HU198468B - Process for producing 1,3-dioxane derivative and pharmaceutical compositions comprising the compound - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új 0) képletű 4(Z) -6-([2,4,5-cisz]-2-(trifluor-metil)-4-fenil-1,3-dioxan-5 -il)-hexénkarbonsav előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyület a thromboxán A2 (a továbbiakbamTXAa) egy vagy több biológiai hatását gátolják, ennek megfelelően a gyógyászatban használható fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Ismert, hogy a TXA2 nagymértékben fokozza a vérlemezkék aggregációját, ugyanakkor erős éröszszehúzó hatással is rendelkezik. A TXA2 a hörgők és a légcső sima izomzatára is erős összehúzó hatást fejt ki. Ennek megfelelően a TXAo igen sokféle kórképben, pl. iszkémiás szívbetegségekben (így szívizojn-infarktusban, anginában, agyér-betegségekben, köztük az átmeneti agyi iszkémiában, migrénben és gutaütésben), perifériás érrendszeri megbetegedésekben (így érelmeszesedésben, mikroangiopathiában, magas vérnyomásban és a lipoid-háztartás zavaraira visszavezethető vérrögképződésben), továbbá légzőszervi megbetegedésekben (így tüdőembóliában, hörgőasztmában, hörgőgörcsben, tüdőgyulladásban, nehéz légzésben és emphysémában) játszik szerepet. ATXA2 biológiai hatásait antagonizáló vegyületek a felsorolt betegségek vagy rendellenes állapotok meglőzésére és kezelésére használhatók fel, továbbá minden olyan farmakológiai vagy gyógyászati területen alkalmazhatók, ahol szükség van a TXA2 biológiai hatásainak visszaszorítására.

A 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés TXA2-antagonista hatással rendelkező (Z) általános képletű vegyületeket ismertet. Ezekben a 4fenil-1,3-dioxan -5-il-alkán-karbonsav-származékokban a 4-es és 5-ös helyzetbenlevő szubsztituensek egymáshoz viszonyítva cisz-helyzetben kapcsolódnak a dioxángyűrűhöz, és a képletben R_a és Rb hidrogénatomot, alkil-,-halogén-alkil- vagy alkenilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált aril- vagy aralkilcsoportot, R_c hidroxil-, alkoxi- vagy alkán-szulfamido-csoportot, A etilén- vagy viniléncsoportot, Y adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos polimetilén-csoportot jelent, π étéke 1 vagy 2, és a B-vel jelölt benzolgyűrűhöz adott esetben egy vagy két szubsztituens kapcsolódik.

Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a (Z) általános képletű vegyületek körébe tartozó, a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben azonban meg nem említett és fizikai állandókkal nem jellemzett új vegyület - ahol a képletben R_a trifluor-metil-csoportot, Rb hidrogénatomot, a B-vel jelölt benzolgyűrű o-hidroxi-fenil csoportot, A cisz-vinilén csoportot, Y etiléncsoportot és Rc hidroxilcsoportot jelent, míg n értéke 1- kiemelkedően jó TXA2-antagonista hatással rendelkezik.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű 4(Z) -6([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l ,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav előállítására.

Az (I) képletű vegyület három aszimmetrikus szénatomot tartalmaz, ennek megfelelően optikailag aktív izomerek és izomer-elegyek (köztük racém elegyek) formájában képződhek. Oltalmi igényünk az 0) vegyület összes olyan izomerjének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amelyek TXA2 -antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi optikailag aktív izo2 mereket ismert módszerekkel (pl. megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával vagy a racém vegyület rezolválásával) állíthatjuk elő, és TXA2antagonista hatásukat a későbbiekben közlendő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk.

A megadott képletekben egy-egy speciális konfigurációt tüntettünk fel, megjegyezzük azonban, hogy a képleteken bemutatott konfigurációk nem szükségszerűen azonosak a vegyületek abszolút konfigurációjával.

Az (I) képletű vegyületet önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel - például a 94 239 sz. európai szabadalmi jelentésben ismertetett eljárásmódokkal - állíthatjuk elő. A következőkben az (I) képletű vegyület előállításának egyes módszereit ismertetjük.

(a) A (Π) képletű ([2,45-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)2-(trifluor-metil)-1,3-dioxan-5-il) -acetaldehidet(R)3P=CH(CH2)2-COO'M⁺ általános képletű Wittig-reagenssel - a képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot (előnyösen fenilcsoportot), M⁺ pedig kationt, például alkálifém-iont, így lítium-, nátrium- vagy káliumiont jelent - reagáltatjuk.

