DE3209702A1

DE3209702A1 - Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE3209702A1
Application number: DE19823209702
Authority: DE
Inventors: Jorge Dr. Casals-Stenzel; Gerda Dr. Mannesmann; Bernd Dr. Radüchel; Norbert Dr. Schwarz; Werner Dr. Skuballa; Michael-Harold Dr. 1000 Berlin Town; Helmut Prof. Vorbrüggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-03-12
Filing date: 1982-03-12
Publication date: 1983-09-22
Also published as: ZA831706B

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Prostacyclin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel.
In den deutschen Offenlegungsschriften DE-OS 28 45 770, 29 00 352, 29 02 442, 29 04 655, 29 09 088 und 29 12 409 werden (5E)- und (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2-Analoga beschrieben. Die Nomenklatur der erfindungsgemässen Verbindungen basiert auf einem Vorschlag von Morton und Brokaw (J.Org.Chem.
44, 2880 (1979)1 Bei der Synthese dieser Verbindungen entstehen stets zwei Doppelbindungsisomere, die durch den Zusatz (5E) oder (5Z) charakterisiert werden. Die beiden Isomeren dieses Prototyps werden durch folgende Strukturformeln verdeutlicht: (5E)-6a-Carbaprostaglandin-I2 (5Z)-6a-Carbaprostaglandin-I2 Aus dem sehr umfangreichen Stand der Technik der Prostacycline und ihrer Analoga weiss man, dass diese Stoffklasse auf Grund ihrer biologischen und pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung von Säugetieren, einschliesslich Menschen geeignet ist. Ihre Verwendung als Arzneimittel stösst jedoch häufig auf Schwierigkeiten, da sie eine für therapeutische Zwecke zu kurze Wirkungsdauer besitzen. Alle Strukturveränderungen haben das Ziel, die Wirkungsdauer sowie die Selektivität der Wirksamkeit zu steigern.
Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Cycloalkylgruppe in die 16-Position des Carbycyclins eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken blutdrucksenkend und bronchodilatatoxisch Sie sind außerdem zur Inhibierung der Thrombozytenaggregation, der Vasodilatation und der Inhibierung der Magensäuresekretion geeignet.
Die Erfindung betrifft Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin R1 den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 in der Bedeutung eines Säurerestes oder des Restes R2, A eine trans-CH=CH- oder C=C-Gruppe, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OR-Gruppe «- oder ß-ständig sein kann, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen, E eine -C=C-3indung oder eine -CR6=CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffatom odg ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor bedeuten, R4 eine Alkyl-, Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe, R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy gruppe, und, falls R1 die Bedeutung eines Wasserstoffatoms hat, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I stellen sowohl (5E)- als auch (5Z)-Isomere dar.
Als Alkylgruppen R2 sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1-10 C-Atomen zu betrachten, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl; tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Heptyl, Hexyl, Decyl.
Die Alkylgruppen R2 können gegebenenfalls 1 bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Cl-C4-Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppen, Di-C1-C4-alkylamine und Tri-C1-C4-alkylammonium. Bevorzugt sind solche Alkylgruppen1 die einfach substituiert sind.
Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor-, Chlor-oder Bromatome, Phenyl, Dimethylamino,Diäthylamino,Methoxy, Äthoxy.
Als bevorzugte Alkylgruppen R2 sind solche mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Hethyl, Äthyl, Propyl, Dimethylaminopropyl, Isobutyl, Butyl zu nennen Als Arylgruppen R2 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, dte jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl., Fluormethyl-, frifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen. Bevorzugt sind die Substituenten in 3- und 4-Stellung am Phenylring, zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Die Cycloalkyl.
gruppe R2 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoff atome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl und Adamantyl. Als heterocyclische Gruppen R2 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl u.a.
Als Säunerest R3 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Trage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfon~ säuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, åromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-C4 Alkyl-, Hydroxy-, CiC4-Alkoxy-, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, C1, Br? erwähnt.
Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure1 Capronsäure, onahthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert .-Butylessigsäure, Cyclopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxye6sigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigßäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit Halogen-,Trifluormethyl-, Hydroxy-, Alkoxy oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropansulfonsäure1 ß~Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methyipiperazino und Morpholinosulfonsäure in Frage.
Die Hydroxygruppen R5 und in W können funktionell abgewandelt sein, beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freien oder abgewandelten Hydroxygruppen in W « oder ßständig sein können, wobei freie Hydroxygruppen bevorzugt sind.
Als Äther und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht sbspaltbare Ätherreste wie beispielsweise der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranylt a-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R3 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-10, insbesondere 1-7 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können.
Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Hexenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 4-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
Als substituierte bzw unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, l-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Flaormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3-und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, C1-C4-Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy. Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. BeispielseiEe seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl, 3-Furyl, 3-Thienyl u.a.
Als Alkylengruppe D kommen geradkettige Alkylenres mit 1 - 5 C-Atomen, in Frage, wie z.B. Methylen, Äthylen, Propylen, Tetra- oder Pentamethylen.
ZurSalzbindung mit den freien Säuren (R2=H) sind anorganische und organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt' Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, N-Methyglucamin, Morpholin, Tris- (hydroxymethyl )-methylamin usw.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R5, W, n, D, E und R4 die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und B eine trans-Doppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Beagenz der Formel III umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe in ein Amid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Wittig-Reagenz der Formel III, das man aus dem entsprechenden Phoshoniumsalz mit Methansulfinylmethylnatrium oder Methansulfinylkalium oder Kalium-ter. -butylat in Dimethylsulfoxid oder Dimethylsulfoxid-Tetrahydrofurangemischen herstellt, wird bei Temperaturen von Oo C bis 1000 C,vorzugsweise 200 G bis 600 C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorgenommen. Die Trennung der dabei erhaltenen Z- und E-konfigurierten Olefine (5,6-Position) erfolgt auf übliche Art, beispieiweise durch Säulen-oder Schichtchromatographie. Bei der vorstehend beschriebenen Wittig-Olefinierung erfolgt, wenn B eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gleichzeitig unter Abspaltung von Bromwasserstoff die Bildung der 13,14-Acetylenbindung Die Verseifung der Prostaglandinester wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren.
