[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU192153B - Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU192153B
HU192153B HU832397A HU239783A HU192153B HU 192153 B HU192153 B HU 192153B HU 832397 A HU832397 A HU 832397A HU 239783 A HU239783 A HU 239783A HU 192153 B HU192153 B HU 192153B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
carbaprostaglandin
methyl
amide
bis
carbon atoms
Prior art date
Application number
HU832397A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Bob Bieuweboer
Michael H Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of HU192153B publication Critical patent/HU192153B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány új karbaciklin-amidok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 28 45 770, a 29 00352, a 29 02 442, a 29 04 655, a 29 09 088, a 32 09 702, a 32 04 443, a 30 48 906 és, a 29 12 409 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandinI2-analógok vannak leírva. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2880 (1979)]. E vegyületek szintézisénél állandóan két kettőskötéses izomer keletkezik, amelyeket (5E) vagy (5Z) hozzátéttel jellemeznek. A két izomer-prototípust az (A) és (B) szerkezeti képlet szemlélteti (A) = (5E)-6a-karbaprosztaglandin-I2 (B) = (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2
A prosztaciklinek és analógjaik nagyon széles körű irodalmából ismeretes, hogy ez az anyagosz tály biológiai és farmakológiai tulajdonságai alap ján emlősállatok és az ember kezelésére alkalmas Ezeknek a vegyületeknek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való használata azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel terápiás célra való felhasználáskor túlságosan rövid hatásidővel rendelkeznek. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy megnöveljék a hatásidőt, valamint a hatásosság szelektivitását.
Azt találtuk, hogy a karbaciklin-amidok jóval hosszabb hatásidővel rendelkeznek, mint a szabad sav alakjában levő karbaciklin-származékok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bronchustágító hatásúak és alkalmasak a trombocitaaggregáció gátlására, a vérnyomás csökkentésére értágítás útján és a gyomorsav kiválasztására.
Az új karbaciklin-amidok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Rj jelentése—NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 2-8 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-csoport,
R2 hidroxilcsoport,
R3 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X oxigénatom vagy —CH2— csoport,
A transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport,
W hidroximetiléncsoport,
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos, telített alkiléncsoport,
E jelentése —C=C— csoport vagy —CR6=CR7— általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek mind az (5E)-, mind az (5Z)-izomereket magukban foglalják.
Az R4 szubsztituens egyenes vagy elágazó láncú, mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport 2-8, előnyösen 2-5 szénatommal. Az egyenes szénláncú R4 szubsztituens előnyösen 2-4 szénatomos, az elágazó láncú pedig előnyösen 3-5 szénatomos. A hidroxilcsoportok az R4 szubsztituensben primer vagy szekunder hidroxilcsoportokként lehetnek jelen. Az R4 szubsztituens 1-3 hidroxilcsoportot tartalmaz. Példaképpen megnevezzük az alábbi csoportokat: 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxipropil-, 2-hidroxi-l-metil-propil-, 3-hidroxi-12 metil-propil-, l-(hidroxi-metil)-etil-, 2-hidroxibutil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-hidroxiΙ-metil-butil-, 3-hidroxi-l-metil-butil-, 4-hidroxi-lmetil-butil-, 3-hidroxi-2-metil-butil-, 4-hidroxi-2metil-butil-, 2-hidroxi-izobutil-, 3-hidroxi-izobutil-,
2-hidroxi-1, l -dimetil-etil-, 3-hidroxi-1,1 -dimetilpropil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-butil-,
2,4-dihidroxi-butil-, 3,4-dihidroxi-butil-, 3-hidroxi2-(hidroxi-metil)-propil-, 2,3-dihidroxi-1 -metilpropil-, 2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 2,4-dihidroxi-3-(hidroxi-metil)butil-, 3-hidroxi-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propil-, 4hidroxi-3,3-bisz(hidroxi-metil)-butil-, 4-hidroxi2,2-bisz(hidroxi-metil)-butil-, 2-hidroxi-1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil-csoport, glükózamincsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése —C=C— vagy —CRe=CR7— általános képletű csoport, ahol R<j és R7 metilcsoportot képvisel, és az 1-es helyzetben 16-metil-helyettesítéssel és egy mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-amid-csoporttal rendelkezik.
Az (I) általános képletű karbaciklin-amidokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, e képletben R2, R3, X, A, W, D és E jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után (III) általános képletű aminokkal - a képletben R4 jelentése a fenti - klórhangyasavizobutilészterrel való előzetes reakció után valamely tercier amin jelenlétében reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, és az izomereket szétválasztjuk.
A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű aminnal való reakcióját -60’C és 60 ’C közötti, előnyösen 10-40 ’C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.