A reakciót rendszerint oldószerben vagy hígítószerben, pl. aromás oldószerben (így bezolban, toluolban vagy klór-benzolban), éterben (így 1,2-dimetoxi-etánban, terc-butil-metil-éterben, dibutil-éterben vagy tetrahidrofuránban), dimetil-szulfoxidban, tetrametilén-szulfonban vagy a felsorolt oldószerek elegyében végezzük. A reakció hőmérséklete -80‘C és 40’C közötti érték lehet. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten vagy ahhoz közel eső hőmérsékleteken, pl. 0-35'C -on hajtjuk végre.

(b) Égy másik eljárásváltozat szerint az (I) képletű vegyület előállítása során a (ül) általános képletű fenol-származékok - a képletben R^l Yédőcsoportot, pl. 1-6 szénatomos alkil- (így metil- vagy etil-), acil-(így acetil-, benzoil-, metán-szulfonil- vagy ptoluol-szulfonil-), allil-, tetrahidro-piran-2-il- vagy trimetil-szilil-csoportot jelent - R¹ védőcsoportját lehasítjuk.

A védőcsoport lehasításának körülményei a védőcsoport jellegétől függően változnak. így pl. a metilvagy etil-csoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószeren, pl. N,N-dimetil-formamidban vagy N,N-dimt'·. -.-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonban, 50-160*C-on nátrium-tio-etoxiddal kezeljük. Más módszer szerint a metil- vagy etilcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, így tetrahidrofuránban vagy metil-tercbutil-éterben, 0-60 ‘C-on litium-difenil-foszfiddal reagáltatjuk. Az acilcsoportokat pl. lúgos hidrolízissel távolíthatjuk el; bázisként pl. nátrium- vagy káliumhidroxidot használhatunk, és a hidrolízist vizes közegben, így vizes 1-4 szénatomos alkanolban, 060*C-on végezhetjük. Az allil- vagy tetra-hidropiran2-il védőcsoportot pl. erős savval, így trifluor-ecetsavval végzett kezeléssel hasíthatjuk le, míg a trimetil-szilil védőcsoport eltávolítása során a kiindulási anyagot vizes közegben tetrabutil-ammónium-fluoriddal vagy nátrium-fluoriddal kezelhetjük.

A fenti eljárásváltozatokban felhasznált kiindulási anyagokat önmagukban ismert, a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmas módszerekkel állíthatjuk elő. A (Π) képletű aldehidet pl. a 2 példában

HU 19846S Β közölt eljárással alakíthatjuk ki. A (III) általános képletű védett fenol-vegyületeket pl. az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással vagy a találmány szerinti (a) eljárásváltozattal állíthatjuk elő, az utóbbi esetben a megfelelő R¹ védőcsoportokat hordozó aldehidekből indulunk ki. Ezeket a védett aldehideket a (II) képletű aldehid előállításának módszerével alakíthatjuk ki, úgy, hogy a védőcsoport lehasításának műveletét elhagyjuk. Megjegyezzük, hogy az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás csak R¹ helyén acil-csoporttól eltérő védőcsoportot tartalmazó (III) általános képletű fenol-vegyületek előállítására alkalmas. Az (A) reakció-vázlaton feltünteti p-Ts jelölés p-toluol-szulfonil-csoportot, az Et jelölés etilcsoportot jelent.

A Wittig-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő foszfónium-halogenideket erős bázisokkal, így nátrium-hidriddel, litiumdi-izopropil-amiddal, kálium-terc-butoxiddal vagy butil-litiummal reagáltatjuk. A szükséges Wittig-reagenseket előnyösen közvetlenül felhasználásuk előtt állítjuk elő, és képződési reakcióelegyeikben reagáltatjuk tovább.

Az optikai aktív (I) képletű vegyületeket optikailag aktív kiindulási anyagokból állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a racém (I) képletű vegyületet optikailag aktív szerves bázissal, pl. efedrinnel, N,N,N-trimetil-( 1 -fenti-etil) -ammónium-hidroxiddaí vagy 1-fenil-etil-aminnal reagáltatjuk, a diasztereomer sópár egyedi komponenseit ismert módon, például megfelelő oldószerből (így 1-4 szénatomos alkanolokból) végzett frakcionált kristályosítással elkülönítjük, majd az optikailag aktív (I) képletű vegyületet savas kezeléssel felszabadítjuk sójából. Savként pl. híg vizes ásványi savakat, így híg vizes sósavqldatot használhatunk.

A (ΙΠ) általános képletű vegyületek egyes képviselői - köztük pl. a 4(Z) -6-([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifulor-metil) -l,3-dioxan-5-il) -hexénkarbonsav - maguk is rendelkeznek TXA2-antagonista hatással.