Die Einführung der Gruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carboxyverbindungen (R2=H) werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt zum Beispiel dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffes in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diäthyläther mit der Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, vermischt.
Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt.
Diazoalkane sind entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden georg Reactions Bd. 8, Seiten 389 - 394 (19543 Die Einführung der Gruppe -OR2 für R1, bei welcher R2 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin oder Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform, in Frage.
Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen 300 C und + 50 C, vorzugsweise bei +100 C, durchgeführt.
Die Prostaglandin-Derivate der allgemeinen Formel I mit R1 in der Bedeutung einer Hydroxygruppe können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden PG-Säuren in Wasser, welches die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels,zum Beispiel Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu wird die PG-Säure zum Beispiel in einem geeigneten LU;sungsmittel, wie Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder Benzol gelöst und mindestens die stöchiometrische Menge des Amins dieser Lösung zugesetzt. Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.
Die funktionelle Abwandlung der freien OH-Gruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Zur Einführung der Äther schutzgruppen wird beispielsweise mit Dihydropyran in Methylenchlorid oder Chloroform unter Verwendung eines sauren Kondensationsmittels, wie zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, umgesetzt.
Das Dihydropyran wird im Uberschuß angewandt, vorzugsweise in der 4- bis 10-fachen Menge des theoretischen bedarfs Die Umsetzung ist normalerweise bei OOC - 300C nach 15 - 30 Minuten beendet.
Die Einführung der Acylschutzgruppen erfolgt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise mit einem Carbonsäurederivat, wie zum Beispiel Säurechlorid, Säureanhydrid u.a., umsetzt Die Freisetzung einer funktionell abgewandelten OH-Gruppe zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt nach bekannten ethoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Ätherschutzgruppen in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole1 wie Methanol und Äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 206C und 800C durchgeführt.
Die Abspaltung der Silylätherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid. Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan, Methylenchlorid usw. Die Abspaltung wird vorzugsweìse bei Temperaturen zwischen OPC und 80°G durchgeführt.
Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali-oder Erdalkali-carbonaten oder -hydroxyden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole kommen aliphatische Alkohole in Betracht, wie zum Beispiel Methanol, Äthanol, Butanol usw , vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und -hydroxyde seien Kalium- und Natriumsalze genannt, bevorzugt sind Jedoch die Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate und -hydroxyde sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxyd und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei -lO0C bis 700C, vorzugsweise bei 250C.
Die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel I (R2 =H) werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triäthylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt. Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R3=H) erfolgt in einem inerten Lösung mittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Hexamethylphophorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen -30°C und +60°C, vorzugsweise bei O0C bis 30°C.
Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe NHR3 für R1 besteht in der Umsetzung einer l-Carbonsäure der allgemeinen Formel 1 (R2=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, 0 = C = N - R3 worin R3 die obenangegebene Bedeutung hat.
Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I (R1=OH) mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V erfolgt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z.B. Triathylanin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten fsungßmittel, vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran, Aceton, Dimethylacetamid, Methylenchlorid, Diäthyläther, Toluol, bei Temperaturen zwischen -80°C bis 100°C, vorzugsweise bei OOC bis 30°C, vorgenommen werden.
Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OS-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, die freie Hydroxylgruppen im Prostanrest enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Xther- oder Acylreste intermediär geschützt sind.
Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise einen Aldehyd der Formel IV mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel V worin D, E, R4 und n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart eines Deprotonierungsmittels, wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kaliumhydrid und gegebenenfalls (für B in der Bedeutung einer -CH=CBr-Gruppe) eines Bromierungsmittels, wie beispielsweise N-Bromsuccinimid, zu einem Keton der allgemeinen Formel VI umsetzt.
Nach Reduktion der Ketogruppe mit Natriumhorhydrid und gegebenenfalls Epimerentrennung, Verseifung der Estergruppe beispielsweise mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung mit wäßriger Essigsäure sowie gegebenenfalls Epimerentrennung gelangt man zum Keton der allgemeinen Formel VII Die Verätherung der Hydroxylgruppen mit z. B. Dihydropyran in Gegenwart katalytischer Mengen p-Toluolsulfonsäure liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel II.
Die Herstellung der Phosphonate der allgemeinen Formel V erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Esters der allgemeinen Formal VIII Worin n, D, E, und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Rb eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet, mit dem Anion von Methylphosphonsäuredimethylester Die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel VIII erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Dianions IX mit einer Halogenverbindung X, wobei n, D, E, die obenangegebene Bedeutung haben und X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
X-D-E-R4 X Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatoriscb. Sie sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Ageregation. Folglich stellen die neuen Darbacyclin-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoff dar.
Darüber hinaus weisen sie bei ännlichem Wirkungsspektrum, verglichen mit entsprechenden Prostaglandinen, eine höhere Spezifität und vor allem eine wesentlich längere Wirksamkeit auf. Im Vergleich zu PGI2 zeichnen sie ic durch größere Stabilität aus. Die hohe Gewebsspezifität der neuen Prostaglandine zeigt sich bei der Untersuchung an glattmuskulären Organen, wie z.B.
am Meerschweinchenileum oder an der isolierten Kaninchentrachea, wo eine wesentlich geringere Stimulation zu beobachten ist als bei der Applikation natürlicher Prostaglandine vom E-, A- oder F-Typ.
