HU208137B - Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU208137B HU208137B HU905851A HU585190A HU208137B HU 208137 B HU208137 B HU 208137B HU 905851 A HU905851 A HU 905851A HU 585190 A HU585190 A HU 585190A HU 208137 B HU208137 B HU 208137B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- diazabicyclo
- dihydro
- pyrido
- Prior art date
Links
- DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N diazepin-3-one Chemical class O=C1C=CC=CN=N1 DHZYXWMZLAKTQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- -1 tautomers Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1C=CN=NC2=CC=CC=C12 HCDXLUKTYFLIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=NC=CC=C2C(=O)C=CC=C21 YZPAKBGVJIVPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 abstract description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 abstract description 3
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract 2
- 206010007027 Calculus urinary Diseases 0.000 abstract 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 abstract 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 208000008281 urolithiasis Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- WTQIDDAZNKRWMF-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=CC=C21 WTQIDDAZNKRWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 4
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYDLYZLEIVJSSX-DTWKUNHWSA-N (4ar,8as)-5-methyl-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydro-1h-1,5-naphthyridine Chemical compound N1CCC[C@H]2N(C)CCC[C@@H]21 TYDLYZLEIVJSSX-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 3
- RQPDLNSKAAOHTF-OCAPTIKFSA-N (4as,8ar)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydro-1,5-naphthyridine Chemical compound C1CCN[C@@H]2CCCN[C@H]21 RQPDLNSKAAOHTF-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 3
- TYDLYZLEIVJSSX-BDAKNGLRSA-N (4as,8ar)-5-methyl-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydro-1h-1,5-naphthyridine Chemical compound N1CCC[C@@H]2N(C)CCC[C@H]21 TYDLYZLEIVJSSX-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical class N1CCC2NCCC21 GLUABPSZMHYCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 3
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 3
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepin-6-one Chemical compound N1=CC=NC=C2C(=O)C=CC=C21 KSSXNHGPIDAUAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BITDXQFOLPBZAW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxo-5h-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepine-10-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 BITDXQFOLPBZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFIOFOGKWWNPLA-UHFFFAOYSA-N 11-(2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2CN(C)CC2C1 KFIOFOGKWWNPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQURLNGUWNDBIR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2CN(C)CC21 YQURLNGUWNDBIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYIPTFLPZIVDFG-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CN=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=CC=C21 NYIPTFLPZIVDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=CC2=NC2=NC=CC=C12 QXJKQCUPHHQKKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N (3s)-3-[[(2s,3r)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-JPQUDPSNSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropyrrolo[2,3-c]pyrrole Chemical class C1NCC2NCCC21 YETODIXQMRZKEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLNGMTZRZPIFNO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-methyl-10-(2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carbonyl)-5h-pyrrolo[2,3-c][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1=2C(Cl)=CN(C)C=2C(=O)NC2=CC=CC=C2N1C(=O)N1CC2CN(C)CC2C1 MLNGMTZRZPIFNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRULRIFZNCHLMK-UHFFFAOYSA-N 10-methyl-4,10-diazatricyclo[5.2.1.02,6]decane Chemical compound C12CNCC2C2N(C)C1CC2 BRULRIFZNCHLMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNHLDSGPSOFNP-UHFFFAOYSA-N 11-(2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carbonyl)-6h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2CN(C)CC2C1 RPNHLDSGPSOFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGUKNUNEJZGTAR-UHFFFAOYSA-N 11-(2-methyl-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-5-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CCC2CN(C)CC2C1 LGUKNUNEJZGTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDZPQWAZQJXGA-UHFFFAOYSA-N 11-(3-methyl-3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane-6-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2CN(C)CC21 MWDZPQWAZQJXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNYJCUAPPRMOF-UHFFFAOYSA-N 11-(4-methyl-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane-8-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2C1CCN(C)C2 CUNYJCUAPPRMOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADHBORBOPFIHNJ-UHFFFAOYSA-N 11-(5-methyl-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyridine-2-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2CCN(C)CC2C1 ADHBORBOPFIHNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWKPHAGVDLTTSZ-UHFFFAOYSA-N 11-(7-methyl-4,7-diazabicyclo[4.2.0]octane-4-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CCC2CN(C)C2C1 AWKPHAGVDLTTSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAQDJSQLQBNEJ-UHFFFAOYSA-N 11-(8-methyl-4,8-diazabicyclo[4.2.0]octane-4-carbonyl)-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CC2CN(C)C2CC1 UGAQDJSQLQBNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYKUVVRVVBHSEZ-CRAIPNDOSA-N 11-[(4ar,8ar)-6-methyl-2,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-1,6-naphthyridine-1-carbonyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CCC[C@H]2[C@H]1CCN(C)C2 PYKUVVRVVBHSEZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- IIJIDIJUOXRZQU-RBUKOAKNSA-N 11-[(4as,8ar)-5-methyl-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydro-1,5-naphthyridine-1-carbonyl]-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)NC2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CCC[C@H]2[C@H]1CCCN2C IIJIDIJUOXRZQU-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- BLHLPFDTSTZZRG-RBUKOAKNSA-N 11-[(4as,8ar)-5-methyl-2,3,4,4a,6,7,8,8a-octahydro-1,5-naphthyridine-1-carbonyl]-6h-pyrido[3,2-c][1,5]benzodiazepin-5-one Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CN=C2N1C(=O)N1CCC[C@H]2[C@H]1CCCN2C BLHLPFDTSTZZRG-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- IBLCBXMDPIZZOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1h-pyrrolo[1,2-b]pyrazole Chemical compound C1CNN2CCCC21 IBLCBXMDPIZZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 2,3-diacetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(C)=O)C(O)=O UIKHKLFBHLPAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-methoxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC(=O)C(O)C(O)C(O)=O GBJFSZCDZHSAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 3-decanone Chemical class CCCCCCCC(=O)CC XJLDYKIEURAVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHHRJMOBZHJJJ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2,3,3a,5,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound C1CC2NCCC2N1CC1=CC=CC=C1 MWHHRJMOBZHJJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- CGRGBDDHYJFITK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3,3a,5,6,6a-hexahydro-1h-pyrrolo[3,2-b]pyrrole Chemical compound N1CCC2N(C)CCC21 CGRGBDDHYJFITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2NC2=CC=CC=C12 MIRBIZDDMSFTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZAZQBSGLTBOD-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydropyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C2=C(NCC3=C1C=CC=C3)C=CC=N2 JSZAZQBSGLTBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRRCEKQTKZDPU-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3,4,4a,5,7,8,8a-octahydro-1h-1,6-naphthyridine Chemical compound N1CCCC2CN(C)CCC21 BMRRCEKQTKZDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWRZHOVOAKGOEQ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-5h-benzo[b][1,4]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)Cl)C2=CC=CC=C21 YWRZHOVOAKGOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIJWMNMCNJUZCG-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycarbonyl-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1CC2C(C(O)=O)C(C(O)=O)C1N2C(=O)OCC BIJWMNMCNJUZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUOLKYQDXVZFM-UHFFFAOYSA-N 9-chloro-6-oxo-5h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine-11-carbonyl chloride Chemical compound O=C1NC2=CC=CN=C2N(C(=O)Cl)C2=CC(Cl)=CC=C21 BDUOLKYQDXVZFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000906 Bronze Inorganic materials 0.000 description 1
- PIXICGMDZMZBNF-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)N1C2CCC1C(C1=O)C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CCOC(=O)N1C2CCC1C(C1=O)C2C(=O)N1CC1=CC=CC=C1 PIXICGMDZMZBNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical class O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QNKKRQNZRFQNHR-UHFFFAOYSA-N ClC(=O)N1CC=CC2=C1NC1=C(C(N2)=O)C=CC=C1 Chemical compound ClC(=O)N1CC=CC2=C1NC1=C(C(N2)=O)C=CC=C1 QNKKRQNZRFQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical class O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Chemical class 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N azepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NC=C1 GLZXFITXXAMCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010974 bronze Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N chloro hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCl XKHCXFBIZREUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N copper tin Chemical compound [Cu].[Sn] KUNSUQLRTQLHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound O=C1N=C2C=CC=NC2=NC2=CC=CC=C12 QYETZOYLEWPRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFVDNCRMBALUKH-UHFFFAOYSA-N pyrrole-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CNC=C1C(O)=O JFVDNCRMBALUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000213 tachycardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új, kondenzált diazepinonszármazékok, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A szakirodalomból már ismertek gyomorfekélyt (ulcust) és gyomomedvelválasztást gátló hatású kondenzált diazepinonszármazékok (lásd EP-A-0039519 és 0057 428, valamint US-A 3660380, 3691 159, 4213984, 4213985, 4210648, 4410527, 4424225, 4424222 és 4424 226).