Miként már korábban közöltük, az (I) képletű vegyület a TXA2 egy vagy több biológiai hatását pl. a vérlemezkékre, az érrendszerre és/vagy a tüdőre kifejtett hatásokat -antagonizálja. A vegyület TXA₂antagonista hatását a következő ismert farmakológiai módszerekkel vizsgálhatjuk:

(a) Nyúl aorta-preparátumon végzett vizsgálat (Piper és Vane: Natúré 223, 29-35 (1969); a vizsgálathoz agonista anyagként frissen készített TXA2-mintát (a minta előállítása során 250 μΐ vérlemezkékben dús, citráttal előkezelt nyúl-vérplazmához 25 pg arachidonsavat adunk, és az elegyet felhasználás előtt 90 másodpercig teljesen aggregálódni hagyjuk), vagy U46619 jelű TXAi-mimetikus szert (R.L. Jones és munkatársai: Chemistry, Bioshemistry and Pharmacological Activity of Prostanoids,, 211. oldal / szerk.:

S.M.Roberts és F. Scheinmann; kiadó: Pergamon Press, 1979/) használhatunk.

(b) Vérlemezke-aggregáció vizsgálata Bőm módszerével (Natúré 194, 927-929(1962), amelynek során (i) vérlemezkékben dús, citráttal előkezelt emberi vérplazmához U46619 jelű TXA₂ -mimetikus szert adunk, a vérlemezke-aggregációt mérjük, és felvesszük a dózis-reakció görbét;

(ii) növekvő mennyiségű (rendszerint 10~⁵ mól és IO^-10 mól közötti koncentrációjú) hatóanyag jelenlétében ismét meghatározzuk az U46619 jelű TXA₂mimetikus szer dózis-reakció görbéjét; és (iii) a hatóanyag jelenlétében és távollétében mért adatok alapján, többszöri átlagolással kiszámítjuk a hatóanyag Kb értékét, azaz az U46619 jelű szerrel kiváltott aggregációt 50 %-ban csökkentő dózist.

(c) Hörgő-összehúzódás vizsgálata altatott tengerimalacokon a Collier és James által módosított Konzett-Rossler módszerei (Brit.J.Pharmacol. 30, 283307 /1967.), amelynek során tengerimalacoknak intravénás úton U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert adunk be, és vizsgáljuk, hogy a hatóanyag milyen mértékben képes gátolni a szer hörgő-összehúzó hatását. A. vizsgálatot a következőképpen végezzük:

(i) Állandó térfogatú, de növekvő mennyiségű (0,2-4 pg/kg U46619-et tartalmazó fiziológiás sóoldattal intravénásán kezeljük az állatokat, a hörgőösszehúzódás mértékét az elméletileg elérhető maximumhoz (az állat szervezetébe nem jut levegő) viszonyítjuk, és felvesszük a kumulatív dózis-reakció görbét;

(ii) az állatoknak orálisan beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, majd 3 órán át 30 perces szakaszonként ismét felvesszük az U46619 dózis-reakció görbéit; és (iii) az egyes hatóanyagok esetén kiszámítjuk a dózisarányokat, azaz azt az 46619 dózist, amely 50 %-os hörgőösszehúzódás kiváltásához szükséges hatóanyag jelenlétében, illetve távollétében.

(d) A TXA₂ érrendszerre kifejtett hatásainak gátlását patkányokon a következőképpen vizsgálhatjuk:

Alderley Park-törzstenyészetből származó hím patkányokat nátrium-pentobarbitállal altatunk, és a carotis artériánál mérjük az állatok vérnyomását. Az állatok jugurális vénájába 5 pg/kg U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert fecskendezünk; ennek hatására 26403970 pascallal nő az állatok systolés vérnyomása. A reakció megbízhatóságának értékelése végett ezt a kísérletet kétszer megismételjük. Ezután az állatoknak intravénásán (a jugurális vénán keresztül) vagy orálisan (szondán keresztül közvetlenül a gyomorba) beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 5 perc elteltével, majd ezután 10-10 percenként ismét U46619cel kezeljük az állatokat mindaddig, amig a hatóanyag már nem képes gátolni a TXA₂-mimetikus szer vérnyomásnövelő hatását.

Az in vivő körülmények között kifejtett TXA2antagonista hatást például úgy vizsgálhatjuk, hogy a hatóanyagot laboratóriumi állatoknak, így nyulaknak, patkányoknak, tengerimalacoknak vagy kutyáknak adjuk be, majd az (a) kísérletnél közöltekhez hasonlóan vizsgáljuk, hogyan változik az állatok vérlemezkeaggregációja. Ha a kísérleteket kutyákon végezzük, az U46619 jelű TXA₂-mimetikus szert előre meghatározott küszöbértéknek (rendszerint 0,4-1,2 x Kb⁶ mól) megfelelő mennyiségű adenozin-difoszfáttal együtt kell adagolnunk.