Die neuen Carbacyclin-Analoga besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z.3. Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdruckes ohne zugleich Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall, Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungens koronarer Thrombose, des Herzinfarkte, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Trombose, Prophylaxe und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und Darmschleimhaut , Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas, antiallergische Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren Blutdruckes, Förderung der Nierendurchblutung, Anwendung an Stelle von Heparin oder als Adjuvans bei der Dialyse der Håmofiltration, Konservierung von Blutplasmakonserven, besonders von Blutplättchenkonserven, Inhibierung von Geburtswehen, Behandlung von Schwangerschaftstoxikose, Erhöhung der zerebralen Durchblutung etc. Außerdem besitzen die neuen Carbacyclinderivate antiproliferative und antidiarrhoegene Eigenschaften. Die Carbacycline dieser Erfindung können auch in Kombination, z. B. mit ß-Blokkern oder Diuretika, verwendet werden.
Die Dosis der Verbindungen ist 1-1500 g/kg/Tag, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die Einheitsdosin für den pharmazeutischen akzeptablen Träger beträgt 0,Cl-100 mg.
Bei intravenöser Injektion an wachen, hypertonen Ratten in Dose von 5, 20 und 100 ug/kg Körpergewicht zeigen die erfindungscemäßen Verbindungen eine stärkere blutdrucksenkende und länger anhaltende Wirkung als PGE2 und PGA2, ohne wie PGE2 DLI.rchfälle oder PGA2 kardiale Arrhythmien auszulösen.
Bei intravenöser Injektion an narkotisierten Kaninchen zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Vergleich zu PGE2 und PGA2 eine stärkere und erheblich länger anhaltende Blutdrucksenkur6, ohne daß andere glattmuskuläre Organe oder Organfunktionen beeinflußt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare, wässerige oder ölige Lösungen benutzt. Fur die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Hilfsstoffen z.B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Beispiel 1 (5E) - 18, 18, 19, 19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-6a- carba-prostaglandin-12 Zu einer Lösung von 9,36 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 4,74 g Kalium-tert.-butylat und rührt noch 45 Minuten bei 5° C nach.Zur roten Ylenlösung fügt man eine Lösung von 1,65 g (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- CE)(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-1-en-6-inyl]-bicyclo [3.3.o]octan-3-on in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 3 Stunden bei 350 C Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit Zitronensäure auf pH4 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Sole geschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie. Mit Hexan/Essigester (1:1) erhält man zunächst 280 mg des Z-konfigurierten Olefins sowie als polarere Komponente 700 mg (5E)-18,18,19, 19-Tetradehydro -16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses öl IR; (CHC13) 3520, 2940, 2860, 1710, 1073, 1019, 972/cm Zur Schutzgruppenspaltung rührt man 650 mg des vorstehend erhaltenen Produktes mit 20 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 24 Stunden bei 250 C, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel. Mit ssigester/O,l % Essigsäure erhält man 320 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR 3600, 3520, 3410 (breit), 2937, 2860, 1710, 972/cm 1 a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester Zu einer Lösung von 44,52 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -300 C 265 ml 1,66 M Butyllithium-Lösung in Hexan und anschließend 20,02 g Cyclobutancarbonsäure. Man rührt noch 30 Minuten bei -10° C und tropft dann 31,92 g l-Brom-2-butin zu, rührt 16 Stunden bei 250 C und gießt auf 600 ml Eiswasser. Nach Ansäuern mit 2 N Salzsäure auf pH 4 wird mit Äther extrahiert, der Extrakt mit Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum der Äther abgedampft. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 18 g 2,2-Trimethylen-hex-4-in-Säure (Kp 1400-1430, 15 Torr).
IR: 3520, 2985, 2961, 1700, 1425, 1408, 1100, 1035, 920, 880/cm Zur Veresterung kocht man 14 g der so erhaltenen Carbonsäure in 200 ml Methanol und 2 ml conc. Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß Man kühlt ab, gab auf 150 g Eis und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird mit Sodalösung und Sole gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und der Äther im Vakuum abgedampft. Man erhält nach Destillation (Kp 92-94 bei 15 Torr) 13 g 2, 2-Trimethylen-hex-4-in-Säuremethylester.
IR: 2985, 2951, 292L, 2858, 1725, 1431, 30, 1099, 978, 875/cm Zu einer Lösung von 21,35 g Methanphosphonsäuredimethylester in 300 ml Tetrahydrofuram tropft man bei -70 C 200 ml 1,7 M Butyllithiumlösung in Hexan. Nach 20 Minuten wird eine Lösung von 13 g des vorstehend hergestellten Esters in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft und weiter 5 Stunden bei -70° gerührt. Anschließend wird mit 12 ml Essigsäure versetzt und im Vakuum weitgehend eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser gelöst und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes (Kp 133°-139° C bei 0,5 Torr) erhält man 15,1 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
IR: 3420 (breit), 2988, 2952, 2850, 1702, 1251, 1030/cm 1 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 [(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl] -bicyclo-[3.3.0]octan Zu einer Suspension von 980 mg Natriumhydrid in 200 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 0° C eine Lösung von 11,62 g des nach Beispiel 1 a hergestellten Phoßphonats in 120 ml Dimethoxyäthan und rührt 1 Stunde bei 0° C Anschließend tropft man eine Lösung von 11,40 g (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0]octan in 120 ml Dimethoxyäthan ein. Nach 2 Stunden bei 00 C gießt man auf 800 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Äther (1:1) erhält man 9,10 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 2859, 1712, 1686, 1621, 1600, 1584, 1270, 980, 942/cm 1 c) (1R,5S,6R,7R 3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E) (3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl]- -bicyclo[3.3.0]octan Eine Lösung von 8,10 g des nach Beispiel 1 b hergestellten Ketons in 200 Methanol wird bei 400 C mit 3,60 g Natriumborhydrid versetzt . Anschließend rührt man 30 Minuten bei 400 C, verdünnt dann mit 2 1 Äther, schüttelt mehrmals mit je 50 ml Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Hexan (7 + 3) gereinigt. Man erhält 4,9 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 2958, 2881, 1713, 1601, 1586, 1275, 970, 943/cm.
