HU205895B - Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU205895B HU205895B HU89359A HU35988A HU205895B HU 205895 B HU205895 B HU 205895B HU 89359 A HU89359 A HU 89359A HU 35988 A HU35988 A HU 35988A HU 205895 B HU205895 B HU 205895B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- propyl
- amino
- benzonitrile
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical class OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 title description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- -1 hydroxy, methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 25
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 5
- HSDSTGHHYXHHPS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)benzamide Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1C(N)=O HSDSTGHHYXHHPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LGEOMTVEMNPZBR-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-hydroxyethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]butyl]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CCO)CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 LGEOMTVEMNPZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 claims description 4
- QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine Chemical compound S1C=CC=NC=C1 QPPOMEOQNLTFRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TZBZBLCQRLVXOY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)CC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 TZBZBLCQRLVXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHKNIJPJKGVCNR-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(benzenesulfinyl)propyl-ethylamino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCS(=O)C1=CC=CC=C1 JHKNIJPJKGVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YZWOHVVPXSQRKH-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl(3-phenylsulfanylpropyl)amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCSC1=CC=CC=C1 YZWOHVVPXSQRKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DJQKTIVQNNZDGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(4-hydroxyphenyl)sulfinylpropyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCS(=O)C1=CC=C(O)C=C1 DJQKTIVQNNZDGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- CZRCSVUPCJXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[ethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CC)CC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 CZRCSVUPCJXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UABAKTSCNQYOPE-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(4-hydroxyphenyl)sulfanylpropyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCSC1=CC=C(O)C=C1 UABAKTSCNQYOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RVXBJZSOLXDLBG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-hydroxyethyl(3-propylsulfanylpropyl)amino]butyl]benzonitrile Chemical compound CCCSCCCN(CCO)CCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 RVXBJZSOLXDLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 2
- YAHPGOCXNSFTAF-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[ethyl-[3-(3-fluorophenyl)sulfanylpropyl]amino]-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1OCC(O)CN(CC)CCCSC1=CC=CC(F)=C1 YAHPGOCXNSFTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 31
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(ethylamino)-2-hydroxypropoxy]benzonitrile Chemical compound CCNCC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 DUPRFZGZOUOFDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FMKNICJNXMDVII-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxy-3-thiomorpholin-4-ylpropoxy)benzonitrile Chemical compound C1CSCCN1CC(O)COC1=CC=C(C#N)C=C1 FMKNICJNXMDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWORRXABYPYNRU-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropylsulfanyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(SCCCCl)=C1 BWORRXABYPYNRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1OCC1OC1 WREXVDPOLDOXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DELXFYYBIPDPCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-propylsulfanylpropane Chemical compound CCCSC(Br)CC DELXFYYBIPDPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propylsulfanylpropane Chemical compound CCCSCCCBr BJVPBQFEKHPWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXDWMJHIUHARNH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1SCCCCl AXDWMJHIUHARNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzenethiol Chemical compound FC1=CC=CC(S)=C1 ZDEUGINAVLMAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- BIXGJGXYPWKWHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloropropylsulfanyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(SCCCCl)C=C1 BIXGJGXYPWKWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBFSAEIDXXSHNB-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethylamino)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NCC1OC1 WBFSAEIDXXSHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PREWYBOCGHYTNS-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(ethylamino)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound CCNCC(O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PREWYBOCGHYTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPDBHULLVOOSK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethylamino)butyl]benzonitrile Chemical compound OCCNCCCCC1=CC=C(C#N)C=C1 UUPDBHULLVOOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOIGSPOLWBZTFN-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[ethyl(3-propylsulfinylpropyl)amino]-2-hydroxypropyl]amino]benzonitrile Chemical compound CCCS(=O)CCCN(CC)CC(O)CNC1=CC=C(C#N)C=C1 SOIGSPOLWBZTFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 ADCUEPOHPCPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000037024 effective refractory period Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 238000003266 membrane potential measurement method Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SAJHWCCWVHBKJR-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-3-propylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound CCCSCCCNCC SAJHWCCWVHBKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000001013 sinoatrial node Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001515 vagal effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgyát képezi továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek különböző eredetű, akut és hosszú ideig tartó szívaritmiák kezelésére alkalmazhatók.
X— (CH2) — Y— CH- A
CN (I) ff \—OCH2CKOHCH2NH-A-X-r’
NH,COCH,
A leírás terjedelme: 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra) (a) och2chohch2nhch2ch2nhso,
OCH2CHOHCH2NHCH2CH2NKSO2CH2CH2CH3 (b) ’CONH, 2 (C)
CŰ
HU 205 895
HU 205 895 B
A találmány tárgya eljárás új, kéntartalmú ciano-fenolszármazékok és ezeket tartalmazó antiaritmiás gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány célja olyan vegyületek előállítása, amelyek különböző eredetű, akut és hosszú ideig tartó szívaritmiák kezelésére alkalmazhatók.
Az 1 433 920 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás ismertette az (A) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 például alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport, R2 például halogénatom, -CN- vagy -NO2-csoport, A 2-6 szénatomos alkiléncsoport és X -S-, —SO- vagy -S02-csoport. A vegyületek a leírás szerint β-adrenerg blokkoló hatással rendelkeznek.
Az 1457 876 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás többek között ismertette a (B) és (C) képletű vegyületeket, amelyeknek szintén β-adrenerg blokkoló hatást tulajdonítanak.
A találmány tárgyát különböző eredetű, akut és hosszú ideig tartó szívaritmiák kezelésére használható új vegyületek előállítása képezi.
A találmány célja olyan antiaritmiás vegyületek előállítása, amelyek kevesebb prominens mellékhatással rendelkeznek, mintáz ismert antiaritmiás gyógyszerek. A vegyületeknek például mentesnek kell lenni a negatív inotrop hatástól, sőt a vegyületek pozitívan inotropok lehetnek. A vegyületeknél el kell különülni továbbá az antiaritmiás hatásnak a központi idegrendszeri és gasztrointesztinális hatásoktól.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, kívánt esetben gyógyszerészetileg elfogadható sóik alakjában.
A képletben
X _o_, -CHj-, -CH(OH)-, -CO(NH)- vagy -NH-, η 0,1 vagy 2 egész szám,
Y -(CH2)m-vagy-CH(OH)-, m 0 vagy 1, és
A egy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport; az (a) általános képletű csoportban Ra adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
Rc 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy szubSztituálatlan fenilcsoport, vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -CONH2-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, p 0,1, vagy 2, és s 2,3,4 vagy 5;
a (b) és (c) általános képletű csoportban p 0, 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy ha X = -O- és A egy (a) általános képletű csoport, akkor Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -CONH2-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
A halogénatomok az (I) általános képletben fluor-, klór-, bróm-vagyjódatomok.
Az alkilcsoportok az (I) általános képletben, ha egyenes szénláncúak, például metil-, etil-, n-propilvagy n-butilcsoportok.
Az alkilcsoportok az (I) általános képletben, ha elágazó láncúak, például izopropil-, szek-butil-, izobutilvagy terc-butilcsoportok.
A hidroxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportok az (I) általános képletben például a -CH2-OH,
-CH2-CH2-OH, OH OH
I
-CH-CH3, -CH-CH2-CH3
OH
-CH2-CH-CH3
OH OH
I
-CH2-CH2-CH2, -ch-ch2-ch2ch3,
OH OH '
I
-ch2-ch-ch2ch3, -ch2-ch2-ch-ch3, oh
-ch2-ch2-ch2-ch2.
