxo-IH-benzimidazol- 1-karbonsa v- (endo-8-cikIopropil-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-H)-észíer (40) vegyület

1,0 g vízmentes nátrium-karbonát és 0,3 g ciklopropil-metil-bromid elegyét hozzáadjuk 0,5 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzirmdazol-1-kar bonsav-(endo-8-azabiciklo[ 3.2.1]okt-3-il)-észter 20 ml etanollal készített oldatához. A keletkező szuszpenziót 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben felveszszük, nátrium-karbonáttal meglűgositjuk az oldatot és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatot MgSCM felett szárítjuk és így 0,4 g nyers terméket kapunk. A hidrokloridot hagyományos módon állítjuk elő. Kitermelés 0,3 g.

Op. > 270 °C.

MS (C. I.): 342 m/e [M + H]’

Analízis C19H23N3O3.HCI képletre:

talált: C 59,71; II 6,42; N 11,06%;

számított: C 60,37; H 6,40; N 11,27%.

-1527

HU 200770 Β

23. példa

2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzintidazol-l-kavbonsa v- (endo-8-iniinometil-8-azabiciklo[ 3.2.1 Jók t-3-il)-észter (41) vegyület

0,5 g etii-formimídát-hidrokloridot adagonként hozzáadunk 1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-henzimidazol-1-kar bonsav-(endo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-észter 40 ml etanollal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszat és utána a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet kapunk hidroklorid alakjában.

Op. 210-212 °C.

MS (C. I.): 315 m/e [M + H?

Analízis C16H1SN4O3.HCI képletre:

talált: C 53,96; H 5,51; N 15,62%;

számított: C 54,78; H 5,46; N 15,97%.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:

N-(endo-8-imino-metil-8-azabicik]o[3.2.1 ]non-3-il )-2,3-d ih id ro-2-oxo-1 lí-benzint idazol-l-karboxamid (42) vegyület

Hidroklorid (fagyasztva szárítva): Op. 65-70 °C.

MS (C. I.): 311 m/e [M + H?

Analízis C16H19N5O2.HCI képletre:

talált: C 53,86; H 5,84; N 19,87%;

számított: 0 54,34; H 5,76; N 20,02%.

24. példa

2,3-dihidro-2-oxo-l !I-benzint jdazo!-l-kai'bonsav-(endo-8-[ 1 ’-(nteLil-ímino)-eLil]-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-ii)-észtet· (43) vegyület

0,52 g fenil-N-metil-acetimidátot hozzáadunk 1,0 g 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-1-kar bonsav-(endo-8-azabicikIo[ 3.2. l]okt-3-il)-észter-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük 60 °C-on. Ezután az oldószert lepároljuk és a nyers terméket gyors-kromatográfiás úton tisztítjuk. Az eluálást. n-propanol/víz/ecetsav 90:10:10 arányú eleggyel végezzük. Ily módon 0,4 g terméket kapunk.

Hidroklorid. Fagyasztva szárítva. Op. 6872 °C.

MS (C. I.): 343 m/e [M + H?

Analízis C18H22N4O3.HCI:

talált: C 56,83; H 6,09; N 14,91%;

számított: C 57,07; II 6,12; N 14,79%.

25. példa

2,3-dihidro-2-oxo-lll-bcnzimidazol-l-k.irbonsav-(endo-8-amidino-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-3-il)-észter (44) vegyület

0,2G g ciánamidot keverés közben hozzáadunk 2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzinndazol-l- karbonsav-(endo-8-azabiciklo[ 3.2.1 ]okt-3-il-észter-hidroklorid 0,5 ml vízzel készített szuszpenziójához. A homogenizált reakciöelegyet 130 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. Ezután az elegyet lehűtjük és gyors-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, az eluálást 90:10:10 arányú n-propanol/ecetsav/viz eleggyel végezzük. Fagyasztva szárítás után 0,3 g tiszta terméket kapunk.

Op. 70-75 °C.

MS (C. I.): 330 m/e [M + H?

Analízis C16H19N5O3.HCI képletre:

talált: C 51,73; 11 5,45; N 19,17%;

számított: C 52,53; H 5,51; N 19,14%.

A következő nem korlátozó jellegű példákon bemutatunk néhány találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményt.

26. példa

Tabletták készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag	250	mg
laktóz	270	mg
kukoricakeményítő	76	ing
magnézium-sztearát	4	mg

Elóállításmód:

A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt összekeverjük és vízzel egyenletesen megnedvesítjük a keveréket. Ezután a keveréket szitán átnyomjuk és tálcás szárítón szárítjuk. A keveréket ismét átengedjük szitán és hozzáadjuk a magnézium-sztearátot. Ezt követően a keverékből 600 nig-os tablettákat préselünk. Mindegyik tabletta 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

27. példa

Kapszulák készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag 250 mg laktóz 148 mg magnézium-sztearát 2 mg

Elóállításmód:

A hatóanyagot összekeverjük a segédanyagokkal és a keveréket átengedjük egy szitán, majd alkalmas edényben homogenizáljuk. Λ keletkező elegyet keményzselatin

-1629

HU 200770 Β kapszulákba töltjük (400 mg/kapszula). Mindegyik kapszula 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

28. példa

Ampullák készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag 50 mg nátrium-klorid 10 mg

Elóálli tás mód:

A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk megfelelő mennyiségű, injekció készítésére alkalmas tisztaságú vízben. A keletkező oldatot szűrjük és ampullákba töltjük steril körülmények között. Mindegyik ampulla 50 mg hatóanyagot tartalmaz.