Außerdem erhält man 3,55 g der 15ß-Hydroxy-Verbindung als polare Komponente. (PG-Nummerierung).
1 d) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E) (3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-l-en-6-inyg -bicyclo .3.0octan-3-on Eine Lösung von 4,90 g der nach Beispiel 1 c hergestellten Verbindung in 150 ml Methanol rührt man über Nacht mit 2,25 g wasserfreiem Kaliumcarbonat. Man engt im Vakuum ein, nimmt in 1 1 Äther auf, schüttelt mit Wasser und trocknet über MgS04. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 4,75 g rohes Diol, das man 20 Stunden mit 170 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) bei Raumtemperatur rührt.
Anschließend dampft man im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Hexan/Essigester (3 + 7). Dabei erhält man 2,95 g des Keto-diols, das man in 100 ml Dichlormethan löst und bei Oo C mit 4 g Dihydropyran und 30 mg p- Toluolsulfonsäure versetzt. Man rührt 30 Minuten bei 0° C, gießt auf 50 ml Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert mit Dichlormethan, trocknet über Hagnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand chromatographiert man an Kieselgel mit Hexan/Essigester (7+3) und erhält 3,92 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2941, 2868, 1738, 972/cm Beispiel 2 (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 9,40 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylsulfoxid und 8 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 4,75 g Kalium-tert-butylat und rührt 45 Minuten bei 50 C nach. Zur roten Ylenlösung fügt man eine Lösung von 1,95 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- g3S)-2-brom-3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-4 ,4-trimethylen-oct-l-en-6-iny]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on in 4 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 40° C. Man gießt dann auf Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Hit Hexan/Essigester (3 + 2) erhält man zunächst 200 mg des 5Z-konfigurierten Olefins, sowie als polarere Komponente 730 mg (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses Öl.
IR: 3520, 2941, 2860, 1710, 1020/cm Zur Abspaltung der Schutzgruppen rührt man 700 mg des vorstehend erhaltenen Produktes mit 25 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) über Nacht bei 250 C, dampft im Vakuum ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Essigester /0,1 96 Essigsäure. Man erhält 350 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3405 (breit), 2930, 2221, 1711, 1603, 1012/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 2 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Athylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl)-bicyclo-[3.3.0] octan Zu einer Suspension von 1,81 g Natriumhydrid (55-ig in Mineralöl) in 180 ml Dimethoxyäthan tropft man bei 0° C eine Lösung von 11,8 g 2-Oxo-3,3-trimethylenhept-5-in-phosphonsäuredimethylester in 75 ml Dimethoxyäthan, rührt eine Stunde bei 0° C und fügt dann 7,40 g fein gepulvertes N-Bromsuccinimid hinzu. Man rührt 30 Minuten bei 0° C, versetzt mit einer Lösung aus 11,40 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-Athylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0]octan in 90 ml Dimethoxyäthan und rührt 2 Stunden bei 0° C. Anschließend gießt man auf gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Man wäscht den Extrakt mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Äther (1 + 1) erhält man 8,92 g der Titelverbindung als öl.
IR: 2935, 2878, 1712, 1690, 1602, 1588, 1450, 1275, 944/cm 2 b) (lR,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- (3S)-2-brom-3-hydroxY-4,4-trimethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan-3-on Zu einer Lösung von 8,50 g des nach Beispiel 2 a hergestellten Ketons in 175 ml Methanol fügt man bei -400 C portionsweise 3,60 g Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten bei 400 C Anschließend verdünnt man mit Äther, wäscht mit Sole neutral, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft in Vakuum ein. Das Rohprodukt (Epimerengemisch) löst man in 250 ml Methanol, fügt 3,60 g Kaliumcarbonat zu und rührt über Nacht bei 25° C. Anschließend engt man im Vakuum ein, verdünnt mit Äther und wäscht mit Sole neutral. Man trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand rührt man 16 Stunden bei 250 C mit 300 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10) und dampft anschließend im Vakuum ein. Durch Chromatographie an Kieselgel mit Äther/Dichlormethan erhält man 2,10 g der 15ß-Hydroxy-Verbindung (PG-Nummerierung) sowie als polarere Komponente 2,90 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses Öl.
IR: 3600, 3420 (breit), 2957, 2931, 1738, 1600, 1405/cm 2 c) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- 3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenoct-l-en-6-inyQ -bicyclo [3.3.0] octan-3-on Eine Lösung von 2 g des nach Beispiel 2 b hergestellten a-Alkofiols, 20 mg p-Toluolsulfonsäure und 2 g Dihydropyran in 50 ml Dichlormethan rührt man 30 Minuten bei 00 C. Anschließend verdünnt man mit Dichlormethan, schüttelt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhält man mit Hexan/Ather (6 + 4) 2,60 g der Titelverbindung als farbloses 01.