A szubsztituált fenilcsoportok az (I) általános képletben lehetnek egy szubsztituenssel szubsztituálva az orto-, méta- vagy para-helyzetben.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében
X -O-, -CH2-, -CH(OH)-, -CO(NH)- vagy -NH-, n 0 vagy 1,
Y -CH(0H)- vagy -(CH2)m (m - 0 vagy 1),
A egy (a) általános képletű csoport, amelyben
Ra -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH2CH2OH vagy -CH2CH(OH)CH3, s 3 vagy 4, és p Ovagyl,
Rc -C2H5, -C3H7, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy hidroxi-, fluor-, metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Kiváltképpen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében η 1,
Y -CH(0H)- vagy -(CH2)m- (m = 1),
A egy (a) általános képletű csoport, amelyben
Ra -CH3, -C2H5, -C3H7 vagy -CH2CH2OH, s 3, p Ovagyl,és
Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy hidroxi-, fluor- metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Más előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében X -CH2~, n Ovagyl,
Y -CH(OH)- vagy -(CH2)m- (m = 0 vagy 1), és A egy (a) általános képletű csoport, amelyben
Ra -CH3, -C2H5, -C3H7, -CH2CH2OH vagy -CH2CH(OH)CH3, s 3, p 0 vagy 1, és
HU 205 895 Β
Rc -C2H5, -C3H7 vagy -CH2CH(F)CH3.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők: 4-{3-[etil-(3-/fenil-tio/-propil)-amino]-2-hidroxipropoxi }-benzonitril,
4-{3-[etil-(3-/fenil-szulfinil/-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi }-benzonitril, 4-{2-[etil-(3-/propil-tio/-propil)-amino]-l-hidroxietil}-benzonitril,
4-{2-[etil-(3-/propil-szulfinil/-propÍl)-amino]-lhidroxi-etil }-benzonitril,
2-{[3-(/3-l4-ciano-fenoxil-2-hidroxi-propil/-etilamino)-propil]-tio}-benzamid, 4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-tio/-propil)-amino]2-hidroxi-propoxi }-benzonitril, 4-[2-hidroxi-3-(4-tiomorfolinil)-propoxi]-benzonitril,
4-[2-hidroxi-3-(tiomorfolinil)-propoxi]-benzonitril-Soxid,
4-{4-[(2-hídroxi-etil)-(3-/propil-tio/-propil)-amino]butil}-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-szulfinil/-propil)amino]-butil }-benzonitril, 4-{[3-(etil-/3-lpropil-tiol-propil/-amino)-2-hidroxipropil]-amino }-benzonitril, 4-{[3-(etil-/3-lpropil-szulfinill-propil)-amino]-2hidroxi/-propil]-amino}-benzonitril, 4-ciano-N-[N’-izopropil-N’-(3-propil-tio)-propil]amino-etil-benzamid,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-szulfinil/-propil)amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril, 4-{3-[etil-(3-/l3-fluor-fenill-tio/-propil)-amino]-2hidroxi-propoxi }-benzonitril,
Még előnyösebb vegyületek a következők: 4-{3-[etil-(3-/fenil-tio/-propil)-amino]-2-hidroxipropoxi}-benzonitril,
4-{3-[etil-(3-/fenil-szulfinil/-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzönitril,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-tio/-propil)-amino]2-hidroxi-propoxi)-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-tio/-propil)-amino]butil}-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-szulfinil/-propil)amino]-butil }-benzonitril, 4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-szulfinil/-propil)amino]-2-hidroxi-propoxi)-benzonitril,
Kiváltképpen előnyös vegyületek a következők: 4-{4-[(2-hidroxi-etiI)-(3-/propil-tio/-propil)-amino]butil}-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-szulfinil/-propil)amino]-butil }-benzonitril.
A találmány szerinti új vegyületek terápiásán mint sztereokémiái keverékek vagy mint sztereokémiailag tiszta formák használhatók.
Gyógyszerkészítmények előállítása
A találmány szerint előállított vegyületeket a klinikai gyakorlatban általában orálisan, rektálisan vagy injekcióban adjuk be gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem toxikus, savaddíciós só, például hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, foszfát, szulfát, szulfonát, szulfamát, citrát, laktát, maleát, tartarát, acetát és hasonlók formájában tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. Ezért a találmány szerinti új vegyületekkel kapcsolatos megnevezések általánosságban vagy specifikusan mind a szabad am inbázisra, mind a szabad bázis savaddíciós sóira vonatkoznak, hacsak az összefüggés, amelyben ezeket a megnevezéseket alkalmazzuk, például a specifikus példákban, a széleskörű megfogalmazással ellentétben van.
A hordozó lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. A hatóanyag a készítményben rendszerint 0,1-99 tömeg%, specifikusabban 0,5-20 tömeg% az injekciós célra szolgáló készítményekben és 2-50 tömeg% az orális beadásra szolgáló készítményekben.
Olyan gyógyszerkészítmények előállítása céljából, amelyek egy találmány szerinti vegyületet orális beadásra alkalmas dózisegység formájában tartalmaznak, a kiválasztott vegyületet keverhetjük szilárd poralakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel; cellulózszármazékokkal, zselatinnal vagy más megfelelő tabletta-kötőanyagokkal; és síkosító anyagokkal, így magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, nátriumsztearil-fumaráttal, polietilénglikol-viaszokkal és hasonlókkal, és a keverékből tablettákat préselünk. Ha bevonattal ellátott tablettákra van szükség, akkor a fent leírt módon elkészített magokat bevonhatjuk cukorral vagy filmbevonattal, a szokásos, filmbevonathoz alkalmas polimereket használva. A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztetése céljából ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk.
Lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) előállítása céljából, amelyek zselatint és például glicerint tartalmaznak vagy hasonló zárt kapszulák előállításához a hatóanyagot növényi olajjal keverhetjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyag granulátumait keverve tartalmazhatják szilárd, poralakú hordozóval, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal vagy más megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható komponensekkel.
Rektális beadásra alkalmas dózisegységeket készíthetünk kúpok alakjában, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralapanyaggal keverve tartalmazzák; vagy rektális zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák.
Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók formájában, például körülbelül 0,2-20 tömeg% ismertetett hatóanyagot tartalmazó oldatok, amelyekben a töltőanyag valamely cukoralkohol és víz, adott esetben etanollal, glicerinnel vagy propilénglikollal keverve. Az ilyen
HU 205 895 B folyékony készítmények adott esetben tartalmazhatnak színezékeket, ízanyagokat, szacharint és mint sűrítőszert például karboximetil-cellulózt, hidroxi-propilmetil-cellulózt vagy hasonlókat.
A parenterális beadásra alkalmas injekcióoldatokat előállíthatjuk a hatóanyag egy gyógyszerészetileg elfogadható, vízoldható sójának előnyösen körülbelül 0,5-10 tömeg% koncentrációjú vizes oldata alakjában. Ezek az oldatok tartalmazhatnak stabilizátorokat és/vagy pufferokat is, és az oldatokat különböző dózisegységű ampullákba tölthetjük.
A találmány szerint előállított vegyületek orális beadásra alkalmas dózisai 1-300 mg, 1-4-szer naponta, előnyösen 20-80 mg, 1-4-szer naponta.
Az új vegyületeket a találmány szerint valamely alábbi eljárással állíthatjuk elő.
a) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A egy (a) általános képletű csoport és
X, Y n, s, p, Ra és Rc a fenti jelentésűek, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű ve gyületet- a képletben X, Y, n és IL, a fenti jelentésűek - egy (VE) általános képletű vegyülettel - a képletben L kilépő csoport, így klór-, bróm-, jód-, mezil-oxivagy tozil-oxicsoport és s, p és Rc a fenti jelentésűek reagáltatunk.
A reakciót megfelelő szerves oldószerben, így acetonitrilben, izopropanolban vagy N,N-dimetil-formamidban végezzük. A reakciókeverékhez megfelelő szerves vagy szervetlen bázist (savelvonőszert), így trietil-amint vagy kálium-karbonátot adunk. A keveréket 40-100 °C hőmérsékletrre felmelegítjük amíg a reakció befejeződik, majd a terméket a szokásos eljárásokkal izoláljuk és tisztítjuk.
b) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében p «= 1 vagy 2, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében p = 0, oxidálunk.
Ha a'szubsztrátum egy amin, akkor ezt egy megfelelő savval, például p-toluolszulfonsavval semlegesíthetjük egy olyan oldószerben, amelyben a só oldódik, például etanolban. Ha a szulfoxidot (p = 1) akarjuk előállítani, akkor a hőmérsékletet-20-0 °C-on kell tartani. Ha a szulfont (p = 2) akarjuk előállítani, akkor 20-80 °C hőmérsékletet alkalmazunk.
c) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében
X -O-, η 1,
Y -CH(OH)-,
A (b) vagy (c) általános képletű csoport, és p 0, úgy állítjuk elő, hogy a (IVA) képletű vegyületet tiomorfolinnal vagy 1,4-tiazepinneI reagáltatjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -NH-, n 1,
Y -CH(OH)-,
A (a) általános képletű csoport, amelyben Ra, Rc és s a tárgyi körben megadott, és p 0, a (IV) képletű vegyületet egy (IID általános képletű vegyülettel - Ra, Rc, s és p a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -CO(NH)-,
Y -CHr, n 0,
A (a) általános képletű csoport, amelyben Ra, Rc és s a tárgyi körben megadott, és p 0, egy (VI) általános képletű vegyületet - Ra, Rc, s és p a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű vegyűlettel acilezünk.