Az EP-A-0156191 számú (4550107 számú USA szabadalom) szabadalmi leírás ismerteti, hogy a kondenzált diazepinonszármazékoknál új amino-acilcsoporttal való szubsztitúció a fenti szakirodalmi források vegyületeihez képest teljesen más, értékes farmakológiai tulajdonságokat hozhat létre. A fenti, gyomorfekélyt gátló, valamint az előbb említett, antibradycardiás hatású kondenzált diazepinonszármazékokkal szemben ezen találmány szerinti vegyületek - közeli kémiai szerkezeti rokonságuk ellenére - meglepő módon további, a fentiektől eltérő hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomor-bél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkentésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, a relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusor tónus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével. A találmány szerinti (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok a megadott hatásokon kívül nagyon szelektív hatásúak, és főleg a terápiásán fontos dózistartományban nincsenek tachycardiás mellékhatásaik.
Az (I) általános képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:
X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,
R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,
R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,
O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,
A'-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet.
Az (I) általános képletű vegyület (a) általános képletű csoportjának értelmezésére, illetve szemléltetésére a következő (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (m), (n), (o), (p), (q), (r) és (v) általános képletű csoportokat nevezzük meg, amelyeknél az egyes gyűrűrendszerekben a triciklus karbonilcsoportjához kötődő egyik nitrogénatom felcserélhető a másik, az R csoporthoz kötődő nitrogénatommal, amelyek - amennyiben ezek teljesítik a később megnevezett kritériumokat - ciszvagy transz-izomerekként is létezhetnek.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagy
X metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,
R metilcsoportot jelent,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p= l.
Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva élettanilag elfogadható sóikká alakíthatjuk át. A sóképzéshez alkalmas savak például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, metilkénsav, foszforsav, borkősav, fumársav, citromsav, maleinsav, borostyánkősav, glükonsav, almasav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav vagy az amidoszulfonsav.
Példaként felsorolunk néhány (I) általános képletű vegyületet:
5.11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 9-klór-5,11,dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11 -dihidro-1 l-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
L-5,11 -dihidro-8-metil-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
L-6,11 -dihidro-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
D-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-i 1)-karboni l)-6H-pir ido[2,3 -b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
D-5,11 -di h idro-8-éti 1-1 l-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
L-5,11 -d ihidro-11 -((6- izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
L-5,11 -dihidro-11 -((6-izobutil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on cisz-5,11-dihidro-l l-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dec-4-il)-karbonil)-6H-dibenzo[2,3-b][l,4]diazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3,0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-l l-((2-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-7il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5.11- dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
6.11- dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
6.11- dihidro-l l-((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5,11 -dihidro-11 -((3-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept6-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
5,11 -dihidro-11 -((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
6.11- dihidro-ll-((6-metil-3,6-diazabiciklo[3.2.0]hept3-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5on
5.11- dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-8il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on transz-5,11 -dihidro-11 -((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0Jdec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on transz-6,11-dihidro-l l-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on
5,11-dihidro-l l-((8-metil-3,8-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-7il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-11 -((7-metil-3,7-diazabiciklo[4.2.0]okt-3il)-karbon il)-6H-pirido [2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin-6-on
5,11-dihidro-l l-((3-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non8-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
5,11 -dihidro-1 l-((8-metil-3,8-diazabicikIo[4.3.0]non3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6on
L-4,9-dihidro-3-metil-4-((6-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on
4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-on
L-3-klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0] okt-2-i 1)-karbon i 1) -1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5]benzodiazepin-10-on
3-klór-l-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt3-il)-karbonil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on.
Az (I) általános képletű, új, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékokat a következő, találmány szerinti eljárásokkal állíthatjuk elő:
a) (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben X, R, R4 R8, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű, (S), (U) vagy (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletben R6’ jelentése klóratom vagy metilcsoport - előállítására (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált részjelentése a fenti és Y halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot vagy -OR11 általános képletű csoportot jelent, a képletben R11 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben R, A'-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót oldószer nélkül vagy előnyösen oldószerben hajtjuk végre, így például vízben, toluolban vagy alkoholokban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, különösen előnyösen aprotikus poláros oldószerben, például tetrahidrofuránban, 1,4dioxánban, acetonitrilben, N,N-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban vagy ezek elegyeiben, -10 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti, előnyösen 40 °C és 100 ’C közötti hőmérsékleten. Előnyös a reakcióelegyhez még szervetlen vagy szerves bázist is adni, így például alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxidokat, -alkoholátokat vagy -karbonátokat, így nátrium-hidroxidot, nátrium-metilátot, kálium-terc-butilátot, nátrium-karbonátot, káliumkarbonátot, tercier aminokat, így például trietil-amint, etil-diizopropil-amint, Ν,Ν-dimetil-anilint, piridint vagy 4-(dimetil-amino)-piridint; vagy a reakciót a (III) általános képletű vegyület feleslegében végrehajtani.
Ha a (III) általános képletű biciklusos diaminokat és a (II) általános képletű szénsavszármazékokat ekvimoláris arányban reagáltatjuk, úgy - amennyiben az X halogénatomot jelent - közvetlenül nyerjük a kívánt (la) általános képletű vegyületeknek a hidrogén-halogenidekkel képzett savaddíciós sóit.
A reakciót azonban (Illa) általános képletű fémvegyületekkel is elvégezhetjük, a képletben M alkálifémvagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent. A (Illa) általános képletű fémvegyületeket in situ könynyen előállíthatjuk a megfelelő (III) általános képletű vegyületeknek alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel, így nátriummal, káliummal, báriummal, vagy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidridekkel, így nátrium-, kálium-, kalcium-hidriddel, vagy szerves alkálifémvagy alkáliföldfémvegyületekkel, így n-butil-lítiummal vagy fenil-lítiummal való reakciójával.
HU 208 137 B
b) Az (la) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy (IV) általános képletű megfelelő triciklusos vegyületet - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti - (VI) általános képletű megfelelő klór-szénsavszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R, A1-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti.
A reakciót előnyösen közömbös szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénekben, így toluolban, xilolban, éterekben, így diizopropil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, ketonokban, így 3-pentanonban, klórozott alifás szénhidrogénekben, így 1,2-diklór-etánban vagy más oldószerekben, így acetonitrilben, dimetil-formamidban vagy ezek elegyeiben hajtjuk végre, adott esetben tercier szerves bázis, így piridin jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjáig terjedő, előnyösen 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Végül az így nyert (I) általános képletű szabad bázisokat savaddíciós sóikká, illetve a kapott savaddíciós sókat szabad bázisokká vagy más, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át.
Ha az (I) általános képletű amino-karbonilezett kondenzált diazepinonszármazékok képletében m = n = o = p = 1, úgy ezeknek a vegyületeknek nincs királis centrumuk, minden más esetben azonban van. Ezek a királis vegyületek (+)- és (-)-enantiomerekként létezhetnek. A találmány tárgya felöleli mind az egyes izomereket, mind pedig racemátjaikat.
Az (I) általános képletű vegyületek racemátjainak bontását ismert módszerek segítségével hajthatjuk végre, például optikailag aktív savnak, így (+)- vagy (-)borkősavnak, származékának, így (+)- vagy (-)-diacetil-borkősavnak, (+)- vagy (-)-monometil-tartarátnak vagy (+)-kámforszulfonsavnak a felhasználásával.