A közbenső anhidridek előállításához bázisként az ilyen fajta amidáláshoz a szakterületen ismert bázisok, előnyösen tercier bázisok, jönnek számításba. Ilyen bázisok például a trietil-amin, trimetilamin, tributil-amin, trioktil-amin, piridin, N,Ndietil-izopropil-amin és hasonlók.
A (II) általános képletű vegyületek az előzőekben említett NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokból ismertek. A (III) általános képletű vegyületek más szakirodalmi helyeken vannak leírva.
A szabad OH-csoportoknak funkcionális átalakítása a szakterületen ismert módon történik. Az étercsoportok beviteléhez a védendő vegyületet dihidropiránnal reagáltatjuk metilén-kloridban vagy kloroformban valamely savas kondenzáló szer, például p-toluolszulfonsav, jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4-10-szeresét alkalmazzuk. A reakció rendes körülmények között 0-30’C-on 15-30 perc alatt befejeződik.
Az acilvédőcsoportok bevitelét úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal, reagáltatunk.
Valamely funkcionálisan átalakított OH-csoport
-2. 192 153 felszabadítását ismert módszerekkel végezzük. így például étercsoportok lehasítását valamely szerves sav, így például ecetsav, propionsav és hasonló savak vizes oldatában vagy valamely szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldhatóság javítására célszerűen valamely vízzel elegyíthető közömbös, szerves oldószert adagolunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így metanol és etanol, továbbá éterek, így dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 ’C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal hajtjuk végre. Oldószerként alkalmas például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid és hasonlók. A lehasítást előnyösen 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában történik. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek számításba, így például a metanol, etanol, butanol és hasonlók, előnyösen a metanol. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és nátriumsókat említjük meg, előnyben részesülnek a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként alkalmasak például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a báriumkarbonát. A reakciót -10 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 ’C-on játszatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchusztágító hatásúak. Ezek a vegyületek alkalmasak továbbá a vérlemezkeaggregáció gátlására. Az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyszerészeti hatóanyagokat képviselnek. Ezenkívül ezek a hatóanyagok hasonló hatás-spektrum mellett, összehasonlítva a megfelelő prosztaciklinekkel, nagyobb fajlagosságot és mindenekelőtt lényegesen hoszszabb hatásosságot mutatnak. A PGI2-vel összehasonlítva, ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklinészterek nagyobb szövetfajlagossága megmutatkozik a simaizmú szerveken végzett kísérleteknél, így például a tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált kísérleti nyúl légcsövén végzett vizsgálatoknál, ahol jóval kisebb stimuláció volt megfigyelhető, mint az E-, A- vagy Ftípusú természetes prosztaglandin alkalmazásánál.
Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinokra tipikus tulajdonságokkal rendelkeznek, így például csökkentik a perifériás artériás és koronáriás vaszkuláris ellenállást, gátolják a trombocita-aggregációt és feloldják a vérlemezke-trombusokat, miokardiális citoprotekcíót mutatnak és ezzel csökkentik a szisztemikus vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék az ütésvolument és a koronáriás vérellátást. Ezek a vegyületek alkalmasak a szélhűdés kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a szívinfarktus, perifériás artériás betegségek, az arterioszklerózis és trombózis megelőzésére és gyógyítására, a központi idegrendszer vérszegénységből eredő bántalmainak a megelőzésére és gyógyítására, a sokk kezelésére, a bronchusszűkület gátlására, a gyomorsavkiválasztódás gyengítésére, a gyomor- és bélnyálkahártya citoprotekciójára, továbbá citoprotekcióra a májban és a pankreászban. Rendelkeznek továbbá ezek a hatóanyagok allergiaellenes tulajdonságokkal is, csökkentik még a tüdőérellenállást és a pulmonáris vérnyomást, segítik a vese vérellátását, alkalmazhatók heparin helyett vagy segédanyagként használhatók a hemofiltráció dialízisénél, valamint a vérplazma, különösen a vérlemezkék konzerválására, a szülési fájdalmak csökkentésére, az agyi vérellátás fokozására és hasonlókra. Ezenkívül az új karbaciklin-származékok antiproliferatív és antidiarrhogen tulajdonságokat is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított karbaciklin-származékok kombinációban is alkalmazhatók, például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal.
Ezeknek a hatóanyagoknak az adagja 1-1500 pg/kg/nap, ha humán pacienseknek adjuk be azokat. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaghoz 0,01-100 mg.
Szisztemikus alkalmazásnál az új karbaciklinészterek például a szabad savakhoz viszonyítva jóval hosszabb hatást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a galenusi készítményekben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például nyomáscsökkentők előállítására használhatók. A találmány ily módon kiterjed az (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak.