A (II) általános képletű vegyületek - a képletben X -O-, -CHr-, -CH(OH)-, CO(NH)- vagy -NH-, n 0,1 vagy 2,
Y -(CH2)m- vagy -CH(OH)-, emellett m = 0 vagy 1, Ra 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú hidroxi-alkil- vagy alkilcsoport-, értékes köztitermékek az (I) általános képletű vegyűletek előállításához.
A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (TV) általános képletű vegyületet - a képletben X és n a fenti jelentésűek - egy Ra -NH2 általános képletű vegyülettel - a képletben Ra a fenti jelentésű reagáltatunk.
Más értékes kőztitermékek a (El) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Ra, Rc, s és p a fenti jelentésűek.
Ezeket a vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - a képletben L klór-, bróm-, jód-, mezil-oxi- vagy tozil-oxicsoport és s, p és Rc a fenti jelentésűek - egy
P
I
Ra-NH általános képletű aminnal - a képletben P könnyen eltávolítható védőcsoport és Ra a fenti jelentésű - reagáltatunk.
A reakciót a b) eljárásnál ismertetett módon végezhetjük.
/. példa
4-(3-[Etil-(3-/fenil-tio/-propil)-amino]-2-hidroxipropoxij-benzonitril
a) 4-[3-(Etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril
86,0 g 4-(oxiranil-metoxi)-benzonitrilt 250 ml acetonitrilben feloldunk és az oldatot autoklávban 29,7 g etil-aminnal keverük. A keveréket forrásban lévő vízfürdőn éjszakán át melegítjük, majd bepároljuk, és a maradékot 2 mólos sósavban feloldjuk. Ezt a savas vizes fázist éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szufáton szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éter/acetonitril 9 : 1 arányú keverékéből átkristályosítjuk. A kitermelés 57 g 4-[3-(etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitril.
MMR 13C (CDCL3):
HU 205 895 B
14,88, 43,93, 51,28, 67,60, 70,77, 104,31, 115,26,
119,00,133,93,161,93 ppm.
b) 4-{3-[Etil-(3-lfenil-tiol-propil)-amino]-2hidroxi-propoxij-benzonitril
5,0 g 4-[3-(etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt és 4,0 g l-klór-3-(fenil-tio)-propánt 70 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 6,4 g kálium-karbonátot és 8,0 g nátrium-jodidot adunk. A keveréket éjszakán át visszafolyatással forraljuk, megszűrjük, bepároljuk és a maradékot 2 mólos sósavban feloldjuk. Ezt a savas vizes fázist dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklórmetános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a kitermelés 2,1 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
11,04, 25,86, 31,42, 47,90, 52,32, 56,48, 65,66, 70,50, 104,22, 115,25, 119,02, 126,05, 128,88, 129,23, 133,88,133,95,161,90 ppm.
2. példa
4-{3-[Etil-(3-/fenil-szulfinil/-propil)-amino]-2hidroxi-propoxi }-benzonitril 4 g 4-{3-[etil-(3-/fenil-tio/-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitrilt és 1 g p-toluolszulfonsavat 50 ml etanolban keverünk. A keveréket -10 °C-ra lehűtjük és 2,1 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá kis részletekben. A reakcióelegyet 0,5 órán át-10 °C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metánban feloldjuk és nátrium-karbonát-oldattal háromszor és vízzel kétszer mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék 3,8 g olajat oszlopkromatográfiával tisztítjuk, így 3,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MMR 13C (CDCL3):
11,37, 11,49, 19,97, 20,19, 47,52, 52,14, 52,48,
54,72, 55,02, 56,25, 56,32, 66,08, 66,14, 70,55,
70,62, 115,26, 119,03, 123,84, 129,19, 130,92,
133,87,144,03,144,21, 162,00 ppm.
3. példa
4-{2-[Etil-(3-lpropil-tiol-propil)-amino]-l-hidroxietilj-benzonitril
I, 5 g 4-[2-(etil-amino)-l-hidroxi-etil]-benzonitrilt,
2,1 g kálium-karbonátot, 1,7 g l-bróm-3-(propil-tio)propánt 50 ml acetonitrilben keverünk és a keveréket éjszakán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a keveréket megszűrjük és bepároljuk, a maradékot 2 mólos sósavban feloldjuk. A savas vizes fázist éterre] kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradék 2,2 g olajat oszlopkromatográfiával szétválasztjuk. A kitermelés
1,7 gcím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
II, 31, 13,05, 22,51, 26,68, 29,43, 33,92, 47,04,
51,81,61,85, 68,54,110,51, 118,39,126,05,131,60,
147,92 ppm.
4. példa
4-{2-[Etil-(3-lpropil-szulfinill-propil)-amlno]-lhidroxi-etil}-benzonitrll
0,9 g 4-{2-[etil-(3-/propil-tio/-propil)-amino]-l-hidroxi-etil}-benzonitrilt a 2. példa szerint 0,7 g m-klór-perbenzoesavval oxidáluk. A kitermelés 0,7 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
10,95, 11,07, 12,93, 15,84, 20,10, 20,22, 47,03,
49,35, 49,63, 51,64, 51,98, 54,01, 54,11, 61,49,
68,94, 110,36, 118,42, 126,17, 131,55, 148,04,
148,14 ppm.
5. példa
2-{[3-(/3 -l4-Ciano-fenoxi/-2 -hidroxi-propill-etilamino)-propil]-tio}-benzamid
5,5 g 2-(3-klór-propil-tio)-benzamidot, 5,3 g 4-[3(etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt, 6,6 g kálium-karbonátot és 7,2 g nátrium-jodidot 100 ml acetonitrilben keverünk, és a keveréket 2 napig visszafolyatással forraljuk. Ezután a rekciókeveréket megszűrjük és bepároljuk, a maradékot 1 mólos kénsavban feloldjuk. A savas vizes réteget éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, szűrjük és bepároljuk. A
8,7 g maradékot oszlopkromatográfiával szétválasztjuk. A kitermelés 4,5 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
11,10, 26,90, 41,48, 47,37, 50,28, 58,04, 66,07,
70,38, 103,56, 114,99, 118,81, 120,09, 124,22,
125,17, 126,15, 131,45, 133,49, 139,72, 161,79,
164,98 ppm.
6. példa
4-{3-[Etil-<3-ll4-hidroxi-fenilj-tiol-propil)amino] -2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
5,0 g 4-[3-(etil-amino)-2-hidroxi-propoxi]-benzonitrilt és 4,0 g 4-[(3-klór-propil)-tio]-fenolt 70 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 6,4 g kálium-karbonátot és 8,0 g nátrium-jodidot keverünk. A keveréket éjszakán át visszafolyatással forraljuk, megszűrjük, bepároljuk és a maradékot 2 mólos sósavban feloldjuk. A savas vizes fázist dietil-éterrel kétszer mossuk, 10 mólos nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kitermelés 3,6 g cím szerinti vegyület,
MMR 13C (CDCL3):
11,56, 26,46, 33,76, 47,60, 51,94, 55,90, 65,90,
70,52, 103,95, 115,33, 116,15, 118,97, 125,46,
133,32, 134.08,155,71, 162,07 ppm.
7. példa
4-[2-HÍdroxi~3-(4-tiomorfolinil)-propoxi]-benzonitril
HU 205 895 Β g (56,8 mmól) 4-(oxiranil-metoxi)-benzonitril és 7 g (67,8 mmól) tiomorfolin 100 ml 2-propanollal készített oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, az olajos maradékot 50 ml 2 mólos sósavban feloldjuk és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A savas vizes oldatot nátrium-karbonát-oldattal kezeljük. A lúgos vizes fázist metiléndikloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A nyers olajat diizopropiléter/metílén-diklorid 9:1 arányú keverékéből kristályosítjuk. 8,85 g (56%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában, olvadáspontja 94-95 °C.