29. példa

Kúpok készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag 250 mg zsírsavak félszintetikus gliceridjei 950 mg

Előállítás mód:

A zsírsavak félszintetikus gliceridjeit megolvasztjuk és az olvasztott anyagba bekeverjük a hatóanyagot és az egészet homogenizáljuk. Az olvadékot megfelelő hőmérsékletre hűtjük és formákba öntjük. Az egyes kúpok tömege 1200 mg. Mindegyik kúp 250 mg hatóanyagot tartalmaz.

30. példa

Orális cseppek készítéséhez a következő anyagokat használjuk:

hatóanyag	50	mg
szorbitol	350	mg
polietilén-glikol	100	mg
citromsav	1	mg
nátrium-citrát	3	g
ionmentesitett víz	1	ml

(szükséges mennyiség)

Előáll! tásmód:

A hatóanyagot, a citromsavat és a nátrium-citrátot feloldjuk megfelelő mennyiségű víz és propilén-glikol elegyében. Ezután a szorbitolt hozzáadjuk az oldathoz és a végsó oldatot szűrjük. Az oldat 5% hatóanyagot tartalmaz és cseppek alakjában kerül felhasználásra.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletű benzimidazolin-2-oxo-l-karhonsav származékok, ezek sztereoizomerjei, savaddiciós sói és kvaterner származékai elóállitására, a képletben R hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport,

Rí és R2 azonos vagy eltérő és jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, nitrocsoport, aminocsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoil-amino-csoport,

Y oxigénatom vagy -N-Ra- általános képletű csoport, amelyben R3 hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagj^r kettő 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport,

A jelentése (a), (b), (c) vagy (d) csoport, amelyben p értéke 0 vagy 1, r értéke 0, 1, 2 vagy 3, Ra hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

Rs hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkil- (1-4 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport vagy -C=NR7 általános képletű

Re csoport, amelyben Re hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy aminocsoport és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rí, R2, Y és A jelentése a fenti, valamely (II) általános képletű vegyületet, amelyben Rí, R2, Y és A jelentése a fenti, egy (III) általános képletű reakcióképes karbonil-származékkal reagáltatunk, amelyben X és X¹ azonos vagy eltérő lehasítható csoport, valamely protonmentes oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten,

b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletű vegyületet, amelyben M fématom, egy (VI) általános képletű reakcióképes vegyülettel reagáltatunk, amelyben Y és A jelentése a fenti és X lehasitható csoport, protonmentes oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten,

c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl és R2 mindegyike hidrogénatom, R, Y és A jelentése a fenti, valamely (VIII) általános képletű reak17

-1731

HU 200770 Β cióképes vegyületet, amelyben R jelentése a fent megadott és X lehasitható csoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben Z hidrogénatom, lítium-, nátrium- vagy káliumatom, Y és Λ jelentése pedig a fenti, protonmentes oldószerben és savmegkötó szer jelenlétében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és kívánt esetben

i) a kapott, R=hidrogénatom jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az R csoportot 1-4 szénatomos alkilcsoporttá alakítjuk vagy ii) a kapott Ri=aminocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rí csoportot 1-4 szénatomos alkanoil-NH-csoporttá alakítjuk vagy iii) a kapott, R5=hidrogénatom jelentésű (1) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot 3-5 szénatomos cikloalkil-1-4 szénatomos alkilcsoporttá vagy olyan -CRe=NR7 csoporttá alakítjuk, ahol Re és R7 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy R6 aminocsoport és R7 hidrogénatom vagy iv) a kapott, Rj=fenil-l-4 szénatomos alkilcsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rs csoportot hidrogénatommá alakítjuk vagy

v) a kapott, Ri=nitrocsoport jelentésű (I) általános képletű vegyületekben az Rí csoportot aminocsoporttá alakítjuk vagy vi) a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóvá vagy kvatemer ammónium-származékká alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy lehasitható csoportként klór-, triklór-metoxi-, metoxi-, etoxivagy imidazolilcsoportot alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy fématomként nátrium-, kálium- vagy litiumatomot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket használunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy borkősavat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyekben A jelentése endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CIb-csoport és Y oxigénatom vagy -NH-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyekben A jelentése endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CH3-csoport és Y oxigénatom vagy -NH-csoport, azzal jelló lemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyekben Λ jelentése endo-l-azabiciklo(3.3.1]non-4-il-csoport, Rí és Rz hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CIb-csoport és Y oxigénatom vagy -NH-csoport., azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei és savaddíciós sói előállítására, amelyekben A jelentése l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, Rí és R2 hidrogénatom, R hidrogénatom vagy CIb-csoport és Y oxigénatom vagy -NH-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
10. Λ 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós, fiziológiailag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket használunk.
11. A 10, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy borkősavat használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxaniid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
13. Az 1, igénypont szerinti eljárás N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-3-metil-2,3-dihidro-2-oxo-líl-benzimidazol-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(endo-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(endo-9-metil-9-azabiciklo[3.3.1]non-3-il)-2,3-dihidro-2-oxo- 1H-benzimidazol-1-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket használunk.
16. A 12-15, igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő komponenseket használunk.
17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzéshez hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, kénsavat, ecetsavat, citromsavat vagy borkősavat használunk.
18. Eljárás 5-HT receptor antagonista hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület, sztereoizomerje, fiziológiailag elfogadható

-1833

HU 200770 Β savaddiciós sója vagy kvaterner származéka - a képletben R, Rí, Rz, A és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - hatásos mennyiségét gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy töltőanyagokkal összekever- 5 jük és gyógyszerkészítménnyé formáljuk.

Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Szvoboda Gabriella osztályvezető R 1953 - KJK

90.3259.66-13-2 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Szabó Viktor vezérigazgató