IR: 2938, 2865, 1735, 1452, 1121/cm Beispiel 3 (5E)-20-Methyl-18,18,1i,19-tetradehydro-l6-ll6-trimethylen -6a-carba-prostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- E E)-(3R) -3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyj] -bicyclo[3.3.0.] octan-3-on 630 mg (5E)-20-Methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2-11,15-bis-(tetrahydropyranyläther) als farbloses dl.
IR: 3520, 2940, 2862, 1712, 1070, 1020, 974/cm Nach Abspaltung der Schutzgruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 3405 (breit), 2938, 2862, 1710, 972/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 3 a) 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-phosphonsäuredimethylester In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus Cyclobutancarbonsäure und l-Brom-2-pentin die 2,2-Trimethylen-hept-4-in-Säure (Kp15 159-160° C), die nach Veresterung den Hethylester liefert (Kpl5 111-112° C).
Umsetzung mit der Lithiumverbindung von Elethanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a führt zur Titelverbindung, Kp 145-147° C bei 0,3 Torr.
IR: 3420 (breit), 2982, 2948, 2851, 1702, 1250, 1028/cm 3 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 [(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 11,40 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0] octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-pho6phonsäuredimethylester 10,02 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2942, 2861, 1712, 1688, 1620, 1600, 1585, 1270, 981, 944/cm 3 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 10 g der nach Beispiel 3 b hergestellten Verbindung 5,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 2937, 2880, 1712, 1601, 1585, 1270, 972, 948/cm 3 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylennon-l-en-6-inyl]-bicyclol[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 5,50 g der nach Beispiel 3 c hergestellten Verbindung durch Esterspaltung, Ketalspaltung und Schutz der Hydroxygruppen als Bis-tetrahydropyranyläther 4,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 2865, 1738, 976/cm Beispiel 4 (5E)-20-Äthyl-18 18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 700 mg (lR,5S,6R,7R)-7-Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inys -bicyclo [3.3.O] octan-3-on 270 mg (5E)-20-Äthyl-18,18,19,19-te tradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther als farbloses Öl.
IR: 3520, 2945, 2870, 1711, 1072, 1020, 976/cm Nach Abspaltung der Schutz gruppen gemäß Beispiel 1 erhält man 140 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
IR: 3600, 3505, 3410 (breit), 2940, 1711, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 4 a) 2-Oxo-),3-trimethylen-non-5-in-phosPhonsäure-dimethylester In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus Cyclobutansäure und l-Brom-2-hexin die 2,2-Trimethylenoct-4-in-Säure (Kp 178-180 C bei 14 Torr), die nach Veresterung den Methylester liefert (Kp 128-130° C bei 15 Torr). Umsetzung mit der Lithiumverbindung von Methanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a führt zur Titelverbindung (Kp 150-1520 C bei 0,1 Torr) IR: 3420 (breit), 2986, 2951, 2850, 1704, 1250, 1031/cm 4 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-3-oxo-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 10,0 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo E3.3.0) octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylen-non-5-in-phosphonsäuredimethylester 8,50 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2945, 2860, 1712, 1687, 1601, 1585, 1269, 978, 948/cm 4 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo[3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 8,00 g der nach Beispiel 4 b hergestellten Verbindung 4,85 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
Igl 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1272, 974, 946/cm 4 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- [(E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylendec-l-en-6-iny -bicyclo [3.3.0] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 4,00 g der nach Beispiel 3 c hergestellten Verbindung durch Esterspaltung, Ketalspaltung und Schutz der Hydroxygruppen als Bis-tetrahydropyranyläther 3,10 g der Titelverbindung als farbloses 01.
IR: 2940, 2860, 1738, 974/cm Beispiel 5 (5E)-13,14-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradhydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Zu einer Lösung von 4,71 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 10 ml Dimethylsulfoxid und 5 ml Tetrahydrofuran fügt man bei 5° C innerhalb von 45 Minuten 2,38 g Kalium-tert-butylat und rührt 45 Minuten bei 5° C nach. Zur roten Ylenlösung tropft man eine Lösung von 1,00 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(3S)-2-brom-5-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimet}vlen-non-1-en-6-inyQ -bicyc1o3.3.o)octan-3-on in 2 ml Tetrahydrofuran und rührt 4 Stunden bei 40° C. Man gießt; auf Eiswasser, säuert mit Zitronensäure auf pH 4 an, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel.
Mit Hexan/Essigester (1:1) erhält man zunächst 170 mg (5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bistetrahydropyranyläther und als polarere Komponente 430 mg der entsprechenden 5-E-Verbindung, die man zur Abspaltung der Schutz gruppen mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei 250 C rührt. Man dampft ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester und erhält 190 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2935, 1712, 1602, 1015/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 5 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-)-oxo-4,4-trimeth,ylen-non-1-en-6-inyl)-bicyclo [3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 6,49 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-oct-5-in-phosphonsäuredimethylester, 9170 g N-Bromsuccinimid und 5,70 g (1R,5S,6R,7R) -3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo [3.3.0] octan 5,10 g der Titelverbindung als öl.
IR: 2942, 2877, 1712, 1688, 1600, 1585, 1451, 1270 948/cm 5 b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- E(35)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-l-en-6-ingi3 -bicyclo[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus 5 g der nach Beispiel 5 a hergestellten Verbindung durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Abspaltung des Benzoats mit Kaliumcarbonat in Methanol und Ketalspaltung 1,75 g der Titelverbindung als farbloses Ö1.