A racém (I) képletű vegyülettel végzett vizsgálatok eredményeit az alábbiakban közöljük:

(a) kísérlet: pA₂ = 7,58 ,± 0,05;

(b) kísérlet: Kb = 1,32 x 10'⁸ mól;

(c) kísérlet: 0,005 mg/kg mennyiségű hatóanyag orális beadás után 2 órával meghatározott dó3

HU 198468 Β zisarány > 40;

(d) kísérlet: a vegyület 0,05 mg/kg-os orális dózis beadása után 1 órával 60%-osnál nagyobb mértékben csökkenti az U46619-cel kiváltott vémyomásnövekedést.

Összehasonlításként az alábbiakban közöljük a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett, szerkezetileg nagymértékben hasonló vegyületek aktivitási adatait:

Az 5(Z) -7-(2,2-dimetil-4-fenil-l,3-dioxan-cisz-5il)-hepténkarbonsav aktivitási adatai:

(a) kísérlet: pA? = 6,28;

(b) kísérlet: Kb = 6,7 x 10~⁵ mól;

(c) kísérlet: 50 mg/kg-os dózisban 90 %-os gátló hatás.

Az 5(Z)-(2,2-dietil-4-fenil-1,3-dioxan-cisz-5-il)hepténkarbonsav a (d) kísérletben 50 mg/kg -os orális dózisban beadva 120 percig fejt ki 30 %-osnál nagyobb mértékű gátló hatást.

Az 5(Z)-7-([2,4,5-cisz]-4-fenil-2/trifuor-metil/-l,3dioxan-cisz-5-il) -hepténkarbonsav pA? értéke az (a) kísérletben 6,52 te 0,02.

Az adatok egybevetéséből megállapítható, hogy az (I) képletű vegyület meglepően erős TXAz-antagonista hatást fejt ki; hatáserőssége legalább egy nagyságrenddel meghaladja a 94 239 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületekét.

Miként már közöltük, az (I) képletű vegyületet olyan betegségek és rendellenességek megelőzésére és/vagy kezelésére használhatjuk fel a gyógyászatban, ahol szükség van a TXAz egy vagy több biológiai hatásának gátlására. Az (I) képletű karbonsavat tartalmazó készítményeket orálisan, rektálisan, intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan vagy inhaiációval juttathatjuk a szervezetbe. A hatóanyag szükséges napi dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenesség súlyosságától, valamint a beteg testtömegétől és korától függően körülbelül 0,01-5 mg/testtömeg kg lehet; ezt a mennyiséget rendszerint legföljebb napi 4 részletre elosztva adjuk be.

Az (I) képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, higító- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények pl. orálisan adagolható tabletták, kapszulák, oldatok vagy szuszpenziók, rektálisan adagolható kúpok, intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolható steril oldatok vagy szuszpenziók, belélegezhető aeroszolok vagy ködpermetek, valamint a hatóanyagot és poralakú közömbös hordozóanyagot (például laktózt) tartalmazó szippantóporok lehetnek.

A gyógyászati készítmények ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő. Az orálisan adagolható tablettákat és kapszulákat kívánt esetben enteoszolvens bevonattal (pl. cellulóz-acetát-ftalátot tartalmazó bevonattal) láthatjuk el annak érdekében, hogy minimálisra csökkentsük az (I) képletű hatóanyag érintkezését a gyomorsavval.

Az (I) képletű vegyületen kívül a gyógyászati készítmények adott esetben egy vagy több egyéb gyógyhatású anyagot - pl. szív - és/vagy érrendszeri rendellenességek kezelésére szánt készítmények esetén ismert vérlemezke-aggregációt gátló szert, lipoidszintcsökkentő hatóanyagot, vérnyomáscsökkentő anyagot, 4 b-adrenerg blokkoló hatóanyagot vagy értágítót is tartalmazhatnak. A légzőszervei rendellenességek kezelésére szánt készítmények az (I) képletű vegyületen kívül adott esetben pl. anti-hisztamin hatású anyagot, szteroidokat (így beclometazon-dipropionátot), nátrium-kromoglükátot, foszfódi-észteráz-inhibitorokat vagy b-adrenerg serkentő hatóanyagokat is tartalmazhatnak.