Az izomerek elválasztásának szokásos eljárása szerint az (I) általános képletű vegyület racemátját a fenti, optikailag aktív savak egyikének ekvimoláris mennyiségével, oldószerben reagáltatjuk, és az így nyert kristályos diasztereomer sópárt, különböző oldhatóságuk alapján szétválasztjuk. Ezt a reakciót minden olyan oldószerben végrehajthatjuk, amelyben kielégítő a sópár oldhatósága közti különbség. Előnyös a metanol, az etanol vagy ezek elegyei, például az 1 : 1 térfogatarányú elegye. Ezután mindegyik diasztereomer sót vízben oldjuk, bázissal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal közömbösítjük, és ezáltal (+)- vagy (-Kormában nyerjük a megfelelő szabad vegyületet.
Mindig csak az egyik enantiomert nyerjük olyan módon, hogy a fenti szintézist a (III), illetve (V) általános képletű vegyület egyik enantiomerjével végezzük el.
A köztitermékként használt (II) általános képletű szénsavszármazékok előállítását kimerítően ismerteti a
DE-3726908-A1.
A (III) általános képletű köztitermékeket, amelyek részben újak, és amelyeket eddig még nem írtak le, például a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánokat megfelelő vagy teljesen analóg módon állítjuk elő Cope, A. C. és Shen, T. Y. módszerével (lásd J. Am. Chem. Soc. 1956, 78, 5916).
Az ebben a szakirodalmi forrásban leírt 2-benzil2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt végül klór-hangyasav-etilészterrel a megfelelő uretánná alakítjuk át, amit azután lítium-alumínium-hidriddel 2-benzil-6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánná redukálunk. A benzilcsoportot hidrogénolízissel lehasítva nyerjük a kívánt 2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt.
b) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat például pirrol-3,4-dikarbonsavból Loftus, P. és Wong, J. J. módszerével teljesen analóg módon állíthatjuk elő (lásd J. Heterocyclic Chem. 1983,20, 321).
Úgy is eljárhatunk, hogy N-alkilezett glicinszármazékokból, paraformaldehidből és maleinsavimidből indulunk ki, majd az ebben a (3+2) cikloaddíciós reakcióban keletkezett biciklusos imidet lítium-alumínium-hidriddel redukálva nyerjük a kívánt, a 3-as helyzetben szubsztituált 3,7-diazabiciklo[3,3.0] oktánszármazékot.
c) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
2-es helyzetben szubsztituált 2,7-diazabiciklo[3.3.0]oktán-származékokat Birkhofer L. és Feldmann H. módszerével állíthatjuk elő (lásd Annáién 1964, 677, 154).
d) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekánt például a szakirodalomból ismert (lásd Bansal, R. C. és társai, Can. J. Chem. 1969, 47, 2391-2394) N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.1]hepta-2,5-dién-2,3dikarbonsav-dimetilészterből állítjuk elő. A vegyület mindkét metilésztercsoportját lúggal hidrolizáljuk, majd ezt a terméket palládium katalizátor jelenlétében hidrogénezve nagyon jó kitermeléssel nyerjük az N-etoxi-karbonil-7-azabiciklo[2.2.I]heptán-2,3-dikarbonsavat. A dikarbonsavat diciklohexil-karbodiimiddel gyűrűzárási reakcióban anhidridjévé alakítjuk át, majd ezt az anhidridet benzil-amin feleslegével visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így jó kitermeléssel nyert 4-benzil-10etoxi-karbonil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]-dekán3,5-diont lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a benzil védőcsoportot katalitikus hidrogenolízissel hasítjuk le.
e) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó, a
8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán-származékokat például N-szubsztituált 4-piperidonszármazékokból állíthatjuk elő. A például pimolidinnel való reakcióval kapott enamint először az akrilnitrilre addicionáljuk, és az addíciós terméket kénsavban gyűrűzárási reakcióval a 8-as helyzetben szubsztituált A1,6-2,8-diazabiciklo[4.4.0]decen-3-on-származékokká alakítjuk át. A kettős kötés hidrogénezése katalitikusán aktivált hidrogénnel főleg cisz-, trietil-szilánnal pedig főleg transz-izomerek képződéséhez vezet. Az így nyert, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabicik4
HU 208 137 B lo[4.4.0]dekán-3-on-származékokat lítium-alumínium-hidrides redukcióval könnyen a kívánt, a 8-as helyzetben szubsztituált 2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekánszármazékokká alakíthatjuk át.
f) A (III) általános képletű vegyületek közé tartozó transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4,0]dekánt például
1,5-naftiridinből állíthatjuk elő. Az amilalkoholban a nátriummal való reakcióval transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt nyerünk, amit klór-hangyasav-metilészterrel reagáltatva a megfelelő monouretánt nyerjük (Arch. Immunoi. Ther. Exp. 1971, 19, 261). Ezt lítium-alumínium-hidriddel kezelve nyerjük a kívánt transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt. Úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyhez katalizátort adva, a transz-7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt formaldehiddel és hidrogénnel közvetlenül transz-7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánná alakítjuk át.
A találmány tárgya továbbá az egy vagy több (I) általános képletű bázikusan szubsztituált diazepinonszármazékot, illetve élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása.
Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a szokásos gyógyszerkészítményekké, például oldatokká, kúpokká, tablettákká, drazsékká, kapszulákká vagy teakészítményekké dolgozhatjuk fel. A napi dózis, orális alkalmazás esetén általában 0,01-10, előnyösen 0,02-5, főleg azonban 0,05-2,5 mg hatóanyag/kg testtömeg, amit a kívánt hatás elérése céljából több, előnyösen egy-három adagra oszthatunk szét.
Az (I) általános képletű bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékoknak és savaddíciós sóiknak értékes tulajdonságaik vannak; mint azt már a bevezetőben említettük, ezek szelektív görcsoldó hatásúak a peripherikus szervekre, főleg az ileumra és a húgyhólyagra, továbbá mivel ezeknek a terápiás dózistartományban nincsen a szívritmust fokozó, a gyomornedvelválasztást gátló, a nyáladzást gátló és a szem alkalmazkodási képességét befolyásoló hatásuk, így ezek az állat- és humángyógyászatban alkalmasak a cholinergfüggő görcsök, valamint a gyomorbél traktusban és az elvezető epeutak mentén a motilitási zavarok kezelésére, a cystitis tüneti kezelésére, az üreges szervek patológiásán magas tónusának csökkenésével az urelithiasisnál a görcsök tüneti kezelésére, relatív incontinentia kezelésére, amit a sphincter- és a detrusortonus hibás aránya okoz, az asthma bronchiale és a bronchitis tüneti kezelésére, a bronchoconstrictio muszkarin alapon létrehozott hányadának az elfojtásával, valamint az ischaemiás szívbetegségek kezelésére, a szívritmus csökkentésével és egyidejűleg a paraszimpatikusan okozott koszorúsérgörcs elfojtásával és a basalis koszorúsértónus csökkentésével.
Ezeknél a hatóanyagoknál igen nagy jelentőségű a kedvező arány egyfelől a görcsoldó hatás, másfelől az anticholinerg hatóanyagokkal végzett terápiánál fellépő, a szívritmusra, a pupillaszélességre, a könny-, nyál- és gyomornedvelválasztásra kifejtett nem kívánt mellékhatások között. A következő farmakológiái kísérletek mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületeknél ez a hatásarány milyen meglepően kedvező.
A) Az antimuszkarin hatás funkcionális szelektivitásának a vizsgálata
Az antimuszkarin tulajdonságú vegyületek gátolják a kívülről bevezetett agonisták vagy a cholinerg idegvégződésekből felszabaduló acetilcholin hatását. Az alábbiakban ismertetjük azokat a kísérleti módszereket, amelyek alkalmasak a görcsoldó, antimuszkarin vegyületek hatásának a megértésére.