IR: 3600, 3410 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600, 1407/cm 5 c)(1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 1,50 g des nach Beispiel 5 b hergestellten Diols mit Dihydropyran und p-Toluolsulfonsäure 1,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 2861, 1738, 1450, 1120/cm Beispiel 6 5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl-18 18,19 19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 Man rührt 160 mg (5Z)-13,14-Didehydro-20-methyl,18,18,19,19-tetradehydro-16 ,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranyläther (hergestellt nach Beispiel 5) mit 5 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 16 Stunden bei 250 C. Anschließend dampft man im Vaknum ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Essigester und erhält 75 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2938, 2221, 1712, 1600, 1015/cm Beispiel 7 (5E)-20-Äthyl-13,14-didehydro-18,18,19, 19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 1,50 g (1R,5S,6R,7R)-7-Tetrahydropyran-2-yloxy-6- t(3S)-2-brom-3 (tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo E3.3.0octan-3-on 270 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2932, 2226, 1712, 1601, 1015/cm Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt: 7 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-in,zl)-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 12,9 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-non-5-in-phosphonsäuredimethylester, 7,40gN-Bromsuccinimid und 11,40 g (1R,5S,6R,7R)-3,3ithylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo C3 3 0,9 octan 11,25 g der Titelverbindung als Öl.
IR: 2941, 2875, 1711, 1690, 1602, 1586, 1451, 1275, 948/cm 7 b) (1R,5S,6R,7R)-7-Hydroxy-6- [(3S)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-dec-l-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus -10 g des nach Beispiel 7a hergestellten Ketons 2,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3420 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600, 1402/cm 7 c) (1R,5S,6R,7R)-7- (tetrayhdropyran-2-yloxy/-6- [(3S)-2-brom-3-(tetrahydronpyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-dec-1-en-6-inyl] -bicyclo g) 3 i octan-5-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 2 g des nach Beispiel 7 b hergestellten Diols 2,45 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2942, 2862, 1737, 1453, 1120/cm Beispiel 8 (5E)-20-Methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a- carba-prost aglandin- 12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 1,50 g (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6[(E)-(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0]-octan-3-on 300 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3405 (breit), 2938, 2855, 1711, 976/cm 8 a) 2-Oxo-3 13-trimethylen-oct-6-in-phosphonsäuredimethylester Man verfährt zunächst analog Beispiel 1 a und erhält aus Cyclobutancarbonsäure und 1-Brom-3-Pentin- die 2,2-Trimethylen-hept-5-in-Säure (Kp 155-158° C bei 14 Torr) und durch Veresterung mit Methanol/Schwefelsäure den 2,2-Trimethylen-hept-5-in-Säuremethylester (Kp 108-110° C bei 15 Torr) IR: 2965, 2950, 2921, 2849, 1728, 1430, 1330, 1097, 970, 870/cm und daraus mit Methanphosphonsäuredimethytelester gemäß Beispiel 1 a die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit, Kp 148-150° C bei 0,3 Torr.
IR: 3420 (breit), 2990, 2954, 2848, 1702, 1250, 1030/cm 8 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- ¢E)-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] bicyclo [3.3.0] octan In Analogie zu Beispiel 1 a erhält man aus 10 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyclo[3.3.0]octan und dem nach Beispiel 8 a hergestellten Phosphonat 11,30 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2942, 2860, 1710, 1688, 1620, 1600, 1585, 1275, 980, 948/cm 8 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl]-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 11,0 g des nach Beispiel 8 b hergestellten Ketons 7,51 g der Titelverbindung (15α-Hydroxy) als farbloses Öl.
IR: 3600, 3510, 2940, 2881, 1712, 1600, 1585, 1275, 974, 947/cm 8 d) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrah24roEyran-2-yloxy)-6- gE)-(3R)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo 3. octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 5 g des nach Beispiel 8 c hergestellten 15a-Alkohols 4,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 2862, 1738, 974/cm Beispiel 9 (5E)-13,14-Didehydro-20-methyl-19,19,20,20-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandinI2 In Analogie zu Beispiel 2 erhält man aus 500 mg (IR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom 3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4 trimethylen-non-l en-?-iny -bicyclo [3.3.0]octan-3-on 105 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2938, 2228, 1710, 1601, 1010/cm 9 a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-(2-brom-3-oxo-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl)-bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 2 a erhält man aus 5 g (lR,5S ,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo .3. octan mit 2-Oxo-3,3-trimethylenoct-6-in-phosphonsäuredimethylester und N-Bromsuccinimid 4,75 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 2938, 2876, 1712, 1688, 1602, 1588, 1451, 1270, 948/cm 9 b) (lR,5S ,6R17R)-7-Hydroxy-6- [(3S)-2-brom-3-hydroxy-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 b erhält man aus 3,10 g des nach Beispiel 9 a hergestellten Ketons 700 mg der Titelverbindung (l5a-Hydroxy) als farbloses Öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2955, 2930, 1738, 1600/cm 9 c) (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(3S)-2-brom-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-non-1-en-7-inyl] -bicyclo [3.3.0.] octan-3-on In Analogie zu Beispiel 2 c erhält man aus 600 mg des nach Beispiel 9 b hergestellten Diols 730 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 2940,2868, 1740, 1451, 1120/cm Beispiel 10 (5E)-18,18,19 t 19-Tetradehydro-16,16-tetramethylen-6a-carbaprostaglandin-12 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl] -bicyclo [3.3.0)octan-3-on 105 mg der Titelverbindung als farbloses ö1.
IR: 3600, 3525, 3410 (breit), 2938, 2860, 1710, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 10 a) 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester Zu einer Lösung von 44,52 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran gibt man bei 300 C 265 ml 1,66 M Butyllithium-Lösung in Hexan. Anschließend tropft man 22,83 g Cyclopentancarbonsäure zu, rührt 30 Minuten bei -100 C und tropft dann 31,92 g 1 Brom-2-butin zu, rührt 16 Stunden bei 250 C und gießt auf 600 ml Eiswasser, säuert mit Salzsäure an, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole und engt im Vakuum ein. Nach Destillation des Rückstandes erhält man 21,30 g 2,2-Tetramethylen-hex-4-in-6äure, Kp 155-157]° bei 13 Torr.