A (I) képletű vegyületet farmakológiai vizsgálatok céljaira is felhasználhatjuk pl. laboratóriumi állatok

- így macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok

- TXA2-re adott reakcióinak tanulmányozására és új gyógyhatású anyagok aktivitásának értékelésére. Az (I) képletű vegyület TXAz-antagonista hatása következtében arra is felhasználható, hogy épségben tartsa a vért és a véredényeket a testen kívüli mesterséges vérkeringtetés (pl. végtag- vagy szervátültetések) során. Ebben az esetben az (I) képletű karbonsavnak vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának koncentrációját a vérben előre meghatározott értékre - pl. 1 liter vérre vonatkoztatva 0,1-10 mg-ra - állítjuk be.

A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Amennyiben a példákban mást nem közlünk,

- a bepárlási forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson végeztük;

- a reakciókat szobahőmérsékleten (18-26 ’C-on), közömbös gáz (pl. argon) atmoszférában végeztük;

- a gyorskromatografáláshoz és a közepes nyomású folyadékkromatográfiás műveletekhez adszorbensként Merck Kieselgel 9385 típusú szilikagélt használtunk (gyártja az E. Merck cég, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság);

- a hozamok csak tájékoztató jellegűek, és nem jelentik szükségszerűen az elérhető maximumot;

- az NMR-spektrumokat 200 MHz frekvencián, deutero-kloroformban vettük fel, és a kémiai eltolódás-értékeket (δ) tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva ppm egységekben adtuk meg (a spektrumokkal kapcsolatban használt ”sz„ rövidítés szélest jelent);

- az olvadáspontot Kofler-készülékben határoztuk meg, a feltüntetett adatok korrigálatlan értékek.

I. példa

6,47 g 4(Z) -ö-([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2(trifluor-metil) -l,3-dioxan-5-il)-hexénkarbonsav (”A„ vegyület) 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, 4 ’C-on, argon atmoszférában 13,36 g klör-difenil-foszfinból és 1,70 g fémlitiumból 70 ml vízmentes tetrahidrofuránban előállított litium-difenil-foszfin oldatot adunk. A reakcióelegyet 5 percig 4 ’C-on, majd 3 órán át 50 ’C-on keverjük, ezután 10 ’C-ra hűtjük, és 300 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 100 ml éterrel mossuk, 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 100 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 50 ml vízzel és kétszer 50 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú hexán : etil-acetát : ecetsav elegyet használunk. 5,50 g színtelen, olajos 4(Z)

HU 19S46R Β

-6-((2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l ,3-dioxan-5-il) -hexénkarbonsavat kapunk.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,87 (2H, m), 2,31 (4H, m), 2,60 (IH, m), 4,02 (IH, dm, J = 11 Hz), 4,25 (IH, sz d, J = 2 Hz), 5,11 (IH, q, J = 3 Hz ), 5,3O(1H, m), 5,33(1H, d, J=2Hz), 5,44(1H, m), 6,8O(1H, sz d, J=8 Hz), 6,93 (ÍH, td, J=l,5 és 7 Hz), 7,18 (2H, m) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 360 (M⁺).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

(i) 51,60g (4,5-cisz) -5-allil-4-(o-metoxi-feniI)-2,2dimetil-l,3-dioxán, 120 ml víz, 5,0 ml 2 N vizes sósavoldat és 400 ml tetrahidrofurán elegyét 2 órán át 70 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, majd háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel és kétszer 250 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 43,69 g kristályos, szilárd eritro-2-allil-l-(ometoxi-fenil)-2,3-propándiolt (”B„ vegyület) kapunk; op.: 59-60’C.

(ii) 44,69 g ”B„ vegyület és 31,50 ml trietil-amin 400 ml diklór-metánnal készített, 4 ’C-os oldatához keverés közben, 30 perc alatt 43,4 g p-toluol-szulfonil-klorid 120 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az elegyet további 1 órán át 4 *C-on, majd 64 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1,2 liter éténél hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 200 ml vízzel, 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal, 200 ml 2 tömeg/térfogat %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, kétszer 200 ml vízzel, végül 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 5 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánnal eldölzsöljük, és a kívánt szilárd anyagot 500 ml 1:3 térfogatarányú etil-acetát: hexán elegyből átkristályositjuk. 54,4 g

3-(eritro-2-allil-l-(o-metoxi-fenil)-l ,3-propándiol) -ptoluol-szulfonsavas észtert (”C„ vegyület) kapunk; op.: 103-104 ’C.

(iii) 54,4 g ”C„ vegyület 600 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készített oldatához -78 ’C-on, argon atmoszférában 50 g trifluor-acetaldehid-metil-hemiacetálból előállított vízmentes trifluor-acetaldehidet adunk. Az elegyet 1 órán át -78 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1 órán át keverjük. Az elegyhez 38,72 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, és 16 úrán át 70 ’C-on keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrölepényt tetrahidrofuránnal mossuk. A szürletet bepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 2 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 35,0 g kristályos, szilárd, 43-45 ’C-on olvadó (2,4,5-cisz) -5-allil-4-(ometoxi-fenil)-2-(triíluor-metil)-l,3-dioxánt kapunk. Ez a ”D„ vegyület.

(iv) 35,0 g ”D„ vegyület 800 ml etil-acetáttal készített oldatába -78’C-on állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldaton elszitelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 45,55 g trifenil-foszfin 200 ml etil-acetáttnl készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet bepároljuk, a maradékhoz 500 ml étert adunk, és az oldhatatlan ‘rifenil-fuszfin-ocidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kezdetben 10 térfogat %, majd 20 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 33,25 g ([2,4,5-cisz]-4-/o-metoxi-fenil/2-/trifluor-metil/-l,3-dioxan-5-il) -acetaldehidet (”E„ vegyület) kapunk; op,: 67-68 ’C.

(v) 27,88 g (3-karboxi-propil)-trifenil-foszfóniumbromidból és 14,56 g kálium-terc-butoxidból 300 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz keverés és jéghűtés közben, argon atmoszférában 9,88 g ”E„ vegyület 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percig 4°C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 250 ml 1:1 térfogatarányú éter: hexán eleggyel mossuk. A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 150 ml vízzel és kétszer 100 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 87,5:12,5 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. Ezután a tisztítást közepes nyomású folyadékkromatográfiával folytatjuk, eluálószerként 82:18:1 térfogatarányú hexán: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott átlátszó, olajos anyagot hexánnal eldörzsöljük. 7,30 g kristályos, szilárd 4(Z) -6-((2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil) 1.3- dioxan-5-il)-hexénkarbonsavat kapunk; op: 8586 ’C.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,63 (IH, m),

1,95 (IH, m), 2,30 (4H, m), 2,51 (IH, m), 3,82 (3H, s), 4,02 (IH, sz d, J=11 Hz), 4,20 (IH, sz d, J=11 Hz), 5,11 (IH, q, J=3Hz), 5,30 (IH, d, J=2Hz), 5,32, (2H, m ), 6,85 (IH, d, J=8 Hz), 7,00 (IH, t, J=7 Hz,) 7,27 (IH, td, J=7 és 2 Hz), 7,44 (IH, dd, J=l,5 Hz), ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 374 (M⁺)

2. példa

Megismételjük az 1. plda (v) pontjában leírt Wittig-reakciót, azzal a különbséggel, hogy ”E„ vegyület helyett ([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-2,3-dioxan-5-il) -acetaldehidből indulunk ki. 4 (Z) -6-([2,4,5,-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)1.3- 5-dioxan-5-il) - hexénkarbonsavat kapunk.

A kiidnulási anyagként felhasznált aldehidet a következőképpen állítjuk elő:

(i) 121,05 g (4-karoxi-butil) -trifenil-foszfóniumbromidból és 61,21 g kálium-terc-butoxidból 750 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített ilid-oldathoz argon atmoszférában, keverés és jéghűtés közben

33,25 g ([2,4,5-cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan-5-il)-acetaldehid 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A rekacióelegyet 1 órán át 4 ’C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1,5 liter jeges vízbe öntjük. A kapott elegyet a semleges anyag főtömegének eltávolítása céljából kétszer 500 ml 1:1 térfo« gatarányú eter : hexán eleggyel mossuk.

A vizes fázist 2 N vizes sósavoldattal pH=2-3 értékre savanyítjuk, majd négyszer 400 ml éterrel

HU 19S458B extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 250 ml vízzel és kétszer 200 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A sárga, olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 85:15:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott 40,15 g szilárd anyagot 600 ml hexánból átkristályosítjuk. 36,2 g 5(Z)([2,4,5cisz]-4-(o-metoxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan5-il)-hepténkarbonsavat (”F„ vegyület) kapunk; op.: 104-105,5 ’C.

(ii) 25,2 g nátrium-tio-etoxid 300 ml vízmentes l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-piridinonnal (DMPU) készített oldatához keverés közben, 80-85 ’C-on, argon atmoszférában 19,4 g ”F„ vegyületet adunk. A reakcióelegyet, 2,25 órán át keverjük, majd 10’C-ra hűtjük, és 1 liter jegyes vízbe öntjük. A vizes elegyet kétszer 500 ml diklór-metánnal mossuk, ezután 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, háromszor 300 ml vízzel és kétszer 300 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajos maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 80:20:2 térfogatarányú toluol: etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A terméket 15 térfogat % étert tartalmazó hexánból (150 ml folyadék) átkristályosítjuk. 11,6 g 5(Z) -7-([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor metil)-l,3-dioxan-5-il)-hepténkarbonsavat (”G„ vegyület) kapunk: op; 93-95 ’C.

(iii) 1,22 g ”G„ vegyület 50 ml etil-acetáttal készített oldatába -78 ’C-on állandó kék szín megjelenéséig ózont vezetünk. Ezután az oldaton elszíntelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 1,26 g trifenil-foszfin 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a rekacióelegyet 1 órán át -78’C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk. A maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 25 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 448 mg ([2,4,5-eisz]-4(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-1,3-dioxan-5-il)-ac etaldehidet kapunk; op.: 138-140 ’C.

NMR-sprektrum vonalai (200 MHz): 2,50 (1H, dd, J=18 és 3 Hz), 2,64(1H, m), 2,98 (IFI, dd, J=18 és 9 Hz), 4,20 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3 Hz), 5,30 (1H, d, J=2 Hz), 6,18 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J=8 és 1 Hz), 6,93 (1H, td, J=8 és 1Hz), 7,18 (2H, m), 9,60 (1H, s) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e = 290 (M⁺) A kiindulási anyagként felhasznált aldehidet a következő eljárással is előállíthatjuk:

(i) 1,22 g (2,4,5-cisz)-5-allil-4-(o-metoxi-fenil)-2(trifluor-metil)-1,3-dioxán (”D„ vegyület) 4 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 4 ’C-on, argon atmoszférában 2,23 g klór-difenil-foszfinból és 283 mg fém-litiumból 12 ml vízmentes tetrahidrofuránban készített litium-difenil-foszfid-oldatot adunk. Az elegyet 15 percig 4 ’C-on, majd 3 órán át 50 ’C-on keverjük, ezután 10’C-ra hűtjük, és 50 ml jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet 2 N vizes sósavoldattal pH=3 értékre savanyítjuk, és háromszor 30 ml étemel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, négyszer 15 ml vízzel és 15 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött 6 szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 82,5:17,5:0,1 térfogatarányú hexán : etil-acetát: ecetsav elegyet használunk. A kapott színtelen, olajos anyag lassan kristályosodik. 1,1 g (2,4,5cisz)-5-allil-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-d ioxánt (”H„ vegyület)kapunk; op.: 80-81,5 C.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 1,88 (1H, m),

2,49 (1H, m), 2,00 (1H, m), 4,02 (1H, dt, J=12 és

1,5 Hz), 4,33 (1H, dd, J=12 és 1Hz), 5,05 (2H, m), 5,10 (1H, q, J=3 Hz), 5,33 (1H, d, J=2 Hz), 5,58 (1H, m), 6,41 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=7 és 1 Hz), 6,92 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,11 (1H, dd, J=7 és

1,5 Hz), 7,20 (1H, td, J=7 és 1,5 Hz) ppm.

Tömegspektrum csúcsértéke: m/e= 306 (M+NH4)⁺.

Elemzés a C14H15F3O3 képlet alapján: számított: C: 58,3 %, H:5,2 %; talált: C: 58,1 %, H: 5,2 %.

(ii) 1,0 g ”H„ vegyület 75 ml etil-acetáttal készített,

-78'C-os oldatába állandó kék szíin megjelenéséig ózont vezetünk. Az oldaton ezután elszíntelenedésig argont bocsátunk át. Az elegyhez 1,37 g trifenil-foszfon 20 ml etil-acetáttal készített oldatát adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át -78’C-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 30 térfogat % etil-acetátot tartalmazó hexánt használunk. 766 mg kristályos, szilárd, 140142 ’C-on olvadó ([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2(trifluor-metil)-1,3-dioxan-5-il)-acetaldehidet kapunk.

NMR-spektrum vonalai (200 MHz): 2,51 (1H, sz dd, J=18 és 3 Hz), 2,64 (1H, m), 2,98 (1H, dd, J=18 és 9 Hz), 4,19 (2H, m), 5,11 (1H, q, J=3

Hz), 5,32 (1H, d, J=2 Hz), 6,17 (1H, s), 6,79 (1H, sz d, J=8 Hz), 6,93 (1H, td, J=7 és 1 Hz), 7,19 (2H, m), 9,61 (1H, s) ppm.

3. példa

Önmagukban ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állítjuk elő a következő összetételű gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagként racém vagy jobbraforgató (I) képletű vegyületet tartalmaznak.