„In vitro szervpreparátumok
A tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán a disszociációs konstansokat (KB értékek) „in vitro” határoztuk meg. Az ileumot az állatból eltávolítottuk, és szervfürdőben, Krebs-Henseleit-oldatban inkubáltuk. A metacholin (M) növekvő koncentrációjával úgy váltottuk ki az összehúzódásokat, hogy az egész koncentráció-hatás görbét fel tudjuk venni. Ezután a szervből kimostuk a metacholint, a szervfürdőhöz hozzáadtuk a vizsgálandó vegyületet, amit a szervvel fél óra hosszan állni hagytunk, majd a metachol innal újra felvettük a koncentrációhatás görbét.
A dózisarányból (DR), ami a koncentráció-hatás görbe eltolódásának a mértéke, számítottuk ki a disszociációs konstansokat, Arunlakshana és Schild módszerével (lásd Brit. J. Pharmacol. 14, 48, 1959).
A metacholin koncentrációfüggően csökkentette az izolált, spontán működő jobb szívpitvar szívverését. Antimuszkarin vegyületnek a szervpreparátumhoz való hozzáadásával ezt a hatást újból felfüggesztettük. A szívpitvar muszkarinreceptorainak disszociációs konstansait a fentiek szerint határoztuk meg. A mindkét szövetben meghatározott disszociációs konstans összehasonlítása lehetővé teszi a szelektíven görcsoldó hatóanyagok azonosítását. Az eredményeket a III. táblázat tartalmazza.
„In vivő” módszerek
Az alkalmazott módszereknek az volt a céljuk, hogy az antimuszkarin hatás szelektivitását igazolják. Minden hatóanyagot, amit az „in vitro” vizsgálatok alapján kiválasztottunk, a következőkre vizsgáltuk meg:
1. tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása,
2. patkányoknál a nyálelválasztást gátló hatás, és
3. tengerimalacoknál az in situ spasmolitikus aktivitás.
1. Narkotizált tengerimalacoknál a hörgők, a szív és a húgyhólyag N-receptoraira kifejtett hatás Módszer.
Mindkét nembeli, 550-600 g testtömegű tengerimalacokat uretánnal (1,4 g/kg ip.) narkotizáltunk. A hatóanyagok beinjekciózása céljából a véna jugularisba kanült vezettünk be. 220 nemzetközi egység/kg heparint intravénásán injekcióztunk be az állatba. A légcsőbe kanült vezettünk be; a kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük,
HU 208 137 B pozitív nyomópumpa (Braun-Melsungen) segítségével, 80 perc-1 szaporasággal. A légcsőkanül egyik ágát 10 cm-es vízoszlopmanométerrel kötöttük össze. A belélegzett levegő térfogatát úgy állítottuk be, hogy a légzés során a légcsőben a maximális nyomás értéke 5 éppen 10 vízoszlop cm legyen.
Néhány módosítástól eltekintve a hatóanyagoknak a hörgőtónusra kifejtett hatását Konzett és Rössler (1940) módszerével határoztuk meg. A vízmanométeren átáramló, a bronchoconstrictio által meghatározott légzési 10 gázelegytérfogatot (overflow) cső-pneumotachométerrel (Fleisch, Model 1000) mértük, ami SP 2040D típusú differenciálnyomás-jelátalakítóval volt összekötve. A mért értékeket IFD készülék regisztrálta. A kísérlet előtt rövid időre leszorítottuk a légcsövet, hogy kalibrálás céljából a 15 bronchoconstrictio lehető legnagyobb fokát megállapíthassuk. A bal oldali nagy nyaki ütőérbe kanült vezettünk be; az artériás vérnyomást Bell and Howell, 4-3271 típusú nyomás-jelátalakítóval mértük, ami a vérnyomás értékét regisztráló IFD készülékkel volt összekötve. A szív- 20 verést frekvenciamérővel mértük, amit az artériás pulzushullámok működtettek.
Kis medianus bemetszést ejtettünk a hasfalon, és a húgyhólyagot 1 g nyugalmi feszültségű erő-jelátalakítóval kötöttük össze. A vizsgálandó vegyületeket a véna ju- 25 gularison keresztül injekcióztuk be a kísérleti állatba, majd 5 perccel később acetilcholin beadása (50 μg/kg iv. és ia.) után mértük a húgyhólyag feszültségnövekedését (g-ban), a hörgők ellenállását (%-ban) és a szívverés szaporaságának csökkenését (perc-1-ben). A bronchoconst- 30 rictiónak, a bradycardiának és a húgyhólyag feszültségnövekedésének százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázoltuk. Az eredményeket az I. táblázatban, mint középértékeket (n = 4-6) adtuk meg. 35
2. Nyálelválasztást gátló hatás vizsgálata patkányokon
Lavy és Mulder módszere szerint [lásd Arch. int.
Pharmacodyn. 178, 437-445 (1969)] az 1,2 g/kg dózisú uretánnal narkotizált hím THOM-patkányok a vizsgálandó vegyületek növekvő iv. dózisait kapták. A ki- 40 sérleti állatban a nyálelválasztást 2 mg/kg se. dózisú Pilocarpin beadásával váltottuk ki. A nyálat szűrőpapírral felitattuk, és a nyálas felületet 5 percenként planimetriásan meghatároztuk. Grafikusan határoztuk meg azt a dózist, amelyik a nyáltérfogatot 50%-kal csők- 45 kentette. Az eredményeket lásd a II. táblázatban.
3. In situ spasmolitikus hatás vizsgálata tengerimalacokon
500-600 g testsúlyú hím tengerimalacokat 1,2 g/kg ip. dózisú uretánnal narkotizáltunk; majd a 50 légcsőbe, a véna jugularisba és a bal oldali nyaki ütőérbe kanülöket vezettünk be. A kísérleti állatokat oxigénnel dúsított levegővel mesterségesen lélegeztettük, 80 perc-1 szaporaságú pozitív nyomópumpa segítségével. A hasfalon 3-4 cm-es vágást ejtettünk, és az ileumból mintegy 15 cm hosszú, mozgékony hurkot, a vérkeringés fenntartása mellett, distalisan lekötöttünk. A proximális részt Krebs-Ringer-oldattal töltöttük fel, és a bélbe (PC-450, SF típusú) Millarmikrohegyű katéteres nyomásmérőt vezettünk be. A hasba függőlegesen üvegcsövet helyeztünk, amit a környező hasfalhoz úgy erősítettünk hozzá, hogy az üvegcsőnek a Krebs-Ringer-oldattal való töltésénél maga a kísérleti állat, mint saját szervfürdője funkcionált.
Az üvegcsövet a Krebs-Ringer-oldattal addig töltöttük, amíg az egész alhas bele nem merült. A vizsgálandó vegyületeket a véna jugularisba injekcióztuk; 5 perc múlva metacholin beadásával (20 μg/kg ia.) összehúzódásokat váltottunk ki. A metacholin által kiváltott összehúzódások százalékos gátlását a vizsgálandó vegyületek dózisa (mól/kg) logaritmusának függvényében ábrázolva nyertük a dózis-hatás görbét.
Az eredményeket a II. táblázatban, mint középértékeket adtuk meg (n = 4-8).