1. példa (5 E) -(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2~ f 2,3-dihidroxi-propil)-amid
333 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidro-piranilétert feloldunk 4 ml acetonban és az oldathoz 0 ’C-on hozzáadunk 74 mg trietilamint és 100 ml klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 20 percig keverjük, ezután hozzáadjuk 574 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propán 9 ml aceton és 9 ml acetonitril elegyével készített oldatát, majd az egészet 1 óra hosszat 24’C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml metilén-kloridban felveszszük. Az oldatot háromszor kirázzuk konyhasóoldattal, utána magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük.
A maradékot 18 óra hosszat 24 ’C-on együtt keverjük 10 ml 65:35:10 arányú ecetsav/viz/ tetrahidrofurán-eleggyel. Az egészet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen metilén-klorid/ izopropanol (8 : 2) eleggyel, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (CHCI3): 3660, 3380, 2925, 1640, 970/cm.
192 153
2. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro~6a~karbaprosztaglandin-I2-( 2-hidroxi-etil) -amid
500 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-í2-11,15-bisztetrahidro-piranilétert feloldunk 4,5 ml aceton/trietil-amin/klórhangyasav-izobutilészter-elegyben az
1. példában leírt módon. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 577,2 mg 2-amino-etanol 13,5 ml aceton és
13,5 ml acetonitril elegyével alkotott oldatát. Ily módon 586 mg anyagot kapunk, amelyből 300 mgot tovább feldolgozunk. A tetrahidro-piranil-védőcsoportok lehasítását az 1. példában megadott módon hajtjuk végre és így 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR (CHC13): 3600, 3350 (széles), 2930, 1658, 1515, 968/cm.
3. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztagiandin-I2- (2,3,4-trihidroxi-butil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6akarbaprosztaglandin-I2-11,15-bÍsztetrahidropiranil-éterből és 2,3,4-trihidroxi-butil-amínból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3380 (széles), 2930, 1670,
1585, 970/cm.
4. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-glükózamid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglindin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és glükóz-aminból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2925, 1680,
1585, 965/cm.
5. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil~3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2- (2,3-dihidroxi-propil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidroxipiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxi-propánból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2930, 1690, 1580, 960/cm.
6. példa (5E)-( 16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandinl2-( 2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-( 16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és 1-amino2,3-dihidroxi-propánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2925, 1680, 1575, 965/cm.
7. példa ( 5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16~trimetilén6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3~dihidroxi-propil)-amid
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisztetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból a cím szerinti vegyületet.
IR (CHClj): 3600, 3410 (széles), 2930, 1690, 1585, 975/cm.
8. példa (5E)-16,16-Dimetil~18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2- (2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyületet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2930, 1690, 1580, 965/cm.
9. példa (5E)-( 16RS)-16,Í0-Dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karbaprosztaglandin-I2 - (2,3-dihidroxipropil)-amid
A. vegyületet az 1. példában leirt módon állítjuk elő (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihídroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2925, 1680, 1575, 970/cm.
10. példa (5E)-20rMetil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidro-propil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-41
192 153 tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600,3410 (széles), 2930,1685,1570, 965/cm.
II. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetra-dehidro-I6,I6-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil) -amid *
A vegyűletet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-13,14-didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és I-amino-2,3-dihidroxi-propánból.
IR (CHClj): 3600,3410 (széles), 2920,1680,1585, 975/cm.
12. példa (5E)-( 16RS )-16,19-Dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyűletet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-(16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2915,1690, 1580, 965/cm.