MMR ,3C (CDCL3):
27,80, 55,17, 60,81, 65,11, 70,35, 104,15, 115,18,
118,90,133,81,161,84.
8. példa
4-[2-Hidroxi-3-(4-tiomorfolinil)-propoxi]-benzonitril-S-oxid
5,57 g (20 mmól) 4-[2-hidroxi-3-(4-tiomorfölinil)propoxij-benzonitrilt 50 ml metilén-dikloridban feloldunk, az oldatot jégben lehűtjük, 3,80 g (20 mmól) toluol-4-szulfonsavat és 5 perc múlva 3,80 g (22 mól)
3-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az így kapott szuszpenziőról az oldószert lepároljuk. A maradékot 20 ml 2 mólos sósavval kezeljük és dietil-éterrel kétszer extraháljuk. A savas vizes fázist 12 pH-értékig nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kitermelés 5,3 g színtelen szilárd anyag, ezt diizopropil-étert tartalmazó metilén-dikloridból átkristályosítjuk, így 4,7 g (80%) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályos anyag alakjában. Az olvadáspont 130-131 °C. MMR 10 * * I3C (CDCL3):
43,75, 45,06, 46,15, 46,21, 60,10, 65,81, 70,19,
104,18,115,17,118,88,133,83,161,76 ppm.
9. példa
4-{4-[(2-Hidroxi-etil)-(3-lpropil-íiol-propil)amino]-butil}-benzonitril
5,0 g 4-{4-[(2-hidroxi-etil)-amino]-butil }-benzonitrilt és 4,9 g l-bróm-3-(propil-tio)-propánt 50 ml izopropanolban feloldunk. Az oldahoz 6,3 g kálium-karbonátot adunk, a reakciókeveréket éjszakán át visszafolyatással forraljuk, majd megszűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk, a kitermelés 4,3 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
13,17, 22,64, 26,45, 26,76, 28,35, 29,64, 34,04,
35,59, 52,44, 53,32, 55,52, 58,40, 109,32, 118,69,
128,67,131,80,147,77 ppm.
10. példa
4-{4-[(2-Hidroix-etil)-(3-fpropil-szulfinillpropil)arnino]-butil}-benzonitril
3,1 g 4-{4-[(2-hÍdroxi-elil)-(3-/piOpil-iio/-propil)amino]-butil}-benzonitrilt a 2. példa szerint 2,2 g mklór-perbenzoesavval oxidálunk. A kitermelés 0,8 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
13,27, 16,18, 20,45, 26,48, 28,52, 35,75, 50,01,
52,84, 53,48, 54,57, 55,82, 58,70, 109,54, 118,88, 129,02,132,01,147,84 ppm.
77. példa
4-{[3-(etil-l3-lpropil-tio/-propill-amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-benzonitril
4,7 g (27 mmól) 4-[(oxiranil-metiI)-amino]-benzonitril és 4,4 g (27 mmól) N-etil-3-(propil-tio)-l-propánamin 50 ml 2-propanollal készített oldatát éjszakán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kitermelés 3,2 g cím szerinti vegyület.
MMR ,3C (CDCL3):
11,50, 13,25, 22,70, 26,86, 29,67, 34,15, 46,55, 47,44, 52,26, 57,33, 65,62, 98,15, 112,17, 120,30, 133,38,151,47 ppm.
72. példa
4-{[3-(Etil-l3-lpropil-szulfinill-propill-atnino)-2hidroxi-propil]-amino}-benzonitril . 2,0 g (5,9 mmól) 4-{[3-(etil-/3-lpropil-tiol-propil/amino)-2-hidroxi-propil]-amino}-benzonitril és 2,3 g (11,9 mmól) toluol-4-szulfonsav 50 ml etanollal készített oldatát fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket -10 °C-ra lehűtjük és fél óra alatt szilárd 3-klór-perbenzoesavat adagolunk hozzá. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd
1,2 g (16,4 mmól) szilárd kalcium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet még 15 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet megszűrjük és bepároljuk, így olajos maradékot kapunk, ezt kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Akitermelés 1,0 g cím szerinti vegyület.
MMR l3C (CDCL3):
11,17, 11,34, 13,15, 16,09, 20,47, 46,58, 46,64,
47,52, 47,60, 49,79, 50,00, 52,21, 52,40, 54,40, 54,46, 57,40, 57,43, 65,96, 66,02, 97,98, 112,13, 120,33,133,33,151,56 ppm.
13. példa
4-Ciano-N-[N’ -izopropil-N’-(3 -propil-lio)-propil]-amino-etil-benzainid
a) N-Acetil-N'-izopropil-N’-benzil-diamino-etán
19,2 g (0,1 mól) N-acetil-N’-benzil-diamino-etántés
12,3 g (0,1 mól) 2-bróm-propánt 150 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldatot 15 g finoman porított káliumkarbonáttal éjszakán át visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldatot megszűrjük és szárazra pároljuk. A kitermelés 23,5 g (0,1 mól, 100%) sárga olaj.
MMR 13C (CDCL3):
17,89, 23,03, 37,40, 48,06, 49,87, 53,69, 126,85,
128,29, 128,48,140,75,169,71 ppm.
b) N-Acetil-N’-izopropil-diamino-etán
23,5 g (0,1 mól) N-acetil-N’-izopropil-N’-benzil6
HU 205 895 B diamino-etán 200 ml etanollal készített oldatához 1,5 g (5%-os) palládium/szén katalizátort adunk, és az oldatot atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük (2,3 liter hidrogént vesz fel). Az oldatot megszűrjük és szárazra pároljuk. Akitermelés 14,5 g (0,1 mól, 100%) halványsárga olaj.
MMR 13C (CDCL3):
21,07,23,13,38,09,45,67,49,74,171,09.
c) N-Acetil-N’ -izopropil-N’ -(3-propil-tio)-propildiamino-etán
14,5 g (0,1 mól) N-acetil-N’-izopropil-diamino-etán és 19,8 g (0,1 mól) l-bróm-(3-propil-tio)-propán oldatát éjszakán át 18 g (0,13 mól) kálium-karbonáttal 200 ml acetonitrilben visszafolyatással forraljuk. Ezután az oldatot megszűrjük és szárazra pároljuk. A kitermelés 15,0 g (58 mmól, 58%) bamássárga olajos folyadék.
MMR I3C (CDCL3):
13,44, 17,89, 22,93, 23,25, 28,60, 29,90, 34,41,
37,54,48,00,48,54,49,54,169,85.
d) N-Izopropil-N-(propil-lio)-propil-diamino-etán
15,0 g (58 mmól) N-acetil-N’-izopropil-N’-(3-propil-tio)-propil-diamino-etán és 3,83 g (58 mmól, 85%os) kálium-hidroxid 100 ml n-butanollal készített oldatát 20 órán át visszafolyatással forraljuk. A butanolt lepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot 4x50 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Akitermelés 10,2 g (47 mmól, 81%) sárga olaj. MMR I3C (CDCL3):
13,35, 17,94, 23,11, 28,97, 29,72, 34,11, 40,53,
48,85,49,96,52,58 ppm.
e) 4-Ciano-N-[N’ -izopropil-N'-(3-propil-tio)-propÍl]-amino-etil-benzamid
6,8 g (46,2 mmól) 4-ciano-benzoesav 100 ml etilacetáttal készített és -5 °C-ra lehűtött szuszpenziójához 6,32 g (46,2 mmól) izobutil-klór-formiátot adunk fél óra alatt. Az így kapott szuszpenziót még fél órán át keverjük, majd -5 °C-on 10,1 g (46,2 mmól) N-izopropil-N-(propil-tio)-propil]-diamino-etánt adunk hozzá. A tiszta oldatot egy órás keverés után vízbe öntjük és a keveréket 4x50 ml éterrel extrabáljuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, metilén-diklorid/metanol 9 : 1 arányú keverékével kromatográfiásan tisztítjuk. A kitermelés és 10,1 g (29,1 mmól, 63%) igen halvány sárga olajos folyadék.
MMR 13C (CDCL3):
13,37, 17,82, 22,82, 28,30, 29,90, 34,39, 37,67,
47,55, 48,45, 49,46,114,74,117,99, 127,52,132,31,
138,65,165,23 ppm.
14, példa
4-{3-[Etil-(3-ll4-hidroxi-fenil/-szulfinil/-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
a) 4-{3-[(3-l/4-{Acetil-oxi}-fenill-tio/-propil)etil-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
0,9 g nátrium-hidroxid 25 ml dioxánnal készített oldatához 3,4 g (8,8 mmól) 4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-tio/-propil)-amino]-2-hÍdiOXÍ-propoxi}-benzonitrilt és tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot adunk. Ezután az oldathoz 10 ml dioxánban oldott 0,78 g (10 mmól) acetil-kloridot csepegtetünk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd megszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, aktívszénnel kezeljük és celit rétegen megszűrjük. Az oldószert lepároljuk, a cím szerinti vegyület kitermelése 3,8 g.
b) 4-{3-[Etil-(3 -//4-hidroxi-fenil/-szulfinill-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril 3,80 g (8,8 mmól) 4-{3-[(3-/l4-{acetil-oxi}-fenilltio/-propil)-etil-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril és 1,67 g (8,8 mmól) toluol-4-szulfonsav 100 ml etanollal készített oldatát keverjük és -15 °C-ra lehűtjük. A lehűtött oldathoz 10 ml etanolban oldott 2,05 g (8,8 mmól) 3-klór-perbenzoesavat adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 8,8 g (0,22 mól) nátrium-hidroxidot adunk hozzá és az oldatot még egy órán át keverjük. Ezután a pH-értékét sósavval körülbelül 7-re beállítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 2 mólos sósavval kezeljük és dietiléterrel mossuk. A savas vizes fázist 9 pH-értékig nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos frakciókat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kitermelés 0,9 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
11.29, 11,40, 20,34, 20,52, 47,53 , 52,09, 52,37, 54,47, 54,72, 56,06, 66,21, 70,42, 70,46, 104,09, 115,28, 116,70, 119,08, 126,35, 131,68, 131,82, 133,94,160,41,161,98,186,69 ppm.
15. példa
4-{3-[EtiI-(3-/l3-fluor-fenill-tio/-propil)-amino]2-hidroxi-propoxi}-benzonitril
a) 1 -Klór-3-[(3-fluor-fenil)-tio]-propán
6,5 g (41 mmól) l-bróm-3-klór-propán, 5,3 g (41 mmól) 3-merkapto-fluor-benzol és 11,3 g káliumkarbonát 60 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját éjszakán át visszafolyatással forraljuk. A szuszpenziót megszűrjük és bepároljuk. A maradékot metilén-dikloridban feloldjuk, nátrium-hidroxiddal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kitermelés 8,4 g cím szerinti vegyület.
MMR 13C (CDCL3):
30.29, 31,55, 43,12, 112,76, 112,84, 113,01, 115,44, 115,63, 124,36, 130,15, 130,21, 138,32, 138,90, 161,89,162,88.
b) 4-{3-[Elil-(3-l/3-fluor-fenil/-tio/-propil)amino)-2-hidroxi-propoxi}-benzonilril g (23 mmól) 4-[3-(etil-amino)-2-hidroxi]-benzonitril, 4,65 g (23 mmól) l-klór-3-[(3-fluor-fenil)-tio]propán és 6,35 g kálium-karbonát 70 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját éjszakán át visszafolyatással forraljuk. Ezután a szuszpenziót megszűrjük és bepároljuk. A maradékot 2 mólos sósavban feloldjuk, az oldatot dietil-éterrel mossuk és 3x75 ml melilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot 2 mólos nátri7
HU 205 895 Β um-hidroxid-oldattal kezeljük, a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A kitermelés 6,85 g cím szerinti vegyület.
MMRI3C (CDCL3):
11.43, 26,22, 30,77, 47,48, 52,13, 56,05, 65,94,
70.43, 103,87, 112,27, 112,44, 114,74, 114,93,
115,08, 118,88, 122,78, 129,22, 129,82, 133,64,
138,99,161,87,163,58 ppm.
Gyógyszerkészítmények előállítása
Az alábbi példák a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik. A „hatóanyag” kifejezés egy találmány szerint előállított vegyületet vagy sót jelent.
„A” készítmény Lágy zselatinkapszulák
500 g hatóanyagot keverünk 500 g kukoricacsíraolajjal, majd a keveréket lágy zselatinkapszulákba töltjük. Minden egyes kapszula 100 mg keveréket, vagyis 50 mg hatóanyagot tartalmaz.
„B” készítmény Lágy zselatinkapszulák
500 g hatóanyagot keverünk 750 g földimogyoróolajjal, majd a keveréket lágy zselatinkapszulákba töltjük. Az egyes kapszulák 125 mg keveréket, vagyis 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.
„C” készítmény Tabletták kg hatóanyagot keverünk 20 kg kovasavval (AerosilR). A keverékhez 45 kg burgonyakeményítőt és 50 kg laktőzt adunk, és a keveréket 5 kg burgonyakeményítőből és desztillált vízből készített keményítőpasztával átnedvesítjük, majd a keveréket szitán granuláljuk. A granulátumot szárítjuk és megszitáljuk, majd 2 kg magnézium-sztearátot adunk hozzá. Végül a keverékből egyenként 172 mg tömegű tablettákat préselünk.
„D” készítmény Pezsgőtabletták
100 g hatóanyagot, 140 g finomeloszlású citromsavat, 100 g finomeloszlású nátrium-hidrogén-karbonátot, 3,5 g magnézium-sztearátot és ízesítő anyagokat (szükség szerinti mennyiségben) összekeverünk, és a keverékből tablettákat préselünk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz.
„E” készítmény Késleltetett hatású tabletták
200 g hatóanyagot összeolvasztunk 50 g sztearinsavval és 50 g kamaubaviasszal. Az így kapott keveréket lehűtjük és legfeljebb 1 mm átmérőjű szemcsenagyságra megóröljük. Az így kapott keveréket 5 g magnézium-sztearáttal keverjük, és a keverékből egyenként 305 mg tömegű tablettákat préselünk. Minden egyes tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmaz.
„F” készítmény Injekcióoldat
Összetétel:
hatóanyag 3,0 mg nátrium-piroszulfit 0,5 mg
EDTA-Na2 0,1 mg nátrium-klorid . 8,5 mg steril víz injekciós célra 1,0 ml-re.
„G készítmény
Kemény zselatinkapszulák g hatóanyagot összekeverünk 400 g laktózzal, majd 2 g magnézium-sztearátot adunk a keverékhez. Ezután a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, minden egyes kapszula 206 mg keveréket, vagyis 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
„H” készítmény Tabletták .
g hatóanyagot keverünk 1500 g laktózzal, 200 g mikrokristályos cellulózzal és 10 g magnézium-sztearáttal. A keverékből 176 mg tömegű, egyenként 5 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk.
Farmakológia
Azok a gyógyszerek, amelyek késleltetik a repolarizációs folyamatot, ezáltal meghosszabbítva azt a periódust, amely alatt a szív nem tud válaszolni egy új ingerre (ez az úgynevezett effektív refrakter periódus) a szakirodalom szerint (Vaughan, Williams, 1970, 1984) a III. csoportba tartozó antiaritmiás hatást fejtenek ki. Ez a hatás regisztrálható mint a szívizomsejtek akciós potenciáljának a meghosszabbodása; és mérhető közvetlenül a membránon áthatoló potenciálméréssel vagy közvetve a monofázisos akciós potenciállal. A találmány szerint előállított vegyületeket az utóbbi technikával tanulmányoztuk.
Hím tengerimalacokat barbituráttal elaltatunk, és az állatokat a vér gáztartalmának ellenőrzése mellett szobalevegővel lélegeztettük. A szivet a mellkas megnyitásával feltártuk, és a vagális idegeket (bolygóidegek) elvágtuk. Bőrelektródákból szabványos elektrokardiogrammot vettünk fel és a monofázisos akciós potenciált (monophasic action potential «= MAP) regisztráltuk a kamrák epikardiális felületéről, rendszerint a baloldaliról, speciálisan tervezett bipoláris elektródával, amit könnyedén az epikardiális felületre helyeztünk vagy szívóhatással erősítettünk oda. A MAP-elektróda helyéről is kaptunk egy lokális elektrokaridogrammot (a perifériás elektróda és a referens bórelektróda között). Az artériás vérnyomást az egyik femorális artériába helyezett artériás katéterrel regisztráltuk, és a barbiturát és a kísérleti anyag infúziójához intravénás csövet használtunk. Mivel a szívsejtek depolarizációjának időtartama (a MAP-időtartam) függ a frekvenciától, a gyógyszer hatásának kiértékelését konstans frekvenciánál kell végezni. Ebből a célból ún. pacing-elektrődát kapcsoltunk a bal szívpitvarhoz, és így a szív elektromosan stimulálható egy konstans frekvenciánál, ami valamivel magasabb, mint a normál szinuszcsomófrekvencia.
A monofázisos akciós potenciál időtartamát 75% repolarizációnál használtuk az első emyővizsgálathoz.
Valamennyi kísérletet β-adrenoceptor-blokád alatt végeztük, amit 0,5 mg/kg propranololos előkezeléssel idéztünk elő.
A kísérleti anyagokat intravénásán adtuk be 30 mp alatt, növekvő dózisokban, pontos, előre meghatáro8
HU 205 895 B zott időközökben, és az eredményeket a vegyületek beadását követő pontos időközökben regisztráltuk, mind „Mingograph recorder”-en, mind szalagon, a jelek későbbi analíziséhez egy szokásos módon tervezett komputerprogrammal. A dózisreakció görbéket a különböző változókra megszerkesztettük, és a dózisokat, amelyek szükségesek a MAP-időtartam 10 és 20%-os meghosszabbodásához, interpolálással állapítottuk meg. Azt a dózist, amely a MAP-időtartam 20%-os növekedést (D20MAP) adta, tekintettük a hatás mértékének.
A kiválasztott vegyületeket további tesztelésnek vetettük alá altatott és krónikusan műszerezett, öntudatnál lévő kutyákban, ezekben regisztráltuk a vegyületek hatását a szívpitvari (atriális) és szívkamrai (ventrikuláris) refrakter stádiumra.
I. táblázat
| Kísérleti vegyület | d20map | VERP |
| 2. példa | 7,2 | n. v. |
| 9. példa | 7,2 | n. v. |
A D2oMAP = -lóg dózis (mól/kg), ami a MAP-időtartam 20%-os növekedését adja altatott tengerimalacokban (lásd emyőmódszer).
A kamrai rekfrakterstádium (ventricular refractoriness = VERP) változása altatott és, Öntudatnál lévő kutyákban olyan dózisszinteken, amelyek egyenértékűek a D20MAP értékkel tengerimalacokban.
Claims (12)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására - a képletben
X -0-, -CH2-, -CH(OH)-, -CO(NH)- vagy -NH-, η 0,1, vagy 2 egész szám,
Y -(CH2)m- vagy -CH(OH)-, mOvagy 1, és
A egy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport; az (a) általános képletű csoportban
Ra adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
Rc 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -CONH2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, p 0,1 vagy 2, és s 2,3, 4 vagy 5;
a (b) és (c) általános képletű csoportban p 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy ha X = -O- és A egy (a) általános képletű csoport, akkor Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -CONH2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport -, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A egy (a) általános képletű csoport és X, Y, n, s, p, Ra és Rc tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X, Y, Z, n és Ra a fenti jelentésűek - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben s, p és Rc a fenti jelentésűek és L kilépő csoport, így klór-, bróm-, jód-, mezil-oxi- vagy tozil-oxicsoport - reagáltatunk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p = 1 vagy 2, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben p = 0 - oxidálunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -0-, η 1,
Y -CH(OH)-,
A (b) vagy (c) általános képletű csoport, p Oés
Ra, Rc és s a tárgyi kör szerintiek, a (IVA) képletű vegyületet tiomorfolinnal vagy 1,4tiazepinnel reagáltatjuk, vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -NH-, , .
η 1,
Y -CH(OH)-,
A (a) általános képletű csoport, amelyben Ra, Rc és s a tárgyi körben megadott, és p 0, a (IV) képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel - Ra, Rc, s és p a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -CO(NH)-,
Y -ch2n 0,
A (a) általános képletű csoport, amelyben Ra, Rc és s a tárgyi körben megadott, és p 0, egy (VI) általános képletű vegyületet - Ra, Rc, s és p a fenti jelentésűek - egy (V) általános képletű vegyülettel acilezünk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 12. 20.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -0-, -CH2-, -CH(OH)-, -CO(NH)- vagy -NH-, n 0 vagy 1,
Y -CH(OH)- vagy -(CH2)m-, amelyben m = 0 vagy 1, A egy (a) általános képletű csoport, ebben
R„ -CH3, -c2h5, -C3H7, -CH2CH2OH, s 3 vagy 4, p 0 vagy 1,
HU 205 895 B
Rc -C2H5, -C3H7, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy hidroxil-, fluor-, metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -0-, η 1,
Y -CH(0H)- vagy -(CH2)m-, amelyben m = 1,
Z hidrogénatom,
A egy (a) általános képletű csoport, ebben Ra —CH3, —C2H5, —C3H7 vagy—CH2CH2OH, s 3, p 0 vagy 1, és
Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy hidroxi-, fluor-, metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.12.20).
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2, n 0 vagy 1,
Y -CH(0H)- vagy -(CH^-, amelyben m = 0 vagy 1, Z hidrogénatom,
A egy (a) általános képletű csoport, amelyben
Ra -CH3, -C2Hs, -C3H7 vagy -CH2CH2OH, s 3, p 0 vagy 1, és
Rc —vagy-C3H7, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.
12.20.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás
4-{3-[etil(3-/feniI-tio/-propil)-amino]-2-hidroxipropoxi}-benzonitril,
4-{3-[etil-(3-/fenil-szulfinil/-propil)-amino]-2hidroxi-propoxi}-benzonitril,
4-{2-[etil-(3-/propil-tio/-propil)-amino]-l-hidroxi-etil}-benzonitril,
4-{2-[etil-(3-/propil-szulfinil/-propil)-amino]-lhidroxi-etil }-benzonitril,
2-{[3-(/3-l4-ciano-fenoxiI-2-hidroxi-propil/-etilamino)-propil]-tio }-benzamid,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-tio/-propil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-tio/propil)-amino]-butil}-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-szulfinil/-propil)aminoj-butil }-benzon itril,
4-{[3-(etil-/3-Ipropil-tiol-propil/-amino)-2-hidroxi-propilj-amino }-benzonitril,
4-{[3-(etil-/3-lpropil-szulfinill-propil/-amino)-2hidroxi-propil]-amino}-benzonitril,
4-ciano-N-[N’-izopropil-N’-(3-propil-tio)-propil]-amino-etil-benzamid,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-szulfinil/-piOpil)amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonilril vagy
4-{3-[etil-(3-/l3-fluor-fenilI-tio/-propil)-amino]2-hidroxi-propoxi }-benzonitril, előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1988.12.20.)
6. Eljárás az (I) általános képletű vegyületeket, gyógyszerészetileg elfogadható sóikat-X, η, Y és A az
1. igénypont szerinti - hatóanyagként tartalmazó antiaritmiás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége:
1988.12.20.)
7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására -a képletben
X -O-,-CHt-,-CH(OH)-,-CO(NH)-vagy-NH-, η 0,1 vagy 2 egész szám,
Y -(CH2)m- vagy -CH(OH)-, m 0 vagy 1, és
A egy (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport; az (a) általános képletű csoportban Ra adott esetben egy hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
Rc 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy szubsztituálatlan fenilcsoport, vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -C0NH2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport, p 0,1 vagy 2, és s 2,3,4 vagy 5;
a (b) és (c) általános képletű csoportban p 0,1 vagy
2, azzal a feltétellel, hogy ha X = -O- és A egy (a) általános képletű csoport, akkor Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy halogénatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi- vagy -CONH2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport-, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A egy (a) általános képletű csoport és X, Y, n, s, p, Ra és Rc a tárgyi kör szerinti jelentésűek, egy (II) általános képletű vegyületet -a képletben
X, Y, Z, n és Rj a fenti jelentésűek - egy (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben s, p és Rc a fenti jelentésűek és L kilépő csoport, így klór-, bróm-, jód-, mezil-oxi- vagy tozil-oxi-csoport - reagáltatunk;
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében p = 1 vagy 2, egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben p = 0 - oxidálunk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -0-, n 1,
Y -CH(OH)-,
A (b) vagy (c) általános képletű csoport, p 0 és
HU 205 895 Β
Ra, Rc és s a tárgyi kör szerintiek, a (IVA) képletű vegyületet tiomorfolinnal vagy 1,4tiazepinnel reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyszerészeti lég elfogadható sójává alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987.12.23.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -0-, -CH2-, -CH(OH)-, -C0(NH)- vagy -NH-, n Ovagyl,
Y -CH(OH)- vagy -(CH2)m-, amelyben m = 0 vagy 1, A egy (a) általános képletű csoport, ebben
Ra -CH3, -C2Hs, -C3H7, -CH2CH2OH, s 3 vagy 4, p Ovagyl,
Rc -C2H5, -C3H7, szubsztituálatlan fenilcsoport vagy egy hidroxil-, fluor-, metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.12. 23.)
9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
X -0-, η 1,
Y -CH(OH)- vagy -(CH2)m-, amelyben m = 1,
Z hidrogénatom
A egy (a) általános képletű csoport, ebben
Ra -CH3, -C2H5, -C3H7 vagy-CH2CH2OH, s 3, ' p 0 vagy 1, és
Rc szubsztituálatlan fenilcsoport vagy hidroxi-, fluor-, metoxi- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.12.23.)
10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X -CH2-, n 0 vagy 1,
Y -CH(OH)- vagy -(CH2),n-, amelyben m = 0 vagy 1,
Z hidrogénatom,
A egy (a) általános képletű csoport, amelyben
Ra -CH3, -C2H5, -C3H7 vagy -CH2CH2OH, s 3, p Ovagyl,és Rc -C2H5 vagy C3H7, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987. 12.23.)
11. A 8. igénypont szerinti eljárás
4-{3-[etil(3-/fenil-tio/-propil)-amino]-2-hidroxipropoxi }-benzonitril,
4-{3-[etil-(3-/fenil-szulfinil/-propil)-amino]-2hidroxi-propoxi }-benzonitril,
4-{2-[etil-(3-/propiI-tio/-propil)-amino]-l-hidroxi-etil }-benzonitril,
4-{2-[etil-(3-/propil-szulfinil/-propil)-amino]-lhidroxi-etil }-benzonitril,
2-{[3-(/3-l4-ciano-fenoxil-2-hidroxi-propil/-etilamino)-propil]-tio}-benzamid,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-tio/-propil)-amin o]-2-hidrox i-propox i }-benzon itril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-tio/-propil)aminoj-butil }-benzonitril,
4-{4-[(2-hidroxi-etil)-(3-/propil-szulfinil/-propil)aminoj-butil }-benzonitril,
4-{[3-(etil-/lpropil-tiol-propil/-amino)-2-hidroxipropilj-amino }-benzonitril,
4-{[3-(etil-/l3-propil-szulfinill-propil/-amino)-2hidroxi-propil]-amino}-benzonitril,
4-ciano-N-[N’-izopropil-N’-(3-propil-tio)-propil]-amino-etil-benzamid,
4-{3-[etil-(3-/l4-hidroxi-fenill-szulfinil/-propil)amino]-2-hidroxi-propoxi }-benzonitril vagy
4-{3-[etil-(3-/l3-fluor-fenÍll-tio/-propil)-amino]2-hidroxi-propoxi }-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1987.12.23.)
12. Eljárás az (I) általános képletű vfegyületeket, gyógyszerészetileg elfogadható sóikat - X, η, Y és A a 7. igénypont szerinti - hatóanyagként tartalmazó antiaritmiás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1987.12. 23.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705150A SE8705150D0 (sv) | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Novel antiarrhythmic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54345A HUT54345A (en) | 1991-02-28 |
| HU205895B true HU205895B (en) | 1992-07-28 |
Family
ID=20370706
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89359A HU205895B (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU913679A HU913679D0 (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Process for the production of n-alkyl-n-alkyltio-amines |
| HU89361A HUT54346A (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU913679A HU913679D0 (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Process for the production of n-alkyl-n-alkyltio-amines |
| HU89361A HUT54346A (en) | 1987-12-23 | 1988-12-20 | Process for producing new, antiarrhythmic, sulfur-containing cyanophenol derivatives and medical compositions comprising same |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5034411A (hu) |
| EP (2) | EP0322389B1 (hu) |
| JP (2) | JPH02502726A (hu) |
| KR (2) | KR900700441A (hu) |
| CN (3) | CN1033804A (hu) |
| AR (1) | AR247729A1 (hu) |
| AT (2) | ATE81848T1 (hu) |
| AU (4) | AU625774B2 (hu) |
| DD (2) | DD277274A5 (hu) |
| DE (2) | DE3875934T2 (hu) |
| DK (2) | DK404789A (hu) |
| EG (1) | EG18681A (hu) |
| ES (2) | ES2045189T3 (hu) |
| FI (2) | FI893937A0 (hu) |
| GR (2) | GR3006241T3 (hu) |
| HU (3) | HU205895B (hu) |
| IE (2) | IE883860L (hu) |
| IL (2) | IL103741A (hu) |
| IS (1) | IS1558B (hu) |
| LT (4) | LTIP1687A (hu) |
| LV (1) | LV10250A (hu) |
| MX (1) | MX174084B (hu) |
| MY (1) | MY103945A (hu) |
| NO (2) | NO171784C (hu) |
| NZ (1) | NZ227381A (hu) |
| PH (2) | PH25526A (hu) |
| PL (2) | PL157747B1 (hu) |
| PT (2) | PT89312B (hu) |
| RU (3) | RU2024503C1 (hu) |
| SE (1) | SE8705150D0 (hu) |
| WO (3) | WO1989005794A1 (hu) |
| YU (2) | YU47580B (hu) |
| ZA (2) | ZA889424B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE9003902D0 (sv) * | 1990-12-07 | 1990-12-07 | Astra Ab | Solid dosage forms of a drug |
| SE8902235D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel cyclodextrin inclusion complexes |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
| US5084463A (en) * | 1989-12-11 | 1992-01-28 | American Home Products Corporation | N-quinolinyl alkyl-substituted 1-aryloxy-2-propanolamine and propylamine derivatives possessing class III antiarrhythmic activity |
| US5619274A (en) * | 1990-09-10 | 1997-04-08 | Starsight Telecast, Inc. | Television schedule information transmission and utilization system and process |
| UA26190C2 (uk) * | 1992-07-28 | 1999-07-19 | Сейфтек Ай Лімітед | Шприц |
| US5679706A (en) * | 1994-09-30 | 1997-10-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent |
| US6143569A (en) * | 1998-08-31 | 2000-11-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Chelators exhibiting triple fluorescence |
| GB0123961D0 (en) * | 2001-10-05 | 2001-11-28 | Astrazeneca Ab | Process and intermediates |
| US7465738B2 (en) | 2003-06-16 | 2008-12-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as promoters of SMN2 |
| WO2005007215A2 (en) * | 2003-07-09 | 2005-01-27 | Glucolight Corporation | Method and apparatus for tissue oximetry |
| RU2631231C1 (ru) * | 2016-12-01 | 2017-09-19 | Научно-производственная ассоциация "Технопарк Авиационных Технологий" | Способ получения заготовки лопатки газотурбинного двигателя для линейной сварки трением |
| CN115417973B (zh) * | 2022-11-03 | 2023-03-24 | 广东粤港澳大湾区黄埔材料研究院 | 抗菌聚氨酯材料及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3149147A (en) * | 1961-03-16 | 1964-09-15 | Smith Kline French Lab | Novel substituted phenylalkylamines |
| FR152F (hu) * | 1962-01-24 | |||
| GB1069345A (en) * | 1963-07-19 | 1967-05-17 | Ici Ltd | New alkanolamine derivatives |
| DE1593771A1 (de) * | 1967-04-06 | 1970-04-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von 1-Phenoxy-2-amino-alkanen |
| BE757005A (fr) * | 1969-10-02 | 1971-04-02 | Bristol Myers Co | Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation |
| GB1457876A (en) * | 1972-12-15 | 1976-12-08 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives device for use in |
| SE404793B (sv) * | 1973-05-25 | 1978-10-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-lagalkylaminopropaner |
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| FR2280376A1 (fr) * | 1974-08-02 | 1976-02-27 | Sogeras | Nouveaux derives du piperidine-4 ethanol |
| DE2503222A1 (de) * | 1975-01-27 | 1976-07-29 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von 1-aryl- oxy-3-n-substituierten aminopropanderivaten |
| SE421123B (sv) * | 1976-08-25 | 1981-11-30 | Boehringer Sohn Ingelheim | Forfarande for framstellning av vissa angivna nitrilsubstituerade 1-fenoxi-2-hydroxi-3-alkylaminopropaner |
| US4283534A (en) * | 1979-04-11 | 1981-08-11 | Basf Aktiengesellschaft | Reductive alkylation of nitrogen heterocycles |
| US4544654A (en) * | 1984-03-20 | 1985-10-01 | Schering A.G. | Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrhythmic agents and compositions thereof |
| US4614746A (en) * | 1985-03-21 | 1986-09-30 | American Cyanamid Company | 5-fluorobenzonitrile derivatives for increasing the lean meat to fat ratio and/or enhancing the growth rate of warm-blooded animals |
| CA1267416A (en) * | 1985-06-17 | 1990-04-03 | Ila Sircar | 1,4-dihydropyridine derivatives useful for the treatment of cardiovascular disorders |
| EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
| SE8705150D0 (sv) * | 1987-12-23 | 1987-12-23 | Haessle Ab | Novel antiarrhythmic agents |
| SE8902237D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel stereoisomers |
| SE8902236D0 (sv) * | 1989-06-20 | 1989-06-20 | Haessle Ab | Novel polystyrenesulfonate |
-
1987
- 1987-12-23 SE SE8705150A patent/SE8705150D0/xx unknown
-
1988
- 1988-12-15 ZA ZA889424A patent/ZA889424B/xx unknown
- 1988-12-19 NZ NZ227381A patent/NZ227381A/en unknown
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU625774B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 AT AT88850427T patent/ATE81848T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000691 patent/WO1989005794A1/en active IP Right Grant
- 1988-12-20 ES ES88850428T patent/ES2045189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 HU HU89359A patent/HU205895B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 EP EP88850427A patent/EP0322389B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 DE DE8888850428T patent/DE3875934T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 AU AU28241/89A patent/AU625872B2/en not_active Ceased
- 1988-12-20 HU HU913679A patent/HU913679D0/hu unknown
- 1988-12-20 DE DE8888850427T patent/DE3875600T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 JP JP1500469A patent/JPH02502726A/ja active Pending
- 1988-12-20 AT AT88850428T patent/ATE82257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 WO PCT/SE1988/000692 patent/WO1989005795A1/en active Application Filing
- 1988-12-20 ES ES88850427T patent/ES2043891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 AU AU28244/89A patent/AU2824489A/en active Granted
- 1988-12-20 JP JP50046888A patent/JPH0637458B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 EP EP88850428A patent/EP0322390B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 HU HU89361A patent/HUT54346A/hu unknown
- 1988-12-21 IL IL10374188A patent/IL103741A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 PH PH37959A patent/PH25526A/en unknown
- 1988-12-21 IL IL8874988A patent/IL88749A/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-21 PH PH37960A patent/PH26828A/en unknown
- 1988-12-21 IS IS3425A patent/IS1558B/is unknown
- 1988-12-22 MY MYPI88001510A patent/MY103945A/en unknown
- 1988-12-22 EG EG653/88A patent/EG18681A/xx active
- 1988-12-22 MX MX014310A patent/MX174084B/es unknown
- 1988-12-22 WO PCT/SE1988/000697 patent/WO1989005806A1/en unknown
- 1988-12-22 IE IE883860A patent/IE883860L/xx unknown
- 1988-12-22 IE IE883859A patent/IE883859L/xx unknown
- 1988-12-22 PT PT89312A patent/PT89312B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 AR AR88312835A patent/AR247729A1/es active
- 1988-12-22 US US07/289,630 patent/US5034411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-22 PT PT89311A patent/PT89311B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-22 AU AU29103/89A patent/AU2910389A/en not_active Abandoned
- 1988-12-23 PL PL1988276698A patent/PL157747B1/pl unknown
- 1988-12-23 YU YU234088A patent/YU47580B/sh unknown
- 1988-12-23 CN CN88108941A patent/CN1033804A/zh active Pending
- 1988-12-23 PL PL1988287936A patent/PL159551B1/pl unknown
- 1988-12-28 DD DD88324296A patent/DD277274A5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-12 ZA ZA894441A patent/ZA894441B/xx unknown
- 1989-06-19 DD DD89329730A patent/DD295353A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-22 CN CN89104335A patent/CN1048214A/zh active Pending
- 1989-08-17 DK DK404789A patent/DK404789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-17 DK DK404889A patent/DK404889A/da unknown
- 1989-08-22 NO NO893376A patent/NO171784C/no unknown
- 1989-08-22 FI FI893937A patent/FI893937A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-08-22 FI FI893936A patent/FI92192C/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-08-22 RU SU894614813A patent/RU2024503C1/ru active
- 1989-08-22 NO NO893375A patent/NO171724C/no unknown
- 1989-08-22 RU SU894614909A patent/RU1836342C/ru active
- 1989-08-22 KR KR1019890701579A patent/KR900700441A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-08-23 KR KR1019890701592A patent/KR900700442A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-02-02 YU YU00196/90A patent/YU19690A/xx unknown
-
1991
- 1991-01-18 US US07/643,161 patent/US5155133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-22 RU SU914895329A patent/RU1836343C/ru active
-
1992
- 1992-11-12 GR GR920402579T patent/GR3006241T3/el unknown
-
1993
- 1993-01-28 GR GR930400159T patent/GR3006912T3/el unknown
- 1993-06-30 LV LV930851A patent/LV10250A/xx unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1687A patent/LTIP1687A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-28 LT LTIP1688A patent/LTIP1688A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-30 LT LTIP1720A patent/LTIP1720A/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-12-31 LT LTIP1752A patent/LTIP1752A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-05-31 CN CN94105497A patent/CN1097736A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205895B (en) | Process for producing sulfur-containing cyano-phenol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0043807B1 (en) | 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates | |
| CZ20033296A3 (cs) | Benzoylsulfonamidy a sulfonylbenzamidiny jako protinádorové sloučeniny | |
| DK170332B1 (da) | Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf | |
| CZ291694A3 (en) | 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| DK146386B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenylalkanolamin-forbindelser eller salte deraf | |
| US4067904A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives | |
| JPS6340784B2 (hu) | ||
| LU81554A1 (de) | Alkylthiophenoxyalkylamines | |
| CZ281377B6 (cs) | Thiadiazinony, způsob jejich výroby a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
| HU188061B (en) | Process for the preparation of benzopyrane derivatives and pharmaceutical compositions containing said compounds as active ingredients | |
| EP0043736A1 (en) | Propanolamine derivatives, their salts, processes for preparation and pharmaceutical compositions | |
| CS228114B2 (en) | Production of novel derivatives of l-/4-hydroxyphenyl/-2-amino-ethanol | |
| US4396629A (en) | Compositions, processes and method | |
| US4119729A (en) | Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
| NZ229588A (en) | 4-(substituted) benzonitrile derivatives, intermediates therefor and pharmaceutical compositions | |
| SE443782B (sv) | Vissa nya terapeutiskt aktiva alkyltiofenoxipropanolaminer | |
| HU182581B (en) | Process for producing alkyl-thio-phenoxy-propanol-amine derivatives | |
| JPH0816086B2 (ja) | アミノアルコキシベンゼン誘導体 | |
| JPS58170778A (ja) | ベンズオキサチイン誘導体とその用途 | |
| CS228126B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů l-(4-hydroxyfenyl)-2-aminoethanolu | |
| PL164133B1 (en) | Method for manufacturing new benzonitrile derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |