HU205767B - Process for producing pt(iv)-complexes and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing pt(iv)-complexes and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU205767B HU205767B HU89522A HU52289A HU205767B HU 205767 B HU205767 B HU 205767B HU 89522 A HU89522 A HU 89522A HU 52289 A HU52289 A HU 52289A HU 205767 B HU205767 B HU 205767B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- formula
- alkoxy
- ctc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 C 1 -C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006763 (C3-C9) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 claims 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L cyclobutane-1,1-dicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1(C([O-])=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N bithionol Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1SC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1O JFIOVJDNOJYLKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 2
- DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC(=O)CCCC DUCKXCGALKOSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N (S)-2-methylbutyric acid Chemical compound CC[C@H](C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 102100028735 Dachshund homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027525 Frataxin, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101000915055 Homo sapiens Dachshund homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000861386 Homo sapiens Frataxin, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 101150096252 ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 CCQPAEQGAVNNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical class [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000950 dibromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical class [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical class [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N tiglic acid Natural products CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F17/00—Metallocenes
- C07F17/02—Metallocenes of metals of Groups 8, 9 or 10 of the Periodic Table
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Atalálmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új PtfiV)-komplexek előállítására, amelyek potenciális antitumor hatásúak.
A cisz-platinának mint hatásos anti tumor szernek a kifejlesztése óta nagymértékű kutatást folytatnak olyan platina-komplexek előállítására, amelyek hasonló vagy jobb antitumor aktivitásúak és ugyanakkor más tulajdonságaik jobbak, így például kisebb a toxixitásukvagy kevesebb mellékhatást mutatnak.
Számos cisz-platna analógot találtak, ilyenekpéldául a PtfiV)-komplexek, így a cisz-transz-ciszPtC^OH^fizo-propil-NH^ (4 394 319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) és a Ρΐα4 (DACH) (4 550 187 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az eddig ismert antitumor hatású platina vegyületek hidrofilek, azaz könnyebben oldódnak vízben, mint a szokásos szerves oldószerekben, például acetonban, metilén-kloridban. Ilyen hidrofil-platina-komplexek a cisz-platina maga és a karboplatma. A közelmúltban lipoodoldhatő platina-komplexeket írtak le (pl. bisz(kaprato)-DACHPt), amelyek rosszabbul oldódnak vízben, de jobban oldódnak szerves oldószerekben (Maeda et al., JPN, L Cancer Rés.77,523-525/1986/).
A4 466924 számú amerikai egyült államokbeli szabadalmi leírásban l-amino-2-mamo-metil-ciklopentán-pIatinafiO és -fiV)-komplexeket ismertetnek. A szabadalmi leírás szerint a platina atomhoz acetát, oxalát, malonát és karboxilát szubsztituensek kapcsolódnak. A leírásban konkrét komplexeket azonban nemneveznekmeg.
A találmányunk tárgya eljárás új PtfiV)-kompIexek előállítására, amelyek erős antitumor aktivitásúak, különösen orálisan adagolva. A komplexek közül számos jól oldódikmind vízben, mind szerves oldószerekben és ez a kétféle oldékonysági tulajdonság nagymértékben hozzájárul a jő antitumor aktivitáshoz, mely a komplexeknek orálisan való adagolása esetén mutatkozik (J. Blanchard, Am. J. Pharm., 135 (1975) és M. Orme,Br. J. Amaesth., 56.59 (1984)).
A találmányunk szerinti komplexeket az (I) általánosképletábrázolja, ebben
A és A’ jelentése NH3 vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(4-8 szénatomos cikloalkil)-(l—4 szénatomos alkil)-amin-, (1-6 szénatomos alkil)-aminvagy (4-8 szénatomos cikloalkil)-amin-, fenil-amin-, piridin- vagymorfölin-vegyület vagy A és A’ együtt (a) képletű vegyületet alkot,
R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenii-, (1-6 szénatomos alkil)-amino-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, benzil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenílszulfonil-amino-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, nitro-fenil- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos cikloalkil-, (3-9 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkil-csoport,
X jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-monokarboxilát-csoport vagy dikarboxiláto-csoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkil)-ciklokarboxiláto-csoport.
Az A és A’ szubsztituenseklehetnek azonosak vagy különbözők. A legegyszerűbb megvalósítási mód szerint mind A mind A’ jelentése NH3. A két szubsztiteuns közül egyik vagy mindkettő jeletnbet azonban piridint vagy morfolint is.
A és/vagy A’ jelenthet helyettesített amint is, így η-propil-, izopropil-, ciklopropil-, ciklobutil-, izobutil, tercier-butil-, neo-pentil-, terc-amil-, izoamíl-, cildopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, amint.
Az R és R’ szubsztítuens szintén lehet azonos vagy különböző. Az R és R’ szubsztítuens lehet például ΙΙΟ szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, így -CH3-, (¾¾. -n-C3H7-, izo-CyS?, -nC4H9, -terc-C4Hg, -izo-C4H9, -n-C^Hjp -n-CgHj3 vagy -n-C7Hj 5, etenil-, propenil vagy más alkenilcsoport, fenil-, benzilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-amino-csoport (primer amino), amely Iehetpéldáulmetilamino (CH3NH-), etil-amino-csoport 9C2H5NH-); és l-6 szénatomos alkoxicsoport, ígymetoxi-vagy etoxicsoport. R és R’ lehet például alkoxi-alkil-csoport (például metoxi-metil-csoport) is.
Az X szubsztítuens lehet klór- vagy brómatom vagy más halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-monokarboxiláto-, így acetát, dikarboxiláto, így malonát vagy ciklobután-l,l-dikarboxiláto-csoport. Az X szubsztítuens az R, R’ és A/A’ szubsztituensekhez hasonlóan azonos vagy különböző lehet
Az A, A’, X, R és R* szubsztituensek lehetnek helyettesítettek. így például ha R és/vagy R’ jelentése alkilcsoport, az alkilcsoport lehet például halogénatommal helyettesítve, azaz a szubsztítuens jelentése klór-metil-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében A jelentése NH3, A’ jelentése rövidszénláneú 1-6 szénatomos alkil-amino, X jelentése klóratom ésRésR’ jelentése rövidszénláneú 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében A’jelentése ciklopentil-amin vagy ciklohexü-amin ésRésR’ jelentésepropilcsoport.
Megemlíthetjük még azokat az fi) általánosképletű vegyületeket is, amelyeknek képletében A jelentése NH3, A’jelentése 1-6 szénatomos alkil-amin, X jelentése klóratom és R és R’ jelentése 1-6 szénatomos alkil-amino-vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport
A találmányunk szerint az fi) általános képletű Pt(IC)-komplexeket úgy állítjuk elő, hogy
a) c-t-c-Pt(IV)X2(OH)2A2 vagy c-t-cPtfiV)X2(OH)2AA’ általános képletű PtfiV)-hidroxo-vegyületet - a képletben X, A és A’ jelentése a tárgyi körben megadott - egy megfelelő savanhidrid, savhalogenid, pirokarbonát vagy izocianát típusú elektrofíl reagenssel reagáltatnak a karboxilát-, karbonát-, illetve karbamát-vegyületek előállítására, vagy
b) egy PtX2AA’ általános képletű vegyületet - a képletben X, A és A’ jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénperoxiddal oxidálnak, majd a kapott vegyületet acilezzük.
HU 205767 Β 2
A találmányunk szerinti vegyületeket és az előállításukhoz szükséges kiindulási vegyületeket ismert módon állítjuk elő. A Pt((OH)2Cl2AA’ és Pt(Oh)2Cl2A2 általános képletű vegyületeket általában H2O2-nak a megfelelő Pt(HI)-diklór-vegyülettel való reakciójával állítjuk elő [RJ. Brandon, J.C: Dabrowiak, J. Med. Chem., 27:861 (1984)]. A Pt(H)-diklór-vegyületeket az irodalomból ismert módon állítjuk elő [például MJ. Cleare, J.D. Hoeschele, Piát. Met. Rév., 17:2 (1973) és TA. Connors et al., Chem. Bioi. Interact., Π:145 (1975)]. Az olyan komplexeket, amelyeknek képletében X jelentése halogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy a Pt(OH)2X2AA’ általános képletű vegyületeket például Pt(OH)2Cl2 (izo-PrNH2)2 képletű vegyületet a megfelelő anhidriddel, izoeianáttal vagy pirkarbonáttal reagáltatjuk. A reakciót lefolytathatjuk egyszerűen a reagensek szobahőmérsékleten (20-25 °C) való összekeverésével, majd a kívánt terméknek hűtés útján való kristályosításával. Más Ptkomplexeket, így a PtCL2(RCO2)2(izo-PrNH2)2 általános képletű komplexet, ahol R jelentése -CF3, CF2CF3 vagy -CF2CF2CF3 képletű csoportok szintén leírták, de ezek vízben oldhatatlanok [Cowens et al., Int. J. of Mass Spextrometry and Ion Physics, 48,177180(1983)].
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletébenX jelentése karboxilátcsoport, előállíthatjuk a megfelelő intermedier acilezésével, amelyet a [Pt(HO)2(R1-NH2)(R2)2+] általános képletű vegyület hidrogénperoxiddal végzett oxidálásával állítunk elő, és ezt a vegyületet pedig PtI2(RlNH2)(R2) általános képletű vegyületből ezüst-nitráttal állíthatjuk elő.
Mint említettük, a találmányunk szerinti komplexek orálisan adagolva antitumor aktivításúak és alkalmazhatók rosszindulatú daganatok kezelésére. A komplexeket tablettákká, pirulákká, kapszulákká, steril szuszpenziókká, oldatokká formálhatók orális adagolás céljára. A készítmények előállításánál a szokásos gyógyászati hordozóanyagokat, adalékanyagokat, kötőanyagokat és/vagy hígítóanyagokat alkalmazzuk.
A következő példákban találmányunkat mutatjuk be. A „c-tc” jelölés rövidítése a „cisz-transz-cisz” kifejezésnek, amely az oktahedrálisPt-központ körül elhelyezkedő ligandumoknak a sztereokémiáját jelöli, ha párban helyezkednek el, az „c-CxHy” jelölés pedig ciklusos alkilcsoportot jelent és az x index a gyűrű méretére utal.
1. példa c-t-cPta2(O2CCH3)2(NH3)(c-C6H9NH2), 33. számú vegyület
0,31 g c-t-c-PtCi2(OH)2(NH3)(c-C5H9NH2)-t 7 ml ecetsavanhidridben keverünk, míg a szilárd anyag feloldódik. Az oldatot lehűtjük 5 °C hőmérsékletre, ekkor a termék kristályosodik. Éter adagolásával további terméket kapunk. A szilárd anyagot összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,33 g terméket kapunk a platinára számított 87%-os kitermeléssel. A kapott terméket forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk.
2. példa c-t-c-Ptia2(O2CCH3)2(NH3)(n-C3H7NH2), 9.
számú vegyület
A terméket az 1. példában leírtak szerint szintetizáljuk, de a Pt-reagens helyett c-t-cPtCl2(OH)2(NH3)(n-C3H7NH2)-t használunk.
3. példa
04-0-Ρΐα2(Ο2ϋϋΗ2ϋΗ3)2(ΝΗ3)(η-ϋ3Η7ΝΗ2), számú vegyület
A terméket propionsavanhidridből és 2 g c-t-cPtCl2(OH)2(n-C3H7NH2)2-ből szintetizáljuk. 0,87 g (33%) terméket kapunk.
4. példa
23. számú vegyület
20' Az 1. példában leírták szerint propionsavanhidridből 1 g c-t-c-PtCl2(ÖH)2(NH3) (terc-C^gNIl^-ből 0,30 g terméket (23%) kapunk.
5. példa c-t-c-PtCl2(O2CC(CH3)3)2(izo-C3H7NH2)2, 6.
számú vegyület
A terméket az 1. példában leírtak szerint szintetizáljuk picalinsavanhidridből és 1 g c-t-c-PtCi2(OH)2(izo-C3H7NH2)2-ből, így 0,82 g (59%) terméket ka30 púnk.
6. példa c-t-c-PtCl2(O2CCH2CH2CH3)2(izo-C3H7NH2)2,
5. számú vegyület
A terméket az előző példákban leírtak szerint szintetizáljuk és feleslegben alkalmazott hexán adagolásával és 0 C ’C hőmérsékletre való lehűtéssel választjuk le a terméket. A reakcióban vajsavanhidridet és 1 g c-t-c-PtCl2(ÖH)2-(izö-G3H7NH2)2-t használunk, így
0,85 g (64%) terméket kapunk.
7. példa c-t-c-PtCl2(O2CC6H5)2(izo-C3H7NH2)2,7. számú vegyület c-t-c-PtCl2(OH)2(izo-C3H7NH2)2t (2 g, 0,0048 mól) feloldunk benzoesavanhidridben (10,82 g), piridinben (0,15 ml) és toluolban (5 mi). A több óra elteltével kivált terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk a feleslegben alkalmazott benzoesavanhidrid feloldására, majd vákuumban szárítjuk. A terméket forró etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítjuk. így 1,25 g (41%) terméket kapunk.
8. példa c-t-c-PtCl2(O2CC2Hj)2(iZo-C3H7NH2)2), 4. számú vegyület g c-t-c-PtCí^OHj^izoC^NH^-t diklór-metánban (50 ml) és trietil-aminban (0,72g, 3 ekvivalens) szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz hozzácse60 pegtetünk propionil-kloridot (0,63 ml, 3 ekvivalens)
HU 205767 Β metilén-kloridban (5 ml). Areakcióelegyet 15 percig keverjük, vizet (20 ml) adunk hozzá, a reakcióelegyet szűrjük és a szerves fázist vízzel (2x20 ml) mossuk, MgSO4 felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát/éter elegyéből átkristályosítjuk. így 0,18 g (14%) c-t-cPta2(O2CC2H3)2-(iZQ-C3H7NH2)2~t kapunk.
9. példa c-t-c-PtCl2 (O2CCH(CH3)CH2CH3)2NH3(cCgHj jNH^, 4. számú vegyület (S)-(+)-2-metil-vajsavat (0,982 g) és trietil-amint (0,971 g) feloldunk száraz dimetil-acetamidban (10 ml) és lehűtünk 0 ’C hőmérsékletre. Az oldathoz izobutil-klór-formátot (1,3 g) adunk dimetil-acetamidban (2 ml) cseppenként, majd a reakcióelegyet 4 'C-nál alacsonyabb hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez c-t-c-PtG2(OH)2NH3(c-CgHjjNH^-t (1 g) adunk dimetil-acetamidban (10 ml) szuszpendálva és az így kapott reakcióelegyhez ezután vizet (10 ml) és CH2Cl2-t (10 ml) adunk, a szerves fázist összegyűjtjük és a vizes fázist további CH2a2-vel (10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes NaHCO3-oIdattal (2x10 ml) mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott narancssárga olajat etil-acetát és éter elegyéből kristályosítjuk. így sárga kristályok formájában kapjuk a c-t-c-Pta2-(O2CCH(CH)3CH2CH3)2NH3(c-C6H11N H^-t, amely a mikroanalizís alapján 1 mól dimetilacetamid/pt-t tartalmaz. A dimetil-acetamid jelenlétét azIR-spektrum is megerősítette.
10. példa c-t-c-PtCL2(O2CH)2NH3(c-C6H1INH2), 37. számúvegyület c-t-c-Pta2(OH)2NH3(c-C6H1iNH2)-t (140 mg) feloldunk hangyasavban (96%-os, 2 ml) és 50 ’C hőmérsékletre melegítünk. 1 óra elteltével az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és a kiváló fehér szilárd anyagot kiszűr jük, vízzel (3x5 ml) mossuk és szárítjuk, ígykapjuka c-t-c-PtQ2(O2CH2)2-NH3(c-C6HllNH2)-t (80mg,50%).
11. példa c-t-c-PtBr2(O2C-n-C3H7)2NH3(c-CgH11NH2), 66. számúvegyület cisz-PŰ2(NH3)(c-C6HllNH2)t 8,01 g), víz (50 ml) és etanol (10 ml) elegyében szuszpendálunk. A kapott szuszpenzióhoz ezüst-nitrátot (4,7 g, 1,95 ekvivalens) adunk és a reakcióelegyet sötétben egy éjszalán át keverjük. Akiváló ezüst-jodidot szűréssel eltávolítjuk és a reakcióelegyhez HBr-t (48%-os vizes oldat, 30 ml) adunk. Akapott reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, a kiváló sárga cisz-PtBr2(NH3)-(c-C6Hi jNH2)-t (6,9 g) szűréssel összegyűjtjük és szárítjuk.
Adibróm-komplexet (6,9 g) 3 ekvivalens H2O2/Ptval oxiáljukvízben (15 ml) és acetonban (10 ml) 3 órán át 60-70 ’C hőmérsékleten. Hűtés hatására a PtBr2(OH)2NH3(c-C6H11NH2) kristályosodik ki, amelyet szűréssel összegyűjtünk, vízzel mosunk és szárítunk. így 5,05 g (67%) terméket kapunk. Akapott terméket (1,5 g) vajsav-anhidridhen (15 ml) keverünk 3 napig szobahőmérsékleten és így halványsárga oldatot kapunk, amelyet megosztunk diklór-metán (20 ml) és víz (20 ml) között. A szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk (MgSO^ és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott sárga olajat hexánná trituráljuk, így kapjuk a c-t-c-PtBr2-(O2C-n-C3H7)2NH3(c-C6Hi jNH^-t (0,39 g, 20%) sárga porként.
12, példa c-t-c-PtCl2 (O2CCH3)(O2C-n-C3H7)NH3(cCgHj jNH^, 72. számúvegyület
3,35 g c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(c-C6H1 jNH^-t diklór-metán (15 ml) és dietil-éter (15 ml) elegyében keverünk. A reakcióelegyhez vajsavanhidrídet (2,29 g,
1,8 ekvivalens/Pt) és ecetsavanhidridet (0,164 g, 0(2 ekvivalens/Pt) adunk és a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. A kapott fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így 3,30 g terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiásan (szilikagél, eluálószer etil-acetát:diklór-metán, 1:1) Tosghatározva a szilárd termék két vegyületnek az elegye. 0,9 g előzőek szerint kapott elegyet feloldunk etil-acetát:dildór-metán 1:1 arányú elegyében és szilikagél oszlopon kromatografálunk. Az elsőként eluált vegyület a c-t-c-PtG2-(O2C-n-C3H7)2NH3(c-CgHj1NH2) (450 mg). A második eluált vegyület (50 mg) a kívánt termék, a c~t-c-Pt-Cl2-(O2OCH3)(O2C-n-C3H7NH3 (c-C6Hi iNH2), amelynek szerkezetét mikroanalizissel, NMR és IR-spektrummal azonosítottuk. Vékonyrétegkromatográfiásan a minta egy foltot ad, Rf - 0,3 értéknél.
13. példa c-t-c-PtCl2(O2OCH3)(O2C-N-C4H9)(NH3)(c-C6H1 jNH^, 73. számúvegyület c-t-c-Pt-CI2(OH)2(NH3)(c-C6Hj jNH^-t diklórmetán (10 ml), éter (15 ml), valeriánsavhidrid (1,8 ekvivalens/Pt) és ecetsavanhidrid (1,2 ekvivalens/Pt) elegyében szuszpendálunk és szobahőmérsékleten keverünk. 24 óra elteltével a szilárd anyagot szűréssel öszszegyűjtjük, éterrel mossuk, és 30 percig diklór-metánban (20 ml) keverünk. A reagálatlan c-t-cPtCl2(OH)2NH3(c-C6H11NH2)-t (0,65 g) szűréssel összegyűjtjük és a CH2Cl2’beu oldható frakciót vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (0,4 g) 7 x 1 cm méretű szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként 1:1 arányú etil-acetát/diklór-metán-elegyet alkalmazva. Három frakciót gyűjtünk össze. Az első, a c-t-c-Pt-Cl2(O2C-n-C4H9)2-(NH3)(cC6Hj jNH^ (0,092 g) azonos a 38. számú vegyülettel, amelyet tiszta valeriánsavanhidriddel történő acilezéssel állítottunk elő. A harmadik frakció, a c-t-c-PtC12(O2CCH3)2(NH3)(c-C6Hj jNHj) (0,082 g) azonos a 38. számú vegyület autentikus mintájával. Az intermedier frakciót (0,168 g), a c-t-c-PtCl2)(O2CCH3)(O2C-n-C4H9)(NH3)(c-C6H11NH2)-t
HU 205767 Β mikroanalizissel, IR és NMR-spektroszkópiával azonosítottuk és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a tennék tiszta.
14. példa c-t-c-PtCl2(O2CNHCH3)2(NH3)(t-C4H9NH2), 26. számú vegyület c-t-c-Pta2(OH)2(NH3)(t-C4H9NH2)-t N-metilizocianátban (10 ml/g) keverünk 2 órán át. A terméket összegyűjtjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk 1 g c-t-c-PtCl2(OH2)(NH3)(t-C4H9NH2)-ből így
1,26 g terméket (97%) kapunk.
15. példa cisz-Pt(O2CCH3)4(NH3)(i-C3HNH2), 68. számú vegyület
6,11 g cisz-PtI2(NH3)(i-C3H7NH2)-t hozzáadunk keverés közben ezüst-nitrátnak (3,68 g, 1,95 ekvivalens) vízben (10 ml) készített oldatához. A keverés 1 órán át folytatjuk és a reakcióelegyhez csontszenet (mintegy 200 mg) adunk és 10 percig keverjük. Szűrés után a szűrlethez H2O2-t (30%-os, 20 ml) adunk és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten., Ezután kormot (1 g) adagolunk, a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük a feleslegben levő H2O2 eltávolítására. A kormot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez acetont (200 ml) adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át hű tjük (-20 °C). A kapott halványsárga szilárd anyagot összegyűjtjük, acetonnal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot hozzáadjuk ecetsavanhidridhez (20 ml) és káliumacetáthoz (4 g) és a kapott reakcióelegyet 24 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd egy hétig állni hagyjuk, majd vízbe (100 ml) Öntjük. Az így kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd kloroformmal (4x25 ml) extraháljük. Az egyesített kloroformos extraktumot telített vizes NaHCO3-tal (2x50 ml), telített vizes NaCI-oldattal (50 ml) mossuk és MgSO4 felett szárítjuk. Forgórendszerű bepáriás után kis mennyiségű ecetsavanhidrid marad vissza, ezért etanolt (20 ml) adagolunk, és 5 percig hagyjuk a reakciót lefolyni, majd eltávolítjuk. Ezt az eljárást addig ismételjük, míg az összes ecetsavanhidridet etil-acetát és ecetsavként eltávolítjuk. A kapott olajat éter/hexán elegyéből kristályosítjuk, így sárga tűkristályokat ),57 g, 11%) kapunk.
16. példa c-t-c-Pt(CBDCA)(O2CCH3)2(NH3)2,69. számú vegyület c-Pt(CBOBCA)(NH3)2 (4,45 g) 10 percig 80 ’C hőmérsékleten melegítünk hidrogén-peroxidban (30,1, 20 ml). Lehűlés közben a c-í-cPt(CBDCA)(OH)2(NH3)2 kristályosodik ki. A fehér szilárd anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 3,38 g (70%) terméket kapunk, c-t-cPt(CBDCA)(OH)2(NH3)2-t (1 g) ecetsavanhidridben (10 ml) szuszpendálunk és 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyhez étert (20 ml)adunk és a fehér szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. így c-t-cPt(CBDBCA)(O2CCH3)2(NH3)2-t kapunk (0,99 g, 82%). (CBDCA=ciklobután-1,1-dikarboxilát)
17. példa c-t-cPtCl2(O2COC2H5)2NH3(NH2~n-C3H7), 17. számú vegyület
1,25 g c-t-c-PtCl2(OH)2NH3(NH2-n-C3H7) szuszpenzióját sötében szobahőmérsékleten 15 ml dietü-pirokarbonátban keverjük, míg a szilárd anyag IRspektruma nem mutat 3520 cm'1 értéknél PtOH vonalat (10 nap). A szilárd anyagot (1,1 g 63%) Összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk.
Az 1. táblázatban felsorolt találmányunk szerinti vegyületek mikroanalitikai adatait tüntetjük fél.
l.táblázat (la) általánosképletű vegyületek
Áve- íl1 R2 RJ ~~' Elemanalizis Az előállítási gyület Számított (%) Kapott (%) példa
| száma | c | Π | M | C . | H | N | száma | |||
| 1 | ch3 | H | Η | 11,5 | 2,9 | 6,7 | 11,3 | 2,8 | 6,8 | 6 |
| 2(a) | n-C3H7 | H | Η | 19,5 | 4,5 | 5,7 | 19,1 | 4,0 | 5,7 | 6 |
| 3 | CH3 | 1-C3H7 | 1-C3H7 | 23,9 | 4,8 | 5,6 | 23,7 | 4,8 | 5,5 | 6 |
| 4 | €2¾ | i-c3h7 | 27,2 | 5,3 | 5,3 | 27,3 | 5,3 | 5,2 | 6:8 | |
| 5 | n-C3H7 | i-c3h7 | 1-C3H7 | 30,1 | 5,8 | 5,0 | 30,3 | 5,8 | 5,0 | 6 |
| 6 | t-C4H9 | i-c3h7 | i-c3h7 | 32,8 | 6,2 | 4,8 | 32,5 | 6,1 | 4,9 | 5 |
| 7 | c6h5 | i-c3h7 | i-c3h7 | 38,4 | 4,5 | 4,5 | 38,5 | 4,4 | 4,5 | 7 |
| 8 | och3 | i-c3h7 | i-c3h7 | 22,5 | 4,5 | 5,2 | 22,0 | 4,4 | 5,2 | 17 |
| 9 | ch3 | Η | n-C3H7 | 18,3 | 3,9 | 6,1 | 18,4 | 3,9 | 5,8 | 2 |
| 10 | C2H5 | Η | n-C3H7 | 22,1 | 4,5 | 5,7 | 22,0 | 4,5 | 5,7 | 3 |
| 11 | n-C3H7 | Η | n-C3H7 | 25,6 | 5,1 | 5,4 | 25,8 | 5,1 | 5,5 | 6 |
| 12 | n-C4H9 | Η | n-C3H7 | 28,7 | 5,6 | 5,2 | 28,7 | 5,5 | 5,1 | 6 |
| 13 | C6H5 | Η | η-Ο^Ηγ | 34,9 | 3,8 | 4,8 | 35,6 | 4,2 | 4,8 | 7 |
HU 205767 Β
1. táblázat folytatása (la) általános képletűvegyületek
Az előállítási
A ve- RJ
R2 57
Elemanalízis gyület Számított (%) Kapott (%) példa
| száma | C | Π | M | C | H | N | száma | |||
| 15 | nhch3 | i-C3H7 | i-C3H7 | 17,2 | 4,1 | 11,4 | 17,4 | 4,2 | 11,5 | 14 |
| 16 | NH--SO2CgH4- -o-CH3 | H | n-C3H7 | 29,6 | 3,7 | 7,3 | 30,2 | 3,8 | 7 | 14 |
| 17 | och,ch3 | H | n-C3H7 | 20,8 | 4,3 | 5,4 | 20,5 | 4,0 | 5,3 | 17 |
| 18 | ch3 | H | 1-C3H7 | 18,3 | 3,9 | 6,1 | 18,2 | 3,8 | 6,0 | 6 |
| 19 | ch3 | H | i-c4h9 | 26,3 | 4,3 | 5,9 | 20,6 | 4,2 | 5,7 | 6 |
| 20 | n-C3H7 | H | i-c4h9 | 27,2 | 5,3 | 5,3 | 21(2 | 5,4 | 5,4 | 6 |
| 21 | n-C4ff9 | H | i-c4h9 | 30,1 | 5,7 | 5,0 | 30,0 | 5,9 | 5,0 | 6 |
| 22 | ch3 | H | t-C4ff9 | 20,3 | 4,2 | 5,9 | 19,9 | 4,1 | 5,7 | 6 |
| 23 | C2H5 | H | t-C4H9 | 23,9 | 4,8 | 5,6 | 24,6 | 4,9 | 5,5 | 4 |
| 24 | n-C3H7 | H | t-C4H9 | 27,1 | 5,3 | 5,3 | 26,7 | 5,0 | 5,2 | 6 |
| 25 | n-C4H9 | H | t-C4H9 | 30,1 | 5,7 | 5,0 | 29,4 | 5,5 | 4,9 | 6 |
| 26 | nhch3 | H | t-C4H9 | 19,1 | 4,4 | 11,1 | 19,0 | 4,4 | 11,2 | 14 |
| 27 | ch3 | H | CH2C(CH3)3 | 22,1 | 4,5 | 5,7 | 22,2 | 4,5 | 5,6 | 6 |
| 28 | n-C3H7 | H | CH2C(CH3)3 | 28,7 | 5,6 | 5,2 | 28,9 | 5,6 | 5,1 | 6 |
| 29 | ch3 | H | c-C4H7 | 20,3 | 3,9 | 5,9 | 19,9 | 3,8 | 6,1 | 6 |
| 30 | C2H5 | H | c-C4H7 | 24,0 | 4,4 | 5,6 | 23,9 | 4,5 | 5,6 | 6 |
| 31 | n-C3H7 | H | c-C4H7 | 27,3 | 4,9 | 5,3 | 27,1 | 4,9 | 5(2 | 6 |
| 32 | H | H | c-C5H9 | 18,3 | 3,5 | 6,1 | 18,6 | 3,7 | 6(2 | 10 |
| 33 | ch3 | H | c-C5H9 | 22,3 | 3,5 | 5,8 | 22,4 | 4,1 | 5,5 | 1 |
| 34 | C2H5 | H | 0-C5H9 | 25,7 | 4,7 | 5,5 | 25,8 | 4,5 | 5(2 | 6 |
| 35 | nO}®7 | H | c-C5H9 | 28,8 | 5,2 | 5,2 | 28,6 | 5(2 | 5,0 | 6 |
| 36 | c6h5 | H | c-C5H9 | 37,4 | 4,0 | 4,6 | 38,6 | 3,6 | 4,1 | 7 |
| 37 | H | H | ^gHii | 20,3 | 3,8 | 5,9 | 20,4 | 3,7 | 5,9 | 10 |
| 38 | ch3 | H | c^-6H11 | 24,0 | 4,4 | 5,6 | 24,4 | 4,4 | 5,3 | 6 |
| 39 | C2H5 | H | c-CöH,! | 27,3 | 5,0 | 5,3 | 27,8 | 4,9 | 5,2 | 6 |
| 40 | n-C'jHy | H | c-C6Hh | 30,2 | 5,4 | 5,0 | 30,3 | 5,4 | 5,0 | 6 |
| 41 | i-c3h7 | H | c^6^11 | 30,2 | 5,4 | 5,0 | 30,1 | 5,4 | 5,0 | 6 |
| 42 | n-C4Hg | H | c-C6Hh | 32,9 | 5,8 | 4,8 | 32,7 | 5,7 | 4,7 | 6 |
| 43(b) | s-C4ff9 | H | c'C6H1 1 | 35,8 | 6,4 | 6,3 | 35,6 | 6,5 | 6,2 | 9 |
| 44 | t-C4H9 | H | c C6H1 1 | 32,9 | 5,8 | 4,8 | 32,7 | 5,8 | 4,7 | 6 |
| 45 | H | ε'^6Η11 | 43,1 | 7,5 | 3,9 | 42,9 | 7,6 | 3,8 | 8 | |
| 46(c) | c_^3®5 | H | c-C6Hn | 33,5 | 5,3 | 4,6 | 33,3 | 5(2 | 4,5 | 8 |
| 47 | c_C6H11 | H | c-C6Hh | 37,7 | 6,0 | 4,4 | 38,0 | 6,0 | 4,7 | 8 |
transz-CHCHCH3
| (-CH=CH-CH3) | H | c_C6H11 | 30,4 | 4,7 | 5,1 | 31,0 | 4,9 | 4,8 | 6 | |
| 49(a) | H | ^6^11 | 39,4 | 4,8 | 4,2 | 39,3 | 4,7 | 4,3 | 8,9 | |
| 50 | CH2-c-C$Hh | H | C^6®11 | 39,8 | 6,4 | 4,2 | 40,0 | 6,4 | 4,3 | 8 |
| 51 | CH2C1 | H | c-C6Hn | 21,1 | 3,5 | 4,9 | 21,4 | 3,6 | 4,8 | 6 |
| 52 | CH2CH2a | H | c’C6H11 | 25,9 | 4,4 | 4,5 | 25,6 | 4,4 | 4,8 | 8 |
| 53 | NHcH2CH3 | H | 25,8 | 5,0 | 10,0 | 25,9 | 4,9 | 9,8 | 14 | |
| 54 | nhch2ch3 | H | c-C5H9 | 24,3 | 4,8 | 10,3 | 24,0 | 4,6 | 10,2 | 14 |
| 55 | ch3 | H | c-C7H13 | 25,5 | 4,6 | 5,4 | 25,3 | 4,6 | 5,1 | 6 |
| 56 | CzHj | H | c-C7H13 | 28,6 | 5,1 | 5,1 | 28,9 | 5,2 | 5,0 | 6 |
| 57 | n-C3H7 | H | c-C7Hi3 | 31,4 | 5,6 | 4,9 | 31,8 | 5,7 | 4,8 | 6 |
| 58 | ch3 | H | d'C10H21 | 30,1 | 5,8 | 5,0 | 30,2 | 5,7 | 5,0 | 6 |
| 59 | ch3 | H | c6h5 | 24,3 | 3,2 | 5,7 | 24,0 | 3,1 | 5,6 | 6 |
| 60(d) | CgH44-OCH3 | H | c-C6Hh | 38,1 | 4,2 | 4,0 | 37,8 | 4,4 | 4,1 | 9 |
| 61(e) | C6H4-4-NO2 | H | c'^6^11 | 39,0 | 4,8 | 7,0 | 39,0 | 4,4 | 7,0 | 9 |
| 62 | ch2och3 | H | c’C6HI 1 | 25,7 | 4,7 | 5,0 | 25,6 | 4,7 | 5,0 | 6 |
| 63 | ch3 | H | (f) | 26,4 | 4,8 | 4,8 | 26,7 | 4,7 | 4,7 | 6 |
HU 205 767 Β
1. táblázat folytatása (la) általános képletű vegyületek
| Ave- | R1 | R* | RJ | Elemanalízis | Az előállítási | |||||
| gyület | Számított (%) | Kapott (%) | példa | |||||||
| száma | C | Π | M | C | H | N | száma | |||
| 64 | ch3 | piridin | 22,5 | 2,9 | 5,8 | 22,4 | 2,9 | 5,8 | 1 | |
| 65 | ch3 | morfolin | 26,5 | 4,8 | 5,2 | 26,3 | 4,8 | 5,1 | 6 | |
| 66 | n-C3H7 | C-C6Hn | Br | 26,1 | 4,7 | 4,3 | 26,2 | 4,5 | 4,4 | 11 |
| 67 | ch3 | H | 07CCH, | 20,7 | 3,4 | 6,0 | 20,9 | 3,4 | 4,8 | 15 |
| 68 | ch, | lé-C,H7 | O,CCH, | 25,0 | 4,7 | 5,5 | 25,6 | 4,4 | 5,5 | 15 |
(ld) általános képletű vegyületek
| Avegyület száma | R1 | Rz | LL | Elemanalízis | 1 H | Az előállítási példa száma | ||||
| Számított (%) | Kapott (%) H | |||||||||
| C | H | H | C | |||||||
| 69 | ch3 | H | CBCDA(g) | 24,5 | 3,7 | 5,7 | 24,1 | . 3,2 | 5,5 | 16 |
| 70(d) | ch3 | 1-C4H9 | CBCDA(g) | 30,3 | 4,9 | 5,1 | 30,0 | 4,6 | 4,9 | 16 |
| 71 | CH, | c-CfiH„ | oxalát | 27,9 | 4,3 | 5,4 | 27,9 | 4,4 | 5,1 | 16 |
(Te) általános képletű vegyületek
| Avegyület száma | R1 | R4 RJ | Elemanalízis | Az előállítási példa H száma | ||
| Számított (%) C Η H | Kapott (%) C H | |||||
| 72 | CH3 | n-C3H7 | c-C6Hn | 27,3 5,0 5,3 | 27,3 4,7 | 5,3 12 |
| 73 | CH, | —c-C6gu | 28,8 5,2 5,2 | 29,0 5,2 | 5,1 13 |
(IF) általános képletű vegyületek
| Avegyület száma | R1 | R·4 | X | Elemanalízis Számított (%) Kapott (%) C Η H C H | Az előállítási példa H száma |
| 74 | CH, | CH, | Cl | 24,1 4,1 5,6 24,4 4,1 | 6,2 1 |
(a) Egy kristály-vizet tartalmaz Pt-komplexenként (b) Egy kristály-dimetilacetamidot tartalmaz Pt-komlexenként (c) Egy kristály-acetont tartalmaz Pt-komplexenként (d) 1/2 kristály-vizet tartalmaz Pt-komplexenként (e) Egy kristály hexánt tartalmaz Pt-komplexenként (f) CH2CH(CH2)2CH(CO2CH3)CH2CH2 (g) CBCDA=l,l-ciklobután-dikarboxiIát.
Vizsgáltuk a találmányunk szerinti vegyületek antitumor aktivitását egerenként ADH/PC6 tumort alkalmazva standard vizsgálati módszerben. A komplexeket parenterálisan (LP.) vagy orálisan (P.O.) adagoltuk. Az LD50 és ED90 értékeket mg/kg értékben határoztuk meg, az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.
HU 205767 Β
2. táblázat
Gc) általános képletű vegyületek
| Avegyiílet száma | R1 | Rz | X | Antitumor aktivitás I.P. P.O. LDgo H LD50 LDqo | H | ||||
| 1 | ch3 | H | Cl | 35 | 9,2 | 3,8 | 142 | 21,5 | 6,6 |
| 8 | ch3 | n-C^Hy | α | 35 | 3,1 | 11,3 | 235 | 18 | 13,1 |
| 9 | DbCjHy | Cl | 41,5 | 5,6 | 7,4 | 118 | 8,6 | 13,7 | |
| 10 | n-C^Hy | fl-C^Hy | Cl | 17,5 | 5,4 | 3,2 | 140 | 5,2 | 26,9 |
| 11 | n-C4H9 | Cl | 15 | 3,5 | 4,3 | 141 | 8,4 | 16,8 | |
| 17 | ch3 | i-c4h9 | Cl | 71 | 2,7 | 26,3 | 330 | 14,5 | 22,8 |
| 18 | n-C3H7 | i-c4h9 | Cl | 17,5 | 3,0 | 5,9 | 240 | 3,1 | 77 |
| 21 | CzHs | t-C4H9 | Cl | 17,5 | 5,5 | 3,0 | >200 | 10,3 | >19,4 |
| 24 | nhch3 | t-C4H9 | Cl | 42 | 4,4 | 9,5 | >800 | 22 | >36 |
| 25 | ch3 | Cl | 280 | 29,5 | 9 | ||||
| 26 | n-C3H7 | CH^CXCH^) 2 | Cl | 17,5 | 8,2 | 2,1 | 480 | 11,5 | 42 |
| 27 | ch3 | C-C4H7 | Cl | 30,5 | 2,3 | 13,3 | 280 | 7,0 | 40 |
| 31 | ch3 | C-CsHg | Cl | 42 | 0,94 | 44,6 | 280 | 4,8 | 58,3 |
| 32 | C-C5H9 | Cl | 17,5 | 1,25 | 14,0 | 120 | 4,1 | 29,3 | |
| 33 | n-cyáy | C-C5H9 | Cl | 8,7 | 2,7 | 3,2 | 141 | 5,2 | 27,1 |
| 36 | ch3 | c-C6Hu | Cl | 30 | 5,7 | 5,3 | 330 | 5,8 | 56,9 |
| 37 | c_C6H11 | α | 17,5 | 2,8 | 6,3 | 240 | 7,0 | 34,3 | |
| 38 | n-C3H7 | ^6^11 | Cl | 15,3 | 2,5 | 6,2 | 280 | 5,2 | 53,9 |
| 63 | ch3 | H | O9CCH^ | >200 | - | - | |||
| 64 | -Ok | 1-C3H7 | o9cch3 | 280 | 14,5 | 19,3 |
ATJ. értékek a találmány szerinti komplexek hatá- amikor a TJ. értékek lényegesen magasabbak, mint sós aktivitását jelzik, különösen orális adagolásnál, parenterálís G-P-) adagolásnál
1.1. táblázat: A vegyületekIR-spektrum adatai (cm'1)
Apélda IR(l)
| száma | N-H | C=O | Pt-Cl | v, | v2 | v, |
| 1 | 3200S | 1620BS | 330S | 2950S | 1360S | 1210 |
| 2 | 3180S | 1670S | 340M | I625S | 1320S | 1305S |
| 3 | 3190S | 1620BS | 335BD | 1270BS | 1310S | 1360S |
| 4 | 3200S | 1640S | 335S | 2980S | 1350S | 1230S |
| 5 | 3170BS | 1645SD | 330M | 1270BS | 1240BS | 2970S |
| 6 | 3190BS | 1635BS | 340S | 1190BS | 1575BS | 1285BS |
| 7 | 3200S | 1630BS | 330M | 1285BS | 1310S | 710S |
| 8 | 3180BD | 1665BS | 335M | 1260BS | 1440S | 1095M |
| 9 | 3200BS | 1660BS | 340S | 1360S | 1280B | 1560BM |
| 10 | 3200S | 1640S | 335S | 2960S | 1300BS | 1210S |
| 11 | 3200S | 1630S | 335S | 2960S | 1300BS | 1210S |
| 12 | 3190BS | 1650BS | 340S | 1620BS | 1290BS | 2960S |
| 13 14 | 3200BS | 1640BS | 340S | 1290S | 1315S | 710S |
| 15 | 3I60BS | 1590BS | 340M | I280BS | 14I5BS | 3380S |
| 16 | 3220BS | 1670BS | 350M | 1155 | 1335S | 665S |
| 17 | 3190BS | 1670BS | 340M | 1240BS | 1370S | 1090BS |
| 18 | 3200S | 1640S | 335S | 2980S | 1350S | 1230S |
| 19 | 3200BS | 1620BS | 335BM | 1275BS | 1360S | 2960M |
| 20 | 3180BS | 1650BS | 335M | 1210BS | 2960S | 1290M |
| 21 | 3200BS | 1650S | 330S | 2950S | 1600S | 1350BS |
| 22 | 3200BS | 1620BS | 340S | 2970S | 1365S | 1365S00BS |
HU 205767 Β
1.1. táblázat: (folytatása) A vegyületek IR-spektrum adatai (cm-1)
| A példa | IR(1) | |||||
| száma | N-H | C=O | Pt-Cl | v, | v?. | Va |
| 23 | 3180BS | 1630BS | 340BM | 1375BS | 1335BS | 1230BS |
| 24 | 3200BS | 1630BS | 335S | 2960S | 1370S | 1200BS |
| 25 | 3200BS | 1590BS | 340M | 2950S | 1370S | 1200$ |
| 26 | 3200BM | 1600BS | 320M | 1260BS | 3380S | 1510BS |
| 27 | 3210BM | 1665BM | 340M | 1270BS | 1360M | 2960M |
| 28 | 3240BM | 1615BS | 345M | 2960S | 1650BS | 1240M |
| 29 | 3240BM | 1650BS | 345BM | 1300BS | 1360S | 3040BM |
| 30 | 3200S | 1600S | 330S | 3540S | 1000$ | 540$ |
| 31 | 3200S | 1600S | 330S | 3540S | 1000S | 540S |
| 32 | 3180S | 1665S | 350$ | 1620S | 1250S | 1210S |
| 33 | 3220BD | 1600BS | 350BD | 1290BS | 1360S | 1640BS |
| 34 | 3200BS | 1650BS | 340S | 2970S | 1355S | 1235S |
| 35 | 3200S | 1650S | 335S | 2930S | 1300S | 1240S |
| 36 | 3170BS | 1635BS | 335M | 1320S | 1295$ | 715S |
| 37 | 3180S | 1655S | 355$ | 1620S | I250S | 1210S |
| 38 | 3220BS | 1610BS | 340S | 1300BS | 1630BS | 1360$ |
| 39 | 3200S | 1650S | 335S | 2930S | 13Ö0S | 1240S |
| 40 | 3240BS | 1620S | 340S | 1650S | 1310BS | 1240S |
| 41 | 3180S | 1650BS | 335S | 2930S | 1380S | 1340S |
| 42 | 3200BS | 1620BS | 330S | 2920S | 1300BS | 1220S |
| 43 | 3200BS | 1630BS | 335S | 2950S | 1380$ | 1340S |
| 44 | 3200BS | 1620BS | 330S | 2940BS | 1300BS | 1200BS |
| 45 | 3220BS | 1650S | 330S | 2920S | 1615$ | 1310BS |
| 46 | 3200BS | 1630BS | 340M | 1385S | 1250S | 1230S |
| 47 | 3160BS | 1640BS | 330M | 2915S | 1350S | 1255$ |
| 48 | 3200BS | 1655S | 350M | 1600BS | 1340BS | 2935$ |
| 49 | 3190BS | 1650BS | 340M | 1320BS | 1265BS | 2925$ |
| 50 | 3190BS | 1640BS | 340M | 292ÖS | 1295S | 2840$ . |
| 51 | 3210S | 1680 | 330$ | 1655S | 1320S | 1225$ |
| 52 | 3180BS | 1645S | 340M | 2925S | 1245BS | 1305BS |
| 53 | 3380S | 1600S | 335M | 2930S | 1430$ | 1290S |
| 54 | 3220BS | 1595S | 330M | 3380S | 1420$ | 1290S |
| 55 | 3200S | 1620S | 335S | 2960S | 1300BS | 1210BS |
| 56 | 3200S | 1650S | 340$ | 2970S | 1350BS | 1235BS |
| 57 | 3200S | 1650S | 335S | 2970S | 1300BS | 1240BS |
| 58 | 3190BS | 1620BS | 335M | 1260S | 1285S | 2910S |
| 59 | 3220S | 1635S | 340S | 1360S | 1300$ | 1275$ |
| 60 | 3175BS | 1600BS | 345M | 1290BS | 1245BS | 1160S |
| 61 | 3200M | 1640BS | 340M | 1295BS | 1520S | 1125$ |
| 62 | 3190BS | 1650BS | 340M | 1115BS | 1250BS | 2930$ |
| 63 | 3200BS | 1650BS | 340M | 1280BS | 136ÖS | 1725S |
| 64 | 3295BS | 1670BS | 340TM | 1260BS | 1450HS | 1360DS |
| 65 | 3130S | 1630S | 335S | 3210S | 1220S | 880S |
| 66 | 318ÖBS | 1600BS | 1350BS | 2920S | 1280BS | |
| 67 | 3260BS | 1640BS | - | 1370S | 1300BS | 700$ |
| 68 | 3200BS | 1640BS | - | 1370S | 1300BS | 700$ |
| 69 | 3220BS | 1640BS | - | 1360BS | 1280BS | 710S |
| 70 | 3200BS | 1660BS | 1630$ | 1360S | 1280$ | |
| 71 | 3160BS | 1715S | - | 1360S | 1280S | 805$ |
| 72 | 32209S | 1660BS | 340M | 1290BS | 1620BS | 1360$ |
| 73 | 3190BS | 1660BS | 335M | 1290BS | 2925S | 1355S |
| 74 | 3190BS | 1660BS | 340DM | 1290BS | 1360S | 1180S |
HU 205767 Β (1) Minden vegyületre 6 IR sávot adunk meg. Az N-H, C/O és Pt-CI vonalak a központi Pt-atomhoz kapcsolódó amino-, karbonil- ill. klorid-ligandumokra jellemzőek. A többi VI1, V2 és V3 sávok a külön nem jellemzett háromlegerősebblR-sáv. Akövetkező jelölésekethasználjuk:
B=széles, S -erős, M« közepes, SM=éles, D=dublett, T=triplett.
Claims (2)
- L Eljárás az (I) általános képletű Pt(IV)-kompIexek-aképletben 10AésA’ jelentése NH3 vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonü-(4-8 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkü)-amin-, (1-6 szénatomos alkfl)-amin- vagy (4-8 szénatomos cüdoalkil)-amin-, fenü-amin-, piridinvagymorfolin-vegyület vagy A és A’ együtt (a) képletű 15 vegyületetalkot,R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenil- (1-6 szénatomos alkil)amino-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, benzil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenilszulfonil-amino-, halogén- 20 (1-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, nítro-fenü- vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos cikloalkil, (3-9 szénatomos cüdoalkü)-(l-4 szénatomos alkilcsoport, 25X jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-monokarboxÍlát-csoport vagy dikarboxiláto-csoport vagy (3-6 szénatomos cikloalkü)-ciklokarboxüáto-csoport előállítására, azzal jeli emezve,hogy 30a) c-t-c-Pt(3?10X2(OH)2A2 vagy c-t-cPt(W)X2(OH)2AA’ általánosképletű Pt0V)-hídroxo-vegyületet - a képletbenX, A és A’ jelentése a tárgyi körben megadott egy megfelelő savanhidrid, savhalogenid, pirokarbonát 35 vagy izöcianát típusú elektrofü reagenssel reagáltatnak a karboxüát-, karbonát-, illetve karbamát-vegyületek előállítására, vagyb) egy PtX2AA’ általános képletű vegyületet - a képletben X, A és A* jelentése a tárgyi körben meg- 40 adott - hidrogénperoxiddal oxidálnak, majd a kapott vegyületet acüezzük. (Elsőbbsége: 1989.01.13.)
- 2. Eljárás az (0 általános képletűPt(IV)-komplexek-aképletbenAésA’ jelentése NH3vagy (1-4 szénatomos alkoxi)karbonü-(4-8 szénatomos ciktoalkil)-(l-4 szénatomos alkü)-amin-, (1-6 szénatomos alkfl)-amm-vagy (4-8 szénatomos cüdoalkil)-amin-, fenü-amin-, piridinvagymorfolin-vegyület vagy Aés A’ együtt (a) képletű vegyületetalkot,R és R’ jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, fenü-,benzü-, (1-4 szénatomos alkil)-fenilszulfonil-amino-, halogén-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, nitro-fenil-vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-9 szénatomos cüdoalkfl-, (3-9 szénatomos cikloalkfl)-(l-4 szénatomos alkü-csoport,X jelentése halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkil)-monokarboxflát-csoport vagy dikarboxüáto-csoport vagy (3-6 szénatomos cfldoalkü)-ciklokarboxüáto-csoport előállítására, azzal jellemezye, hogya) c-t-c-Pt(IV)X2(OH)2A2 vagy c-t-cPtOVJX^OHJaAA’ általánosképletűPt([V)-hidroxo-vegyületet - afcépletbenX, A és A’ jelentése a tárgyi körben megadott egy megfelelő savanhidrid, savhalogenid, pirokarbonát vagy izöcianát típusú elektrof il reagenssel reagáltatnak a karboxilát-, karbonát-, illetve karbamát-vegyületek előállítására, vagyb) egy PtX2AA’ általános képletű vegyületet - a képletben X, A és A’ jelentése a tárgyi körben megadott - hidrogénperoxiddal oxidálnak, majd a kapott vegyületet acilezzük. (Elsőbbsége: 1988.02.02.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15167488A | 1988-02-02 | 1988-02-02 | |
| US29677689A | 1989-01-13 | 1989-01-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49890A HUT49890A (en) | 1989-11-28 |
| HU205767B true HU205767B (en) | 1992-06-29 |
Family
ID=26848859
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU89522A HU205767B (en) | 1988-02-02 | 1989-02-02 | Process for producing pt(iv)-complexes and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0328274B1 (hu) |
| JP (1) | JP2781403B2 (hu) |
| KR (1) | KR0147270B1 (hu) |
| AT (1) | ATE113054T1 (hu) |
| AU (1) | AU618310B2 (hu) |
| CA (1) | CA1340286C (hu) |
| DE (1) | DE68918878T2 (hu) |
| DK (1) | DK175050B1 (hu) |
| ES (1) | ES2063119T3 (hu) |
| FI (1) | FI91260C (hu) |
| HU (1) | HU205767B (hu) |
| IE (1) | IE65503B1 (hu) |
| IL (1) | IL89119A (hu) |
| NO (1) | NO177569C (hu) |
| NZ (1) | NZ227839A (hu) |
| PT (1) | PT89608B (hu) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196555A (en) * | 1989-10-17 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity |
| FI905018A0 (fi) * | 1989-10-17 | 1990-10-12 | Bristol Myers Squibb Co | I vatten och loesningsmedel loesliga axiala hydroxi-och mono- och dikarboxylsyraderivat med stor tumoeraktivitet. |
| GB9105037D0 (en) * | 1991-03-09 | 1991-04-24 | Johnson Matthey Plc | Improvements in chemical compounds |
| IT1251115B (it) * | 1991-07-26 | 1995-05-04 | Mauro Esposito | Complessi molecolari del platino ad attivita' antitumorale |
| US5624919A (en) * | 1993-09-14 | 1997-04-29 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Trans platinum (IV) complexes |
| EP0646589A3 (en) * | 1993-10-04 | 1995-06-28 | Tanaka Precious Metal Ind | Anti-tumor platinum (IV) complexes. |
| GB9408218D0 (en) * | 1994-04-26 | 1994-06-15 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| GB9502799D0 (en) * | 1995-02-14 | 1995-04-05 | Johnson Matthey Plc | Improvements in platinum complexes |
| JP3715650B2 (ja) * | 1995-02-28 | 2005-11-09 | 喜徳 喜谷 | 新規白金（ｉｖ）錯体、その製造方法及びそれを含む制癌剤 |
| KR100246722B1 (ko) * | 1997-12-30 | 2000-04-01 | 박호군 | 경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법 |
| CZ288912B6 (cs) * | 1998-05-27 | 2001-09-12 | Lachema, A. S. | Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující |
| CA2477088A1 (en) | 2002-02-22 | 2003-10-02 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN1296377C (zh) * | 2003-06-11 | 2007-01-24 | 南京大学 | 含醚键羧酸根为配体的铂（ⅱ）配合物的制备 |
| EP1664070B1 (en) * | 2003-08-13 | 2008-08-13 | University Of South Florida | Methods for inhibiting tumor cell proliferation involving platinum complexes |
| DE50305768D1 (de) * | 2003-10-13 | 2007-01-04 | Salama Zoser B | Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen |
| US20050288365A1 (en) | 2004-01-06 | 2005-12-29 | Heidi Kay | Platinum complexes and methods for inhibiting tumor cell proliferation |
| US20060205810A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-09-14 | Schering Corporation | Platinum therapeutic combinations |
| CZ300590B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-06-24 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro injekcní podání |
| CZ300424B6 (cs) * | 2006-06-20 | 2009-05-13 | Pliva - Lachema A. S. | Farmaceutická kompozice pro perorální podání |
| US9771387B2 (en) | 2013-07-16 | 2017-09-26 | Placon Therapeutics | Platinum compounds having a heterocycle ligand, nanoparticles, and uses thereof |
| CN106795189B (zh) * | 2014-09-03 | 2019-05-07 | Vuab制药股份有限公司 | 抗肿瘤功效提高的铂(iv)络合物 |
| WO2016208481A1 (ja) * | 2015-06-24 | 2016-12-29 | 日本化薬株式会社 | 新規白金（ｉｖ）錯体 |
| JP6725520B2 (ja) | 2015-09-14 | 2020-07-22 | 日本化薬株式会社 | ６配位白金錯体の高分子結合体 |
| CN105713046B (zh) * | 2016-02-01 | 2018-10-26 | 复旦大学 | 一种铂类抗肿瘤前体药物，其纳米水凝胶药物及其制备方法 |
| CN107955042B (zh) * | 2017-11-23 | 2020-01-21 | 青岛大学附属医院 | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 |
| JP7386972B2 (ja) | 2019-09-05 | 2023-11-27 | ブイユーエービー ファーマ エー．エス． | 実質的に増加した抗腫瘍効果を有する新規白金ｉｖ錯体 |
| CN112961190A (zh) * | 2021-02-07 | 2021-06-15 | 山东省第二人民医院(山东省耳鼻喉医院、山东省耳鼻喉研究所) | 一种藜芦酸四价铂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8101026A (nl) * | 1981-03-03 | 1982-10-01 | Tno | Platinadiamine-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijk platinadiamine-complex voor de behandeling van kanker alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| JPS6087295A (ja) * | 1983-10-19 | 1985-05-16 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規白金錯体 |
| JPS62207283A (ja) * | 1986-03-07 | 1987-09-11 | Yoshinori Kitani | 新規な白金錯体 |
-
1989
- 1989-01-27 AT AT89300787T patent/ATE113054T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-27 EP EP89300787A patent/EP0328274B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 DE DE68918878T patent/DE68918878T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-27 ES ES89300787T patent/ES2063119T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-30 IL IL8911989A patent/IL89119A/en unknown
- 1989-01-31 KR KR1019890001069A patent/KR0147270B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-02-01 CA CA000589796A patent/CA1340286C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-01 AU AU28971/89A patent/AU618310B2/en not_active Expired
- 1989-02-01 IE IE31989A patent/IE65503B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 JP JP1024751A patent/JP2781403B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-02 FI FI890512A patent/FI91260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 PT PT89608A patent/PT89608B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 HU HU89522A patent/HU205767B/hu unknown
- 1989-02-02 NZ NZ227839A patent/NZ227839A/en unknown
- 1989-02-02 NO NO890426A patent/NO177569C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-02-02 DK DK198900491A patent/DK175050B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI91260B (fi) | 1994-02-28 |
| NZ227839A (en) | 1991-06-25 |
| AU2897189A (en) | 1989-08-03 |
| DK49189D0 (da) | 1989-02-02 |
| ES2063119T3 (es) | 1995-01-01 |
| JP2781403B2 (ja) | 1998-07-30 |
| DE68918878T2 (de) | 1995-02-23 |
| NO890426D0 (no) | 1989-02-02 |
| NO177569B (no) | 1995-07-03 |
| JPH01294684A (ja) | 1989-11-28 |
| DE68918878D1 (de) | 1994-11-24 |
| NO177569C (no) | 1995-10-11 |
| EP0328274B1 (en) | 1994-10-19 |
| FI890512A0 (fi) | 1989-02-02 |
| IL89119A0 (en) | 1989-08-15 |
| ATE113054T1 (de) | 1994-11-15 |
| IL89119A (en) | 1994-04-12 |
| NO890426L (no) | 1989-08-03 |
| FI890512A (fi) | 1989-08-03 |
| PT89608B (pt) | 1994-05-31 |
| HUT49890A (en) | 1989-11-28 |
| FI91260C (fi) | 1994-06-10 |
| DK175050B1 (da) | 2004-05-10 |
| EP0328274A1 (en) | 1989-08-16 |
| KR890013044A (ko) | 1989-09-21 |
| DK49189A (da) | 1989-08-03 |
| IE65503B1 (en) | 1995-11-01 |
| KR0147270B1 (ko) | 1998-08-17 |
| PT89608A (pt) | 1989-10-04 |
| AU618310B2 (en) | 1991-12-19 |
| CA1340286C (en) | 1998-12-22 |
| IE890319L (en) | 1989-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU205767B (en) | Process for producing pt(iv)-complexes and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5244919A (en) | Pt(IV) complexes as anti-tumor agents | |
| US5072011A (en) | Pt(IV) complexes | |
| KR940004073B1 (ko) | 라파마이신 전구체의 제조방법 | |
| CA1164882A (en) | Compositions containing platinum | |
| AU595827B2 (en) | Novel platinum complexes | |
| RU2137774C1 (ru) | Способ получения 9-аминокамптотецина и сульфонилоксипроизводные 9-нитро- или 9-амино-20(s)-камптотецина | |
| Sacht et al. | Chiral and achiral platinum (II) complexes for potential use as chemotherapeutic agents: crystal and molecular structures of cis-[Pt (L 1) 2] and [Pt (L 1) Cl (MPSO)][HL 1= N, N-diethyl-N′-benzoylthiourea] | |
| Sutherland et al. | Synthesis of some heterocyclic systems from nucleophilic substitution reactions with η6‐o‐dichlorobenzene‐η5‐cyclopentadienyliron hexafluorophosphate | |
| JPS6150985A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| Lowack et al. | Decasubstituted decaphenylmetallocenes | |
| Agrawal et al. | Relationship between structure and antineoplastic activity of arylsulfonylhydrazones of 2-formylpyridine N-oxide | |
| Harrington et al. | Cobalt (III) complexes of linear tetramines. VI. Stereochemistry of dichloro (4, 8-diaza-2, 10-undecanediamine) cobalt (III) complexes | |
| Sharutin et al. | Tetra-and triarylantimony fluorobenzoates: synthesis and structures | |
| US5302587A (en) | Platinum (II) complex and agent for treating malignant tumor | |
| Sakai et al. | A tris (2, 2′-bipyridine) ruthenium (ii) derivative tethered to a cis-PtCl 2 (amine) 2 moiety: syntheses, spectroscopic properties, and visible-light-induced scission of DNA | |
| JP2013067629A (ja) | 立体選択的方法およびカンプトテシンの結晶形態 | |
| CS195343B2 (en) | Method of producing derivatives of dimere indol-dihydro-indoldiones | |
| JPS6024102B2 (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体の製法 | |
| Padolik et al. | The reactions of rhenium isocyanide complexes with acetonitrile. Formation of carbon—carbon and carbon—nitrogen bonds en route to rhenium containing heterocycles | |
| KR790000810B1 (ko) | 빈브라스틴 유도체의 제조방법 | |
| Suzuki et al. | Preparation and stereochemistry of cobalt (III) complexes with tetramines derived from 1-(2-pyridyl) ethylamine. | |
| Golubeva et al. | Synthesis and structure of substituted 2-amino-3-arylindoles | |
| JPS63301885A (ja) | スピロオキサジン化合物の製造方法 | |
| Soldatenkov et al. | Indolopyridines with an angular heteroatom. 11. Synthesis of 12-arylidenindolo-[2, 1-a] isoquinolinium salts |