IR: 3520 (breit), 2982, 2960, 1702, 1425, 1100, 1035/cm Zur Veresterung werden 20 g der Säure in 250 ml Methanol und 2,5 ml conc. Schwefelsäure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 18,10 g 2,2-Tetramethylen-hex-4-in-säuremethylester, Kp 110-111° C bei 14 Torr.
IR: 2951, 2860, 1728, 1430, 1331, 1098/cm Dieser Ester wird durch Umsetzung mit 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a in die Titelverbindung überführt, Kp 120-122° C bei 0,16 Torr.
IR: 3425 (breit), 2980, 2951, 2853, 1705, 1250, 1033/cm 10 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- [(E)-3-oxo-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo 5.3.00octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 5 g (lR,55,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7benzoyloxy-6-formyl-bicyclo E3.3.0)octan mit 2-Oxo-3,3-tetramethylen-hept-5-in-phosphonsäuredimethylester 5,35 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2940, 2865, 1711, 1684, 1622, 1600, 1585, 1275, 978, 947/cm 10 c) (lR,5S,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 gE)-(3R)-3-hydroxy-4,4-tetramethylen-oct-1-en-6-inyl]-bicyclo 6.3.4 octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 5,20 g des nach Beispiel 10 b hergestellten Ketons 2,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3515, 2945, 2878, 1712, 1601, 1585, 1274, 976, 947/cm 10 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(3R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-tetramethylenoct-1-en-6-inyl]-bicyclo[3.3.0] octan-5-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 2,75 g der nach Beispiel 10 c hergestellten Verbindung 2,05 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2943, 2870, 1740, 976/cm Beispiel 11 (5E)-18,19-Didehydro-19-methyl-16,16-trimethylen-6acarba-prostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 500 mg (1R,5S,6R,7R)-7-( Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [(E)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylenocta-1,6- dieny]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on 112 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 3600, 3520, 3410 (breit), 2935, 1711, 1601, 976/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 11 a) 6-Methyl-2-oxo-3, 3-trimethylen-hept-5-en-phosphon säuredimethylester Zu einer Lösung von 53,10 g Diisopropylamin in 250 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -30° 318 ml 1,66 M Butyllithiumlösung in Hexan und anschließend 24.02g Cyclobutancarbonsäure. Man rührt noch 30 Minuten bei -10° C und tropft dann 42,91 g 1-Brom-3-methyl-2-buten zu und rührt 18 Stunden bei 250 C.
Anschließend gießt man auf 1 1 Eiswasser, stellt mit 2N Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Äther, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum den Äther ab. Den Rückstand destilliert man und erhält 26,30 g 5-Methyl-2,2-trimethylen-hex-4-en-Säure (Kp 158-159 C bei 14 Torr), die analog Beispiel 1 a 23,5 g 5-Methyl-2, 2-trimethylen-hex-4-en-Säure-methylester (Kp 108-1100 C bei 14 Torr) liefert.
IR: 2980, 2948, 2857, 1728, 1430, 1080, 932/cm Aus 20 g des vorstehend hergestellten Methylesters erhält man durch Umsetzung mit Methanphosphonsäuredimethylester gemäß Beispiel 1 a 23,30 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. Kp 138-140 C bei 0,15 Torr.
IR: 3420 (breit), 2988, 2950, 2855, 1704, 1250, 1035/cm 11 b) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-7-methyl-3-oxo-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo 5o3 o3 octan In Analogie zu Beispiel 1 b erhält man aus 5 g (lR,5S,6R,7R)-3 ,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6 formyl-bicyclo [3.3.0]octan und dem nach Beispiel 11 a hergestellten Phosphonat 5,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR: 2948, 2860, 1712, 1620, 1600, 1585, 1272, 977, 948/cm 11 c) (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-(3R)-3-hydroxy-7-methyl-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo[3.3.0]octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 5,00 g des nach Beispiel 11 b hergestellten Ketons 2,88 g der Titelverbindung (15a-Hydroxy) als farbloses öl.
IR: 3600, 3510, 2940, 2868, 1712, 1600, 1584, 1272, 978, 948/cm 11 d) (lB,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- gE)-(3R)-7-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyX -bicyclot5.3. octan-3-on In Analogie zu Beispiel 1 d erhält man aus 2,50 g der nach Beispiel 11 -c hergestellten Verbindung 1,90 g der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 2940, 2871, 1738, 976/cm Beispiel 12: (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-N-methansulfonyl-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid Eine Lösung von 190 mg (5E)-18,18,19,19-Tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2(hergestellt nach Beispiel 1) in 4 ml Dimethylformamid wird bei 00 C mit 80 mg Chlorameisensäurebutylester und 60 mg Triäthylamin versetzt. Nach 30 minuten werden 240 mg des Natriumsalzes von Methylsulfonamid (hergestellt aus Methylsulfonamid und Natriummethylat) und 1 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zugesetzt und 3 Stunden bei 25°C gerührt. Anschließend gibt man das Reaktionsgemisch auf Citratpuffer (pH 5), extrahiert mehrere Male mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Dichlormethan und 1-5 % Isopropanol erhält man 135 mg der Titelverbindung als öl.
IR: 3600, 3410 (breit), 2960, 2855, 1728, 976/cm Beispiel 13: (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostaglandin-I2-carboxamid 200 mg (5E)-13,14-Didehydro-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carba-prostanglandin-I2 (s.Beispiel 2) werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 00 C mit 90 mg Triäthylamin und 98 mg Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach 1 Stunde wird bei O° C für 10 Minuten Ammoniakgas eingeleitet, dann 1 Stunde bei 25° belassen. Man verdünnt dann mit Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, wäscht den Extrakt mit Sole, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man reinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/1-5 % Isopropanol und erhält 160 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR: 3600, 3540, 3405, 2955, 2868, 2220, 1670, 1588/cm Beispiel 14: (5E)-18,19-Didehydro-l9-chlor-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2 In Analogie zu Beispiel 1 erhält man aus 2 g (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-6- &E)-(3R)-7-chlor-3-(tetrahydrópyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienys -bicyc1o.3.03octan-3-on durch Wittig-Reaktion (6 Stunden beim Raumtemperatur) und anschließende Schutzgruppenabspaltung 130 mg der Titelverbindung als farbloses öl.
IR:(Film): 3500 (breit), 2930, 2850, 1710, 1660, 975/cm Die Ausgangsmaterialien für die obige Titelverbindung werden wie folgt hergestellt: 14 a) 6-Chlor-2-oxo-3,3-trimehylen-hept-5-en-phosphonsäuredimethylest er Man gibt zu einer Lösung von 45 g Diisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran bei 300 C 267 ml einer 1,66 X Butyllithiumlösung in Hexan und danach 20,2 g Cyclobutancarbonsäure. Nach 30-minütigem Nachrühren bei -10° C werden 30 g l,3-Dichlor-buten-(2) zugetropft. Man läßt 16 Stunden bei Raumtemperatur rühren, gießt anschließend auf 1 1 Eiswasser, stellt mit 2 N Salzsäure auf pH 4 ein, extrahiert mit Äther, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Destillation gereinigt. Man erhält 22,3 g 5-Chlor-2,2-trimethylen-hex-4-ensäure (Kp 146-150 C bei 4 Torr), die analog Beispiel 1 a 21 g 5-Chlor-2,2-trimethylen-hex-4-ensäure-methylester (Kp= 107-110 C bei 4 Torr)liefern.
IR:(Film): 2970, 2950, 2890, 1735, 1665, 1195, 1170/cm Gemäß der Vorschrift in Beispiel 1 a erhält man aus den 21 g Mehtylester durch Umsetzung mit Methanphosphonsäuredimethylester 20,5 g der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.
IR:(Film): 3400, 2980, 2945, 2850, 1710, 1666, 1260, 1030/cm 14 b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6- gE)-7-chlor-3-oxo-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0]octan In Analogie zurVorschrift in Beispiel 1 b erhält man aus 6 g (1R,5S,6R,7R)-3,3-Äthylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan und dem in Beispiel 14 a beschriebenen Phosphonat 6,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR:(Film): 2950, 2855, 1720, 1670, 1630, 1600, 1583, 1270, 715/cm 14 c) (lR5S,6R,7R)-3,3-thylendioxy-7-benzoyloxy-6- EE)-(3R)-7-chlor-3-hydroxy-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo . 3. octan In Analogie zu Beispiel 1 c erhält man aus 6,2 g des nach Beispiel 14 b hergestelltena,ß-ungesättigten Ketons 3,2 g der Titelverbindung (l5a-Alkohol)als farbloses 01.
IR:(Film): 3500 (breit), 2950, 2860, 1720, 1665, 1600, 1580, 1270, 715/cm 14 d) (1R,5S,6R,7R)-7-(Tetrahydropyran-2-yloxy-6- 1(E)-(3R)-7-chlor-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-4,4-trimethylen-octa-1,6-dienyl] -bicyclo [3.3.0] octan-3-on Analog zur Vorschrift in Beispiel 1 d erhält man aus 3,1 g der nach Beispiel 14 c hergestellten Verbindung 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (Film) 2940, 2870, 1735, 1665, 1180, 1125, 1080, 1020/cm

Claims

Patentansprüche 1) Carbacyclinderivate der allgemeinen Formel I worin B1 den Rest OR2, wobei R2 Wasserstoff, Aryl, Cycloalkyl;@ Aryl oder einen heterocyclischen Rest bedeuten kann, oder den Rest NHR3 mit R3 Dit R3 in der Bedeutung ines Siurerest es oder des Restes B2, A eine trans-CH=CH- oder -C#C-Gruppe, W eine freie oder funktionell@abgewandelte Hydroxymethylengruppe, wobei die OH-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeuten kann, D eine geradkettige Alkylengruppe lit 1 - 5 C-Atomen, E eine -C#C-Bindung oder eine -CR6=-CR7-Gruppe darstellt, wobei R6 und R7 sich unterscheiden und ein Wasserstoffatoi oder eine Alkylgruppe iit 1 - 5 C-Atomen bedeuten oder ein Wasserstoffaten od# ein Halogenatom,.

vorzugsweise Chlor bedeuten, R4 eine Älkyl-, Cycloalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe R5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, und, falls R1 die Bedeutung eines Wasserateffatoms hat, deren Salze itt physiologiseh verträglichen Basen bedeuten.
2) Verfahren zur Herstellung von Carbacyclinderivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R5, W, n, D, E und R4 die obenangegebenen Bedeutungen aufweisen und B eine trans-Doppelbindung oder eine -CH=CBr-Gruppe bedeutet, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen mit einem Wittig-Reagens d.r Formel III umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt und/oder geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen verestert, veräthert und/oder eine veresterte Carboxygruppe verseift oder eine Carboxygruppe in ein Alid oder mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.
3) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen des Anspruchs 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.