A fenti módszerrel vizsgáltuk például a következő vegyületeket:
A = L-5,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
B = D-6,ll-dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5 -on
C = 5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
D = 4,9-dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin- 10-on valamint összehasonlító vegyületekként az alábbiakat: X = 1 l-((2-((dietil-amino)-metil)-l-piperidinil)-acetil)-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on (lásd 4550 107 számú USA szabadalmat),
Y = 5,1 l-dihidro-ll-((4-metil-l-piperazinil)-acetil)6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, Pirenzepin (lásd 3 660380 számú USA szabadalmat) és
Z = atropin
/. táblázat
Tengerimalacoknál a bronchospasmolitikus aktivitás szelektivitása Acetilcholin-antagonizmus
| Hatóanyag | Hörgők -logEDjo (mól/kg) | Húgyhólyag -logED5(1 (mól/kg) | Szív -logED5O (mól/kg) | A bradyeardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya |
| A | 7,31 | 6,31 | 5,98 | 21 |
| B | 7,35 | 6,09 | 5,71 | 44 |
HU 208 137 Β
| Hatóanyag | Hörgők -logED5o (mól/kg) | Húgyhólyag -logED5Q (mól/kg) | Szív -logEDjo (mól/kg) | A bradycardiára és a bronchoconstrictióra kifejtett hatás viszonya |
| C | 6,20 | 5,52 | 5,32 | 8 |
| D | 7,05 | 5,80 | 6,13 | 8 |
| X | 5,58 | 4,93 | 5,84 | . 0,5 |
| Y | 6,57 | 5,84 | 5,90 | 5 |
| Z | 8,09 | 7,28 | 7,57 | 3 |
//. táblázat
Az in situ spasmolitikus hatás szelektivitása a nyálelválasztást gátló hatáshoz képest
| Hatóanyag | In situ spasmolysis tengerimalac ileumán -logED50 (mól/kg) iv. | Nyálelválasztás gátlása patkányon -logED5O (mól/kg) iv. | Nyálelválasztás gátlásának a spasmolitikus hatáshoz való viszonya |
| A | 6,93 | 6,70 | 2 |
| C | 6,15 | 5,53 | 4 |
| Y | 6,08 | 6,42 | 0,5 |
| Z | 7,28 | 7,60 | 0,5 |
///. táblázat
Disszociációs konstansok (KB értékek) a tengerimalac ileumán és spontán működő szívpitvarán
| Hatóanyag KB | Szív (mól/1) KB | Ileum (mól/1) | A Kg-szív szelektivitása a Kg-ileumhoz képest |
| A | 2,09x10-7 | 3,02x1ο-8 | 6,9 |
| B | l,45xl0-7 | 6.03Χ10-8 | 2,4 |
| X | l,05xl0“7 | 6,17xl0-7 | 0,17 |
| Y | l,23xl0-7 | l,94xl0-7 | 0,63 |
| Z | l,41xl0-9 | 8,13xl0-1° | 1,7 |
Az eredmények kiértékelése:
Az (I) általános képletű vegyületek kis dózisban gátolják a kívülről bevitt acetilcholinnak vagy metacholinnak a hörgők, a hólyag vagy a vékonybél simaizomzatára kifejtett hatását, anélkül azonban, hogy a szívverés frekvenciájára kifejtett agonista hatást befolyásolnák (lásd I. és III. táblázatot). Például az A és a B hatóanyag nagyon kifejezett simaizomszelektivitást mutat; az acetilcholin által kiváltott bradycardiához képest, 21-44-szer kisebb dózis kell ahhoz, hogy az acetilcholin által kiváltott bronchoconstrictiót gátolják (lásd I. táblázatot). Az (I) általános képletű vegyületek nemcsak szelektívek a simaizomzatra nézve, összehasonlítva azokkal a hatásokkal, amelyeket a szívizomzat muszkarinreceptorai váltanak ki, hanem nagyobb dózisuk szükséges a Pilocarpin által kiváltott nyáladzás gátlására is (lásd II. táblázatot).
A hatóanyagoknak a simaizomzattal szemben mutatott in vivő szelektivitása egyezik az in vitro vizsgálatok eredményeivel. A hatóanyagoknak nagyobb affinitásuk van az ileum, mint a szívizomzat muszkarinreceptoraihoz (lásd III. táblázatot).
Az eredményekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek más olyan kis dózisban is gátolják a muszkarinagonistáknak a simaizomzatra, például a hörgők, a húgyhólyag vagy az ileum simaizomzatára kifejtett hatását, amelyben még semmilyen hatást sem fejtenek ki a szívverés frekvenciájára vagy a nyálelválasztásra. Az összehasonlító hatóanyagok közül a Pirenzepin (Y hatóanyag) és az atropin (Z hatóanyag) nem szelektívek, és a fenti hatásokat ugyanabban a dózistartományban befolyásolják. Az X összehasonlító hatóanyagnak pedig még nagyobb is a hatása a szí v izomzat m uszkarinreceptoraira.
Minden (I) általános képletű vegyület kitűnik a hidrolízissel szembeni kifejezett stabilitásával. Ezáltal válik lehetővé, a parenterális alkalmazás céljára, jól tárolható oldatokat készíteni.
Példák az (I) általános képletű vegyületek előállítására:
A példákban a százalékok, ha nincs más megjelölve, mindig tömegszázalékot jelentenek.
/. példa
5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-ll)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
4,9 g (18 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 2,3 g 3-metil-3,7diazabiciklo[3.3.0]oktán és 75 ml vízmentes dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten, 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot 1 n sósav és diklór-metán kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist 1 N sósavval két7
HU 208 137 B szer, vízzel egyszer mossuk. Az egyesített vizes fázist kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és 3x150 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített diklór-metános fázist magnézium-szulfáttal megszárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket acetonitrilből átkristályosítva színtelen kristályokként 2,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 41%). Olvadáspontja: 157-159 °C.
2. példa
9-Klór-5,ll-dlhidro-l]-((7-metll-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 9-klór-llklór-karbonil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 216-217 °C (acetonitrilből átkristályosítva).
3. példa
6,ll-Dihidro-ll-((7-metll-3,7-diazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 11-klórkarbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ónból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 7%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 115-120 °C (etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva)
4. példa
4,9-Dihidro-3-metil-4-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karboml)-10H-tieno[3,4-b][I,5]benzodlazepin-10-on
Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 13%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 220-222 °C (etanolból átkristályosítva).
5. példa
3-Klór-l-metil-4-((7-tnetil-3,7-dlazablciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbonil)-l .4.9.I0-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5] benzodlazepin- 10-on Az 1. példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-4,9-dihidro-l-metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és 3-metil3,7-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 24%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: >280 °C (vizes etanolból átkristályosítva).
6. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-nietil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][] ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,7 g (28,2 mmól) L-2-benzil-2,4-diazabiciklo[3.3.Ojoktán, 3,1 g (31 mmól) trietil-amin és 0,5 1 éter elegyébe becsepegtetünk 3,7 g (33,8 mmól) klór-hangyasav-metil-észtert, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A keletkezett szilárd terméket kiszűrjük, és a szűrletet bepárolva nyers termékként 6,0 g L-2-benzil-6-etoxi-karbonil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk (kitermelés: 81%), amit a következő reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
Rf értéke = 0,7 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer = diklór/metán/metanol/cc. ammóniaoldat 90 : 10 : 1 arányú elegye)
b) 6,0 g (22?8 mmól) L-2-benzil-6-etoxi-karbonil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktán, 0,87 g (22,8 mmól) lítiumalumínium-hidrid és 200 ml éter elegyét visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. Végül jeges hűtés közben a reakcióelegybe becsepegtetünk 5 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid oldatot, és a keletkezett fehér csapadékról az oldatot dekantáljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és bepároljuk, az olajos termékként visszamaradó 4,8 g L-2-benzil-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 97%) vékonyréteg-kromatográfiás módszerei [Rf értéke: 0,35 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 90: 10 : 1 térfogatarányú elegye)] egységesnek találva, a terméket etanolban oldjuk, azoldathoz 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióelegyet 60 °C-on, 5 óra hosszat hidrogénezzük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva nyers termékként 3,3 g L-6-metil2.6- diazabiciklo[3.3.0]oktánt nyerünk, amit a következő reakciólépéshez közvetlenül felhasználhatunk.
c) 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,40 g (3,2 mmól) L-6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán és 50 ml acetonitril elegyét 3 óra hosszat keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük víz és etil-acetát kétfázisú elegyével, amelyben előzőleg 0,4 g (3,5 mmól) maleinsavat oldottunk fel. A vizes fázist etil-acetáttal még kétszer extraháljuk, majd 0,5 g káliumkarbonáttal meglúgosítjuk. Ezután a vizes fázist diklórmetánnal teljesen kiextraháljuk, az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 1200 : 50 : 5 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,44 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 38%).
Olvadáspontja: 220-222 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7. példa
L-5, II -Dihidro-8-metil-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodlazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,0 g (7,0 mmól) 11-klór-karbon il-5,ll-dihidro-8-metil-6Hpirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 25%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
8. példa
L-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirldo[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
HU 208 137 Β
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,9 g (7,0 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,8 g (6,3 mmól) L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 100 ml acetonitrilben, 54%-os kitermeléssel.
Fajlagos optikai forgatóképesség: [a]® = +314°
9. példa
D-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,ll-dÍhidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml acetonitrilben, 38%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 160-165 °C.
10. példa
D-5,H-Dihidro-8-etil-ll -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-6-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 1,6 g (5,3 mmól) 8-etil-l 1 -klór-karboni 1-5,11 -dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból és 0,67 g (5,3 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánbóI, 67%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 162-165 °C.
11. példa
D-6,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pÍrido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 0,95 g (3,5 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,40 g (3,2 mmól) D-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 42%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 172-174 °C.
Fajlagos optikai forgatóképessége: [a]§ = +284°.
12. példa
L-5,11 -Dihidro-ll-( (6-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 10,0 g (34 mmól) L-2,6-dibenzil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán, 10,0 g (172 mmól) aceton és 1,0 1 etanol elegyéhez 1 g 10%-os Pd/C katalizátort adunk, és a reakcióé legyét 60 °C-on 20 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a reakcióelegyét bepároljuk. A bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (szilikagél 60-200 pm; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 100 : 10 : 1 térfogatarányú elegye). A töltetről 1,2 g L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 26%) és 1,5 g 2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt (kitermelés: 45%) eluálunk.
L-2-Izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktán
Rf értéke = 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 150 :50:5 térfogatarányú elegye)
b) A cím szerinti vegyületet a 6c példával analóg módon állítjuk elő 2,1 g (7,8 mmól) 11-klór-karbonil5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6onból és 1,2 g (7,8 mmól) L-2-izopropil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 50 ml vízmentes dimetil-formamidban, 56%-os kitermeléssel.
Rf értéke: 0,2 (Merck, DC-Fertigplatten, Kieselgel 60 F254; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammóniaoldat = 140 : 10 : 1 térfogatarányú elegye)
13. példa cisz- és transz-5,11 -Dihidro-ll-((8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4 ] benzodiazepin-6-on
1,64 g (5,0 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,2 mmól) 8-metil-2,8-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,85 ml (6,0 mmól) trietil-amin és 20 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 3 óra hosszan keverjük. A reakcióelegyét vákuumban bepároljuk, és a bepárlási maradékot etil-acetát és híg vizes kálium-karbonát oldat kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist leválasztjuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kromatográfiásan tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer etil-acetát/metanol/cc. ammónia oldat = 70 : 30 : 1 térfogatarányú elegye). A két főfrakciót bepároljuk, a bepárlási maradékokat acetonitrillel eldörzsöljük, és a keletkezett csapadékot leszűrjük. Az először elvált főfrakcióból 100 mg tömegű, 230-233 °C olvadáspontú kristályos terméket nyerünk (kitermelés: 5%), ami spektroszkópiás analízis szerint a transz-izomer. A következő főfrakcióból 200 mg tömegű, 160-161 °C olvadáspontú kristályos cisz-izomert nyerünk (kitermelés: 10%).
14. példa
5,ll-Dihidro-ll-((10-metil-4,10-diaz.atriciklo[5.2.1.01'(l]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][1,4[benzodiazepin-6-on
1,44 g (5,25 mmól) ll-klór-karbonil-5,ll-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,8 g (5,25 mmól) 10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02’6]dekán, 0,73 ml (5,25 mmól) trietil-amin és 80 ml acetonitril elegyét szobahőmérsékleten, 8 óra hosszat keverjük, A szuszpenziót a szilárd termékről leszívatjuk, és az így kapott szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk, a kristályokat diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vizes nátriumkarbonát oldattal kezeljük. A szerves fázist leválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal még kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon tisztítjuk (Kieselgel 30-60 pm; futtatószer: ciklohexán/etilacetát/metanol/cc. ammóniaoldat = 2 : 2 : 10 : 1 térfogatarányú elegye), majd etil-acetátból még egyszer átkristályosítva fehér kristályokként 0,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 218-220 °C.
HU 208 137 Β
75. példa
5,10-Dihidro-5-( (10-metil-4,10-diazatriciklo[Sld.O^dec-d-iipkarbonill-IIH-dibenzoíb.e][l,4]diazepin-ll-on
A 14. példában analóg módon állítjuk elő 1,40 g (5,1 mmól) 5-klór-karbonil-5,10-dihidro-llH-dibenzo[b,e][ 1,4]diazepin-11-onból és 0,78 g (5,12 mmól)
10-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02,6]dekánból, 0,7 ml (5,1 mmól) trietil-aminnal, 60 ml acetonitril ben, 30%os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 230-233 °C.
76. példa
L-4,9-Dihidro-3-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-10H-tieno[3,4-b][] ,5]benzodiazepin-l 0-on
A 6c példával analóg módon állítjuk elő 4-klór-karbonil-4,9-dihidro-3-metil-10H-tieno[3,4-b][l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 37%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 95-100 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
7, példa
L-3-Klór-l-metil-4-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-Íl)-karbonil)-l.4.9.10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on A 6c példával analóg módon állítjuk elő 3-klór-4klór-karbonil-1 -metil-1,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b] [l,5]benzodiazepin-10-onból és L-2-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánból, 56%-os kitermeléssel.
A színtelen kristályok olvadáspontja: 200-203 °C.
18. példa transz-5,ll-Dihidro-ll-((7-metil-2,7-diazabiciklo(4.4.0]dec-2-U)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-6-on
a) 5,0 g (38,4 mmól) 1,5-naftiridint 450 ml amilalkoholban visszafolyató hűtő alatt forralunk, és a reakcióelegyhez fél óra alatt apránként hozzáadunk 21,3 g (0,92 g-atom) nátriumot. Végül a reakcióelegyhez adunk 84 ml cc. sósavat. A szerves fázist leválasztjuk, vízzel kétszer mossuk, és az egyesített vizes extraktumot étemel még kétszer kirázzuk. Az éteres fázisokat elöntjük, a vizes fázist jeges hűtés közben nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kívánt terméket a vizes fázisból többszöri diklór-metános kirázással kiextraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázist megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. így elméleti kitermeléssel nyerünk 5,8 g kristályos transz2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt.
Olvadáspontja: 174-176 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
b) 1,4 g (10 mmól) transz-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán, 0,6 ml (8 mmól) 37%-os vizes formaldehidoldat és 0,5 g 10%-os Pd/C katalizátor elegyét 60 °C-on, 10 órán át hidrogénezzük, 3-4 bar hidrogénnyomáson. Ezután a reakcióelegyhez adunk további 0,3 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot, majd a reakcióelegyet a fenti reakciófeltételek mellett továbbhidrogénezzük, végül a reakcióelegyet bepároljuk, és a bepárlási maradékot petroléterrel digeráljuk. A petroléteres oldatot vákuumban bepárolva olajos maradékként nyerünk 1,2 g transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánt, amit a további reakciólépéshez minden további tisztítás nélkül felhasználhatunk.
c) 0,84 g (3,1 mmól) 1 l-klór-karbonil-5,11-dihidro6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekán és 80 ml acetonitril elegyét 24 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot víz és etilacetát, amelyben előzőleg feloldottunk 0,3 g maleinsavat, kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist etil-acetáttal még egyszer extraháljuk, majd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal teljesen kiextraháljuk. Az egyesített szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot oszlopkromatográfiásan (szilikagél 63200 μιη; futtatószer: diklór-metán/metanol/cc. ammónia oldat = 90 : 10: 1 térfogatarányú elegye) tisztítva 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 18%). Olvadáspontja: 138-140 ’C.
9. példa transz-6,ll-Dihidro-lI-((7-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dec-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l ,5]benzodiazepin-5-on
A 18c példával analóg módon állítjuk elő 0,84 g (3,1 mmól) ll-klór-karbonil-6,ll-dihidro-5H-pirido[2,3b][l,5]benzodiazepin-5-onból és 0,43 g (2,8 mmól) transz-2-metil-2,7-diazabiciklo[4.4.0]dekánból, 37%-os kitermeléssel. Olvadáspontja: 135-140 ’C.