Claims (13)

1. Eljárás (I) általános képletű karbaciklinamidok előállítására, a képletben
R, jelentése—NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 2-8 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport,
R2 hidroxilcsoport,
Rj 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X oxigénatom vagy —CH2— csoport,
A transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport,
W hidroximetiléncsoport,
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos, telített alkiléncsoport,
E jelentése —C=C— csoport vagy —CR6=CR7—- általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, azzaljellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet, e képletben R2, R3, X, A, W, D és E jelentése a fent megadottakkal egyezik, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése és klórhangyasav-izobutilészterrel való előzetes reagáltatás után, tercier amin jelenlétében valamely (III) általános képletű amínnal, amelyben R4 jelentése a fenti, reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és a cisz-transz izomereket szétválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propiI)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisztetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxipropánt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2-hidroxi-etil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-k arbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és 2-aminoetanolt használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3,4-trihidroxi-butil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6akarbaprosztaglandin-I2-l 1,15-bisz-tetrahidropiranilétert és 2,3,4-trihidroxi-butiIamint használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-glükózamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és glükózamint használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-15-metíl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-ll,15-bisz-tetrahidroxipiranilétert és 1-amino2,3-dihidroxi-propánt használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-k irbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztagIandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxipropánt használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-16,16dtmetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
0. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16,20-dimetil- í 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetra5
192 153 dehidro-6a-karbaprosztaglandin-12-11,15-bisz-tet rahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxiprcpánt használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-20-meti*.18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propiI)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3dihidroxi-propánt használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-13,14didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-13,14didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztagIandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű karbaciklin-amidot, e képletben R„ R2, R3j A, W, D, E és X jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésnél szokásosan használatos, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és/vagy adalékanyaggal keverünk és a szokásos gyógyszerekké formázzuk a homogén elegyet.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként Q valamely 2-13. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
HU832397A 1982-07-02 1983-07-01 Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them HU192153B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225287 DE3225287A1 (de) 1982-07-02 1982-07-02 Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU192153B true HU192153B (en) 1987-05-28

Family

ID=6167778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832397A HU192153B (en) 1982-07-02 1983-07-01 Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4552875A (hu)
EP (1) EP0098793B1 (hu)
JP (1) JPS5921655A (hu)
AT (1) ATE40352T1 (hu)
AU (1) AU571443B2 (hu)
CA (1) CA1246558A (hu)
DD (1) DD210033A5 (hu)
DE (2) DE3225287A1 (hu)
DK (1) DK303583A (hu)
ES (1) ES523781A0 (hu)
FI (1) FI832430L (hu)
GR (1) GR78624B (hu)
HU (1) HU192153B (hu)
IL (1) IL69134A0 (hu)
NO (2) NO832414L (hu)
ZA (1) ZA834833B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS62277142A (ja) * 1986-05-26 1987-12-02 Mitsui Constr Co Ltd 高圧化学反応装置
US4803054A (en) * 1987-03-13 1989-02-07 Vertech Treatment Systems, Inc. Asymmetric heat-exchange reaction apparatus for effecting chemical reactions
US4792408A (en) * 1987-04-13 1988-12-20 James A. Titmas Associates Incorporated Method and apparatus for enhancing chemical reactions at supercritical conditions
EP0431571A3 (en) * 1989-12-05 1992-01-02 Sagami Chemical Research Center Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives
JP2905864B2 (ja) * 1995-01-18 1999-06-14 工業技術院長 有機性汚泥の油化処理方法
CN1377263A (zh) 1999-08-05 2002-10-30 帝人株式会社 含有含氮化合物作为活性成分的神经损伤治疗剂

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
IT1113341B (it) * 1978-03-31 1986-01-20 Ono Pharmaceutical Co Analoghi della 6,9-metano-pgi2
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4307711A (en) * 1980-02-25 1981-12-29 Doundoulakis George J Sun tracking solar energy collector system
US4346041A (en) * 1980-02-28 1982-08-24 The Upjohn Company Composition and process
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3209702A1 (de) * 1982-03-12 1983-09-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GR77976B (hu) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU571443B2 (en) 1988-04-21
NO832533L (no) 1984-01-16
FI832430L (fi) 1984-01-03
ES8403436A1 (es) 1984-04-01
JPH0342259B2 (hu) 1991-06-26
DE3379042D1 (en) 1989-03-02
FI832430A0 (fi) 1983-07-01
NO156524C (no) 1987-10-07
NO156524B (no) 1987-06-29
AU1649983A (en) 1984-01-05
DE3225287A1 (de) 1984-01-05
EP0098793A1 (de) 1984-01-18
JPS5921655A (ja) 1984-02-03
NO832414L (no) 1984-01-03
ATE40352T1 (de) 1989-02-15
DK303583D0 (da) 1983-07-01
ES523781A0 (es) 1984-04-01
EP0098793B1 (de) 1989-01-25
US4954524A (en) 1990-09-04
CA1246558A (en) 1988-12-13
GR78624B (hu) 1984-09-27
ZA834833B (en) 1984-03-28
IL69134A0 (en) 1983-10-31
US4552875A (en) 1985-11-12
DD210033A5 (de) 1984-05-30
DK303583A (da) 1984-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71122B (fi) Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat
HU206084B (en) Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
IE59760B1 (en) Cyclodextrin clathrates of cabacyclin derivatives and their use as medicaments
EP0215860A1 (de) 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung.
JPS6220989B2 (hu)
HU192153B (en) Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them
HU191057B (en) Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them
JPH0770054A (ja) 生化学的拮抗および疾患処置剤
HU181425B (en) Process for preparing 15-epi-prostacyclins and prostacyclin analogues
CS240962B2 (en) Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
HU191111B (en) Process for producing 5-fluoro-carbacyclines
HU192316B (en) Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
DE3306125A1 (de) Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives&#39; production
JPH0258247B2 (hu)