(a) Tabletták:

Egy u bletta összetétele:

Hatóanyag Laktóz (Ph.Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium	100,0 mg 187,75 mg 12,5 mg
5 tömeg/térfogat %-os kukoricakeményítő-gép Magnézium-sztearát	2,25 mg 3,0 mg
(b) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag: Laktóz (Ph.Eur. minőségű) Kroszkarmellóz-nátrium Kukoricakeményítő 5 tömeg/térfogat %-os poli(vinil-pirrolidon) pép Magnézium-sztearát	50,0 mg 223,75 mg 6,0 mg 15,0 mg 2,25 mg 3,0 mg
(c) Tabletták: Egy tabletta összetétele: Hatóanyag:	1,0 mg

HU 198468 Β

Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	93,25 mg
Kroszkarmellóz-nátrium 5 tömeg/térfogat %-os	4,0 mg
kukoricakeményítő-pép	0,75 mg
Magnézium-sztearát	1,0 mg
(d) Kapszulák:
Egy kapszula összetétele:
Hatóanyag:	10,0 mg
Laktóz (Ph. Eur. minőségű)	488,5 mg
Magnézium-sztearát	1,5 mg
(e) Injekciós készítmény:
Hatóanyag (szabad sav)	5,0 tömeg/térf. %
1 N vizes nátrium-hidroxid oldat	15,0 térf./térf. %.
0,1 N vizes sósavoldat pH=7,6 értékig
Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas	4,5 tömeg/térf. %
víz q.s. ad	100,0 tömeg/térf. %
(f) Injekciós készítmény:
Hatóanyag (szabad sav)	1,0 tömeg/térf. %
Nátrium-foszfát (EP minőségű)	3,6 tömeg/térf. %
0,1 N vizes nátrium-hidroxid oldat Injekciós célokra alkalmas	15,0 térf./térf. %
víz q.s. ad	100,0 térf./térf. %
lg) Injekciós készítmény:
Hatóanyag (szabad sav)	0,1 tömeg/térf. %.
Nátrium-foszfát (BP minőségű)	2,26 tömeg/térf. %
Citromsav	0,38 tömeg/térf.%
Poli(etilén-glikol) 400 Injekciós célokra alkalmas	3,5 tömeg/térf. %
víz q.s.ad A készítmény pufferolt, pH-ja 6.	100,0 tömeg/térf. %
(h) Aeroszol:
Hatóanyag	10,0 mg/ml
Szorbitán-trioleát	13,5 mg/ml
Diklór-difluor-metán	490,0 mg/ml
Triklór-fluor-metán	910,0 mg/ml
(i) Aeroszol:
Hatóanyag	0,2 mg/ml
Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán 70,0 mg/ml	0,27 mg/ml
Diklór-difluor-metán	280,0 mg/ml
Diklór-tetrafluor-etán	1094,0 mg/ml

(j) Aeroszol:

5	Hatóanyag Szorbitán-trioleát Triklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán	2,5 mg/ml 3,38 mg/ml 67,5 mg/ml 1086,0 mg/ml 191,6 mg/ml
	(k)Aeroszol: Hatóanyag	2,5 mg/ml
10	Szójalecitin T riklór-fluor-metán Diklór-difluor-metán Diklór-tetrafluor-etán	2,7 mg/ml 67,5 mg/ml 1086,0 mg/ml 191,6 mg/ml

Az (a)-(c) pontban felsorolt összetételű tablettás készítményekre kívánt esetben enteroszolvens bevonatot, például cellulóz-acetát-ftalát bevonatot vihetünk fel. A (h)—(k) jelű aeroszolos készítményeket adagoló szeleppel ellátott tartályokba töltve hozhatjuk forgalomba. Ezek a készítmények szuszpendálószerként szorbitán-trioleát, illetve szójalecitin helyett más szuszpendálószereket, pl. szorbitán-mono-oleátot, szorbitán-szeszkvi-oleátot, poliszorbát 80-at, poli-glicerint-oleátot vagy olajsavat is tartalmazhatnak.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) képletű 4(Z)-([2,4,5-cisz]-4-(o-hidroxi-fenil)-2-(trifluor-metil)-l,3-dioxan-5-il)-h exénkarbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) a (Π) képletű ([2,4,5-cisz]—4—(o-hidroxi-fenilHR)3P=CH(CH2)2COO-M⁺ általános képletű Wittig-reagenssel reagáltatjuk — a képletben R 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy arilcsoportot és M⁺ kationt jelent vagy (b) a (ΙΠ) általános képletű fenol-származék — a 35 képletben R¹ védőcsoportot jelent — Rl védőcsoportját lehasítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy R¹ helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű fenol-származék40 ból indulunk ki, és a védőcsoport lehasítása során a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben nátrium-tio-etoxiddal vagy lítium-difenil-foszfiddal kezeljük.
3. 3. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az45 zal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké alakítjuk.