20. példa
L-5,ll-Dihidro-ll-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b] [1,4]benzodiazepin-6-on
11,2 ml 20%-os toluolos foszgénoldat, 50 ml acetonitril és 2,4 g (0,023 mól) vízmentes nátrium-karbonát elegyébe külső jeges hűtés közben becsepegtetünk 2,6 g (0,021 mól) L-2-metiI-2,6-diazabiciklo[3.3.0]oktánt, 1 óra múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 4,5 g (0,021 mól) 5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszan forraljuk. Az elegyet forrón szűrjük, a csapadékot 3x10 ml forró acetonitrillel mossuk, és az egyesített szűrletet vákuumban, 15 ml-es össztérfogatúra pároljuk be. Azoldatot jégfürdőben hűtjük, és a kivált kristálykását leszívatjuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítva 2,1 g tömegű, 220-222 °C olvadáspontú színtelen kristályokat nyerünk, ami keverékolvadáspont és spektroszkópiai adatok alapján azonos a 6c példa szerint előállított vegyülettel (kitermelés: 27%).
Analóg módon nyerjük:
5,11-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on Olvadáspontja: 157-159 °C (acetonitrilből átkristályosítva)
5,11 -Dihidro-11-(( lO-metil-4,10-diazatriciklo[5.2.1.02'6]dec-4-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on
HU 208 137 Β
Olvadáspontja: 218-220 °C (etil-acetátból átkristályosítva).
21. példa (+)-6,ll-Dihidro-U-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]azepin-5-on
2,5 g L-(+)-borkősavat feloldunk 10 ml etanolban és hozzáadjuk 12,1 g (±)-6,11-dihidro-1 l-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on 90 ml etanollal készült, és forráshőmérsékletre melegített oldatához. Lehűtés közben 6,7 g 6,ll-dihidro-ll-[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-on-L-(+)-tartarát kristályosán kiválik. A tartarátsót 15 ml vízben feloldjuk, hozzáadunk 25 ml metilénkloridot és keverés közben annyi kálium-karbonátot, hogy a vizes fázis a lombik alján helyezkedjen el. Az elválasztott vizes fázist ismételten metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4,7 g maradékot 1,0 g L-(+)borkősavval 50 ml forró metanolban reagáltatjuk.Lehűlés közben kristályosán kiválik 4,0 g (+)-6,11-dihidro-11-[(6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-piri do[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on-L-(+)-tartarát.
A kapott tartarátot vízben oldjuk, kálium-karbonátot adunk hozzá és metilénkloriddal extraháljuk.
3,0 g (+)-6,11-dihidro-11 -[(6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-ont kapunk [a]§ = +310,4° (c = 1, CHC13).
Az optikai forgatási érték további átkristályosítások esetén sem változott.
A 21. példával analóg módon az enantiomerelegyet D-(-)-borkősavval reagáltatva és a bázist felszabadítva (-)-6,11 -dihidro-11 - [(6-met i 1 -2,6-d iaza-bic i ki o [3.3.0] okt-2-il)-karbonil]-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin5-ont kapunk.
[a]$ = -314,5° (c= 1,CHC13).
Példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítására:
/. példa
Tabletták, egyenként 5,0 mg D-6,11 -dihidro-11 -((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][ 1,5]-benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
tabletta tartalmaz:
Hatóanyag 5,0 mg
Tejcukor 148,0 mg
Burgonyakeményítő 65,0 mg
Magnézium-sztearát 2,0 mg
220,0 mg
Előállítási eljárás:
Burgonyakeményítőből melegítéssel 10%-os nyákot állítunk elő. A hatóanyagot, a tejcukrot és a maradék burgonyakeményítőt összekeverjük, és a keveréket a fenti nyákkal 1,5 mm Iyukbőségű szitán át granuláljuk, A granulátumot 45 °C-on megszárítjuk, a fenti szitán átdörzsöljük, a magnézium-sztearáttal összekeverjük, és a kapott keverékből tablettákat préselünk. Tablettatömeg: 220 mg
Bélyeg: 9 mm
II. példa
Drazsék, egyenként 5,0 mg D-6,ll-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][1,5}benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Az I. példa szerint előállított tablettákat ismert eljárással bevonattal látjuk el, ami lényegében cukorból és talkumból áll. A kész drazsékat méhviasszal polírozzuk.
Drazsétömeg: 300 mg.
///. példa
Ampullák, 10,0 mglml koncentrációjú D-6,11dihidro-JI-((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][] ,5]benzodiazepin5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
ampulla tartalmaz:
Hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 8,0 mg
Desztillált vízzel kiegészítjük 1 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot desztillált vízben oldjuk, majd az oldatot desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. Az oldatot sterilre szűrjük, és 1 ml-es ampullákba töltjük.
Sterilezés: 20 perc 120 °C-on.
IV. példa
Kúpok, egyenként 20,0 mg D-6,II-dihidro-ll-((6metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on hatóanyag-tartalommal
Összetétel:
kúp tartalmaz:
Hatóanyag 20,0 mg
Kúpmassza (például Witepsol W 45(R)) 1680,0 mg
1700,0 mg
Előállítási eljárás:
A finoman elporított hatóanyagot a megolvasztott és 40 °C-osra lehűtött kúpmasszában szuszpendáljuk. A 37 °C-os masszát enyhén előhűtött kúpformákba töltjük.
Kúptömeg: 1,7 g
V. példa
Cseppek, 0,5 g/100 ml koncentrációjú D-6,11dihidro-II -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-
| 5-on hatóanyag-tartalommal | |
| Összetétel: | |
| 100 ml oldat tartalmaz: | |
| p-Hidroxi-benzoesav-metilészter | 0,035 g |
| p-H idrox i-benzoesav -propilészter | 0,015 g |
| Anizsolaj | 0,05 g |
| Mentol | 0,06 g |
| Etanol | 10,0 g |
HU 208 137 Β
Hatóanyag 0,5 g
Nátrium-ciklamát 1,0 g
Glicerin 15,0 g
Desztillált vízzel kiegészítjük 100,0 ml-re
Előállítási eljárás:
A hatóanyagot és a nátrium-ciklamátot körülbelül ml desztillált vízben oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint. A p-hidroxi-benzoesavésztereket, az ánizsolajat, valamint a mentolt az etanolban oldjuk, és ezt az alkoholos oldatot keverés közben hozzáadjuk a vizes oldathoz. Végül az oldatot desztillált vízzel 100 ml térfogatúra feltöltjük, majd az oldatot szálmentesre szűrjük.
Claims (4)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékok - a képletben a B kondenzált rész (S), (T), (U) általános képletű vagy (V) képletű kétértékű csoportot jelent, a képletekben X, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, valamint m, η, o és p értéke a következőkben megadott:X metincsoportot, vagy ha B (S) általános képletű csoport, a metincsoport mellett nitrogénatomot is jelent,R egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brómatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent,R6 klóratomot vagy metilcsoportot jelent,R7 és R8 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, m értéke 0 vagy 1, n értéke 1, 2 vagy 3,O értéke 0 vagy 1, p értéke 1, 2 vagy 3, m+n, valamint o+p összege 1,2 vagy 3 lehet, és m+n+o+p összege mindig nagyobb, mint 2,A’-A4 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha m, η, o és p értéke 1, úgy A3 és R4 együtt etilénhidat is képezhet -, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok - a képletben Z, R, R4-R8, A’-A4 jelentése, m, n, o és p értéke a fentiekben megadott, és B’ kondenzált rész (V) képletű vagy (S), (U), (Τ’) általános képletű csoportot jelent, a képletekben R4, R5, R7, R8 a fenti jelentésű és R6’ klóratomot vagy metilcsoportot jelent - előállítására egy (II) általános képletű szénsavszármazékot - a képletben X és a B’ kondenzált rész jelentése a fenti, és Y halogénatomot vagy -OR” általános képletű csoportot jelent, a képletben R” jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, adott esetben halogénatomokkal vagy nitrocsoportokkal szubsztituált fenilcsoport vagy 7-15 szénatomos aralkilcsoport - egy (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek (Illa) általános képletű fémvegyületével reagáltatjuk - a képletekben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti és M alkálifématomot vagy 1 ekvivalensnyi alkáliföldfématomot jelent - -10 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, adott esetben oldószerben és adott esetben bázis vagy a (III) általános képletű vegyület feleslegének jelenlétében, vagyb) a fenti (la) általános képletű, bázikusan szubsztituált, kondenzált diazepinonszármazékok előállítására egy (IV) általános képletű triciklusos vegyület - a képletben X és a B’ kondenzált rész a fenti jelentésű - egy (VI) általános képletű klór-szénsavszármazékkal reagáltatunk - a képletben R, A’-A4 jelentése, m, η, o és p értéke a fenti - közömbös oldószerben, 30 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen bázis jelenlétében, és kívánt esetben az így nyert (I) általános képletű vegyületet enantiomerjeivé vagy diasztereomerjeivé választjuk szét és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal élettanilag elfogadható savaddíciós sóivá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű kondenzált diazepinonszármazékok, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzett élettanilag elfogadható sóik előállítására, amelyek képletébenX nitrogénatomot és a B kondenzált rész (S) általános képletű csoportot jelent, vagyX metincsoportot és a B kondenzált rész (V) képletű csoportot jelent,R metilcsoportot jelent,R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogén-, klóratomot, metil- vagy etilcsoportot jelent, és m = 0, n = 2, o = 0, p = 2, vagy m = n = o = p=l, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárásL-5,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on,D-6,11 -dihidro-11 -((6-metil-2,6-diazabiciklo[3.3.0]okt-2-il)-karbonil)-5H-pirido[2,3-b][l,5]benzodiazepin-5-on,5,ll-dihidro-ll-((7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-3il)-karbonil)-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on, tautomerjeik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik és/vagy szerves vagy szervetlen savakkal képzet élettanilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
- 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű kondenzált diazepinon-származékokat - Β, X, R, R4, R5, R6, R7, R8, A’-A4, m, η, o és p az 1. igénypontban megadottak -, enantiomerjeiket, diasztereomerjeiket és/vagy szervetlen vagy szerves savakkal képzett élettanilag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. .
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3930266A DE3930266A1 (de) | 1989-09-11 | 1989-09-11 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU905851D0 HU905851D0 (en) | 1991-03-28 |
| HUT55392A HUT55392A (en) | 1991-05-28 |
| HU208137B true HU208137B (en) | 1993-08-30 |
Family
ID=6389156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU905851A HU208137B (en) | 1989-09-11 | 1990-09-10 | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0417630A3 (hu) |
| JP (1) | JPH03167192A (hu) |
| KR (1) | KR910006285A (hu) |
| AU (1) | AU626453B2 (hu) |
| CA (1) | CA2025006A1 (hu) |
| DD (1) | DD299307A5 (hu) |
| DE (1) | DE3930266A1 (hu) |
| FI (1) | FI904470A7 (hu) |
| HU (1) | HU208137B (hu) |
| IE (1) | IE903279A1 (hu) |
| IL (1) | IL95621A (hu) |
| NO (1) | NO903939L (hu) |
| NZ (1) | NZ235269A (hu) |
| PT (1) | PT95258A (hu) |
| ZA (1) | ZA907170B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| SE0100326D0 (sv) * | 2001-02-02 | 2001-02-02 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CN101001860A (zh) | 2004-06-09 | 2007-07-18 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 杂环抗病毒化合物 |
| US7665658B2 (en) | 2005-06-07 | 2010-02-23 | First Data Corporation | Dynamic aggregation of payment transactions |
| JP2013220090A (ja) * | 2012-04-19 | 2013-10-28 | Tohoku Univ | 眼疾患治療に使用する薬剤スクリーニング方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4210648A (en) * | 1977-05-31 | 1980-07-01 | Boehringer Ingelheim Gmbh | II-Aminoacyl-5,11-dihydro-6H-pyrido(2,3-B) (1,4)benzodiazepin-6-ones and salts thereof |
| DE3204153A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Substituierte thienobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE3204403A1 (de) * | 1982-02-09 | 1983-08-11 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridobenzodiazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| DE3726908A1 (de) * | 1987-08-13 | 1989-02-23 | Thomae Gmbh Dr K | Neue kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3930262A1 (de) * | 1989-09-11 | 1991-03-21 | Thomae Gmbh Dr K | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1989
- 1989-09-11 DE DE3930266A patent/DE3930266A1/de not_active Withdrawn
-
1990
- 1990-09-05 EP EP19900117077 patent/EP0417630A3/de not_active Withdrawn
- 1990-09-10 KR KR1019900014246A patent/KR910006285A/ko not_active Withdrawn
- 1990-09-10 IL IL9562190A patent/IL95621A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 ZA ZA907170A patent/ZA907170B/xx unknown
- 1990-09-10 IE IE327990A patent/IE903279A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-09-10 CA CA002025006A patent/CA2025006A1/en not_active Abandoned
- 1990-09-10 NO NO90903939A patent/NO903939L/no unknown
- 1990-09-10 DD DD90343926A patent/DD299307A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-09-10 JP JP2239788A patent/JPH03167192A/ja active Pending
- 1990-09-10 PT PT95258A patent/PT95258A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-09-10 HU HU905851A patent/HU208137B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-09-11 NZ NZ235269A patent/NZ235269A/xx unknown
- 1990-09-11 FI FI904470A patent/FI904470A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-09-11 AU AU62353/90A patent/AU626453B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI904470A0 (fi) | 1990-09-11 |
| IE903279A1 (en) | 1991-04-10 |
| FI904470A7 (fi) | 1991-03-12 |
| NO903939L (no) | 1991-03-12 |
| IL95621A0 (en) | 1991-06-30 |
| EP0417630A2 (de) | 1991-03-20 |
| HUT55392A (en) | 1991-05-28 |
| DD299307A5 (de) | 1992-04-09 |
| ZA907170B (en) | 1992-05-27 |
| NO903939D0 (no) | 1990-09-10 |
| AU6235390A (en) | 1991-03-14 |
| IL95621A (en) | 1994-06-24 |
| KR910006285A (ko) | 1991-04-29 |
| DE3930266A1 (de) | 1991-03-14 |
| HU905851D0 (en) | 1991-03-28 |
| PT95258A (pt) | 1991-05-22 |
| NZ235269A (en) | 1991-11-26 |
| CA2025006A1 (en) | 1991-03-12 |
| EP0417630A3 (en) | 1991-12-11 |
| AU626453B2 (en) | 1992-07-30 |
| JPH03167192A (ja) | 1991-07-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0859778B1 (en) | TETRAHYDROIMIDAZOPYRIDOINDOLEDIONES AS INHIBITORS OF cGMP SPECIFIC PDE | |
| EP0846118B1 (en) | Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors | |
| HU206882B (en) | Process for producing condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1311752C (en) | Substituted pyrido (2,3-b)(1,4)benzodiazepin-6-ones, processes for theirpreparation and medicaments containing these compounds | |
| HU208137B (en) | Process for producing condensed diazepinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| DD283141A5 (de) | Verfahren zur herstellung kondensierter diazepinone | |
| HU201924B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| NZ242305A (en) | Pyrido-,pyrrolo-,thieno- and dibenzo-diazepine derivatives; preparatory processes and pharmaceutical compositions | |
| HU203887B (en) | Process for producing new condensed diazepinones andpharmaceutical compositions contining them | |
| EP0346745A1 (de) | Kondensierte Diazepinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US5179090A (en) | Condensed diazepinones and medicaments containing these compounds | |
| HU203754B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU203347B (en) | Process for producing new condensed diazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| FI88039B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| HU201758B (en) | Process for producing new condensed diazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0524004A1 (en) | Decahydro-8H-isoquino[2,1-g][1,6]naphthyridine and decahydrobenzo[a]pyrrolo[2,3-e]quinolizine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |